Värdet av pimekrolimuskräm vid atopisk dermatit ännu svårbedömt

1(8) Läkemedel: pimekrolimus (Elidel) Företag: Novartis Godkänt för försäljning: 2003-04-17 Utlåtande från Läksaks expertgrupp för hudsjukdomar Pimekrolimuskräm 1% (Elidel) utgör ett steroidfritt alternativ vid behandling av lätt till måttligt svår atopisk dermatit. Vi rekommenderar det ej som förstahandspreparat. Med tanke på begränsad erfarenhet vid långtidsbehandling och oro för framtida ökad hudmalignitetsrisk, bör behandlingen ske i samråd med hudspecialist. Elidel omfattas ej (2004) av förmånsrabatten.någon jämförelse med den likartade substansen tacrolimus (Protopic) finns inte publicerad. Värdet av pimekrolimuskräm vid atopisk dermatit ännu svårbedömt Sammanfattning Pimekrolimus är en ny lokalbehandling med immunosuppresiv effekt vid atopisk dermatit. Krämen marknadsförs under namnet Elidel. Pimekrolimus blockerar via proteinet macrophilin 12 T-cellsaktivering och mastcellsfrisättning i huden. Djurförsök och fas I studier har visat att den systemiska tillgängligheten vid topikal behandling är mycket låg. Biverkningarna relativt placebo är hittills främst lokala. Vanligast är bränn- eller värmekänsla över det behandlade hud området. Hudinfektioner, virala så väl som bakteriella, är också något vanligare. Exponering för solljus eller annat ultraviolett ljus skall i möjligaste mån undvikas på grund av en teoretiskt ökad risk för hudmaligniteter. Sex placebokontrollerade kliniska prövningar finns publicerade. Dessa visar att pimekrolimus vid atopisk dermatit har en tydlig klinisk effekt hos både vuxna och barn. I en studie utvärderades pimekrolimus som tillägg till konventionell behandling. Patienternas medelålder var 8 år. 474 patienter ingick i pimekrolimusgruppen och 237 i kontrollgruppen. Resultaten var här tydligt bättre med pimekrolimustillägg än i kontrollgruppen. Endast två kliniska prövningar där pimekrolimus jämförs med konventionell behandling bestående av steroid och mjukgörare kunde identifieras vid sökning. I en ettårig dubbelblind multicenterstudie med 658 vuxna patienter jämfördes pimekrolimus och triamcinolon. Rescue -behandling med steroider, vid behandlingssvikt, tilläts i pimekrolimusgruppen. Resultatet i pimekrolimusgruppen var här inte bättre. Granskning av nya läkemedel Publicerat 2004-12-29

2(8) Utöver detta finns en mindre dostitreringsstudie där 1 procent pimekrolimus jämfördes med 0,1 procent betametason, en starkt verkande glukocortikoid. I pimekrolimusgruppen ingick 45 patienter och i steroidgruppen 42. Steroidbehandling var här klart mer effektiv. Den samlade bedömningen är att det kliniska värdet av pimekrolimusbehandling vid atopisk dermatit ännu är svårbedömt på grund av brist på kontrollerade jämförande långtidsstudier. National Institute for Clinical Excellence (NICE) i England rekommenderar pimecrolimus som andrahandsbehandling av atopisk dermatit på ansikte och hals då steroider inte givit fullgott resultat eller givit upphov till biverkningar. Den skotska motsvarigheten, Scottish Medicines Consortium (SMC) rekommenderar inte pimecrolimus vid behandling av atopisk dermatit. Läkemedelsförmånsnämden har, i dagsläget, inte godkänt pimecrolimus som rabattberättigat läkemedel. Bakgrund Atopisk dermatit (AD) är en vanlig kronisk sjukdom i västvärlden. Ungefär 15 procent av barn i första klass har någon gång drabbats [1]. De flesta sjuka har relativt milda besvär. AD är även associerat med astma och hösnuva samt har en familjär komponent. Prevalensen har, i västvärlden, två till tre dubblats under de senaste årtiondena medan den är oförändrat låg i utvecklingsländerna. Stora variationer i prevalens har också noterats mellan olika grupper med väsentligen samma genetiska bakgrund, vilket stöder att omgivningsfaktorer spelar en viktig roll i sjukdomsutvecklingen. AD är en multifaktoriell sjukdom med komplex etiologi där flera olika immunologiska och inflamatoriska mekanismer är involverade [2]. Ordet atopi kommer från det grekiska ordet atopia som betyder annorlunda eller på fel plats. De vanligaste symtomen vid AD är kliande eksem, ofta med störd nattsömn och sekundära hudinfektioner. Individer med AD reagerar också med hyperreaktivitet på olika omgivningsfaktorer som är oskadliga för andra. Ett exempel är vit dermografism, karakteriserat av en kärlsammandragning i stället för kärlvidgning vid lätt repning av huden [3]. Ofta ger AD en sänkt livskvalitet både för vuxna och barn samt deras föräldrar. Den kliniska bilden varierar med ålder. Tre faser finns beskrivna (infantil fas (<2 år), barnfas (2-12 år) och (ungdoms/vuxenfas). Klådan är i alla faser ett dominerande symtom. Topikala steroid krämer och salvor kombinerat med mjukgörande hudvårdsmedel är för närvarande standardbehandling vid AD. Detta är i regel mycket effektivt. Utebliven effekt av steroider och mjukgörare är oftast beroende på problem med följsamhet till medicinering. Steroider kan dock vid längre tids behandling ge lokala biverkningar så som hudatrofier, acne, striae och telangiectasier. Systemisk påverkan med binjurebarkssuppression har också rapporterats [4,5]. Topikala steroider rekommenderas därför ej som underhållsbehandling under långtid. Flera läkemedel med samma verkningsmekanism som Cyklosporin A, ett immunosuppresivum använt i samband med organtransplantation, har nyligen introducerats. Pimekrolimus (Elidel) kräm är det senaste tillskottet till denna grupp.

3(8) Farmakologiska data Pimekrolimus isolerades, under 80 talet, ur extrakt från jästsvampen Streptomyces hygroscopicus [6]. Ämnet är en fettlöslig färglös substans med en molekylvikt på 810,48 Dalton [7]. Pimekrolimus har en förmåga att blockera T-cellsaktivering. Den huvudsakliga verkningsmekanismen för pimekrolimus tros, liksom för cyclosporin A och takrolimus, vara medierad via bindning till det intracellulära proteinet macrophilin 12. Macrophilin 12 binder till calcineurin, ett proteinfosfatas. Calcineurin stimulerar sedan en mängd nukleära faktorer som sedan direkt styr uttrycket av olika genprodukter. I aktiverade T celler hindrar pimekrolimus, via calcineurin, nukleärfaktorn NF-AT från att starta transkription av en mängd cytokiner så som IL 2, IL 4, IL 10, IL 5, TFN α och IFN γ [8]. Pimekrolimus påverkar också mastceller och minskar där inte bara produktionen av cytokiner utan hämmar dessutom frisättningen av inflammatoriska mediatorer som serotonin och β- hexosaminidase [6]. Det förmodas att det är genom dessa mekanismer som pimekrolimus hämmar den inflammatoriska processen vid AD. Klinisk prövning Prekliniska studier I djurstudier har pimekrolimuskräm en antiinflammatorisk aktivitet i huden utan att ge någon allvarlig systemisk immunosuppression [9]. Djurstudier har också visats att topikal behandling med pimekrolimus förefaller vara likvärdigt med cyclosporin A och takrolimus [9] och att effekten i ett modellsystem motsvarade den extra starkt verkande steroiden klobetasol-17-propionat [10]. Djurstudier har inte givit några indikationer om ökad cancerrisk eller toxicitet vid topikal administrering. Detta gäller dock inte systemisk administration. I de flesta humana fas I studier som genomförts har den systemiska absorptionen varit liten eller ej detekterbar. I den lilla grupp barn under 2 år som studerats noterar dock företaget, i handlingar skickade till FDA, en något högre systemisk absorption. I Sverige är pimekrolimus inte rekommenderad för barn under två år. Pimekrolimus metaboliseras via CYP 3A4 och utsöndras huvudsakligen via faeces. I en studie av 40 patienter med psoriasis gavs pimekrolimus peroralt i doser mellan 5 och 30 mg i fyra veckor. Inga allvarliga biverkningar noterades i denna grupp trots att plasmakoncentrationerna var uppemot 100 gånger högre än de som har uppmätts vid topikal administrering [11]. Klinisk prövning Åtta kliniska prövningar av rimlig storlek och kvalitet finns publicerade. Ett antal mindre fas I- och fas II- studier av safety -karaktär är också rapporterade. Dessa omfattar dock bara små grupper patienter eller friska försökspersoner och är därför inte lämpade att grunda en bedömning av pimekrolimus plats i terapin vid AD på. Inga jämförande studier med den likartade substansen takrolimus finns publicerade.

I de flesta kliniska prövningar har effektmåtten Eczema Area and Severety Index (EASI) och Investigator s Global Assessment (IGA) score används. EASI är ett index som inkluderar en bedömning av sjukdomens omfattning och hur många procent av kroppsytan som är involverad. Kroppen indelas i fyra olika regioner som i sin tur, beroende av ålder, tilldelas en poäng för grad av sjukdom. EASI innehåller även en bedömning av erytem, infiltration/papulation, excoriation och lichenifikation enligt en tregradig skala för varje parameter. EASI skalan går från 0-72 [12]. IGA representerar en skala från 0 till 5 där 0 är avsaknad av AD och 5 är omfattande sjukdom. Ett flertal andra effektparametrar har också används i studier men är svårare att använda som jämförande mått. Placebokontrollerade kliniska prövningar Sex studier redovisar resultat där pimekrolimuskräm (1%) jämförs mot placebo utan aktiv substans. Fyra av studierna är gjorda på barn. Studie 1, 3 och 4 är sex veckor långa och barnen har mild eller mild till måttlig AD. Resultaten i studie 1 och 3 utvärderades med hjälp av bland annat IGA och EASI. För studie 4 användes en annan skattningsskala. I den sista barnstudien, studie 6, användes pimekrolimus kräm som tillägg till annan behandling. Av de återstående två studierna är en, studie 2, gjord under sex månader på vuxna med moderat till svår AD och den andra, studie 5, på patienter med kronisk handdermatit. Studierna visar att pimekrolimus har en tydlig klinisk effekt hos både barn och vuxna. 4(8) Studie 1: I denna randomiserade dubbelblinda multicenterstudie ingick 403 barn med måttlig AD. De effektparametrar som utvärderades var bland annat EASI och IGA. 267 patienter fick aktiv substans två gånger per dygn och 136 fick placebo över drabbade hud områden i 6 veckor. 80 procent av patienterna i båda grupperna var mellan ett och tolv år gamla. Medelåldern var 6,7 år. 61,8 procent i placebogruppen avslutade studien i förtid. I pimekrolimusgruppen var samma siffra 23,3 procent. Vid sista uppföljningsbesöket dag 43 hade 34,8 procent av de pimekrolimusbehandlade patienterna 0 eller 1 på IGA skalan jämfört med 18,4 procent i placebogruppen (p 0,05). Motsvarande förändringen i EASI relativt baslinje värdet var 45 procent för pimekrolimus och 1procent för placebo (p 0,001) [13]. Studie 2: 192 vuxna med moderat till svår AD randomiserades i denna dubbelblinda multicenterstudie till pimekrolimuskräm eller placebo. 96 patienter ingick i respektive grupp. Studien pågick i sex månader. 37,5 procent av patienterna i placebogruppen avbröt behandlingen i förtid. I pimekrolimusgruppen var samma siffra 22,9 procent. I båda grupperna tilläts kortikosteroidbehandling vid behov. I pimekrolimus gruppen användes steroider under 14,2 procent av studiedagarna jämfört med 37,2 procent i placebogruppen. I pimekrolimusgruppen var också 68,6 procent vid studiens slut klassificerade som IGA 0 eller 1 motsvarande siffra för kontrollgruppen var 36,5 procent (p 0,001). EASI i pimekrolimus gruppen reducerades i genomsnitt 48,3 procent. Minskningen i kontrollgruppen var 15,9 procent (p 0,01) [14]. Studie 3: En sex veckors dubbelblind multicenterstudie involverade 186 barn med mild eller måttlig AD. 123 barn randomiserades till pimekrolimus morgon och kväll medan 63 fick placebo. Medelålder var tolv år i bägge grupperna. 54,5 procent av barnen i pimekrolimusgruppen klassificerades som IGA 0 eller 1 vid studiens slut. Siffran i placebogruppen var 23,8 procent (p 0,001). Minskningen

i EASI score från baslinje värdet var 81,6procent i pimekrolimus gruppen och 25 procent i placebogruppen (p 0,001). Studien avslutades med en 20 veckors icke blindad fas där även placebogruppen fick aktivt läkemedel. Effekten i pimekrolimusgruppen kvarstod och samma resultat kunde noteras i kontrollgruppen under den icke blindade fasen [15]. Studie 4: I ytterligare en sex veckors randomiserad dubbelblind studie studerades 241 patienter med mild eller måttlig AD. 158 patienter ingick i pimekrolimusgruppen och 83 i placebogruppen. Medelåldern var runt fyra år i bägge grupperna. Det primära effektmåttet var här 10 procents förbättring av Parent s Index of Quality of Life-Atopic Dermatitis (PIQoL-AD) score. I pimekrolimusgruppen visade 74,5 procent en sådan förbättring medan motsvarande siffra i placebogruppen var 62,3 procent (p 0,023). Även denna studie avslutades med en 20 veckors icke blindad fas, med motsvarande resultat som i studie tre [16]. Studie 5: Effekten av enprocentig pimekrolimus morgon och kväll vid kronisk handdermatit har utvärderats i en dubbelblind multicenterstudie. Pimekrolimus applicerades under ocklusionsförband nattetid. 151 fick pimekrolimus och 143 placebo. IGA 0 eller 1 klassificerades som framgångsrik behandling. Efter tre veckor kunde ingen signifikant skillnad mellan pimekrolimus och placebo ses. En subgruppsanalys av 116 patienter som hade palmart engagemang visade dock på en signifikant skillnad. 23,3 procent i pimekrolimus gruppen relativt 17,3 procent i kontroller (p = 0,033) [17]. Studie 6: I denna ettåriga dubbelblinda randomiserade multicenterstudie behandlades AD patienter med pimekrolimus som tillägg till konventionell terapi eller med enbart konventionell behandling. Patienternas medelålder var runt åtta år. 474 patienter ingick i pimekrolimusgruppen och 237 i kontrollgruppen. Majoriteten av patienterna hade en IGA score på 3 eller mer vid baseline. Ett färre antal patienter i pimekrolimus gruppen krävde topikal steroidterapi, 42,6 procent jämfört med 68,4 procent vid tolv månader. Det var ingen avgörande skillnad i biverkningar mellan grupperna med undantag för virala hudinfektioner, som var vanligare i pimekrolimusgruppen. Förändringen i EASI från baseline redovisas ej i siffror i denna studie men att döma av en grafisk kurva är denna uppskattningsvis 60 procent i pimekrolimusgruppen och 40 procent i kontrollgruppen vid studiens slut [18]. Relativt andra studier med klassisk AD behandling är 40 procent EASI-respons kanske ett blygsamt resultat. Kliniska prövningar med jämförande konventionell behandling Två studier redovisar resultat där pimekrolimuskräm (1%) jämförs mot behandling med steroid och mjukgörare. I dessa studier har pimekrolimuskräm jämförbar effekt med triamcinolon men sämre effekt än betametason. Studie 1: 658 vuxna patienter med måttlig till svår AD randomiserades i en ettårig dubbelblind multicenterstudie till pimekrolimus eller triamcinolon, som är en medelstarkt verkande glykokortikoid. 328 patienter ingick i pimekrolimusgruppen och 330 i triamcinolongruppen. Medelålder var 33 år. Rescue -behandling med steroider tilläts i pimekrolimusgruppen, 42 procent av patienterna i pimekrolimusgruppen var fria från steroider under hela studietiden. EASI-svar på behandlingen var 2 till 4 poäng lägre i steroidgruppen (på en 72-gradig skala) 5(8)

under hela studietiden med undantag för sista mättillfället, då ingen signifikant skillnad kunde ses. 36 procent av dem som fick pimekrolimus avbröt behandlingen i förtid mot endast 8 procent i triamcilongruppen [19]. Studie 2: I en större säkerhets- och dostitreringsstudie jämfördes enprocentig pimekrolimusbehandling två gånger dagligen med 0,1 procent betametason, en starkt verkande glukokortikoid. I pimekrolimusgruppen ingick 45 patienter och i steroidgruppen 42. Resultatet uppdelades i tre grupper baserat på EASI-poäng vid baselinjen i <8, 8-12 och >12. Vid EASI <8 var pimekrolimusreduktionen 50,0 procent och betametasons 86,7 procent. Vid EASI 8-12 48,1 procent respektive 88,2 procent och vid EASI >12 37,9 procent och 64,1 procent till betametasons fördel. Resultatet var genomgående bättre för betametason. Tre i steroidgruppen och sju i pimekrolimusgruppen avbröt behandlingen i förtid [20]. 6(8) Varningar och försiktighet Pimekrolimus skall inte användas på hud angripen av virus så som herpes simplex eller varicella zoster. Andra infekterade hudområden skall inte heller behandlas med pimekrolimus. Pimekrolimus får inte komma i kontakt med ögon och slemhinnor. Exponering för solljus eller annat ultraviolett ljus så som UVA/UVB, eller PUVA skall i möjlig mån undvikas på grund av en teoretiskt ökad risk för hudmaligniteter. (Läkemedelsmonografi Elidel 2003-06-19, Novartis Sverige AB). Det amerikanska läkemedelsverket Food and Drug Administration (FDA) skriver i sitt godkännande att företaget skall upprätta ett register med pediatriska patienter för att fånga upp en eventuell överrisk för systemiska maligniteter. FDA kräver också att ett liknande register upprättas för solexponerade patienter över 40 år där eventuella hudmaligniteter skall registreras. Biverkningar Pimekrolimus förefaller inte, i motsats till kortikosteroider, ge hudatrofi [10,21]. De vanligaste biverkningarna är lokala. I medeltal 19 procent av patienterna som fått pimekrolimus och 16 procent av patienterna i kontrollgrupperna rapporterade sådana reaktioner. De uppträdde i regel till en början av behandlingen och avtog sedan. Vanligast var bränn- eller värmekänsla över det behandlade hudområdet. Mindre vanliga reaktioner är irritation, klåda eller rodnad. Ökad frekvens hudinfektioner, smärta, fjällning, torr hud och ödem har också rapporterats. Eventuella interaktioner mellan pimekrolimus och andra läkemedel har inte analyserats, främst på grund av den mycket låga systemabsoptionen. Pimekrolimus metaboliseras enbart av CYP 3A4. Graviditet och amning Det finns inga studier där pimekrolimus givits till gravida kvinnor. (Graviditet Kategori B:2). Djurstudier med topikal användning verkar inte ge några skadliga effekter på fosterutvecklingen. Peroral administration har däremot visat på

reproduktionstoxicitet. Risken för fosterskador hos människa vid lokalbehandling bedömes av företaget som liten [23] men man avråder ändå från behandling under graviditet. När det gäller amning finns heller inga data från studier och det är därför inte känt om pimekrolimus utsöndras i mjölk efter lokal applikation Aktsamhet rekommenderas vid behandling av ammande kvinnor. Ammande kvinnor rekommenderas till exempel att undvika insmörjning brösten för att hindra upptag hos barnet vid amning. 7(8) Kostnadsaspekter För att kunna göra en rättvis jämförelse mellan olika behandlingar tillgängliga vid AD fodras jämförande studier av övergripande effektmått så som quality-of-life (QoL) eller liknande. En översiktsartikel från 2003 har jämfört takrolimus, pimekrolimus, UVA/UVB, topikala kortikosteroider, cyclosporin, samt inläggning på sjukhus avseende QoL [22]. Slutsatsen är att det inte finns tillräckligt med studier för att svara på frågan vilken behandling vid AD som förbättrar QoL bäst. Det är således svårt att värdera den hälsoekonomiska vinsten av den nya grupp av läkemedel som pimekrolimus tillhör. Under antagandet att olika topikala behandlingar vid AD nyttjas ungefärligen lika frekvent, och att samma volymer kräm påstrykes kan en enkel prisjämförelse göras. 100 gram enprocentig pimekrolimuskräm kostar idag (september 2004) 895,50 kr. Enprocentig pimekrolimuskräm jämförs här med medelstarkt eller starkt verkande steroid. Läkemedelskommittéerna i Stockholm rekommenderar för närvarande Locoid respektive Betnovat i dessa grupper. 100 gram Locoid kräm kostar 129,50 kr och 100 gram Betnovat kräm kostar 106 kr. Pimekrolimusbehandling är med andra ord 5,9 gånger dyrare än Locoid och 7,5 gånger dyrare än Betnovat. Om detta är en relevant jämförelse är omöjligt att säga men det ger en grov uppfattning om skillnad i pris mellan olika behandlingar. Jacob Lagercrantz ST läkare MD PhD Birgitta Norstedt Wikner Specialistläkare Avd för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna Referenser 1 Spergel J M and Paller A S. Atopic dermatitis and the atopic march. J Allergy Clin Immunol 2003:112(6 Suppl):S118-27. 2 Novak N et al. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003:112(6 Suppl), S128-39 3 Leung D Y and Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003;361:151-60 4 Ellison J A et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal function and glucocorticoid sensitivity in atopic dermatitis. Pediatrics 2000;105(4 Pt 1):794-99 5 Hardie R A et al. Atrophic skin striae following the use of clobetasol propionate ointment. Practitioner 1977;219:376-8 6 Paul C et al. Ascomycins: promising agents for the treatment of inflammatory skin diseases. Expert Opin Investig Drugs 2000:9:69-77

8(8) 7 Grassberger M et al. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the treatment of skin diseases: in vitro pharmacology. Br J Dermatol 1999;141:264-73 8 Mrowietz U et al. An experimental ointment formulation of pimecrolimus is effective in psoriasis without occlusion. Acta Derm Venereol 2003:83:351-3 9 Meingassner J G et al. Pimecrolimus inhibits the elicitation phase but does not suppress the sensitization phase in murine contact hypersensitivity, in contrast to tacrolimus and cyclosporine A. J Invest Dermatol 2003;121:77-80 10 Meingassner J G et al. A novel anti-inflammatory drug, SDZ ASM 981, for the topical and oral treatment of skin diseases: in vivo pharmacology. Br J Dermatol 1997;137:568-76 11 Rappersberger K et al. Pimecrolimus identifies a common genomic anti-inflammatory profile, is clinically highly effective in psoriasis and is well tolerated. J Invest Dermatol 2002;119:876-87 12 Hanifin J M et al. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis. EASI Evaluator Group. Exp Dermatol 2001;10:11-8 13 Eichenfield L F et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981) cream 1procent in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. J Am Acad Dermatol 2002;46:495-504 14 Meurer M et al. Pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in adults: a six-month study. Dermatology 2002;205:271-7 15 Ho V C et al. Safety and efficacy of nonsteroid pimecrolimus cream 1 procent in the treatment of atopic dermatitis in infants. J Pediatr 2003;142:155-62 16 Whalley D et al. The benefit of pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) on parents' quality of life in the treatment of pediatric atopic dermatitis. Pediatrics 2002;110:1133-6 17 Belsito D V et al. Pimecrolimus cream 1 procent: a potential new treatment for chronic hand dermatitis. Cutis 2004;73:31-8 18 Wahn U et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in children. Pediatrics 2002:110 (1 Pt 1):e2 19 Luger T A et al. Long-term safety and tolerability of pimecrolimus cream 1 procent and topical corticosteroids in adults with moderate to severe atopic dermatitis. J Dermatolog Treat 2004;15:169-78 20 Luger T et al. SDZ ASM 981: an emerging safe and effective treatment for atopic dermatitis. Br J Dermatol 2001;144:788-94 21 Queille-Roussel C et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, double-blind controlled study. Br J Dermatol 2001;144:507-13 22 Schiffner R et al. Treatment of atopic dermatitis and impact on quality of life: a review with emphasis on topical non-corticosteroids. Pharmacoeconomics 2003;21:159-79 23 Elidel (pimekrolimus). Novartis. Produktresumé (SPC). Läkemedelsverkets hemsida [www]. [godkänd 2003-04-17, hämtad.2004-06-19] Hämtad från http://www.mpa.se.