BILAGA EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL AVSLAG

BILAGA EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL AVSLAG

VETENSKAPLIGA SLUTSATSER Den sökande, Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH, inlämnade den 26 juli 2007 en ansökan om godkännande för försäljning till Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) genom det centraliserade förfarandet för Sovrima, som utsågs till särläkemedel med nummer EU/3/04/189 den 8 mars 2004. Sovrima utsågs till särläkemedel för följande indikation: behandling av Friedreichs ataxi. Den beräknade förekomsten av detta tillstånd var 5 per 10 000 personer inom EU. Den sökande ansökte om följande indikation: behandling av Friedreichs ataxi hos pediatriska och unga vuxna patienter, eller hos vuxna patienter som diagnostiserats under de senaste 5 åren. Sovrima är även indicerat för Friedreichs ataxi hos vuxna patienter med kardiomyopati. Efter att ha beaktat den inlämnade informationen anser CHMP att det saknas underlag för adekvat kvalitet, säkerhet och effekt och rekommenderar därför att ansökan om godkännande för försäljning av Sovrima ska avslås. ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTNING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV SOVRIMA Kvalitet Läkemedel bedöms hålla en godtagbar kvalitet. De fysikalisk-kemiska och biologiska egenskaper som är av betydelse för läkemedlets kliniska effekt har undersökts och de kontrolleras på ett tillfredsställande sätt, och inga kvalitetsfrågor kvarstår som kan ha en negativ inverkan på nytta/riskförhållandet. Trots det var tabletternas innehåll av azofärgämne fortfarande en olöst fråga vid tidpunkten för yttrandet. Icke-klinisk farmakologi och toxikologi Av de prekliniska data som tillhandahölls förföll det som om idebenon inte har några större biverkningar och har låg oral akut toxicitet hos djur. De enda biverkningar som observerades förekom i förmagen hos mus och råtta. Förmagen är ett gnagarspecifikt organ och fyndet anses ha låg klinisk relevans. Idebenon metaboliseras i hög grad, vilket resulterar i talrika metaboliter, som återfinns i plasma i signifikant högre koncentrationer än modersubstansen idebenon. Det är inte känt i vilken utsträckning metaboliterna bidrar till de observerade farmakodynamiska effekterna och toxiciteten. Med tanke på den låga observerade toxiciteten bedömdes dessa osäkerheter dock vara acceptabla, i synnerhet när det gäller avsedd indikation. Den sökande uppmanades genomföra en fas II-analys av spridning och effekt i miljön i enlighet med riktlinjen EMEA/CHMP/SWP/4447/00. Effekt Den sökande inlämnade resultaten från en 6-månaders fas II-studie på patienter med Fiedreichs ataxi (FRDA) med Sovrima-doser som var högre än de som tidigare använts i publicerade studier. Antalet patienter i studien var begränsat (n=48). Ingen effekt observerades med det primära effektmåttet: förändring av en föreslagen surrogatmarkör för oxidativ stress från utgångsvärdet till månad 6. För de sekundära effektmåtten, som var neurologisk bedömning med ICARS- och FARS-skalorna, fanns en tendens till fördelaktigare resultat med de medelhöga och höga doserna av Sovrima, men skillnaderna jämfört med placebo var inte statistiskt signifikanta. När det gäller mätningarna av hjärthypertrofi har den sökande inlämnat en ändrad analys i svarsdokumentet dag 120. Slutanalysen visar en statistiskt signifikant effekt med den medelhöga dosen av Sovrima på ett mått på hjärthypertrofi, LVMI, och på en hjärtfunktionsparameter, LVEF (Left Ventricular Ejection Fraction). Genom svaren på listan med obesvarade frågor dag 180 har den sökande tillhandahållit en del ytterligare stöd för begärd indikation i form av publicerade data. Den sökande har vidare informerat CHMP om två pågående fas IIprövningar, studien MICONOS och studien IONIA. För närvarande finns det inte tillräckligt med vare sig PK- eller effektdata för att ge stöd för den viktbaserade doseringen. Nuvarande PK-data ger inte stöd för en viktbaserad dosering. Provtagning för PK-analys på populationen genomförs i de pågående studierna MICONOS och IONIA. Beroende

på fördelningen av vikter i de pågående studierna, kan det vara möjligt att i framtiden fastställa eller utesluta en korrelation mellan kroppsvikt och clearance av okonjugerat idebenon, och eventuellt även inkludera en bättre motiverad brytpunkt för vikt. Kort sagt baseras effektdokumentationen för Sovrima vid behandling av FRDA främst på en avgörande 6-månaders fas II-studie som omfattade 48 patienter. Det fanns inte någon effekt i det primära effektmåttet (förändring från utgångsvärdet till månad 6 av plasmanivån av 8-hydroxi-2 -deoxiguanosin (8OH2 dg), en surrogatmarkör för oxidativ stress). En tendens till positiva effekter med de medelhöga och höga doserna av Sovrima observerades i neurologiska bedömningsskalor som inkluderades som sekundära effektmått. I fråga om hjärtparametrar fanns det en statistiskt signifikant effekt av den medelhöga dosen av Sovrima på hjärthypertrofi- och hjärtfunktionsmått i den sökandes ändrade analys. När det gällde andra sekundära parametrar, inklusive SF-10 och CGI-C (Clinical Global Impression of Change) fanns det inte några statistiskt signifikanta effekter. Därför ansåg CHMP att effekten av Sovrima vid behandling av FRDA inte har visats på ett övertygande sätt. Även om inlämnade data tyder på att det kan finnas en blygsam fördelaktig effekt av de medelhöga och höga doserna av Sovrima på neurologiska symtom och hjärtsymtom vid FRDA, behöver resultaten bekräftas för ett tillräckligt antal patienter. Resultaten av de pågående fas III-prövningarna MICONOS och IONIA bör inväntas. CHMP övervägde möjligheten att godkänna läkemedlet i undantagsfall, men detta är inte tillämpligt med hänsyn till att fas III-studierna för närvarande rekryterar patienter och att deras resultat kommer att ge ytterligare information om substansens effekt. Likaledes ansågs inte heller villkorligt godkännande, med pågående studier som en del av villkoren, vara tillämpligt. Ett sådant godkännande kräver att ett positivt nytta/risk-förhållande har fastställts, vilket inte kan sägas i detta fall med tanke på den begränsade och ofullständiga effektdokumentationen. Säkerhet Den generella möjligheten att fastställa farmakokinetiken hos patienter med nedsatt njur- och leverfunktion hindras av det faktum att det inte finns några data på okonjugerat idebenon. Med hänsyn till den sökandes förslag att kontraindicera läkemedlet hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion, och det faktum att njurexkretionen av okonjugerat idebenon är mycket låg, skulle dock en rekommendation om försiktighet i produktinformationen ha ansetts vara tillräckligt om ett positivt yttrande hade avgetts. Sökanden har inte genomfört några icke-kliniska eller kliniska farmakodynamiska läkemedelsinteraktionsstudier. För att kunna dra slutsatsen att det inte finns några farmakodynamiska interaktioner med vanliga, samtidigt förskrivna, läkemedel hos patienter med FRDA ansågs det nödvändigt att genomföra de föreslagna interaktionsstudierna (propranolol och glibenklamid). För övrigt förefaller möjligheten för farmakodynamiska interaktioner vara begränsad, med tanke på idebenons verkningsmekanism. Säkerhetsdokumentationen i de kliniska studierna omfattar data från prövningar på Friedreichs ataxi, prövningar i programmet för Alzheimers sjukdom (AD) i USA och erfarenhet efter godkännande för försäljning. För den ansökta indikationen rekommenderas högre doser av idebenon (450 2 250 mg/dag) än de doser som använts tidigare. Erfarenheten från Alzheimerprövningarna har begränsat värde, eftersom doserna i allmänhet var lägre och AD-patienterna är äldre och har fler samtidiga läkemedel. Den högsta dosgruppen fick 1 080 mg/dag och vid denna dos var de vanligaste biverkningarna gastrointestinala biverkningar (illamående, kräkningar och diarré), dåsighet, ångest och utslag. Det finns en ansenlig erfarenhet av idebenon efter godkännande för försäljning, men återigen är värdet av denna erfarenhet begränsad eftersom det i allmänhet är låga doser som har administrerats. Erfarenheten av idebenon efter godkännande för försäljning omfattar sällsynta rapporter om allvarliga blodbiverkningar och rapporter om kraftigt avvikande levervärden. Under förfarandet inlämnade sökanden en riskhanteringsplan (RMP) som inte uppfyller CHMP:s krav. Planerna för ytterligare säkerhetsövervakning av biverkningar, förlängd uppföljning och en observationell kohortbaserad multicenterstudie skulle ha godkänts om effekten av Sovrima visats på ett övertygande sätt. Den sökande ska dock beskriva utformningen, genomförandet och genomförbarheten för respektive

säkerhetsövervakningsstudier tillräckligt utförligt. Mer noggranna protokoll ska därför lämnas in i en ändrad RMP, som även ska omfatta en sammanfattning av föreslagen RMP för EU, vilken ändrats i enlighet med mallen EMEA/192632/2006. Bedömning av nytta/riskförhållandet Slutligen ansåg CHMP, efter granskning av de data som tillhandahållits, att det finns frågor avseende Sovrimas risk-nytta vid användning för behandling av Friedreichs ataxi hos pediatriska och unga vuxna patienter, eller hos vuxna patienter som diagnostiserats under de senaste 5 åren, och för behandling av Friedreichs ataxi hos vuxna patienter med kardiomyopati, av följande skäl: 1. Sovrimas effekt vid behandling av Friedreichs ataxi har inte visats. Effektdokumentationen baseras huvudsakligen på en studie, i vilken totalt 48 patienter med Friedreichs ataxi utvärderats. Ingen statistiskt signifikant effekt observerades med det primära effektmåttet. 2. Tillförlitligheten hos resultaten från de sekundära effektmåtten ifrågasätts. Det förekom många sekundära effektmått av vilka endast en undergrupp visade statistisk signifikans och endast i en av de tre dosnivåerna. Med hänsyn till de många frågorna gällande flera effektmått och flera dosnivåer anses den statistiska bevisnivån inte vara övertygande. 3. Det finns ingen tydlig logisk grund för dos-responsmönstret där den medelhöga dosen (450 mg/dag till patienter med 45 kg kroppsvikt och 900 mg/dag till patienter med >45 kg kroppsvikt) av Sovrima uppenbarligen har bättre effekt än den höga dosen (1 350 mg/dag till patienter med 45 kg kroppsvikt och 2 250 mg/dag till patienter med >45 kg kroppsvikt). 4. De stödjande bevisen från publicerade studier är svaga. Flertalet publicerade studier var öppna och resultaten var inte samstämmiga för de effektmått som är av betydelse för fastställande av klinisk nytta.

OMPRÖVNING AV CHMP:S YTTRANDE DEN 24 JULI 2008 OM SOVRIMA Den 7 augusti inlämnade sökanden en skriftlig ansökan om omprövning och utförliga skäl till omprövningsansökan inlämnades den 19 september 2008. I skälen för omprövning har sökanden upprepat sin ståndpunkt när det gäller de brister som identifierades vid CHMP:s bedömning och ytterligare diskuterat de punkter som ligger till grund för CHMP:s avslag. Sökanden föreslog ett villkorligt godkännande för behandling av hjärtsymtom och neurologiska symptom hos pediatriska patienter med Friedreichs ataxi i en dos på 900 mg per dag (2 tabletter 3 gånger per dag) med data från IONIA-prövningen som ett villkor som ska uppfyllas senast i slutet av 2009. CHMP ansåg dock att även för denna begränsade indikation är nytta-risk-bedömningen av Sovrima fortfarande negativ, eftersom data inte är tillräckligt samstämmiga och stabila. De viktigaste frågorna framhölls i CHMP:s skäl till avslag och därför kom CHMP fram till att beviljande av godkännande för försäljning inte kan rekommenderas. Resultaten från de pågående fas III-prövningarna (IONIA-prövningen på pediatriska patienter; MICONOS-prövningen på vuxna) bör inväntas. Svaren från SAG-CNS bekräftade bristen på objektiva element för en ändrad indikation i den begränsade pediatriska populationen baserat på NICOSIA-prövningen. Särskilt har den kliniska relevansen för måtten på neurologisk effekt och hjärteffekt, som används som sekundära effektmått, ifrågasatts.

SKÄL TILL AVSLAG Slutligen ansåg CHMP, baserat på granskning av alla data som tillhandahållits och med hänsyn till svaren från SAG-CNS, att följande skäl till avslag har bekräftats. Särskilt: Det kvarstår frågor beträffande nytta/risk-balansen för Sovrima vid den ändrade indikation som föreslogs av den sökande under omprövningsförfarandet: Behandling av hjärtsymtom och neurologiska symtom hos pediatriska patienter med Friedreichs ataxi Sovrimas effekt vid behandling av Friedreichs ataxi har inte visats. Effektdokumentationen baseras huvudsakligen på en studie, som utvärderar totalt 48 pediatriska patienter med Friedreichs ataxi. Ingen statistiskt signifikant effekt observerades med det primära effektmåttet. Tillförlitligheten hos resultaten från de sekundära effektmåtten hos de 48 pediatriska patienterna ifrågasätts. Det förekom många sekundära effektmått av vilka endast en undergrupp visade statistisk signifikans och endast i en av de tre dosnivåerna. Med hänsyn till de många frågorna gällande flera effektmått och flera dosnivåer anses den statistiska bevisnivån inte vara övertygande. De stödjande bevisen från publicerade studier är svaga. Flertalet publicerade studier var öppna och resultaten var inte samstämmiga för de effektmått som är av betydelse för fastställande av klinisk nytta. De objektiva element som ingår i dokumentationen och som presenterades av sökanden under mötet är otillräckliga för att dokumentera stabila och samstämmiga effekter hos de pediatriska patienter som studerades i NICOSIA-prövningen. Ytterligare data från de pågående studierna anses nödvändiga. Rekommendation Baserat på CHMP:s granskning av kvalitets-, säkerhets- och effektdata ansåg CHMP genom samförståndsbeslut att nytta-riskförhållandet för Sovrima vid behandling av Friedreichs ataxi hos pediatriska och unga vuxna patienter, eller hos vuxna patienter som diagnostiserats under de senaste 5 åren, och vid behandling av Friedreichs ataxi hos vuxna patienter med kardiomyopati var ofördelaktigt och rekommenderade därför inte att godkännande för försäljning skulle beviljas.