ÅRSREDOVISNING 2000
Innehåll Medivir i korthet.......................................... 1 VD-intervju.............................................. 2 Vision och strategi........................................ 4 Medivir expanderar i England............................... 6 Medivirs funderingar kring morgondagens läkemedelsindustri....... 8 Verksamhetsbeskrivning................................... 11 Medivirs prekliniska organisation............................. 12 Biologi & Molekylär vetenskap............................... 14 Biologisk testning och farmakokinetik.......................... 15 Kombinatorisk kemi....................................... 16 Läkemedelskemi......................................... 17 Datorstödd läkemedelsdesign............................... 18 Analytisk kemi........................................... 19 Klinisk utveckling nästa steg på vägen mot ett nytt läkemedel....... 20 Projekt mot herpesvirusinfektioner............................ 21 Projekt mot HIV.......................................... 25 Hepatit B ett stort globalt problem........................... 29 Projekt mot hepatit B- och C-virusinfektioner.................... 30 Kommande informationstillfällen Delårsrapport för 3 månader publiceras den 10 maj 2001. Delårsrapport för 6 månader publiceras den 6 juli 2001. Delårsrapport för 9 månader publiceras den 30 oktober 2001. Rapporterna finns tillgängliga på Medivirs hemsida www.medivir.se per dessa datum under rubriken Finansiell information. För ytterligare information om Medivir kontakta Rein Piir, CFO och ansvarig för Investerarkontakter. Rein Piir Tel: 08-608 31 23 Växel: 08-608 31 00 rein.piir@medivir.se CCS vision och strategi.................................... 32 CCS i kraftig tillväxt....................................... 33 CCS och Population Council i samarbete för kvinnohälsa........... 35 Samarbete med Agrivir mot svampinfektioner................... 36 Medivirs samarbetsnätverk................................. 37 Medivirs patentportfölj..................................... 38 Medivirs humankapital..................................... 40 En analytikers syn på Medivir................................ 41 Risk- och känslighetsanalys................................. 42 Miljöredovisning.......................................... 44 Redovisningshandlingar.................................... 47 Förvaltningsberättelse..................................... 48 Resultaträkningar......................................... 51 Balansräkningar.......................................... 52 Kassaflödesanalyser...................................... 54 Redovisningsprinciper..................................... 55 Noter.................................................. 56 Förslag till behandling av förlust.............................. 61 Revisionsberättelse....................................... 61 Sexårsöversikt........................................... 62 Nyckeltal............................................... 63 Definitioner............................................. 63 Mediviraktien............................................ 64 Styrelse och revisorer...................................... 67 Ledningsgruppen i Medivir................................. 68 Ordlista.................................... omslagets insida Bolagsstämma Ordinarie bolagsstämma äger rum i Konferenshallen Polstjärnan, Sveavägen 77 i Stockholm den 28 mars 2001 kl 17.00. Deltagande Aktieägare som vill deltaga i bolagsstämman skall dels vara införd i aktieboken som förs av VPC AB senast den 16 mars 2001, dels anmäla sig med namn, adress och telefonnummer till bolaget under adress Medivir AB, Lunastigen 7, 141 44 Huddinge eller per telefon 08-608 31 00 eller fax 08-608 31 99 eller e-post enter@medivir.se senast den 23 mars 2001 kl 16.00. Förvaltarregistrerade aktier För att äga rätt att deltaga i bolagsstämman måste aktieägare som låtit förvaltarregistrera sina aktier tillfälligt inregistrera aktierna i eget namn hos VPC. Aktieägare som önskar sådan omregistrering måste underrätta förvaltaren om detta i god tid före den 16 mars 2001.
Medivir i korthet Året i korthet Koncernen består av Medivir AB, dotterbolagen Medivir UK Ltd och Medivir AB CCS AB, samt dotterdotterbolaget CCS (UK) Ltd. Vid utgången av år 2000 hade koncernen Medivir 161 anställda, varav 90 Agrivir AB UK Ltd CCS AB Ägarandel Ägarandel Ägarandel inom Medivir. Medivir 50% 100% 100% bedriver forskning i Huddinge, Sverige och Cambridge, England. CCS verksamhet bedrivs i anläggningar i Borlänge, Sverige och CCS i England via ett försäljningsbolag. (UK) Ltd Medivir är ett innovativt och specialiserat forskningsföretag inom läkemedelsområdet. Medivirs forskning är Ägarandel 100 % inriktad på att utveckla substanser till nya läkemedel baserade på proteaser och polymeraser som målenzym. Medivir driver forskningsprojekt, dels självständigt, och dels inom ramen för samarbetsavtal med andra läkemedelsbolag. Vidare finns ett flertal universitetssamarbeten av explorativ karaktär, vilka bland annat bidrar till Medivirs långsiktiga försörjning av uppfinningar och nya läkemedelssubstanser. Medivirs forskning är inriktad på infektions- och autoimmuna sjukdomar. I forskningsportföljen återfinns projekt mot HIV, gulsot, bältros, munsår, benskörhet samt autoimmuna sjukdomar. Medivir har fem projekt i klinisk utvecklingsfas. Två av dessa är efter avslutade fas II-studier på väg in i fas III.Två befinner sig i fas I och en är på väg in i fas II. Inom den prekliniska forskningen finns ett antal projekt varav tre befinner sig i optimeringsfas. CCS utvecklar, tillverkar och marknadsför kroppsvårdsprodukter och läkemedel. Bolagets verksamhet inom läkemedelsområdet omfattar såväl receptfria som receptbelagda läkemedel samt utveckling av beredningar för både interna och externa forskningsprojekt. Vidare bedriver CCS kontraktstillverkning av ett antal kroppsvårdsprodukter och läkemedel med väletablerade varumärken. Medivir och BioAgri AB har båda ett 50-procentigt ägarskap i Agrivir AB. Målsättningen med Agrivirs verksamhet är att ta fram nya svamphämmande substanser. Omsättning och resultat Koncernen består i huvudsak av två enheter. Den ena är Medivirs forskningsdel vilken innehåller Medivir AB och Medivir UK Ltd. Den andra är CCS, som tillverkar och marknadsför kroppsvårdsprodukter och läkemedel. Nettoomsättning: 110,4 (189,4) MSEK Resultat: -85,4 (21,3) MSEK Medivir Höjdpunkter under året: Förvärvet av Mimetrix, nu Medivir UK Ltd Nyemissionen, som inbringade 296 MSEK Ny preklinisk organisation och kraftig utökning av personal och teknologier Projekten: Förhandling för utlicensiering av bältrosmedlet MIV-606 pågår med ett flertal intressenter. Parallellt med detta har arbetet varit inriktat på planering av kommande fas III-studier. Fas II-prövningarna av herpeskrämen ME-609 är avslutade och indikerar att denna är en effektiv behandlingsmetod mot herpes simplex virus inducerat munsår. Arbetet med att finna en bra partner för fas III-studier är påbörjat. Ny formulering av HIV-medlet MIV-150 är utvecklad. Fas I-studien fortsätter enligt plan. MIV-210 mot hepatit B har tagit ett steg till i utvecklingen. I december år 2000 erhölls tillstånd att starta fas I-studier. Beslut har tagits om att studera MIV-310:s effekt mot multiresistent HIV i en ny fas IIstudie. Denna fas IIa-studie är planerad att starta under första halvåret 2001. Framgångsrik utveckling av flera prekliniska projekt. CCS Höjdpunkter under året: Stark försäljningsökning av OTC-läkemedlet Karbasal, vilken lanserades sent 1999. Kontraktstillverkning av ytterligare 30 produkter för ACO Hud, kontraktstillverkning av Nezeril för AstraZeneca amt förhandlingar om förvärv av Jill AB och dess hudvårdsprodukter samt säljkår vilka ingår i CCS-koncernen från och med 1 januari 2001. 1
VD-intervju Medivirs VD Jonas Frick har även i år anledning att inleda sin kommentar i årsredovisningen och på bolagsstämman med Det har varit ett händelserikt år. Frågan är om inte år 2000 har varit ett alldeles särskilt händelserikt år. Företaget har tagit sitt största steg någonsin, i en stor och medveten satsning för att bli ett konkurrenskraftigt, heltäckande, medicinskt forskningsbolag. År 2000 blev året då marknaden under årets första elva månader starkt uppgraderade bioteknikaktierna. Uppgången började redan tidigt och höll nästan hela året. Under de sista veckorna i december skedde dock en kraftig kursnedgång och vår kurs utgjorde inget undantag. Nedgången drabbade hela branschen, vår kurs drogs dessutom ned av att AstraZeneca valde att dra sig ur samarbetet kring vår substans ME-609 i slutet av året. Givetvis är vi inte glada över att Astra- Zeneca lämnat oss, men det är bra att kunna konstatera att det inte hade med substansens egenskaper att göra. Anledningen är förändringar i deras organisation. Våra studier visade att ME-609 är effektiv och vältolererad och vi arbetar nu med att hitta en bra partner och med denna påbörja fas III-studier. Partnerskap När vi licensierar ut ett projekt tycker vi det är viktigt att utveckla projektet tillsammans med vår partner. Vi deltar aktivt i processen och bidrar med all den kunskap vi har, säger Jonas Frick. Förebilderna på hur ett gott partnerskap kan utvecklas hämtar Medivir främst från USA, där företag som skapar partnerskap visar sig framgångsrika. Det är centralt för oss att hitta partners av varierande storlek. Det är alldeles för sårbart för oss som litet företag att bara ha stora företag som partners. Ett litet beslut i det stora företaget kan få stora konsekvenser i det lilla företaget. Det går inte att förbli ett litet bolag och samtidigt ta vara på alla de möjligheter som Medivir har Medivirs tillväxt Medivir satsar kraftfullt på affärsutveckling framöver. Förvärvet av Mimetrix (numera Medivir UK), har inneburit en förstärkning av Medivirs totala utvecklingskapacitet och även tillfört en väl fungerande affärsutvecklingsenhet. I början av 2001 förstärker vi enheten för att etablera fler samarbeten till de prekliniska och kliniska projekten. Vi ser över kommande tänkbara förvärv med partners, samtidigt som vi ska vårda dem vi redan har. En del av mitt arbete är att bygga förtroende på aktiemarknaden, något Medivir lyckats bra med, trots kursutvecklingen i slutet av året. Medivir blev Årets Börsföretag 2000. Medivir börjar år 2001 med 343 MSEK i kassan. Förutom god kassa har vi har ett lönsamt och välutvecklat bolag i CCS. När Medivir gick in på börsen 1996 hade företaget 19 anställda och en forskningsyta på 800 kvadratmeter. Alla våra projekt fanns i den prekliniska forskningen. Vid utgången av 2000 har vi ungefär 90 anställda inom forskningsenheterna, samt 71 personer inom CCS-koncernen. Vi har 3.500 kvadratmeter forskningsyta, vi har fem projekt i klinisk utveckling, varav två är på väg in i fas III samt en väldigt intressant preklinisk portfölj. De pengar Medivir fick in vid börsnoteringen 1996 har företaget använt för att bygga upp en helt ny organisation. På tröskeln till 2001 har vi goda möjligheter att skapa någonting som är avsevärt större än vad det var för ett år sedan. Vi har en bättre och bredare preklinisk portfölj och vi har en mer välutvecklad klinisk portfölj. Detta ger möjligheter att arbeta med nya partners. Årets utveckling ligger till stora delar i linje med Medivirs planer för år 2000 och de flesta för verksamhetsåret uppsatta mål nåddes. Utlicensieringen av MIV-606 tar dock längre tid än tidigare indikerat. 2
Emission och förvärv Vi har sagt att vi ska bli det lilla, effektiva, kreativa och intellektuellt drivna forskande läkemedelsbolaget som år ut och år in tar fram nya läkemedelskandidater. Dessa kan sedan utvecklas några steg till av oss före en utlicensiering, eller licensieras ut tidigt till något av de läkemedelsbolag som har hög kvalitet, är innovativa, och har rätt marknadsorganisation. Vi är på god väg. Förutom en utveckling av projekten har Medivir lyckats med både förvärv och en framgångsrik nyemission under året. I mars tog vi in 296 miljoner kronor, i ett turbulent läge på Stockholmsbörsen. Dessa pengar har vi kvar i kassan när år 2001 startar. En kassa med vilken vi kommer att kunna utveckla företaget ytterligare. Vi har idag ett 13-procentigt internationellt ägande. Institutioner äger 65,5 procent av kapitalet. Under året har de kliniska projekten förts fram till nya faser och i två fall till slutlig utvärdering i kommande fas IIIstudier. Genom förvärvet av Mimetrix i våras har vi expanderat verksamheten med ett forskningscentrum i Cambridge, England. Det har stor strategisk betydelse för Medivirs utveckling och har fört med sig ett antal teknologier och projekt som ger Medivir unik spjutspetskompetens. Bland annat innebär det kraftigt förkortade utvecklingstider för prekliniska projekt. Vi kan dessutom till vårt företag attrahera nyckelpersoner som aldrig skulle flytta till Sverige men som däremot vill arbeta för oss i Cambridge. Rekryteringar Jonas Frick kan också nöjt konstatera att rekryteringen av en ny forskningsledning förra året påverkat händelserna positivt. Forskningschefen Bertil Samuelsson började i december 1999. Efter det har oerhört mycket hänt. Han har fortsatt arbetet med att bygga den forskningsorganisation som passar de aktiviteter vi vill genomföra. CCS Det är roligt att konstatera att den omstrukturering som VD Jonas Nilsson inledde för 2,5 år sedan har givit så goda resultat. Omsättningen ökar stadigt och kommer att fortsätta göra det även framledes, till följd av att CCS har skrivit avtal, dels med AstraZeneca om att ta över vissa produkter, dels med ACO Hud för att ta hand om tillverkning som tidigare gjorts på Irland. CCS har fått upp marginalerna ordentligt, genom arbete med förbättring av prisbilden, inköp och effektivitet i fabrik. CCS utvecklas i enlighet med sina egna förutsättningar, sin egen affärslogik och genererar själva de pengar som går till investeringar. De har en professionell utvecklingsavdelning för krämer och salvor. Deras erfarenheter använder vi även för våra projekt inom Medivir när vi behöver krämer och salvor. CCS är en finansiell resurs och en tillgång för Medivir. Kreativ miljö Det är snabba beslutsvägar och korta ledtider mellan idé och utförande inom Medivir. Det är viktigt att också skapa en miljö som är kreativ och öppen för innovationer. Min roll är bland annat att vårda medarbetarna samtidigt som jag agerar pådrivare. Jag detaljstyr inte men jag följer upp. Resultat För Medivir, som grundades 1988, har merparten av åren kantats med vinster, i år gör företaget dock en förlust. Även om den inte är så stor jämfört med andra bolag av vår karaktär, är det den största vi någonsin haft. Förlusten är resultatet av en medveten satsning. Under året har vi investerat och vidareutvecklat företaget. Det går inte att förbli ett litet bolag och samtidigt ta vara på alla Medivirs möjligheter. Om vår expansion med nya partners går i den takt vi tänkt, kommer det att visa sig i vinst framöver. Man ska komma ihåg att detta är en bransch med hög riskprofil. Vi har inte fått resurser från våra aktieägare och investerare för att hålla igen men vi är ett kostnadsmedvetet bolag. Det är viktigt att också skapa en miljö som är kreativ och öppen för innovationer Medivirs lokaler i Huddinge är medvetet valda i förhållande till utrymme för pengarna. Men när det gäller forskningsutrustningen snålar vi inte. Den ska vara av toppklass och säkerställa att våra projekt drivs i snabbt tempo med högsta kvalitet. Framtidsutsikter och prognos Medivirs forskningskostnader i Sverige och England kommer att uppgå till cirka 150 miljoner kronor under år 2001. Tidpunkten för utlicensiering av olika projekt kan idag inte specificeras.en resultatprognos för 2001 kan inte ges. Årets årsredovisning Att utveckla nya läkemedel är i många stycken en lika fascinerande som komplex process. För att lyckas krävs högkvalitativ preklinisk forskning. Medivir har under det gångna året investerat stort inom detta område. Därför har vi med denna årsredovisning ambitionen att så lättfattligt som möjligt beskriva de olika arbetsmoment som ingår i Medivirs prekliniska verksamhet. Detta är på många sätt en komplicerad verklighet men direkt avgörande för Medivirs framtid. Jonas Frick, VD och koncernchef Tel direkt: 08-608 31 17, Växel: 08-608 31 00 e-post: jonas.frick@medivir.se 3
Vision och strategi Vision Medivirs vision är att bli ett konkurrenskraftigt och lönsamt forskningsbolag som utvecklar och kommersialiserar läkemedelssubstanser. För att förverkliga denna vision fortsätter arbetet med att bygga en forskningsorganisation som är kommersiellt driven. utveckla projekt betydligt snabbare och effektivare än de stora läkemedelbolagen och i linje med de effektivaste forskningsbolagen. Medivirs kortsiktiga målsättning är att generera intäkter genom utlicensieringar av nyckelprojekt inom den prekliniska och kliniska utvecklingen till nya partners samt att utveckla dessa relationer. förstärka och utveckla Medivirs unika teknologier för maximal kommersiell nytta. förstärka varumärket CCS och öka dess intäkter genom nya produktlanseringar samt att bredda dess affärsbas. Medivirs långsiktiga strategi är att fortsatt förstärka forskningsorganisationen för att öka kapaciteten i samtliga steg i läkemedelsutvecklingen fram till och med fas II. fortsatt koncentrera forskningen till hämmare (inhibitorer) av två för många sjukdomar centrala enzymer polymeras och proteas. ha ett flertal partnerskap, både med internationella läkemedelsbolag och andra forskningsbolag. aktivt delta i konsolideringen inom den europeiska bioteknikindustrin. 4
Medivirs forskningsstrategi Medivirs forskning är inriktad på att utveckla substanser med effekt huvudsakligen mot infektions- och autoimmuna sjukdomar. Forskningsarbetet koncentreras på att ta fram nya kemiska substanser som hämmar enzymerna polymeras och proteas. Dessa två enzymer förekommer i stor mångfald och reglerar livsviktiga funktioner i människor och mikroorganismer. Erfarenheter från utveckling av hämmare av ett visst polymeras kan utnyttjas vid framställning av hämmare av ett annat polymeras. Detsamma gäller för proteaser. Detta ger Medivir möjlighet att på ett resurseffektivt sätt utveckla fler nya läkemedelssubstanser än vad som skulle vara fallet om arbetet breddades till flera målprotein eller receptorer. De två enzymernas principiella funktion hos ett virus framgår av figuren nedan. Medivir har en flexibel organisation som snabbt kan följa upp intressanta idéer som framkommit ur kärnverksamheten eller genom externa kontakter. De under året genomförda investeringarna i nya tekniker samt kunskap inom olika discipliner har förstärkt Medivirs möjligheter att på ett snabbare och exaktare sätt finna nya substanser för klinisk utveckling. Polymeraser och proteaser som bas för utveckling av läkemedel mot virus Polymerashämmare hindrar polymeraset från att skapa nya kopior Proteashämmare hindrar proteaset från att aktivera proteinerna Viruspartiklar infekterar en cell Polymeraser är enzymer som kopierar gener (RNA eller DNA). En specifik hämmare för ett polymeras stoppar därför denna kopieringsmekanism. Generna översätts till proteiner, det vill säga långa kedjor av aminosyror. Dessa proteiner aktiveras genom att de klyvs till mindre proteiner av proteaser. Sådana aktiva proteiner är nödvändiga för att viruset skall kunna bilda nya viruspartiklar.specifika hämmare för ett visst proteas blockerar därför uppkomsten av nya viruspartiklar. Polymeras kopierar virusgener Utifrån generna skapas proteiner Nya viruspartiklar skapas Proteas klyver proteinerna till aktiva proteiner 5
Medivir expanderar i England I mars förvärvade Medivir det engelska forskningsbolaget Mimetrix från Peptide Therapeutics. Förvärvet har tillfört såväl nya projekt som nya teknologier och kunskap. Mimetrix patentsökta teknologier både kompletterar och förstärker Medivirs läkemedelsforskning. Förvärvet av Mimetrix, numera Medivir UK, innebär att Medivir på allvar etablerar sig som ett slagkraftigt, europeiskt företag för utveckling av läkemedel. De båda bolagen passar bra ihop. Vi har intresserat oss för samma områden i vår forskning och har mycket att ge varandra, säger Jonas Frick, VD för Medivir. Forskarna inom Medivir UK har stor kunskap inom området proteaser, medan Medivir i Sverige är väldigt framgångsrika med polymeraser. Båda enzymerna är bra mål för läkemedel, vilket innebär att vi stärkt vår position betydligt. Detta är en förstärkning som för oss närmare visionen att skapa ett världsledande läkemedelsforskningsbolag. Den högkvalitativa forskningsorganisation vi har nu blir mycket värdefull för vår fortsatta utveckling. Ända sedan börsintroduktionen 1996 har Medivir sökt efter projekt och nya teknologier som kunnat komplettera verksamheten. Jonas Frick beskriver Medivir UK som a perfect match. Förvärvet ger oss nya intressanta projekt och möjlighet att växa och utveckla verksamheten ytterligare. Vi har dessutom vunnit minst två år i jämförelse med organisk tillväxt. Av de totalt 90 anställda, arbetar 28 personer på Medivir UK i Cambridge. Andelen forskare och doktorer är mycket hög både i Huddinge och Cambridge. I planerna ligger att utöka medarbetarstyrkan ytterligare så att vi kan få tillgång till fler discipliner inom företaget. Vi har redan gjort förstärkningar på forskningssidan under 2000. Genom att göra en gemensam projektorganisation mellan England och Sverige har vi identifierat vilken typ av resurser vi behöver förstärka framledes, säger Bertil Samuelsson, forskningschef på Medivir. Paul Wallace, Medivir UK och chef för affärsutveckling inom Medivir, ser också stora fördelar med utvecklingen. BERTIL SAMUELSSON JONAS FRICK PAUL WALLACE Båda företagen använder enzym (proteaser och polymeraser) som molekylära målprotein för läkemedelsforskningen. Bertil Samuelsson förklarar att den strategin är fördelaktig eftersom enzymerna är så kallade validerade mål för läkemedel. Om enzymen hämmas vet forskarna att en terapeutisk effekt kan uppnås. Det innebär att chansen för att lyckas är relativt sett högre än vid motsvarande läkemedelsforskning som inte är riktad mot validerade mål. Dessutom innebär forsk- Vi är mycket glada över att det just ning med hämmare av proteaser och blev Medivir som tog över vår läkemedelsforskning. Tack vare övertagandet av att rikta sin forskning mot. polymeraser att man har flera områden såväl anställda som teknologier och projekt har förvärvet och integrationen gått dom eller ett projekt. Det gör oss flexibla Vi är inte begränsade till en sjuk- mycket smidigt. och konkurrenskraftiga, säger Bertil Med cirka 125 forskare, varav 50 är Samuelsson. externt engagerade via universitetssamarbeten, en välbalanserad projektportfölj har Medivir UK fört med sig en portfölj Förutom egenutvecklade teknologier med fem projekt i klinisk utvecklingsfas av prekliniska läkemedelsprojekt av hög samt ett flertal lovande projekt i preklinisk utvecklingsfas, utgör Medivir en proteashämmare som läkemedel mot kvalitet. Cathepsin S utveckling av attraktiv partner för de internationella bland annat immunrelaterade sjukdomar läkemedelsbolagen. (till exempel astma, multipel skleros, Gemensamma nämnare reumatoid artrit och ateroskleros) är 6
det projekt som kommit längst. När vi utvärderade Medivir UK värderade vi inte bara medarbetarna och teknologierna utan även de pågående projekten. Cathepsin S är nyckelprojektet i verksamheten men det finns fler intressanta projekt. Vi har till exempel en patentansökan för hämmare av proteaset Cathepsin K, för behandling av benskörhet. Det projektet befinner sig fortfarande i ett tidigt stadium men ser mycket lovande ut. Ny rekryteringsbas Medivir UK har ett attraktivt geografiskt läge, i en ny forskningspark i Cambridge. Staden har en lång tradition inom medicinsk forskning och många av de stora internationella läkemedelsföretagen bedriver forskning här. Dessutom har en mängd små forskningsintensiva läkemedels- företag sökt sig hit, för att verka i det centrum för bioteknik som Cambridge utgör. Genom Medivir UK kan vi dra nytta av den utveckling och kompetens som finns i området. Härifrån når vi hela den brittiska läkemedelsvärlden, vilket är svårare att göra från Sverige. Dessutom får vi en helt ny rekryteringsbas. Flera fördelar Medivir UK har fört med sig en rad nya projekt och tekniker som förstärker Medivirs verksamhet. En stor fördel är att ett av de mer tidskrävande momenten i forskningen inom proteasområdet nu kan kortas betydligt. Det som tidigare tagit forskarna drygt två år att genomföra går att åstadkomma inom tre månader med hjälp av den teknologi som finns inom företaget i Cambridge. Att utveckla mediciner är en komplex verksamhet och det kräver mycket testning. Genom att sammanföra forskningen i Huddinge och Cambridge har vi fått en mycket bra kombination med flera teknologiplattformar. Vi är fortfarande ett litet företag men trovärdighet på marknaden är viktigt för att bli en samarbetspartner till internationella läkemedelsbolag, säger Jonas Frick. Allt fler stora läkemedelsföretag väljer att placera en betydande del av budgeten för preklinisk forskning externt. Det innebär fler möjligheter men också högre krav på de små företagen som måste följa viss standard och vara professionella i flera led för att komma i fråga för samarbete. Genom förvärvet breddas vår bas och kan erbjuda såväl prekliniskt som kliniskt forskningssamarbete kring våra substanser, säger Bertil Samuelsson. En större bas betyder också högre kostnader, vilket gör samarbete allt viktigare redan på ett tidigt stadium. Medivir är en aktör att räkna med. De stora forskningsföretagen söker allt oftare partnerskap med mindre företag, det är en tydlig trend. I ett sådant läge har det nya, förstärkta Medivir goda framtidsutsikter, avslutar Bertil Samuelsson.
Medivirs funderingar kring morgondagens läkemedelsindustri Vilka hot och möjligheter finns och vad sker med innovationskraften när effektiviteten måste höjas? Företagets grundare Bo Öberg, Nils Gunnar Johansson och Christer Sahlberg, samt VD Jonas Frick, forskningschef Bertil Samuelsson och utvecklingschef Johan Harmenberg träffades i slutet av året för att debattera frågeställningarna. Rein Piir, Medivirs CFO/IR, agerade moderator och inledde debatten med att konstatera att även forskningsaktierna på Stockholmsbörsen hängde med i börsrallyt i början av år 2000. Många placerare köpte utan att värdera kvaliteten eller bredden i bolagens forskningsportföljer. Ett exempel i ett globalt perspektiv är att många läkemedelsbolag fått kurserna att skjuta i höjden genom att profilera bolagets användning av nya teknologier. Bo Öberg menade att teknologierna måste ses som verktyg i arbetet. Det man borde värdera är om man har hjärnorna, det vill säga kompetenta personer i bolaget, som begriper hur de nya teknikerna snabbt kan utnyttjas och integreras med verksamheten i övrigt. Teknologierna måste ses som verktyg i arbetet Min uppfattning är att ett inflöde av nya teknologier är nödvändigt för alla läkemedelsbolag. Skillnaden mellan olika forskningsbolag är att vissa positionerar sig via sina teknologier, andra inte. Johan Harmenberg instämde. Det säger sig självt att de stora bolagen kan köpa in vilka tekniker de vill. Å andra sidan har de svårare att utnyttja de verktyg som finns på ett kostnadseffektivt sätt. I stora organisationer måste medarbetarna ofta stå i kö för att göra de tester som krävs. I ett litet bolag är det betydligt lättare att undvika köbildning. Naturlig orsak Bertil Samuelsson påpekade att det finns en naturlig orsak till varför de olika teknikerna blir väldigt viktiga i stora bolag. Läkemedelsjättarna dras med långa ledtider. Småbolagens konkurrensfördel är korta beslutsvägar och effektiv hantering. I Medivirs fall har vi möjligheten JOHAN HARMENBERG Småbolagens konkurrensfördelar är korta beslutsvägar och effektiv hantering att snabbt kombinera olika tekniker, såsom exempelvis RAPiD TM, FOCUS TM och HTS. Därmed kan vi få mycket kortare väg från idé till upptäckt av en lovande substans jämfört med vad de stora läkemedelsföretagen har möjlighet till. Det kan skilja mer än ett år i tid. Innovation kontra effektivitet Rein Piir ifrågasatte om de mindre forskningsbolagen är duktigare än läkemedelsbolagen på att snabbt få fram nya projekt på marknaden och undrade om inte de mindre företagens styrka är de första faserna i utvecklingen. Nils Gunnar Johansson påpekade att en verksamhet som ger sken av att hitta det ideala läkemedlet bara leder till besvikelse. För att nå framgång måste det JONAS FRICK NILS GUNNAR JOHANSSON BERTIL SAMUELSSON finnas en kombination av rationalitet, vetenskaplig process och kreativitet i 8
verksamheten. Eldsjälar är nödvändiga, men det går inte att bygga en verksamhet enbart på dem. En forskare med affärsinstinkt är en bra kombination. Det spelar ingen roll hur bra ett läkemedel är om det inte finns en marknad. REIN PIIR Gener i ropet Finansmarknaden har under senaste tiden intresserat sig för företag som arbetar med genforskning. Genomics är i ropet. Det humana genomet, den mänskliga arvsmassan, är kartlagt och ger forskarna detaljerade kunskaper. Samtidigt finns det ett stort ekonomiskt intresse i att hitta botemedel för folksjukdomar. Det borde leda till mycket goda tider för forskningsbolagen, ansåg Rein Piir. Johan Harmenberg kontrade med att genforskarna hittills bara skrapat på ytan av ett gigantiskt forskningsområde. Inom virologi har vi ett facit som genforskarna ännu bara kan drömma om. Virusgenerna har varit kända i CHRISTER SAHLBERG många år. Vi har verktyg som kan slå ihjäl virus, bakterier och parasiter helt och hållet. Att påverka en funktion lagom mycket hos människan är mycket svårare. Verktygen som används är oerhört fina men många glömmer bort tidsaspekten. Efter genforskningen tar det 10-20 år innan man har ett färdigt läkemedel på marknaden. Christer Sahlberg såg det som en stor utmaning för Medivir är att kunna optimera effekten av proteas- och polymerashämmare med hänsyn till kroppens egna läkemedelsnedbrytande enzymsystem. Men vi ska inte nöja oss med detta utan ta ytterligare steg framåt. En mer exakt bild av vad som orsakar sjukdomar leder till en bättre precisering av användningsområde för ett läkemedel. I framtiden blir det med all sannolikhet möjligt att skräddarsy eller välja läkemedel efter en patientgrupps genetiska förutsättningar. Nya strukturer En stor del av diskussionen kretsade kring det faktum att de stora läkemedelsföretagen inte längre kan vara ledande och ha spetskompetens på alla områden inom forskningen. Det innebär BO ÖBERG att allt fler av de stora läkemedelsbolagen lägger ut såväl grundforskning som kliniska studier och teknikutveckling. Det kan till exempel röra sig om samarbeten med universitet i jakten på biologisk Den kommersiella aspekten förs in allt tidigare i projekten information som kan ge nya mediciner. Men framför allt handlar det om att köpa rättigheter till teknik eller läkemedelslicenser från forskningsföretag. Kraven på ökad innovationskraft har fått en del storbolag att föreslå nya strukturer för sina forskningsorganisationer. Anledningen är att kraven på att leverera bättre avkastning på investeringar i forskning och utveckling blir allt större. Pfizer och Glaxo är de två senaste exemplen på bolag som valt att bryta ner sina gigantiska forskningsorganisationer i mindre och självständiga enheter. Fusioner har 9
MORGONDAGENS LÄKEMEDELSINDUSTRI visserligen skapat stora forsknings- och försäljningsorganisationer men mervärdet från dessa fusioner ligger inte i en effektivare innovationskraft. Detta har lett till att allt fler stora läkemedelsföretag väljer att placera en betydande del av budgeten för preklinisk forskning externt. För bara fem år sedan handlade det om fem procent av den totala budgeten för preklinisk forskning. I dag rör det sig om fyra gånger mer. Allt fler stora bolag delar upp sin forskning och utveckling i mindre affärsdrivande enheter som får konkurrera om projekt och pengar. Deras uppgift är till stor del att köpa in projekt som befinner sig i olika faser beroende på behov. Det handlar om stora pengar och konkurrensen är global, sade Jonas Frick. Fler partnerskap Panelen var enig om att utvecklingen kommer att skapa ett ännu större behov av partnerskap mellan stora läkemedelsföretag och mindre forskningsbolag. I dag måste de stora företagen komma ut med många nya läkemedel på marknaden varje år. Det kan de bara göra genom att skapa allianser med mindre forskningsbolag. Jonas Frick påpekade att utvecklingen visserligen innebär fler möjligheter men också högre kvalitetskrav på forskningen i de små företagen. En springande punkt är att även de små bolagen måste hålla en viss standard och ha en integrerad forskningsenhet för att komma i fråga. Har du bara en teknologi att erbjuda är du mycket sårbar som företag. Där har Medivir ett mycket gynnsamt utgångsläge. Vi har en hel del avancerade projekt, i såväl den prekliniska som i den kliniska portföljen som vi kommer att söka partners till. Bertil Samuelsson poängterade att en av Medivirs största fördelar gentemot sina konkurrenter är att man valt att arbeta med två särskilda typer av enzym som mål för läkemedel mot olika sjukdomar. Vi använder alla våra teknologier med dessa angreppspunkter och är inte begränsade till en sjukdom. Detta ger oss möjlighet att arbeta mot en rad olika sjukdomar där funktionen av till exempel proteaser är avgörande. Inte enbart infektionssjukdomar utan också en rad andra sjukdomar kan påverkas med proteashämmare. Det ger oss en mycket stor flexibilitet att ändra inriktning om vi ser nya öppningar. I ett senare skede kan vi sedan välja en lämplig licenstagare för respektive produkt. Utvecklingen leder även till att konkurrensen ökar. Vi kommer att leva i en mycket mer affärsdriven värld framöver. För vår del innebär det att vi måste stärka vår enhet för affärsutveckling ytterligare. Det betyder också att den kommersiella aspekten förs in från början av projekten. Det kommer otvivelaktigt att bli fler som slåss om pengarna i morgondagens läkemedelsindustri. Samtidigt blir belöningen större för de som lyckas. Medivir kommer att vara en av dem, avslutade Jonas Frick. Exempel på proteaser som mål för läkemedel Sjukdom Proteas Typ av proteas RAPiD-testad Stroke, blodpropp fviia, flxa, fxa, fxia och Trombin Serin + Astma, allergisk inflammation Mast cell tryptas Serin + Emfysem, cystisk fibros, akut respiratorisk svikt, ledgångsreumatism, astma Human neutrofil elastas Serin Artrit, inflammatoriska tarmsjukdomar Plasma kallikrein Serin Virusinfektioner HCMV proteas, HCV NS3 proteas, HSV proteas Serin + Bakterieinfektion Signal peptidaser Serin + Hjärtinfarkt, cancer Caspas 3 och 8 Cystein Artrit, Alzheimers sjukdom Interleukin-1b omvandlande enzym (ICE)=Caspas-1 Cystein + Benskörhet Cathepsin K Cystein + Astma, allergi Cathepsin S, AEP, Der PI Cystein + Malaria Falcipain Cystein + Förkylning, muskelinflammation Picornavirus 2A proteas, rhino 3C proteas Cystein Bakterieinfektion Gingipain R, K Cystein + Alzheimers sjukdom Cathepsin D Aspartat Högt blodtryck Renin Aspartat + AIDS HIV-proteas Aspartat Malaria Plasmepsin I and II Aspartat + Svampinfektion Candida proteas, SAP2 Aspartat + Alzheimers sjukdom BACE, secretas Aspartat Inflammatoriska och degenerativa sjukdomar MMP s Metallo Hjärtsvikt, högt blodtryck ACE och neutral endopeptidas Metallo + 10
Verksamhetsbeskrivning Medivir bedriver rationell läkemedelsforskning baserad på detaljerad kunskap om gener och genprodukter som proteaser och polymeraser. De två sistnämnda är centrala enzym som förekommer i stor mångfald och reglerar livsviktiga funktioner i människor och mikroorganismer. Medivir har en välbalanserad forskningsportfölj inriktad på sjukdomar inom ling av munherpes enligt en ny princip. ME-609 är ett preparat för behand- infektions- och autoimmuna sjukdomar Fas II-studier som avslutades under året, samt benskörhet. Med fem produkter i visade att preparatet är effektivt. Resultaten från dessa studier ligger till grund klinisk utveckling och en bred preklinisk projektportfölj är Medivir välpositionerat inom infektionsområdet i ett globalt med att finna en ny samarbetspartner för för kommande fas III-studier. Arbetet perspektiv. fas III har påbörjats. I den kliniska portföljen har Medivir MIV-310 är ett projekt mot multiresistent HIV. Projektet är på väg in i en substans mot bältros, MIV-606, som med bra resultat genomgått fas II. Under fas II. Dessa studier är planerade att det gångna året har arbetet varit inriktat starta under första halvåret 2001. på klinisk utvärdering av en optimal tablett och planering av kommande fas III- av HIV/AIDS, är i fas I-studier, detta i MIV-150, en substans för behandling studier parallellt med förhandlingar samarbete med Chiron som licensierat inför en utlicensiering av produkten. produkträttigheterna. Fas II-studier planeras starta under 2001. Medivirs substans mot hepatit B, MIV-210, tidigare kallad FLG prodrug, har fått tillstånd under december 2000 till att starta fas I-studier. I den prekliniska optimeringsfasen driver Medivir för närvarande tre projekt; Cathepsin S (proteashämmare mot immunologiska sjukdomar), MIV-160 (hämmare av HIV polymeras) och HIV-1 proteashämmare. I fasen för identifiering av modellsubstanser (Lead Identification) finns ett projekt, Cathepsin K (proteashämmare), mot benskörhet där ett omfattande patentarbete nyligen avslutats. Forskning inriktad på infektionssjukdomar orsakade av hepatit B- och C- virus, malaria, svampar, samt bakterier bedrivs i explorativ fas. Medivirs dotterbolag CCS utvecklar, tillverkar och marknadsför kroppsvårdsprodukter och läkemedel. Vidare har CCS kontraktstillverkning av ett antal kroppsvårdprodukter och läkemedel för väletablerade varumärken. Medivirs projektportfölj Optimeringsfas Sen preklinisk forskningsfas Fas I Fas II Fas III Cathepsin S Autoimmuna sjukdomar MIV-150 HIV MIV-606 Bältros MIV-160 HIV MIV-310 HIV ME-609 Munsår HIV proteashämmare MIV-210 Hepatit Avslutad, på väg mot nästa fas. Figuren ovan visar schematiskt i vilken fas Medivirs projekt befinner sig.
Medivirs prekliniska organisation motorn för nya läkemedelskandidater Den prekliniska forskningen är i dag en industrialiserad process där de olika faserna är tids- och målstyrda med definierade kriterier. Tillgång till nödvändiga prekliniska tekniker och kompetenser möjliggör ett arbetssätt där samverkande projektaktiviteter bedrivs samtidigt i stället för i en följd, vilket leder till ökad komplexitet men möjliggör stora tidsvinster. Samverkan mellan vitt skilda discipliner och teknologiplattformar är en nödvändig förutsättning för att uppnå dessa tidsvinster. Avgörande för framgång hos en forskningsorganisation ligger dels i ökad kvalitet, dels i minskat bortfall av läkemedelskandidater på grund av till exempel toxikologi, farmakokinetik och otillräcklig effekt, samt dels i förkortade ledtider fram till kliniska kandidater. Medivir har tagit flera avgörande steg under år 2000 i denna riktning. Sammanfattningsvis har år 2000 varit händelserikt. Fokus har varit på att vidareutveckla Medivir. Projektportföljen har utvecklats och förstärkts. Specialteknologier har förvärvats och integrerats i Medivir, både i Sverige och England. Medivirs forskning är, som tidigare nämnts, baserad på detaljerad kunskap om två centrala enzym, proteaser och polymeraser. De förekommer i stor mångfald och reglerar livsviktiga funktioner både i människor och mikroorganismer. Det finns ett flertal läkemedel på marknaden baserade på hämning av proteaser och polymeraser vilket ökar sannolikheten att med framgång använda dessa klasser av målproteiner. Genom intern forskning med genomdatabaser, samt via forskningssamarbeten identifierar Medivir potentiella målproteiner med känd funktion, det vill säga proteaser och polymeraser. För dessa kan biologiska testsystem snabbt sättas upp för att identifiera de första aktiva substanserna. För vissa nya målproteiner har Medivir även patenträttigheter. Medivir har utvecklat patenterade teknologier som RAPiD TM, mjukvarorna FOCUS TM och XED och har därutöver tillgång till unika substansbibliotek. Detta gör det möjligt att nå till en kemisk startpunkt för ett projekt, målsubstans, på endast ett fåtal månader; en process som annars kan ta år i anspråk. Det är viktigt att öka kvalitet, minska ledtider och bortfall i den senare och resurskrävande delen av den prekliniska läkemedelsforskningen. Genom att tidigt analysera testföreningars fysikalisk-kemiska, farmakokinetiska, metabola och celltoxiska egenskaper kan improduktiva substansklasser tidigt sorteras bort. Substansens effekt mot målproteinet studeras och jämförs med effekt mot andra proteiner som liknar målproteinet. Därmed är det möjligt att bedöma substansens selektivitet. Kombinatorisk kemi och parallellsyntes gör det möjligt att tidseffektivt nå till den slutliga optimeringsfasen med substansgrupper av hög kvalitet. PREKLINISKA FORSKNINGSFASER Val av modellsubstans (lead) Identifiering av målprotein Target Identification Identifiering av första aktiva substanser Hit Identification Identifiering av modellsubstanser Lead Identification Optimeringsfas Lead Optimisation Identifiereing och initial utvärdering av biologisk angreppspunkt. Enzymtest och cellaktivitetstest utvecklas. Högkapacitetstestning (screening) (HTS) av stora substansbibliotek. Kemiska föreningar som ger önskad effekt identifieras. Datorbaserad läkemedelsdesign (CADD) påbörjas. Selektivitet, metabolism och farmakokinetik undersöks. Hypoteser för strukturaktivitetssamband (SAR) skapas. Kombinatorisk kemi och högkapacitetstestning (screening). Strukturaktivitetssamband (SAR) kartläggs och patenterbarhet undersöks. Utökade biologiska studier. Högdoseffekter undersöks. Modellsubstanser väljs, vilka kan vara utgångspunkt för kemisk optimering, identifieras. Kemister optimerar modellsubstansernas egenskaper. Fördjupad biologisk testning i bland annat cellmodeller. Utvidgade studier av biotillgänglighet, säkerhet och effekt. Patentering sker. Tidsåtgång ca 7 mån Tidsåtgång ca 9 mån Tidsåtgång ca 6 mån Tidsåtgång ca 24 mån 12
Förvärvet av Mimetrix, nu Medivir UK, har tillfört Medivir 28 forskare specialiserade inom proteashämmarområdet. Genom förvärvet har Medivir nu ett antal viktiga patenterade teknologier. Dessa kan förkorta forskningstiden avsevärt, jämfört med konventionell läkemedelsforskning, inom området proteashämmare. Därutöver har Medivir fått tillgång till patenterade målproteiner såsom AEP och Cathepsin S, det senare ett läkemedelsprojekt i sen preklinisk forskningsfas. Prekliniska forskningsdiscipliner har olika roller vid läkemedelsforskning Identifiering av målprotein Biologi & Molekylär vetenskap Identifiering av första aktiva substanser Biologisk testning och farmakokinetik Identifiering av modellsubstanser Medivir eftersträvar en väl balanserad forskningsportfölj med projekt i både tidig och sen preklinisk forskningsfas. Genom en balanserad projektmix avseende teknologirisk och kommersiell potential uppnås en optimal portfölj. Vid årets slut hade Medivir tre projekt i sen preklinisk optimeringsfas; Cathepsin S, MIV-160 och HIV-1 proteas hämmare, samt ett projekt i fasen för identifiering av modellsubstanser (Lead identification), Cathepsin K, en proteashämmare mot osteoporos. Kombinatorisk kemi Optimeringsfas Val av möjliga läkemedelskandidater Läkemedelskemi Biologi & Molekylär vetenskap och Biologisk testning och farmakokinetik CD IND Ett antal viktiga forskningsmål har uppnåtts under året Flera prekliniska projekt har gått in i sen preklinisk forskningsfas. Forskningsportföljen i den tidiga forskningsfasen har breddats. Nya och unika teknologiplattformar har integrerats i forskningsverksamheten. Ett antal nyckelpersoner med bred erfarenhet av internationell läkemedelsforskning har rekryterats. Mimetrix, numera Medivir UK, i Cambridge, England, förvärvades vilket tillfört Medivir; a) viktig ny forskarkompetens inom proteasområdet. b) patenterade forskningsteknologier och målproteiner. c) nya forskningsprojekt. Enheter för farmakokinetik, högkapacitetstestning (HTS) och kombinatorisk kemi har byggts upp och finns både i Huddinge och Cambridge. PREKLINISK UTVECKLINGSFAS Val av möjliga läkemedelskandidater Sen preklinisk forskningsfas Syntesmetoder utvecklas. Mutagenicitetsoch toxicitetstestning samtfarmakokinetikstudier. Tidsåtgång ca 6 mån Val av läkemedelskandidater (CD-Candidate Drug) Myndighetsreglerad preklinisk utvecklingsfas Studier av farmakokinetik, farmakodynamik och säkerhet. Tillverkning av substans. Formuleringsarbete. Sannolikhet att nå nästa utvecklingsfas 40% 1 Tidsåtgång 6-15 mån IND KLINISK UTVECKLING PÅBÖRJAS se sidan 20 1 Källa: DiMasi, Hansen, Grabowski, and Lasagna (Tufts Center for the Study of Drug Development), Research and Development Costs for New Drugs by Therapeutic Category, Pharmaco-Economics (published by Adis International, Inc.), January 1995. 13
PREKLINISK FORSKNING Biologi & Molekylär vetenskap (Biology & Molecular Science) Avdelningen för biologi och molekylär vetenskap (B&MS, Biology & Molecular Science) verkar tidigast i den prekliniska forskningsfasen. I den första explorativa fasen, identifiering av målprotein, ( Target identification,) väcks idéerna kring nya målproteiner, targets, som antas spela en avgörande roll i en sjukdom. Här samarbetar forskare från hela företaget för att ta fram idéer kring nya målproteiner. Medivir har även ett stort antal samarbeten med akademiska laboratorier i denna fas. Gemensam nämnare för alla idéer är att man utgår från två typer av enzymer, proteaser och polymeraser huvudsakligen inom området för infektionssjukdomar och autoimmuna sjukdomar. De två enzymen finns i olika varianter i alla organismer, mikroorganismer och virus. Undersöker kopplingar Efter att ha valt ett målprotein, till exempel ett proteas i HIV-viruset, är det viktigt att kopplingen mellan målprotein och sjukdomsbild bekräftas (validering). Samtidigt undersöker man under denna fas marknaden för att se vad det tänkta läkemedlet har för förutsättningar att klara sig. Finns det konkurrerande medel redan i dag? Kan man i så fall ta fram bättre medel, dessutom till ett lägre pris? Vilka hot och vilka möjligheter finns det? I det här skedet måste man också undersöka vad det finns för patent inom området. Ett snårigt och tidskrävande arbete. Efter det att marknaden studerats och med bekräftelse på att målproteinet är relevant för sjukdomen bestämmer man sig för att tillverka proteinet. Man odlar upp det, renar det och ser till att det går att arbeta med. Därefter tar avdelningen för biologisk testning och farmakokinetik (Bioscience) över för substanstestning. Därvid används Medivirs stora bibliotek med polymeras- eller proteashämmare. I nästa steg syntetiserar kemister substanser mot det utvalda målproteinet. Om man då finner intressanta substanser som kan utvecklas till läkemedel övergår arbetet till projektform, med en större grupp kemister och biologer inblandade. Spännande utveckling Bioinformatiken, och den information som genomprojekten ger, har en självklar plats i sökandet efter nya målprotein (targets). Avdelningen för biologi och molekylär vetenskap verkar inom ett forskningsområde som står inför en spännande utveckling. Genomet, arvsmassan, hos olika organismer; människa och malaria till exempel, har kartlagts. Forskare över hela världen har tillgång till databaser där kartläggningen av arvsmassan kan följas. Att sedan förstå dessa proteiner och deras interaktioner med varandra i komplexa cellsystem är en utmaning som kommer att ge forskningen nya möjligheter att förstå uppkomsten av sjukdomar. Denna utveckling, samt den förfining och automatisering av arbetsmetoderna som sker kommer att skapa nya perspektiv för läkemedelsforskningen. Eftersom arvsmassan hos virus varit kända sedan flera år har Medivir en flerårig vana att utveckla läkemedel baserade på genomkunskap. Avdelningen för biologi och molekylär vetenskap har två huvudsakliga funktioner inom Medivir. Dels att vara ansvarig för den explorativa fasen för identifiering av målprotein (target identification), dels att stödja övriga prekliniska forskningsavdelningar. Detta görs till exempel genom cellförsök där substanserna testas mot virusförökning. Dessutom mäts deras toxicitet på celler. Man passar också på att undersöka hur känsliga resistenta virus är mot substanserna. På Medivir har man en panel av resistenta virus som man sedan kan testa för känslighet mot olika läkemedelssubstanser. Samarbetet med Medivir UK har tillfört både kompetens och nya teknologier. I Cambridge har man arbetat mer med tillverkning och renframställning av proteiner, medan man i Sverige har arbetat mer med cellbiologi. De båda grupperna byter erfarenheter och bidrar gemensamt med en repertoar av tekniker som direkt kan tillämpas för att finna nya målproteiner (targets). 14
PREKLINISK FORSKNING Biologisk testning och farmakokinetik (Bioscience) En viktig uppgift för avdelningen biologisk testning och farmakokinetik (Bioscience) är att kunna testa ett stort antal substanser i ett flertal olika testsystem för att snabbt kunna ta kritiska och välgrundade beslut om vidare forskning. Tiden från det att man identifierar en första aktiv substans tills det att man kan välja en läkemedelskandidat, som kan utvecklas vidare mot kliniska studier, är dyrbar och måste hållas så kort som möjligt. Medivir har under flera år fokuserat på hämmare av olika proteaser och polymeraser. Det innebär att olika testsystem (assays), utvecklas och förfinas för dessa proteiner. Biologernas utgångspunkt är att man vet mycket om de relevanta enzymen, som också är forskningens målprotein. Testmetoderna har krav på sig att vara robusta. De måste vara möjliga att upprepa och ge samma värde gång efter gång, de får inte ta för lång tid att testa, de ska vara billiga, de ska ge möjlighet till genomströmning av ett stort antal prover och resultaten ska vara så relevanta som möjligt. Konfirmerar aktiviteter Efter de första testerna av ett större antal substanser, screeningen, ska den effekt man sett konfirmeras. Den ska gå att upprepa och ge en koncentrationsberoende effekt. Om det tillsätts stora doser av substansen ska det bli en bra effekt, späds den och ges i mindre doser så ska effekten minska och försvinna. Mycket av detta mäts i så kallade 96-håls plattor lämpliga för hög kapacitetstestning. När forskarna hittat en substans med någon effekt mot något av de specifika målprotein (polymeraser och proteaser) man undersökt, fortsätter man med tester i cellkultur. Där finns möjligheten att till exempel studera effekten på virusförökningen i cellerna. Det önskvärda resultatet är att kunna blockera virus utan att cellerna dödas. Den substans man valt ut i ett test mot ett målprotein får bara stoppa aktiviteten hos målproteinet. Den får inte påverka den normala cellen eftersom det kan uppstå en oönskad celltoxisk effekt. Fördelen med att inrikta sig på några få specifika typer av målprotein, som är inblandade i många sjukdomstillstånd, är att man kan använda redan etablerade testsystem med små modifikationer. Medivir UK har utvecklat metoder att snabbt optimera testsystem för nya målprotein i gruppen proteaser samt teknologier som RAPiD TM, vilka ger kunskap om hur målproteinets aktiva yta ser ut. Detta ligger till grund för utformning av specifika och effektiva hämmare. Ett mödosamt arbete som tidigare tog lång tid i anspråk. Avgör egenskaper Förutom att hitta biologiskt högeffektiva substanser är det viktigt att substanserna har goda läkemedelsegenskaper. En effektiv substans måste snabbt distribueras och bli tillgänglig i kroppen under en viss tid. Det är av stor betydelse att man på ett tidigt stadium i forskningen bestämmer substansers fysikalkemiska egenskaper samt studerar hur de tas upp i kroppen och metaboliseras, av till exempel leverenzymer. Inom Medivir finns för detta ändamål avdelningen för biologisk testning och farmakokinetik (Bioscience) som studerar hur substanser tas upp, metaboliseras, distribueras och hur de utsöndras. Medivir använder cellkulturförsök för att tidigt gallra bort toxiska substanser. Motverka resistens Medivir använder levercellskulturer för att undersöka hur länge en substans klarar sig från nedbrytning. Om en substans i kroppen inte bryts ned alltför lätt bör den hinna nå sitt målorgan i kroppen och hämma till exempel HIV. Det är viktigt att nivåerna av aktiv substans i kroppen hålls tillräckligt höga tillräckligt länge. När nivåerna av den aktiva substansen är för låga uteblir effekten och risken för resistensutveckling ökar. Ett annat viktigt moment är att se om substansen kan tas upp i tarmen. Det ideala vid medicinering är att bara behöva ta en tablett en eller två gånger per dag, och slippa ta sprutor. I cellkulturer som liknar tarmepitelets celler tillsätter forskarna olika substanser och ser om de kan ta sig igenom cellerna. Det är en bra metod som överensstämmer väl med data man har funnit i människa. Medivir har investerat i nya instrument och dataprogram, samt anställt nya medarbetare under året. Maskinell högkapacitetstestning (HTS, high throughput screening), finns nu på Medivir, både i Huddinge och Cambridge. Avdelningen för biologisk testning och farmakokinetik (Bioscience) samarbetar med övriga prekliniska avdelningar inom Medivir. Snabb tillgång till testresultat är en förutsättning för att kemister och övriga forskare snabbt skall kunna optimera substanser. 15
PREKLINISK FORSKNING Kombinatorisk kemi (Combinatorial Chemistry) Kombinatorisk kemi är en verksamhet vars nytta är störst i det tidiga kemiska skedet av den prekliniska forskningen, vid identifiering av de första aktiva substanserna och vid identifiering av modellsubstanser som kan vara utgångspunkt för kemisk optimering. Detta skede kan kortas, vilket innebär att hela processen att komma till färdigt läkemedel kan bli kortare. Det mest tidskrävande momentet i den prekliniska fasen är annars själva framställningen, syntesen, av nya substanser, i sökandet efter de med de bästa egenskaperna. Tidigare inom kombinatorisk kemi syntetiserades ofta blandningar av nya substanser. Nu gör man istället många föreningar parallellt, vilket innebär att man gör varje reaktion för sig, utan att blanda ihop dem. Inom kombinatorisk kemi gör man egentligen samma sak som forskarna inom läkemedelskemin, men man gör det utifrån ett annat perspektiv och i mycket större omfattning. Under den tid kemisterna sätter samman en substans kan man med kombinatorisk kemi producera ett stort antal nya substanser. Redan här kan man korta den dyrbara tid som tidigare tagit stora resurser i anspråk. Många substanser När avdelningen för kombinatorisk kemi tagit fram ett antal substanser testar biologerna dessa, med hjälp av högkapacitetstestning (HTS) för att utvärdera substansernas egenskaper. Kombinatorisk kemi och HTS samarbetar nära. Med hjälp av HTS kan biologerna ta hand om och utvärdera alla de substanser som avdelningen för kombinatorisk kemi tar fram. Kombinatorisk kemi har implementerats som en ny teknologi inom Medivir, Huddinge, under året. Ett nytt stort laboratorium har färdigställts och forskare har anställts. Därutöver har företaget fått in mycket kompetenta resurser i samband med förvärvet av Medivir UK. Där har man haft teknologin i flera år vilket stärker Medivirs totala kompetens inom området kombinatorisk kemi betydligt. Avdelningen använder mycket teknisk utrustning och har till stor del automatiserat sina arbetsflöden. Analys och rening kan ske automatiskt över en natt, vilket gör att utrustningen används effektivt. Avdelningen har ett flertal metoder att tillgå vid arbete med synteser. Automatiskt system Medivir har ett datoriserat system för lagerhållning av kemikalier och för syntetiserade substanser. För analys används NMR, IR och automatisk HPLC-MS (se förklaring i ordlistan). Man har också automatiska system för isolering och rening av substanser. Ett som renar fyra substanser parallellt och är styrt av UV (se förklaring i ordlistan) och ett automatiskt preparativt HPLC-MS system. Flera olika indunstningssystem kan bearbeta flera reaktioner parallellt. Kombinatorisk kemi samarbetar dessutom med läkemedelskemisterna och den analytiska kemin för att optimalt utnyttja de maskinella resurser som finns i företaget. Den kombinatoriska kemins integrering i Medivir möjliggör ett rationellt arbetssätt och utgör en viktig del av en modern och effektiv forskning. 16
PREKLINISK FORSKNING Läkemedelskemi (Medicinal Chemistry) Medicinsk läkemedelskemi Test Design Syntes Kemisterna söker hela tiden efter substanser som passar bättre och bättre in i enzymet. När en substans är skapad och testad börjar man om processen och skapar en ny för att se om den passar bättre. Innan ett läkemedel kan bli godkänt har det gått igenom ett antal olika utvecklingsfaser. Den prekliniska fasen innefattar flera olika discipliner som alla samverkar på ett eller annat sätt. Läkemedelskemisterna kommer in redan vid identifieringen av en första tänkbar kemisk förening som läkemedelssubstans. Efter en testning (screening) av ett bibliotek med kanske tusentals olika substanser, hittar man substanser som verkar fungera bättre än andra. En effektiv substans som dessutom har andra bra egenskaper kallas modellsubstans och blir utgångspunkt för ett omfattande syntesprogram. Det är denna kemisterna inom avdelningen för läkemedelskemi arbetar vidare med. Målproteinet som är ett enzym (antingen polymeras eller proteas), kan röntgenbestrålas med eller utan hämmare och den tredimensionella bilden kan visas på en dataskärm. Med hjälp av detta (Computer Aided Drug Design, CADD), kan kemisterna utvärdera sina idéer om vilka läkemedelssubstanser som ska framställas. Kemisterna utvecklar metoder för att framställa dessa substanser samt syntetiserar ett stort antal substanser. Effekten, hur pass bra målproteinet hämmas, hos dessa substanser mäts i olika system. Arbetet går hela tiden ut på att hitta substanser som passar bättre och bättre in i det utvalda målproteinet. Substanserna optimeras och blir mer och mer effektiva och selektiva. Tidig optimering Avdelningen för Läkemedelskemi (Medicinal Chemistry) inom Medivir fokuserar sin verksamhet på att identifiera modellsubstanser och att optimera substanser utgående från en modellsubstans. Slutmålet är att få fram läkemedelskandidater, CDs, till kliniska studier. I nära samarbete med andra avdelningar, designar och syntetiserar man kemiska substanser och testar dem i olika biologiska system. Arbetet med att optimera en modellsubstans syftar till att ytterligare förbättra effekt och säkerhet. Läkemedlet skall kunna fungera i kroppen. Det måste till exempel kunna tas upp oralt och inte brytas ned allt för snabbt. Ju tidigare dessa aspekter belyses i forskningen av en ny substans desto mindre risk att misslyckas längre fram i processen. Medivirs avdelning för läkemedelskemi, som omfattar både Huddinge och Cambridge, är en integrerad del av den prekliniska verksamheten och samarbetar aktivt med andra avdelningar för att förfina Medivirs läkemedelsforskning. Kombinationen av struktur- och test- (screening-) baserad substansdesign med traditionell och parallell syntes har gjort att företaget nått stor kunskap inom läkemedelskemi. Fokuseringen på proteaser och polymeraser har givit värdefulla erfarenheter och skapat nya teknologiska plattformar och substansbibliotek inom området. Breddar kunskapsbasen Samarbetet och integreringen med forskarna i Cambridge har genomförts under året. Medan kemisterna i Huddinge haft sin styrka inom optimering av modellsubstanser, så har kemisterna i Cambridge varit starka på att framställa substansbibliotek och inom modellsubstansidentifiering. Under nästa år kommer avdelningen att fortsätta arbeta för att optimalt utnyttja kunskapsbasen i England och Sverige genom att byta erfarenheter. Ett antal gemensamma projekt har startats där forskare från både Sverige och England ingår och kunskapsbasen breddas därmed. 17
PREKLINISK FORSKNING Datorstödd läkemedelsdesign (Computational Chemistry) Datorstödd läkemedelsdesign, industriellt även kallad Computer Aided Drug Design, CADD, är ett viktigt verktyg i beslutsfattandet kring vilka substanser som skall syntetiseras i de olika faserna av den prekliniska forskningen. Det underlättar både arbetet att identifiera och optimera modellsubstanser. En modellsubstans är en substans som har ett antal av de önskvärda egenskaperna, men som fortfarande har långt kvar innan den är en optimal substans, kanske på grund av för låg effekt, otillräcklig absorption eller en allt för snabb nedbrytning i kroppen. Medivir har under året byggt upp funktionen för Datorstödd läkemedelsdesign (Computational Chemistry). Teknologin var initierad redan tidigare, men det är under 2000 som Medivir tagit steget fullt ut och skapat en separat funktion. Det innebär bland annat att Medivir stärker kunskapsbasen och blir mer effektiv i arbetet med att utforma substanser. Målet är att successivt bygga ut verksamheten ytterligare, både i England och i Sverige. Teori och datorer Datorstödd läkemedelsdesign är en ren teoretisk metod där nya substanser utformas och optimeras med hjälp av datorer med avancerade programvaror. I varje projekt som är riktat mot att utveckla antibakteriella eller antivirala läkemedel gäller det att försöka identifiera ett lämpligt enzym (kallas målprotein) som är livsviktig för mikroorganismen. Frågan som måste besvaras är hur man utvecklar en substans som binder till målproteinet och kan hämma mikroorganismen. Första steget är en strukturbestämning av målproteinet. Det sker med en experimentell metod som heter röntgenkristallografi och som ger aminosyrornas relativa tredimensionella position till varandra. Efter det bestäms strukturen av enzymet i komplex med modellsubstansen eller en relaterad substans. Visualisering optimerar Strukturbestämningen gör det möjligt att se var och hur substansen binder. När detta är gjort används datorer för en visualisering av hela strukturen. Baserat på strukturen kan en hypotes tas fram kring hur substansen kan optimeras för att den ska ge en bra inbindning till det målprotein man valt. Med hjälp av den hypotesen kan modellsubstansen förbättras, vilket även gör att hypotesen successivt förbättras. Kemisterna för sedan över hypotesen till praktik genom att syntetisera en rad nya substanser. Att substansen binder bra till målproteinet är inte tillräckligt för att avgöra om den är lämplig som läkemedel. För att duga måste den samtidigt absorberas bra genom tarmväggen, inte brytas ner för snabbt i kroppen och ha en låg toxicitet. Datorstödd läkemedelsdesign kan även hjälpa till i optimering av dessa egenskaper. Tillsammans med forskare från andra discipliner kan man då på snabbast möjliga sätt komma fram till en läkemedelskandidat, CD, som har tillräckligt bra egenskaper för att kunna gå vidare i kliniska studier. 18