ID nummer: SCT3.6 Version: 1 Utfärdande PE: Centrum för kirurgi, ortopedi och cancervård i Östergötland Framtagen av: (Namn, titel) Anna Sandstedt, överläkare och programansvarig JACIE Utfärdande enhet: Hematologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping, Sverige Godkänd av: (Namn, titel) Franz Rommel, verksamhetschef Giltig fr.o.m: 2013-11-11 Revideringdatum: 2015-11-11 Riktlinje för val av stamcellskälla och stamcellsmängd Granskningsgrupp: Claes Malm (överläkare), Petar Antunovic (överläkare), Hulda Rintamäki (SCT-koordinator) Distributionslista: Hematologiska klinikens läkare, SCT-team, vårdavdelning och mottagning
Innehåll 1.0 Syfte... 3 2.0 Omfattning... 3 3.0 Personal och ansvar... 3 4.0 Bakgrund... 3 5.0 Definitioner och förkortningar... 3 6.0 Utrustning och dokumentation... 3 7.0 Procedur... 3 7.1 Stamcellskällans karakteristika:... 3 7.1.1 Benmärg... 3 7.1.2 Perifera Stamceller... 4 7.1.3 Navelsträngsblod... 4 7.2 Stamcellsdos... 4 7.2.1 Autologa perifera stamceller... 4 7.2.2. Allogena perifera stamceller... 5 7.2.3 Benmärg... 5 7.2.4 Navelsträngsblod... 6 8.0 Specifik kompetens/träning... 6 9.0 Styrdokument... 6 10.0 Referenser... 6 11.0 Bilagor och appendix... 7 12.0 Ändringar jämfört med föregående version... 7 ID nummer: SCT3.6 Version: 1 s.2(7)
1.0 Syfte Ge riktlinjer för val av stamcellskälla och önskad mängd stamceller 2.0 Omfattning Denna riktlinje omfattar beskrivning av perifera stamceller, benmärg och navelsträngsblod. Det förväntade antalet stamceller som kan utvinnas och hur mycket celler det är önskvärt att skörda. 3.0 Personal och ansvar Denna riktlinje vänder sig till alla läkare som arbetar på Hematologiska kliniken. SCTcoordinatorer och övriga sjuksköterskor ska känna till denna riktlinje. Det är var och ens ansvar att se till att dokumentet följs. 4.0 Bakgrund Idag finns tre möjliga stamcellskällor: Benmärg (BM), perifera stamceller (PBSC) och stamceller från navelsträng (CB). Valet av stamcellskälla varierar beroende på ålder hos mottagare och/eller donator samt tillgänglighet. Generellt önskas i första hand mobiliserade blodstamceller för vuxna patienter och benmärg för barn. Navelsträngsblod används endast om ingen matchad besläktad eller obesläktad givare hittas. Vid val av navelsträngsdonator är antalet kärnförande celler och i mindre utsträckning HLA-matchning avgörande. Ofta väljs två eller flera donatorer för att undvika graft failure. 5.0 Definitioner och förkortningar SCT Stamcellstransplantation OS Overall survival BM Bone Marrow PBSC Peripheral Blood Stem Cells CB Cord blood GvHD Graft versus Host Disease GvL Graft versus Leukemia CMV Cytomegalvirus DLI Donator lymfocyter CD Cluster of Differentiation 6.0 Utrustning och dokumentation 7.0 Procedur 7.1 Stamcellskällans karakteristika Förväntat antal celler enligt EBMT (medianvärden). 7.1.1 Benmärg Förväntat antal kärnförande celler: 2 x 10 8 /kg Antal CD34+ celler: 2,8 x 10 6 /kg Antal T-celler: 2,2 x 10 7 /kg 1 ID nummer: SCT3.6 Version: 1 s.3(7)
Nackdel för donator är att det kan krävas anestesi, att donator kan förlora blod och ibland behöva spara eget blod innan ingreppet. Nackdel för recipient är att begränsat antal hematopoetiska stamceller ger längre neutropenifas och längre trombocytregeneration. Fördel är att det troligen ger bättre resultat vid transplantation av barn 2 och vid svår aplastisk anemi 3. Det ger förmodligen även mindre akut och kronisk GvHD 4 och kan användas vid otillräcklig skörd av PBSC. 7.1.2 Perifera Stamceller Förväntat antal kärnförande celler: 9 x 10 8 /kg Antal CD34+ celler: 7 x 10 6 /kg Antal T-celler: 27 x 10 7 /kg 1 Fördel för donator är att det är en enkel procedur, mindre riskfylld. Fördel för recipient är en kortare neutropenifas för patient och snabbare regeneration av trombocytopoesen 7, 4, 8, troligen bättre OS p.g.a. mindre infektionsrisk och bättre GVL-effekt 5-9. Nackdel för donator är biverkningar av G-CSF och nackdel för recipient är ökad risk för akutoch kronisk GVHD 4, 7, 8, 10. 7.1.3 Navelsträngsblod Förväntat antal kärnförande celler: 0,3 x 10 8 /kg Antal CD34+ celler: 0,2 x 10 6 /kg Antal T-celler: 0,4 x 10 7 /kg 1. Fördel är att det är en lätt och ofarlig procedur, fryses direkt efter partus och finns snabbt tillgängligt för donation, låg risk för överförbara sjukdomar, donator nästan alltid CMVnegativ. HLA-missmatcher kan accepteras i större grad. Nackdel för recipient är att det ger långdragen neutropeni med hög infektionsrisk (md 28 dagar) och likaledes återhämtning av trombocytopoesen (md 90 dagar). Innebär större risk för graft failure vid lågt antal kärnförande celler. GVHD-risken ökar om det är mer än två HLAmissmatch 12,13,14, ingen DLI kan ges. 7.2 Stamcellsdos 7.2.1 Autologa perifera stamceller Autologa stamceller måste alltid frysas in för att tillåta adekvat tid för konditionering innan stamcellsinfusion. Vid mycket dålig mobilisering av autologa perifera stamceller kan det bli aktuellt med användning av Plerixafor eller benmärgsskörd som backup. Se SOP, mobilisering inför autolog skörd Högdosbehandling med stamcellsstöd Minimum: 2 x 10 6 CD34+ celler/kg patientvikt, men det är önskvärt att skörda upp till 5 x 10 6 CD34+ celler/kg patientvikt Två högdosbehandlingar med stamcellsstöd för patienter som antingen är planerade för dubbeltransplantation primärt, eller fall som kan bli aktuella för förnyad högdosbehandling med stamcellsstöd vid eventuellt recidiv, exempelvis patienter med myelom och testiscancer. ID nummer: SCT3.6 Version: 1 s.4(7)
Minimum 5 x 10 6 CD34+ celler/kg patientvikt, men det är önskvärt att skörda upp till 7-10 x 10 6 CD34+ celler/kg patientvikt. 7.2.2. Allogena perifera stamceller Vanligen skördas blodstamceller under två på varandra följande dagar, och stamceller ges utan manipulation färska direkt när dagens skörd är avslutad. Donatorlymfocyter (utan selektion) (DLI) bör oftast tas bort och infrysas, varför cellräkning och bedömning av skördeutfallet görs före infusion. För stamcellsskördar som genomförts under två dagar på obesläktad utländsk givare, och där skörden anländer till sjukhus sent på kvällen kan första dagens skörd ges till patienten direkt efter att prov för cellräkning avtagits på blodcentralen, medan andra dagens skörd sparas. På morgonen efter, genomförs cellräkning från bägge skördedagarna, varefter ställningstagande till infrysning av DLI och eventuell backup görs, och resterande celler från andra dagens skörd kan ges. Beslut om tillvägagångssätt skall alltid tas med ansvarig läkare. Vid svårigheter att koordinera skörd och behandling av patient kan skörd utföras i förväg och infrysas. Detta gäller exempelvis om donator skall resa utomlands, eller vid planerad graviditet. Om donator inte är besläktad och stamceller önskas frysas måste detta godkännas av donator-register. I den händelse donator inte kan bli aktuell för benmärgsskörd kan detta förfarande användas för att säkra perifer skörd innan patient startar konditioneringsbehandling. En stamcellsdos om 5 x 10 6 CD34+ celler/kg patientvikt eftersträvas. I princip ökar vid mindre dos risken för graft failure, vid större dos risken för GvHD. Gränsen är dock oklar men enligt Ringden et al 2003 11 skall stamcellsdosen inte understiga 3 x 10 6 CD34+ celler/kg patientvikt och inte överstiga 5 x 10 6 CD34+ celler/kg patientvikt. Enligt Zaucha et al 2001 12 finns en högre GvH-risk vid celldos över 8 x 10 6 CD34+ celler/kg patientvikt. Vid beställning av obesläktad donator önskas 5 x 10 6 CD34+ celler/kg patientvikt. Förutom färska celler skall T-lymfocyter för DLI frysas. Om tillräcklig mängd därefter kan stamceller för backup infrysas. För infrysning av T-lymfocyter se, PM Infrysning av T-lymfocyter. För patient med hög risk för rejektion, som multitransfunderade patienter med aplastisk anemi eller med mismatchade donatorer är det en fördel med större celldos varför detta i förekommande fall bör önskas med motivering till donator-register. Tänk på att kompensera förlusten av stamceller om en buffy coat eller två buffy coat är planerade, vid höga antikroppstitrar och blodgruppsoförenlighet. Upp till 20 % av cellerna kan gå förlorade för varje buffy coat. Vid ställningstagande till separation, se PM 914 Buffycoatseparation av allogen benmärg med COBE 2991. 7.2.3 Benmärg Benmärg används vid transplantation av barn och om skörd av perifera stamceller inte ger tillräckligt utbyte. Minimum 2 x 10 8 kärnförande celler/kg patientvikt. Högre doser över 3 x 10 8 kärnförande celler/kg patientvikt kan ge bättre resultat, vid mindre dos ökar TRM (13-15). ID nummer: SCT3.6 Version: 1 s.5(7)
Vid beställning av obesläktad donator beställs 5 x 10 8 CD34+ celler/kg patientvikt. 7.2.4 Navelsträngsblod Önskvärd dos är 2 x 10 7 kärnförande celler/kg patientvikt. Ofta används två eller flera donatorer för att uppnå acceptabel stamcellsdos. Större HLA-missmatch kan accepteras. Proceduren är som vid frysta PBSC 16-19. 8.0 Specifik kompetens/träning Ej aktuell 9.0 Styrdokument Apperley J, Carreras E, Gluckman E, Grathwohl A, Masszi T. The EBMT Handbook. Haematopoietic Stem Cell Transplantation. 6 ed. European school of Haematology: Paris, 2012. 10.0 Referenser 1. Apperley J, Carreras E, Gluckman E, Grathwohl A, Masszi T. The EBMT Handbook. Haematopoietic Stem Cell Transplantation. 6 ed. European school of Haematology: Paris, 2012. 2. Eapen M, Horowitz MM, Klein JP, Champlin RE, Loberiza FR, Jr., Ringden O et al. Higher mortality after allogeneic peripheral-blood transplantation compared with bone marrow in children and adolescents: the Histocompatibility and Alternate Stem Cell Source Working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 2004; 22(24): 4872-80. 3. Schrezenmeier H, Passweg JR, Marsh JC, Bacigalupo A, Bredeson CN, Bullorsky E et al. Worse outcome and more chronic GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone marrow in HLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe acquired aplastic anemia. Blood 2007; 110(4): 1397-400. 4. Schmitz N, Eapen M, Horowitz MM, Zhang MJ, Klein JP, Rizzo JD et al. Longterm outcome of patients given transplants of mobilized blood or bone marrow: A report from the International Bone Marrow Transplant Registry and the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2006; 108(13): 4288-90. 5. Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, Clift R, Forman SJ, Negrin R et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. N Engl J Med 2001; 344(3): 175-81. 6. Couban S, Simpson DR, Barnett MJ, Bredeson C, Hubesch L, Howson-Jan K et al. A randomized multicenter comparison of bone marrow and peripheral blood in recipients of matched sibling allogeneic transplants for myeloid malignancies. Blood 2002; 100(5): 1525-31. 7. Group SCTC. Allogeneic peripheral blood stem-cell compared with bone marrow transplantation in the management of hematologic malignancies: an individual patient data meta-analysis of nine randomized trials. J Clin Oncol 2005; 23(22): 5074-87. 8. Dey BR, Shaffer J, Yee AJ, McAfee S, Caron M, Power K et al. Comparison of outcomes after transplantation of peripheral blood stem cells versus bone marrow following an identical nonmyeloablative conditioning regimen. Bone Marrow Transplant 2007; 40(1): 19-27. 9. Brunet S, Urbano-Ispizua A, Ojeda E, Ruiz D, Moraleda JM, Diaz MA et al. Favourable effect of the combination of acute and chronic graft-versus-host disease on the ID nummer: SCT3.6 Version: 1 s.6(7)
outcome of allogeneic peripheral blood stem cell transplantation for advanced haematological malignancies. Br J Haematol 2001; 114(3): 544-50. 10. Remberger M, Beelen DW, Fauser A, Basara N, Basu O, Ringden O. Increased risk of extensive chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation using unrelated donors. Blood 2005; 105(2): 548-51. 11. Ringden O, Barrett AJ, Zhang MJ, Loberiza FR, Bolwell BJ, Cairo MS et al. Decreased treatment failure in recipients of HLA-identical bone marrow or peripheral blood stem cell transplants with high CD34 cell doses. Br J Haematol 2003; 121(6): 874-85. 12. Zaucha JM, Gooley T, Bensinger WI, Heimfeld S, Chauncey TR, Zaucha R et al. CD34 cell dose in granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood mononuclear cell grafts affects engraftment kinetics and development of extensive chronic graft-versus-host disease after human leukocyte antigen-identical sibling transplantation. Blood 2001; 98(12): 3221-7. 13. Bahceci E, Read EJ, Leitman S, Childs R, Dunbar C, Young NS et al. CD34+ cell dose predicts relapse and survival after T-cell-depleted HLA-identical haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for haematological malignancies. Br J Haematol 2000; 108(2): 408-14. 14. Bittencourt H, Rocha V, Chevret S, Socie G, Esperou H, Devergie A et al. Association of CD34 cell dose with hematopoietic recovery, infections, and other outcomes after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 2002; 99(8): 2726-33. 15. Zubair AC, Zahrieh D, Daley H, Schott D, Gribben JG, Alyea EP et al. Engraftment of autologous and allogeneic marrow HPCs after myeloablative therapy. Transfusion 2004; 44(2): 253-61. 16. Laughlin MJ, Barker J, Bambach B, Koc ON, Rizzieri DA, Wagner JE et al. Hematopoietic engraftment and survival in adult recipients of umbilical-cord blood from unrelated donors. N Engl J Med 2001; 344(24): 1815-22. 17. Rubinstein P, Carrier C, Scaradavou A, Kurtzberg J, Adamson J, Migliaccio AR et al. Outcomes among 562 recipients of placental-blood transplants from unrelated donors. N Engl J Med 1998; 339(22): 1565-77. 18. Gluckman E, Rocha V, Boyer-Chammard A, Locatelli F, Arcese W, Pasquini R et al. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors. Eurocord Transplant Group and the European Blood and Marrow Transplantation Group. N Engl J Med 1997; 337(6): 373-81. 19. Wagner JE, Barker JN, DeFor TE, Baker KS, Blazar BR, Eide C et al. Transplantation of unrelated donor umbilical cord blood in 102 patients with malignant and nonmalignant diseases: influence of CD34 cell dose and HLA disparity on treatment-related mortality and survival. Blood 2002; 100(5): 1611-8. 11.0 Bilagor och appendix 914 Buffycoatseparation av allogen benmärg med COBE 2991 (blodcentralens PM) Infrysning av T-lymfocyter 12.0 Ändringar jämfört med föregående version ID nummer: SCT3.6 Version: 1 s.7(7)