Växtbaserade läkemdel Robert Burman Enheten för växtbaserade läkemedel, Läkemedelsverket
Vad är vad?
1978 1993 2006 Växtbaserade läkemedel Naturmedel Naturläkemedel Naturläkemedel Traditionella växtbaserade läkemedel
Naturläkemedel Verksam beståndsdel har ett naturligt ursprung, är inte alltför bearbetad och utgör en: bakteriekultur mineral eller salt djurdel Väletablerad användning baserad på publicerade data. Naturläkemedel är bara avsedda för egenvård.
Läkemedelsverket granskar Kemi/Farmaci och tillverkning Säkerhet (Preklinisk dokumentation) Effekt (Klinisk dokumentation) Produktinformation
Kvalitet Fullständig kvalitetsdokumentation skall lämnas Råvara Extrakt Slutprodukt Tillverkningsmetoder Metoder för kvalitetskontroll Hållbarhet/stabilitet
Preklinisk dokumentation Toxicitet (endos och upprepad dosering) Farmakodynamik Farmakokinetik Lokal tolerans Reproduktionstoxicitet Fostertoxicitet Mutagen potential Carcinogen potential Saknas information krävs motivering! Klinisk säkerhetsinformation kan ersätta prekliniska data i vissa fall
Klinisk dokumentation När Läkemedelsverket bedömer effekten av läkemedel betyder det olika saker beroende på vilken typ av produkt vi pratar om.
Klinisk dokumentation Tre vägar till försäljningstillstånd Produkt-specifika kliniska prövningar Nya läkemedel Väletablerad medicinsk användning Väletablerade läkemedel Traditionell medicinsk användning Traditionella växtbaserade läkemedel
Klinisk dokumentation Tre vägar till försäljningstillstånd Produkt-specifika kliniska prövningar Nya läkemedel Väletablerad medicinsk användning Väletablerade läkemedel Traditionell medicinsk användning Traditionella växtbaserade läkemedel
Väletablerad medicinsk användning Minst 10 år i EES Stor användning Publicerade vetenskapliga studier Samstämmiga data
Klinisk dokumentation Tre vägar till försäljningstillstånd Produkt-specifika kliniska prövningar Nya läkemedel Väletablerad medicinsk användning Väletablerade läkemedel Traditionell medicinsk användning Traditionella växtbaserade läkemedel
Traditionella växtbaserade läkemedel Medicinsk användning under minst 30 år varav minst 15 år inom Europa Inga krav på kliniska prövningar Indikationen baseras endast på erfarenhet av långvarig användning
Begränsningar för traditionella växtbaserade läkemedel Oral, utvärtes eller inhalationsbehandling Indikationer lämpliga för egenvård
Europeiska farmakopén Pyrrolizidine Alkaloids Working Party Terms of reference Drafting of a general chapter allocated to the group by the Commission in the field of pyrrolizidine alkaloids. Maintenance of the list of PA alkaloids which may be covered by the general chapter on PA alkaloids.
Pyrrolizidinalkaloider Ca 600 olika pyrrolizidinalkaloider (PA) kända idag Förekommer i ca 6000 växtarter Många vanliga ogräs i nyttoväxtodlingar t.ex. korsört, hästhov och vallört Akut levertoxiska och potentiellt carcinogena PA har nyligen detekterats och kvantifieras med LC/MS i en rad växtmaterial som används i livsmedel och/eller läkemedel.
Akuttoxiska effekter Reaktiva metaboliter bildas i levern av CYP450 Typisk skada på levern: sinusoidal obstruction syndrome (Veno-ocklusiv leversjukdom) Skador på endotelcellerna i leversinusoiderna som leder till blockering av mikrocirkulationen Senare cirros och leversvikt
Genotoxiska effekter Efter metabolisk aktivering ses en rad genotoxiska effekter i djur och cellsystem t.ex.: mutationer, systerkromatidutbyte, kromosomabberationer, mikrokärnbildning
Carcinogen effekt 2-årsstudier i gnagare utförda av National Toxicology Program (NTP): Lasiocapin, 1978 Riddelliin, 2008 Huvudfynd: Hemangiosarkom i levern, även adenom/carcinom i högre doser NTP: Reasonably anticipated to be a human carcinogen IARC: Possibly carcinogenic to humans
Gränsvärde i växtbaserade läkemedel 1,0 µg PA/dag under 3 år, och sedan 0,35 µg PA/dag (vuxen; 50 kg kroppsvikt)
Svenska förhållanden 2016 kontaktade LV samtliga innehavare av försäljningstillstånd i Sverige med uppmaning att: 1. redovisa de uppgifter de hade beträffande deras produkters halt av PA. 2. redovisa ev. åtgärder (och resultat) som vidtagits för att sänka PAhalterna. 3. om data saknas, undersöka halten PA i produkterna med handlingsplan och tidsplan. 4. på saklig grund redogöra för om produkterna av tillverkningstekniska skäl inte kan innehålla PA. Inga alarmerande fynd, dvs. ingen risk för exponering över 1,0 µg PA/dag
Europaperspektivet HMPCs rekommendation är inte legalt bindande. Det finns ingen harmoniserad process hur varje medlemsland ska möta upp kraven som är satta i Public Statement. Nationella läkemedelsmyndigheter ansvarar för regulatoriska åtgärder. Förväntar oss att alla länder väsentligen följer HMPCs rekommendation.
Europeiska farmakopén Pyrrolizidine Alkaloids Working Party Terms of reference Drafting of a general chapter allocated to the group by the Commission in the field of pyrrolizidine alkaloids. Maintenance of the list of PA alkaloids which may be covered by the general chapter on PA alkaloids.
Analytisk kontrollmetod
Kvalitetsaspekter på problemet
GACP Good Agricultural and Collecting Practice GACP hanterar kvalitetskrav under: Odling Skörd Torkning/behandling av växtmaterial Det är svårt att totalt ta bort allt ogräs Jord innehåller höga halter frön Frön kan överleva i jord i årtionden Vind och djur sprider frön mellan olika fält
Räkneexempel på kontamination av kortört Korsört innehåller runt 1000 mg/kg PA Det växer ca 60000 plantor per hektar Kontamination (%) PA (ug/kg) Antal korsört per ha 100 1000000 60000 10 100000 6000 1 10000 600 0,1 1000 60 0,01 100 6 0,0035 35 2
Introduktion till analytisk metod Det finns runt 400 olika växter/delar av växter på den Europeiska marknaden som växtbaserade läkemedel. Växtbaserat material API (extrakt) Slutprodukt (inklusive hjälpämnen) Det finns mer runt 600 olika pyrrolozidinalkaloider Kommersiellt finns runt 60 st att tillgå Svårt att få tillräckligt mängd av rena substanser Vilka är relevanta att inkludera Kostnaden för 2-3 mg av de 28 PA (BfR) kostar runt 2800
Introduktion till analytisk metod Den analytiska metoden måste klara av att anlysera olika matriser (olika växter, extrakt, slutprodukter etc.) och ett stort antal olika pyrrolizidinalkaloider Det är behov av en multi-metod Metoden måste vara känslig (halter <35 µg/kg) Metoden måste vara anpassad för rutintest (multisamples)
Typiskt kromatogram av PA standard mix
Pyrrolizidine Alkaloids Working Party Två möten genomförda i Strasbourg Vi har diskuterat: En metod för haltbestämning av PA baserad på BfRmetoden En generell metod med valideringskrav och acceptanskriteria för olika LC-MS system Val av referenser; vilka PA ska analyseras