Ref. Ares(2015)4460770-21/10/2015 Bilaga 1 BEDÖMNING AV ORSAKSSAMBAND FÖR OÖNSKADE EFFEKTER AV KOSMETISKA PRODUKTER
SAMMANFATTNING En grupp experter har utvecklat en metod för bedömning av orsakssamband när det gäller oönskade effekter som kan ha orsakats av kosmetiska produkter. Syftet med en sådan reproducerbar, rationell, harmoniserad och standardiserad metod är att bedöma orsakssambanden mellan kosmetiska produkter och vissa kliniska parakliniska effekter. Metoden baseras på sex kriterier, indelade i två grupper, som används för att beräkna ett kronologiskt resultat och ett semiologiskt resultat. Normalt sett måste metoden användas separat för varje kosmetisk produkt, utan hänsyn till graden av orsakssamband för relaterade produkter. Graden av orsakssamband fastställs med hjälp av en beslutstabell där resultaten kombineras. Metoden innehåller fem grader av orsakssamband: mycket troligt, troligt, oklart, ej troligt och uteslutet. 2
Hälsoövervakningssystem har två viktiga syften: Registrering och identifiering av sådana oönskade effekter på människor som direkt eller indirekt orsakas av en teknik, behandling eller produkt. Analys av insamlade uppgifter för att kunna vidta korrigerande eller förebyggande åtgärder. Övervakningen kan vara till nytta på flera områden: kunskapsökning, epidemiologi, tillsyn, signaldetektion och larm. Oönskade effekter kan uppträda slumpvis eller kopplas till särskilda omständigheter eller kombinationer av omständigheter eller till särskilda egenskaper hos den enskilda individen. Av flera skäl, särskilt epidemiologiska, kan det vara bra att ange redan kända effekter för att kunna fastställa hur frekventa de är och för att noga analysera deras bestämningsfaktorer. Genom att kombinera frekvens och svårighetsgrad kan man avgöra hur allvarliga de oönskade effekterna är, vilket är en av de viktigaste faktorerna i riskhantering. Det är dock viktigt att man kan identifiera oönskade effekter oberoende av den aktuella vetenskapliga kunskapen, särskilt rapportörens eller övervakarens. Det är därför av största vikt att man inte avfärdar rapporterade oönskade effekter bara för att det inte går att fastställa något orsakssamband. Alla inom hälso- och sjukvården är medvetna om att man inte kan göra en enbart subjektiv bedömning av oönskade effekter orsakade av hälso- och sjukvårdsprodukter. Konsekvenserna i form av vård- och företagsbeslut är tillräckliga för att motivera en objektiv och specifik diagnosmetod. Syftet med sådana metoder för bedömning av orsakssamband är att uppskatta i vilken utsträckning det finns ett orsakssamband mellan en eller flera hälso- och sjukvårdsprodukter och en oönskad effekt. Det är ett standardiserat tillvägagångssätt vars största fördel är att det undanröjer eventuella meningsskiljaktigheter mellan enskilda observatörer [1 3]. Dessa metoder används allmänt för de flesta hälso- och sjukvårdsprodukter i Frankrike och rekommenderas på europeisk nivå för kosmetiska produkter (Colipa [7], Europarådet [8]). Den första metod för bedömning av orsakssamband som användes och offentliggjordes i Frankrike gällde säkerhetsövervakning av läkemedel [4, 5], men det fanns ingen harmoniserad fransk metod för kosmetiska produkter. På begäran av den franska hälsoskyddsmyndigheten AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) har en grupp experter utvecklat en metod för bedömning av orsakssamband som är anpassad till de särskilda villkoren för oönskade effekter som kan tillskrivas användningen av kosmetiska produkter. För utvecklingen av detta verktyg fastställdes ett antal principer: Mål: att utveckla en generell metod som är tillämplig på alla kosmetiska produkter och alla typer av observerade effekter. Syftet med metoden: att göra det möjligt att bedöma graden av samband mellan en misstänkt kosmetisk produkt och en observerad oönskad effekt. 3
Identifiering av relevanta kriterier för att fastställa ett orsakssamband. Analys av dessa kriterier på grundval av de förväntade resultaten och deras viktning. Kombination av dessa kriterier med hjälp av en beslutstabell. Dubbel validering av metoden: teoretisk, genom kontroll av resultatens relevans, experimentell, genom användning av metoden i verkligheten. Precis som med alla metoder för bedömning av överensstämmelse [6] gäller följande för denna metod: Den kan användas endast om en viss mängd information har samlats in. Den måste användas separat för varje kosmetisk produkt som hade använts innan den oönskade effekten uppträdde. Det kan krävas en bedömning av en specialistläkare, vilket rekommenderas i komplexa fall eller om konsekvenserna på användarens hälsa anses vara allvarliga. Denna informationssökning bör göra det möjligt att identifiera eventuella andra orsaker som mer sannolikt än den kosmetiska produkten har orsakat den oönskade effekten. Expertgruppen har fastställt en uppsättning kriterier, där endast de uppgifter ingår som samlats in för det enskilda fallet, för att beräkna två typer av resultat: ett kronologiskt resultat, och ett semiologiskt resultat. Kronologiskt resultat Det kronologiska resultatet beräknas med utgångspunkt i informationen om tiden mellan den kosmetiska produktens användning och symtomens uppträdande. Tidsförloppet mellan den kosmetiska produktens användning och den påstådda oönskade effektens uppträdande kan stämma, dvs. vara normalt med tanke på de rapporterade symtomen, stämma endast delvis, dvs. vara ovanligt med tanke på de rapporterade symtomen, vara okänt, ej stämma, när den kliniska eller parakliniska effekten upprädde innan den kosmetiska produkten användes eller när tiden innan de observerade symptomen uppträdde är för kort. Om tidsförloppet inte stämmer kan den oönskade effekten inte kopplas till användningen av den kosmetiska produkten. Semiologiskt resultat 4
Det semiologiska resultatet beräknas med utgångspunkt i informationen om den oönskade effektens karaktär samt resultaten av specifika kompletterande eller av återexponering för den kosmetiska produkten. a) Symtomatologi Symtomatologi definieras som en uppsättning symtom som registrerats så uttömligt som möjligt under en fallundersökning och som gör det möjligt att ställa diagnos. Metoden kan användas även om det inte har ställts någon diagnos. Det tyder på användning av en kosmetisk produkt när de observerade symtomen är relevanta för produktens art eller användningssätt i förhållande till ställe, effekt eller utveckling. Annars tyder symtomen endast delvis eller inte alls på användning av produkten. I vissa fall kan det när informationen samlas in framkomma faktorer som kan ha bidragit till den oönskade effekten, dvs. till att mildra eller öka de kliniska tecknen. Även om dessa faktorer kan vara betydelsefulla har de för enkelhetens skull inte beaktats i denna metod. b) Kompletterande (AE) Eventuella kompletterande måste vara tillförlitliga och specifika för den observerade effekten, och de måste göras av specialistläkare. Resultaten av dessa anges på följande sätt: AE (+): positivt. AE (-): negativt. AE (?): om det inte gjordes någon undersökning eller om resultaten var tvetydiga. c) Återexponering för den kosmetiska produkten (R) Efter att de kliniska tecknen har avtagit finns det tre möjligheter om effekterna uppträder igen efter återexponering för den kosmetiska produkten, oavsett om den är oavsiktlig eller ej: R (+, positiv): de ursprungliga symtomen återuppträder med samma eller ökad intensitet när användaren återexponeras för produkten. R (?): det har inte förekommit någon återexponering för produkten eller villkoren för återexponering är inte identiska med villkoren för den första exponeringen. R (-, negativ): effekten uppträder inte när användaren återexponeras för produkten. För att återexponeringen ska anses vara negativ måste den ske under likadana användningsförhållanden (likadan produkt, samma förfarande, samma 5
varaktighet osv.) utan att orsaka en likadan oönskad effekt (samma symtom och ställe, samma tid innan symtomen uppträdde osv.). Dessa resultat ger fem grader av orsakssamband då de kombineras i en beslutstabell (tabell 1) eller ett beslutsträd (tabell 2): mycket troligt, troligt, oklart, ej troligt och uteslutet. I denna beslutstabell är orsakssambandet i princip uteslutet om tidsförloppet innan effekten uppträder inte anses stämma. När det kan finnas andra orsaker till att den oönskade effekten observeras försvagas det påstådda sambandet mellan den kosmetiska produkten och effekten i fråga, och orsakssambandet minskas med ett steg, dock aldrig till "uteslutet". Om en annan orsak till den oönskade effekten är bevisad, medicinskt validerad och dokumenterad utesluts i det särskilda fallet det påstådda sambandet mellan den berörda kosmetiska produkten och den oönskade effekten i fråga. Denna andra orsak måste vara medicinskt validerad av en läkare som är specialiserad på det berörda organet och ska i möjligaste mån rapporteras skriftligt. De uteslutna fallen kommer att omprövas regelbundet i takt med de vetenskapliga rönen. Tabell 1: Beslutstabell Symtom TYDER PÅ användning av den kosmetiska produkten TYDER ENDAST DELVIS ELLER INTE ALLS PÅ användning av den kosmetiska produkten Tidsförloppet mellan exponering och symtom R AE + R AE? R AE - R AE + R AE? R AE - Stämmer Mycket troligt Troligt Oklart Troligt Oklart Ej troligt Stämmer endast delvis eller är okänt Troligt Oklart Ej troligt Oklart Ej troligt Ej troligt Stämmer inte Uteslutet Uteslutet Uteslutet Uteslutet Uteslutet Uteslutet 6
Tabell 2: Beslutsträd Symtom Kronologisk överensstämmelse Partiell eller okänd kron. överensstämmelse återexponering negativa återexponering ej utförda eller tvetydiga resultat återexponering positiva återexponering positiva återexponering ej utförda eller tvetydiga resultat återexponering negativa Oklart Troligt Mycket troligt Troligt Oklart Ej troligt Symtom: Om symptomen inte tyder på att produkten har en oönskad effekt ska det slutliga orsakssambandet nedgraderas med ett steg (från mycket troligt till troligt, från troligt till oklart eller från oklart till ej troligt). Kronologisk överensstämmelse: Tiden från det att produkten används till det att symtomen uppträder samt från det att produkten inte längre används till det att symtomen försvinner är rimlig ur medicinsk synpunkt och kan rimligen förväntas för denna typ av produkt och oönskad händelse. Om kronologin inte överensstämmer är orsakssambandet uteslutet.
Denna beslutstabell har använts för att fastställa följande definitioner: Orsakssamband MYCKET TROLIGT - De specifika kompletterande na är positiva och relevanta( 1 ) eller återexponeringen för produkten är positiv( 2 ). Orsakssamband TROLIGT Orsakssamband OKLART OKLART - Antingen har det inte gjorts några relevanta specifika ytterligare ( 1 ) eller någon återexponering( 2 ), eller så är resulten av återexponeringen eller av de specifika ytterligare na tvetydiga. - De specifika kompletterande na är positiva och relevanta( 1 ) eller återexponeringen för produkten är positiv( 2 ). - De specifika kompletterande na är positiva och relevanta( 1 ) eller återexponeringen för den kosmetiska produkten är positiv( 2 ). - De relevanta specifika ytterligare na( 1 ) eller återexponeringen( 2 ) är negativa. - Antingen har det inte gjorts några relevanta specifika ytterligare ( 1 ) eller någon återexponering( 2 ), eller så är resulten av återexponeringen eller av de specifika ytterligare na tvetydiga. - Antingen har det inte gjorts några relevanta specifika ytterligare ( 1 ) eller någon återexponering( 2 ), eller så är resulten av återexponeringen eller av de specifika ytterligare na tvetydiga. - De specifika kompletterande na är positiva och relevanta( 1 ) eller återexponeringen för den kosmetiska produkten var positiv( 2 ). 8
Orsakssamb and EJ TROLIGT Orsakssamb and UTESLUTET - De specifika ytterligare na( 1 ) eller återexponeringen( 2 ) för produkten är negativa. - De specifika ytterligare na( 1 ) eller återexponeringen( 2 ) för produkten är negativa. - Antingen har det inte gjorts några relevanta specifika ytterligare ( 1 ) eller någon återexponering( 2 ), eller så är resulten av återexponeringen eller av de specifika ytterligare na tvetydiga. - De specifika ytterligare na( 1 ) eller återexponeringen( 2 ) för produkten är negativa. - Tidsförloppet mellan produktanvändning och symtom stämmer inte. - En annan orsak är bevisad, medicinskt validerad och dokumenterad. ( 1 ) De ytterligare som gjorts för att objektivt bedöma en oönskad effekt måste vara specifika och relevanta, och de måste följa ett fastställt protokoll och möjliggöra en standardiserad tolkning. Dessa specika och relevanta måste tydligt definieras. ( 2 ) Återexponeringen kan vara kontrollerad eller okontrollerad. Användaren kan antingen återexponeras spontant för den produkt som orsakade den oönskade effekten eller återexponeras för produkten i enlighet med ett specifikt protokoll. 9
En metod för bedömning av orsakssamband är ett mycket viktigt verktyg för att garantera en enhetlig och rigorös bedömning av sambandet mellan hälso- och sjukvårdsprodukter och oönskade effekter. Detta bedömningsverktyg ska användas tillsammans med klinisk expertis och kunskap om de relevanta produkterna, som alltjämt är nödvändig. Den metod som föreslås här är specifik för kosmetiska produkter och kompletterar de metoder som brukar användas för andra hälso- och sjukvårdsprodukter. Metoden får inte betraktas som slutgiltig utan måste uppdateras mot bakgrund av erfarenheterna från storskalig användning. Referenser 1. B. Bégaud, A. Boisseau, H. Albin. Comparaison de quatre méthodes d imputabilité des effets indésirables des médicaments [Comparison of four adverse drug effect imputability methods]. Thérapie, 1981, 36, 65-70. 2. H. Albin, B. Bégaud, A. Boisseau, J. Dangoumeau. Validation des publications d effets indésirables par une méthode d imputabilité [Validation of publications of adverse effects using an imputability method]. Thérapie, 1980, 35, 571-76. 3. J.C. Péré, B. Bégaud, F. Haramburu, H. Albin. Comparaison des méthodes d imputabilité: modélisation et méthodologie [Comparison of imputability methods: modelling and methodology]. Thérapie, 1984, 39, 279-89. 4. J. Dangoumeau, J.C. Evreux, J. Jouglard. Méthode d imputabilité des effets indésirables des médicaments [Adverse drug effect imputability method]. Thérapie, 1978, 33, 373-81. 5. B. Bégaud, J.C. Evreux, J. Jouglard, G. Lagier. Actualisation de la méthode utilisée en France [Updating of the method used in France]. Thérapie, 1985, 40, 11-8. 6. G. Lagier, M. Vincens, B. Lefebure, J.H. Frêlon. Imputation médicament par médicament en pharmacovigilance [Drug-by-drug imputation in phamacovigilance]. Thérapie, 1983, 38, 295-302. 7. COLIPA Guidelines on the management of undesirable event reports. 23 August 2005 (online: http://www.colipa.eu/publications.html?itemid=0&catid=2&task=viewprod&id=62). 8. Council of Europe, Committee of Ministers, 979th meeting of the Ministers Deputies: Resolution ResAP(2006)1E on a vigilance system for undesirable effects of cosmetic products ( cosmetovigilance ) in Europe in order to protect public health (online: http://www.coe.int). 10