BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER NAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKA, DJURSLAG, ADMINISTRERINGSVÄG, INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSSTATERNA

BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER NAMN, LÄKEMEDELSFORM, STYRKA, DJURSLAG, ADMINISTRERINGSVÄG, INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSSTATERNA EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 1/14

Medlemsstat Österrike Belgien Fantasinamn Baycox 25 mg/ml Lösung zum Eingeben für Hühner und Puten Baycox 2,5 % orale oplossing Innehavare av godkännande för försäljning, Företagsnamn och adress Bayer Austria Ges.m.b.H Herbststraße 6-10 1160 Wien Österrike Bayer SA-NV Health Care Animal Health Louizalaan 143 Avenue Louise 1050 Bryssel Belgien Bulgarien Baycox 2,5 % lösning Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen Tyskland Bulgarien Cevazuril oral lösning Ceva Sante Animale La Balastriere 33501 Libourne Cedex Frankrike Cypern Baycox 2,5 % oral lösning Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen Tyskland Tjeckien Baycox 2,5 % sol. ad us. vet. Bayer s.r.o. Litvinovska 609/3 190 21 Praha 9 Tjeckien Frankrike Baycox 2,5 % BAYER SANTE 13 rue Jean Jaures 92807 PUTEAUX Frankrike Djurslag Läkemedelsform Styrka Indikationer Slaktkycklingar, avelsdjur, unghöns och Slaktkycklingar och Kycklingar: slaktkycklingar, unghöns och avelsdjur Oral lösning 25 mg/ml Prevention och behandling av Oral lösning 25 mg/ml Prevention och behandling av EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 2/14

Medlemsstat Fantasinamn Innehavare av godkännande för försäljning, Företagsnamn och adress Frankrike CEVAZURIL Ceva Sante Animale La Balastriere 33501 Libourne Cedex Frankrike Tyskland Baycox 2,5 % Bayer Vital GmbH 51368 Leverkusen Tyskland Grekland Baycox 2,5 % oral lösning Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen Ungern Baycox 2,5 % lösning A.U.V. Tyskland Bayer Hungaria Kft.Co. LTD. Alkotás u.50 1123 Budapest Ungern Irland Baycox 2.5 % Solution Bayer Ltd Animal Health Division The Atrium Blackthorn Road Dublin 18 Irland Djurslag Läkemedelsform Styrka Indikationer Kycklingar: slaktkycklingar, unghöns och avelsdjur Slaktkycklingar och Oral lösning 25 mg/ml Prevention och behandling av Kycklingar Oral lösning 25 mg/ml Behandling och kontroll av EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 3/14

Medlemsstat Fantasinamn Innehavare av godkännande för försäljning, Företagsnamn och adress Italien Baycox soluzione 2,5% Bayer S.p.A. Viale Certosa, 130 20156 Milano Italien Djurslag Läkemedelsform Styrka Indikationer Italien Cevazuril 1 CEVA VETEM S.p.A. Via Colleoni, 15 Agrate Brianza Italien Polen Baycox 2,5 % Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen Tyskland Portugal Baycox 2,5 % oral lösning Bayer Portugal S.A Rua Da Quinta do Pinheiro, N.º 5 2794-003 Carnaxide Portugal Rumänien Cevazuril Ceva Sante Animale La Balastriere 33501 Libourne Cedex Frankrike Slaktkycklingar, avelsdjur, och duvor Slaktkycklingar, avelsdjur, unghöns och Oral lösning 25 mg/ml : behandling av Duvor: Behandling och prevention av 1 Godkännandet för försäljning återkallades tillfälligt den 12 juni 2007 EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 4/14

Medlemsstat Fantasinamn Innehavare av godkännande för försäljning, Företagsnamn och adress Slovakien Baycox 2,5 % sol. a.u.v. Bayer s.r.o. Litvinovska 609/3 190 21 Praha 9 Slovenien Baycox 2,5 % w/v oral lösning Tjeckien Bayer d.o.o., Bravničarjeva 13, 1000 Ljubljana Slovenien Nederländerna Baycox 2,5 % Bayer BV HealthCare Animal Health Postbus 80 3640 AB Mijdrecht Energieweg 1 3641 RT MIJDRECHT Nederländerna Nederländerna Baycox oplossing 2,5% Bayer BV HealthCare Animal Health Postbus 80 3640 AB Mijdrecht Energieweg 1 3641 RT MIJDRECHT Nederländerna Förenade kungariket Baycox 2.5 % Oral Solution Bayer Plc Animal Health Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Förenade kungariket Djurslag Läkemedelsform Styrka Indikationer Slaktkycklingar och avelsslaktkycklingar EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 5/14

BILAGA II VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉN EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 6/14

VETENSKAPLIGA SLUTSATSER 1. Inledning och bakgrund Toltrazuril administreras oralt i dricksvatten för behandling av. I intensiva system innebär detta i praktiken att alla fåglar i ett hus behandlas, trots att alla inte uppvisar sjukdomssymptom. I vissa medlemsstater (Bulgarien, Frankrike och Rumänien) inkluderar indikationerna prevention av. I Irland inkluderar indikationerna kontroll av. För kycklingar och är dos och behandlingsduration 7 mg/kg kroppsvikt per dag två dagar i följd i alla medlemsstater. I vissa medlemsstater (Tjeckien, Ungern, Italien, Nederländerna, Portugal och Förenade kungariket) får dock administreringen upprepas efter fem dagar i svåra fall. I Polen är läkemedlet godkänt för duvor för behandling och prevention av i dosen 20 mg/kg kroppsvikt per dag tre dagar i följd. 1.1 Betänkligheter som tagits upp av Tyskland Tyskland ansåg att godkännandet av Baycox 2,5 % lösning kan utgöra en potentiell allvarlig miljörisk av följande skäl: Oacceptabel risk för högre växter Det finns data som pekar på en oacceptabel risk för högre växter när gödsel erhållen från fjäderfä som behandlats med Baycox 2,5 % sprids på jordbruksmark. Kontaminering av grundvatten med organiska halogener, förteckning 1 i direktiv 80/68/EEG Toltrazurilsulfon (Ponazuril), huvudmetaboliten av toltrazuril, kan nå grundvatten efter spridning av hönsgödsel kontaminerad med Baycox 2,5 % på jordbruksmark (miljökoncentration i grundvatten, PEC grundvatten >0,1 µg/l). Toltrazuril och dess huvudmetabolit toltrazurilsulfon är organiska halogener som finns upptagna i förteckning 1 i grundvattendirektivet (80/68/EEG). Ämnen i förteckning 1 ska hindras från att nå grundvatten. Frågor till CVMP: 1) Är det en allvarlig miljörisk om en trofisk nivå av ekosystemet, dvs. växterna, påverkas av användning av Baycox 2,5 %? Om så är fallet, vilka riskreducerande åtgärder kan vidtas för att minska miljörisken till en godtagbar nivå? 2) Är det godtagbart att den aktiva substansen i Baycox 2,5 %, toltrazuril, kan komma ut i grundvatten efter användning på målarterna trots att den aktiva substansen är listad i EU:s grundvattendirektiv 80/68/EEG? 1.2 Information som har gjorts tillgänglig för CVMP Svar på CVMP:s lista med frågor med de tre punkter som har beaktats av CVMP (så som de listas i yttrandet) mottogs från Bayer HealthCare AH (Baycox) och Ceva Santé Animale (Cevazuril). De data som lämnades in av innehavarna av godkännande för försäljning gällde endast kycklingar och. EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 7/14

2. Kritisk utvärdering De läkemedel som behandlas innehåller den aktiva substansen toltrazuril och är indicerade för användning på fjäderfä för behandling av. Produktgruppen hänsköts till CVMP eftersom det ansågs att oacceptabla risker kunde föreligga för landväxter och grundvatten. För både kycklingar och administreras toltrazuril oralt i dricksvatten i dosen 7 mg/kg kroppsvikt per dag två dagar i följd. I vissa medlemsstater kan denna administrering upprepas efter fem dagar i svåra fall. I den tillhandahållna informationen betonades produktens betydelse i de fall då tatika och vaccination hade misslyckats, med tanke på den begränsade tillgängligheten av andra behandlingar (amprolium, sulfonamider) och behovet av att rotera dessa behandlingar för att undvika/fördröja resistensutveckling. Det hävdades också att upprepad behandling med läkemedlet aldrig förekommer i praktiken eftersom det inte behövs. För kycklingar används läkemedlet på slaktkycklingar och unghöns som ska bli värphöns. Slaktkycklingar behandlas efter 14 dagars ålder och normalt inte före 18-19 dagars ålder på grund av sjukdomens epidemiologi. På grund av karenstidens längd behandlas slaktkycklingar sällan i vissa länder. För unghöns kan läkemedlet användas efter två veckors ålder och innan hönsen börjar värpa. Användning av läkemedlet är ovanlig för båda typerna av kycklingar, eftersom vanligen kontrolleras med hjälp av god hygien och tatika eller vacciner. För används läkemedlet på fåglar som är 5-6 veckor gamla. Sammanfattningsvis är användningsmönstret för läkemedlet inte rutinmässigt bruk varken för kycklingar eller utan användning vid utbrott av. Den huvudsakliga användningen är på unghöns, medan slaktkycklingar behandlas sällan. Det är högst osannolikt vid normal användning att mer än en eller två cykler av slaktkycklingar skulle behandlas under ett och samma år. Enligt exponeringsberäkningen i den tillhandahållna informationen är det inte nödvändigt att beräkna någon platåkoncentration för toltrazurilsulfon eftersom en sådan aldrig uppnås i praktiken. Enligt de tillhandahållna uppgifterna om hur hönsgödsel bearbetas och hanteras i praktiken rengörs husen efter det att fågelkullen har avlägsnats. Gödsel från husen får spridas på mark som organisk gödsel, men den sprids sällan på betesmark på grund av risken för att ammoniaken bränner gräset och möjligheten att betesdjur smittas av organismerna i gödseln. Även gödsel från hönsfarmer samlas upp för transport och försäljning, varvid gödsel från behandlade fåglar sannolikt blandas med sådan från obehandlade. Gödsel från slaktkycklingar tas också om hand för förbränning för energiprodukten (ca 40 procent i Nederländerna). Dessa uppgifter innebär att risken för att gödsel från behandlade fåglar ska spridas upprepade gånger på samma mark år efter år minskar ytterligare. EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 8/14

2.1 Risk för landväxter Efter administrering av toltrazuril till måldjuret utsöndras dosen som en blandning av moderföreningen och huvudmetaboliten toltrazurilsulfon. I marken bryts toltrazuril snabbt (DT 50 7,5 dagar) ned till toltrazurilsulfon. Toltrazurilsulfon har visats vara mycket persistent i mark (DT 50 472 dagar), men det ska påpekas att data varierar kraftigt (intervall 87-3285 dagar), vilket skapar en viss osäkerhet vid beräkning av platåvärden. Toltrazurilsulfon uppvisar en viss rörlighet i mark (medelvärdet för K oc är 616,5). Ämnet har visats vara toxiskt för landväxter med större påverkan på tillväxten än på grobarheten. PNEC för tillväxteffekter på landväxter är 45 µg/kg utifrån NOEC-värdet på 0,45 mg/kg för P. trivialis och en uppskattningsfaktor 10. Vid denna utvärdering testades ett stort antal växtarter och det har varit möjligt att använda en känslighetsfördelning för att beräkna ett HC 5 på 150 µg/kg (HC 5 är den koncentration under vilken 95 procent av växtarterna inte påverkas). När toltrazurilinnehållande läkemedel för fjäderfä används som avsett torde toltrazurilsulfons egenskaper innebära att det kan finnas risk för oönskade effekter på landväxter när gödsel från behandlade fåglar sprids på mark och risk för att föreningen läcker ut i grundvatten vid koncentrationer som kan utgöra en oacceptabel miljörisk. Exponeringen av mark för toltrazurilsulfon har bestämts med godtagbara ekvationer. Indataparametrarna var de överenskomna enligt CVMP:s riktlinje (Environmental Impact Assessment for Veterinary Medicinal Products in support of the VICH guidelines GL6 and GL38 (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005)) med undantag av kroppsvikt, vilken för slaktkycklingar och var åldersspecifik, och kväveproduktionen per plats och år, vilken för slaktkycklingar (0,34 kg N/plats/år) och (1,23 kg N/plats/år) var högre än värdet i riktlinjen, eftersom man enades om att fåglar med torde ha en mindre effektiv foderomvandling och utsöndra mer kväve än friska fåglar. Denna strategi är motiverad och godtogs av CVMP. För att bedöma risken för växter jämfördes PEC mark initialt för både betesmark och odlingsbar mark med PNEC för växter på 45 µg/kg. Endast för slaktkycklingar som behandlades med 9 cykler per år och endast när gödsel spreds på betesmark förelåg en oacceptabel risk för växter (riskkvot >1). För slaktkycklingföräldrar, unghöns och var riskkvoten <1 i samtliga fall. Målgrupp Cykler per PEC mark initialt (µg/kg) Riskkvot Tillförsel år Betesmark Odlingsbar Betesmark Odlingsbar (g/ha) mark mark Slaktkycklinga 9 86 22 1,9 0,5 64,5 r 21d (0,95 kg) Slaktkycklinga 117 29 2,6 0,7 87,8 r 28d (1,3 kg) Slaktkycklingföräldrar 1 8,4 2,1 0,2 0,05 6,3 Unghöns 2,6 30 7,5 0,7 0,17 22,5 Kalkoner 6 veckor (2,75 kg) 2,7 21 5,3 0,5 0,13 15,8 EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 9/14

Det finns dock, som framgår av PEC-värdena i tabellen ovan, ingen oacceptabel risk för 95 procent av växtarterna när PEC-värdena jämförs med HC 5 -värdet på 150 µg/kg. Det anses berättigat att jämföra data för växter med PEC mark initialt -värdet på grundval av de uppgifter som har lämnats om läkemedlets användning. Det är högst osannolikt att hönsgödsel från ett hus med behandlade fåglar kommer att spridas upprepade gånger på samma mark år efter år eftersom behandling sker endast vid utbrott av, gödseln sannolikt späds ut, eftersom mycket av den samlas upp och säljs för användning utanför gården, antalet cykler per år inte är fler än 6-7 på många produktionsanläggningar för slaktkycklingar. Det förtjänar också att påpekas att om gödsel från slaktkycklingar spreds på mark t.ex. vart tredje år skulle PEC mark initialt -värdet öka med 25 procent (högst 146 µg/kg), vilket innebär att riskkvoterna skulle fortsätta vara lägre än 1 i förhållande till HC 5. Därför drogs slutsatsen att godkännandena för försäljning kan upprätthållas utan särskilda varningar i punkt 5.3 (miljöegenskaper) i produktresumén, förutsatt att läkemedlet används så som innehavarna av godkännande för försäljning har angett i sina svar på kommitténs frågor, dvs. en dos på 7 mg/kg kroppsvikt två dagar i följd för behandling av hos kycklingar och. Ändringar av produktresuméerna krävs dock för vissa av de godkända läkemedlen för att anpassa dem till de indikationer och doseringsregimer som användes vid miljöriskbedömningen. 2.2 Risk för grundvatten När det gäller risken för att toltrazurilsulfon ska komma ut i grundvatten anses följande punkter från grundvattendirektivet 80/68/EEG vara relevanta: Direktivets syfte är att förhindra förorening av grundvatten med ämnen som tillhör de familjer och grupper som finns upptagna i förteckningarna 1 och 2. Med indirekt utsläpp avses tillförsel till grundvatten av ämnen i förteckning 1 eller 2 genom markyta och underliggande jordlager (detta är exponeringsvägen för toltrazurilsulfon). Med förorening avses utsläpp av ett ämne till grundvatten som medför risker för människors hälsa eller för vattentillgångarna, skadar levande resurser och det marina ekosystemet eller stör annat berättigat nyttjande av vattnet. Medlemsstaterna ska vidta de åtgärder som är nödvändiga för att förhindra tillförsel till grundvatten av ämnena i förteckning 1. Direktivet gäller inte utsläpp beträffande vilka den behöriga myndigheten i den berörda medlemsstaten finner att mängderna och koncentrationerna av ämnena i förteckning 1 eller 2 är så små att det nu eller i framtiden inte föreligger någon risk för att det mottagande grundvattnets kvalitet försämras. EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 10/14

Efter införandet av vattenramdirektivet (2000/60/EG) kommer grundvattendirektivet att upphävas 2013. Det kommer att ersättas med direktiv 2006/118/EG, som träder i kraft före 2013. I huvudsak täcks nu bestämmelserna i direktiv 80/68/EEG av vattenramdirektivet och det nya grundvattendirektivet och är i huvudsak oförändrade. Det viktigaste elementet i samband med miljöriskbedömning enligt direktiv 2001/82/EG är att miljörisken ska identifieras och reduceras (vid behov och om möjligt), och godkännande för försäljning ska bygga på en värdering av nyttan i förhållande till riskerna (inklusive miljöriskerna). Det utlösande värdet 0,1 µg/l som används i vissa ramar för bedömning som surrogatnoll för föroreningar i grundvatten nämns inte i grundvattendirektivet (80/68/EEG) och är specifikt för pesticider och biocider i det nya grundvattendirektivet. Enligt grundvattendirektivet ska alla beslut för att förhindra tillförsel av ämnen till grundvatten bygga på exponeringsbaserad riskbedömning. Utifrån den högsta tillförseln av toltrazurilsulfon till mark på 87,8 g/ha har PEC grundvatten beräknats med hjälp av FOCUS PEARL-modellen (v3.3). Alla parametrar i modellen låg i linje med dem som anses godtagbara enligt CVMP-riktlinjen (Environmental Impact Assessment for Veterinary Medicinal Products in support of the VICH guidelines GL6 and GL38 (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005)). I modellen användes ett känsligt scenario för grundvatten och det mest ogynnsamma scenariot för årlig tillförsel av gödsel från behandlade fåglar till mark. PEC grundvatten var för detta känsliga scenario 1,1 µg/l. Toltrazurilsulfon har låg toxicitet för vattenorganismer: det lägsta relevanta PNEC-värdet är 24 µg/l (Daphnia). Jämförelse mellan PEC och PNEC indikerar att risken för alla biota i grundvatten är godtagbar. Grundvatten används också som källa för dricksvatten. För att bedöma risken för människors hälsa beaktades även konsumentsäkerhetsutvärderingen med avseende på resthalter av toltrazuril i livsmedel av animaliskt ursprung. ADI för toltrazuril har fastställts till 2 µg/kg kroppsvikt, dvs. 120 µg/person. Baserat på en dricksvattenkonsumtion på 2 l per person och dag skulle den toltrazurilkoncentration som kan finnas i grundvatten innebära ett intag motsvarande 1,8 procent av ADI. Denna andel är förenlig med det teoretiska maximala dagliga intaget av toltrazurilsulfon i andra livsmedel, enligt de beräkningar som gjordes då MRL-värdena för toltrazuril fastställdes. Utifrån utvärderingen ovan drogs slutsatsen att godkännandena för försäljning kan upprätthållas utan särskilda varningar i punkt 5.3 (miljöegenskaper) i produktresumén, förutsatt att läkemedlet används så som innehavarna av godkännande för försäljning har angett i sina svar på kommitténs frågor, dvs. en dos på 7 mg/kg kroppsvikt två dagar i följd för behandling av hos kycklingar och. Eftersom inga data har tillhandahållits för användning på andra fjäderfäarter än kycklingar och och inte heller för administrering av upprepad eller preventiv behandling gjordes dock alla beräkningar utifrån användning av läkemedlet för en enda behandling av kycklingar och. Det bör noteras att en andra behandling inte anses nödvändig enligt uppgift från innehavarna av godkännandet för försäljning. Indikationen prevention och kontroll av och omnämnandet av upprepad behandling ska strykas i de produktresuméer där detta för närvarande ingår. Den dos som rekommenderas för duvor (20 mg/kg i 3 dagar) är ca 4 gånger högre än den dos som rekommenderas för kycklingar och (7 mg/kg kroppsvikt 2 dagar i följd). Eftersom inga data för duvor tillhandahölls för miljöriskbedömningen var det inte möjligt att dra några slutsatser om miljörisken i samband med denna högre dos för duvor. EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 11/14

3. Slutsatser och rekommendationer I ljuset av alla inlämnade uppgifter och av den vetenskapliga diskussionen inom kommittén fann CMVP att toltrazurilinnehållande läkemedel efter administrering till målarterna utsöndras som en blandning av moderföreningen och huvudmetaboliten toltrazurilsulfon. I mark bryts toltrazuril snabbt (DT 50 7,5 dagar) ned till toltrazurilsulfon. Därför ligger riskbedömningens fokus på toltrazurilsulfon. För exponeringsbedömningen användes ekvationerna enligt CVMP-riktlinjen (Environmental Impact Assessment for Veterinary Medicinal Products in support of the VICH guidelines GL6 and GL38 (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005)) med modifierade parametrar för att avspegla den faktiska användningen av toltrazuril. Bedömningen av den risk toltrazuril utgör för landväxter och grundvatten visade att användning av toltrazurilinnehållande läkemedel är godtagbar och att godkännandena för försäljning kan upprätthållas utan särskilda varningar i punkt 5.3 (miljöegenskaper) i produktresumén, förutsatt att läkemedlet används så som innehavarna av godkännande för försäljning har angett i sina svar på kommitténs frågor, dvs. en dos på 7 mg/kg kroppsvikt två dagar i följd för behandling av hos kycklingar och. Det noterades dock att indikationer, arter och dosering i produktresuméerna för vissa av de godkända veterinärmedicinska läkemedlen skiljde sig åt och därför behöver ändras för att hamna i linje med de indikationer och doseringsregimer som användes i miljöriskbedömningen. Kommittén rekommenderar därför att godkännandena för försäljning av alla de veterinärmedicinska läkemedel som anges i bilaga I upprätthålls och att godkännandena för försäljning ändras för att harmonisera indikationer och doseringsregimer så som beskrivs i föregående stycke. Detta förfarande inbegriper strykning av följande rekommendationer och indikationer, för vilka inga data har lämnats: o Upprepad behandling kan administreras efter 5 dagar vid svår infektion. o Prevention och kontroll av. o Användning på duvor. EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 12/14

BILAGA III ÄNDRINGAR AV PRODUKTRESUMÉ EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 13/14

Ändringar som ska införas i berörda delar av produktresumén: 4. KLINISKA UPPGIFTER Stryk i tillämpliga fall Prevention och kontroll av. Stryk i tillämpliga fall frasen upprepad behandling. Stryk i tillämpliga fall målarten duvor. EMEA/CVMP/345752/2008-SV 16 juli 2008 14/14