Ezetimib sänker kolesterol på nytt sätt

1 (8) Läkemedel: ezetimib (Ezetrol) Företag: Merck/Schering-Plough Godkänt för försäljning: 2003-03-11 Publicerat på Janus webb: 2003-06-04 Utlåtande från expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar Kolesterolabsorptionshämmaren ezetimib är ett intressant tillskott till den lipidsänkande arsenalen. Det potentiellt viktigaste användningsområdet är som kombinationsbehandling med statiner, där relativt stor sänkning av serumkolesterol kan erhållas med tillägg av ezetimib till låga doser av t ex simvastatin. Vid statinintolerans kan ezetimib övervägas. Det saknas emellertid morbiditetsdata med denna behandlingsregim och det finns ingen anledning att idag ändra våra rekommendationer att förskriva simvastatin i de doser som har dokumenterats avseende positiva effekter på morbiditet. Kostnadsläget och tillkomst av dokumentation avseende effekter av ezetimib/statin-kombinationer på morbiditet kommer att avgöra om det ska kunna rekommenderas mer generellt i framtiden. Idag är ezetimib, enligt vår mening, ett medel för behandling av patienter med avancerade lipidproblem som hanteras av specialintresserad läkare. (Expertgruppen för endokrinologi har konsulterats avseende detta utlåtande.) Ezetimib sänker kolesterol på nytt sätt Sammanfattning Ezetimib (Ezetrol i Europa, Zetia i USA) är en ny typ av lipidsänkare som hämmar upptaget av dietärt och biliärt kolesterol från tunntarmen. I dosen 10 mg ger ezetimib en sänkning av LDL med 16,9-20,4 procent med eller utan samtidig statinbehandling. Tillägg av ezetimib 10 mg till lägsta statindos (10 mg simvastatin, atorvastatin) ger samma LDL-sänkning som den högsta statindoseringen (80 mg). Även små höjningar av HDL (1,0-3,5 %) samt sänkning av triglyceridnivåerna (-5,7 %) har visats vid monoterapi. Biverkningsfrekvensen i tillgängliga studier (monoterapi och i kombination med statin) förefaller vara på ungefär samma nivå som placebo. De vanligaste symtomen vid monoterapi var övre luftvägsinfektion, huvudvärk, artralgi, ryggsmärta, samt muskuloskeletala smärtor. Vid kombinationsbehandling dominerade gastrointestinala, huvudvärk och muskuloskeletala biverkningar. Både vid monoterapi och vid kombinationsbehandling var frekvensen av förhöjda lever- och muskelenzymer på samma nivå som placebo. Inga fall av myopati eller rhabdomyolys har rapporterats. Alla tillgängliga studier är små (18-769 patienter) och korta (2-12 veckor) samt är inriktade på surrogatvariabler. Studier av effekter på mortalitet eller morbiditet pågår för närvarande. Ezetimib är godkänt för försäljning i EU, USA, Tyskland, Schweiz samt Mexiko.

2 (8) Bakgrund Kolesterolet i kroppen kommer framför allt från tre källor: syntes i levern, absorption från tunntarmen samt perifer kolesterolsyntes [1]. Ezetimib är en ny typ av lipidsänkare som selektivt hämmar upptaget av dietärt och biliärt kolesterol samt fytosteroler från tunntarmen. Farmakologiska data Ezetimib utövar sin effekt på mikrovilli ("brush border") i tunntarmen och hämmar absorptionen av kolesterol utan att påverka absorptionen av triglycerider, fettsyror, gallsyror eller fettlösliga vitaminer [1, 4, 5]. Den exakta molekylära verkningsmekanismen är ännu okänd. Men ezetimib verkar inte påverka ACAT1 och ACAT2 (Acyl CoenzymeA:Cholesterol Acyl Transferase 1 och 2) eller uppreglera transportproteinerna ABC-A1, G5 eller G8 ( ATPbinding Cassette Transporter A1, G5 och G8) [1, 4]. En ny studie på kanin har identifierat ett membranprotein ansvarigt för absorptionen av kolesterol, lokaliserat i enterocyter i mikrovilli [6]. Detta protein hämmas specifikt av ezetimib. Efter intag absorberas och konjugeras ezetimib till en farmakologiskt aktiv glukuronid. Toppplasmanivåer (Cmax) nås 4-12 timmar efter en singel dos på 10 mg. Ezetimibglukuronid nådde ett Cmax-medelvärde på 45 till 71 ng/ml efter 1-2 timmar (Tmax). Biotillgängligheten beräknad på AUC uppges variera 35 till 60 procent men den absoluta biotillgängligheten kan inte bestämmas, eftersom substansen i stort sett är olöslig i vatten och därmed inte är tillgänglig för injektion. Samtidigt intag av föda (normal måltid) påverkade inte absorbtionen av ezetimib. Vid konsumtion av fettrik föda ökade Cmax med 38 procent. Ezetimib och ezetimibglukuronid är till över 90 procent bundet till plasmaproteiner [2, 7]. Metabolisering i tunntarmen Metaboliseringen sker primärt i tunntarmen samt i levern via glukuronidkonjugering med påföljande biliär och renal utsöndring. Minimal oxidativ metabolisering har observerats i alla studerade arter. Hos människor metaboliseras ezetimib till 80-90 procent till glukuronid, vilket står för den största delen som återfinns i plasma, [1, 2, 8]. Halveringstiden för båda substanserna anges till 22-30 timmar [2, 8]. Tidsförloppen för substanserna i plasma talar för enterohepatisk recirkulation [1]. Ezetimib utsöndras i feces till cirka 68 procent och glukuroniden utsöndras via njurarna till cirka nio procent [2, 3]. I en dosstudie (10 mg dagligen under 10 dagar) på friska över 65 år, visades plasmanivåerna vara dubbelt så höga som hos yngre [2]. I en annan dosstudie (10 mg under tio dagar) var plasmakoncentrationerna cirka 20 procent högre hos kvinnor än män [2]. Kliniska prövningar I en tvåveckors, placebokontrollerad, dubbelblind studie (n=18) på patienter med mild till måttlig hyperkolesterolemi studerades ezetimibs (10 mg per dag) effekt på kolesterolabsorption och syntes, samt plasma nivåer av total kolesterol och LDL-kolesterol [9].

3 (8) Kolesterolabsorptionen var 49,8 ±13,8 procent för placebo gruppen och 22,7 ± 25,8 procent för ezetimib (p<0,001). Kolesterolsyntesen ökade med 89 procent i ezetimibgruppen (p<0,001). Total kolesterol och LDL-nivåerna minskade i ezetimibgruppen med 15,1 respektive 20,4 procent (p<0,001 för bägge). Poolad studie I en poolad (n=432), tolvveckors, placebokontrollerad studie undersöktes ezetimibs effekt på LDL-nivån hos patienter med hyperkolesterolemi [5]. Studie A var en dosresponsstudie (n=243) och patienterna randomiserades till antingen placebo eller ezetimib 0,25, 1, 5 eller 10 mg. Ezetimib minskade LDL med 9,9-18,7 procent för den högsta dosen jämfört med placebo (p<0,01). Studie B (n=189) var en dosregim studie och patienterna randomiserades till 5 eller 10 mg ezetimib alternativt placebo till morgonen eller kvällen. LDL-nivån sänktes i A och B mellan 9,9 till 18,7 procent jämfört med placebo (P<0,01) efter tolv veckor. Tre större Det finns ytterliggare tre större placebokontrollerade studier på patienter med hyperkolesterolemi [11-13]. Patienterna (n=892, 827, 892) randomiserades till ezetimib 10 mg eller placebo i förhållandet 3:1. Primär effektvariabel var sänkning av LDL-kolesterol efter tolv veckor. I dessa studier sänkte ezetimib LDL-kolesterol med 16,9-17,7 procent jämfört med placebo (p<0,01). Tillsammans med statin I en annan placebokontrollerad studie undersöktes farmakodynamisk interaktion mellan ezetimib (0,25, 1, 10 mg) och simvastatin 10 och 20 mg [10]. Patienterna delades först in i två grupper och därefter i subgrupper. Den ena gruppen (n=58) delades in i fem undergrupper med 11-12 patienter i varje. En undergrupp erhöll enbart simvastatin 10 mg, tre erhöll simvastatin 10 mg i kombination med ezetimib (0,25, 1, 10 mg) och en erhöll placebo i 14 dagar. Den andra gruppen (n=24) delades in i tre undergrupper med 8 patienter i varje. Dessa grupper erhöll antingen enbart simvastatin 20 mg, enbart ezetimib 10 mg eller simvastatin 20 mg + ezetimib 10 mg. Simvastatin 10 mg och 20 mg i kombination med ezetimib 10 mg sänkte LDL med 17 procent (p<0,01, 95% CI 27,7, -7,2) och 18 procent (p<0,01, 95% CI 28,4, -7,4) respektive. En ytterligare studie har jämfört ezetimib med atorvastatin och placebo under 12 veckor (n=628) [14] (abstract). Primär effektvariabel var sänkning av LDL-nivån. Patienterna randomiserades till ezetimib 10 mg, atorvastatin 10, 20, 40 eller 80 mg, ezetimib 10 mg + atorvastatin 10, 20, 40 eller 80 mg eller placebo. Kombinationen av ezetimib och de poolade doserna atorvastatin sänkte LDL med 54,4 procent jämfört med 42,4 procent för atorvastatin (p<0,01). Ezetimib har även jämförts med simvastatin under tolv veckor [15]. 668 patienter med hyperkolesterolemi randomiserades till 10 mg ezetimib, 10, 20, 40 eller 80 mg simvastatin, 10 mg ezetimib + 10, 20, 40 eller 80 mg simvastatin alternativt placebo. Kombinationen ezetimib och de poolade doserna simvastatin sänkte LDL med 49,9 procent jämfört med simvastatin, som sänkte LDL med 36,1 procent (p<0,01). I en annan studie jämfördes ezetimib och pravastatin [16 (abstract)]. 538 patienter med hyperkolesterolemi randomiserades till antingen ezetimib 10 mg, pravastatin 10, 20, eller 40

4 (8) mg, ezetimib + pravastatin 10, 20 eller 40 mg eller placebo. Primär effektvariabel var sänkning av LDL efter 12 veckor med ezetimib + pravastatin (alla doser) jämfört med pravastatin ensamt (alla doser). Pravastatin ensamt sänkte LDL med 24,3 procent och kombinationen ezetimib + pravastatin sänkte LDL med 37,7 procent (p<0,01). Det finns en studie som har jämfört effekten av ezetimib på LDL-kolesterol under pågående statinbehandling [17]. 769 patienter med hyperkolesterolemi studerades under åtta veckor. Patienterna randomiserades till placebo eller ezetimib 10 mg som tillägg till sin statinbehandling (simvastatin 10-80 mg, atorvastatin 10-80 mg, lovastatin 10-40 mg, pravastatin 10-40 mg, fluvavastatin 20-80 mg och cerivastatin 0,2-0,8 mg). Primär effektvariabel var förändring av LDL-kolesterol efter åtta veckor. Ezetimib 10 mg sänkte LDL med 25 procent jämfört med placebo (p<0,01). Effekten var likartad för de olika statinerna. I en annan studie (n=50) jämfördes ezetimib under pågående statinbehandling hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi [18]. Primär effektvariabel var förändring av LDL efter tolv veckor. Före studiestarten stod patienterna på antingen atorvastatin 40 mg eller simvastatin 40 mg. Patienterna randomiserades sedan till antingen atorvastatin eller simvastatin 80 mg, ezetimib 10 mg + atorvastatin eller simvastatin 40 mg, ezetimib 10 mg+atorvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg. Ezetimib plus statin (40 och 80 mg) dos sänkte LDL med 20,7 procent (p<0,007). Ezetimib plus statin 80 mg sänkte LDL med 27,5 procent, (p<0,0001). Tabell 1. Sammanställning av effekter på LDL i olika studier Studie längd (veckor) n (antal) Ezetimibdos (mg) Statin LDL (procentuell förändring) [9] 2 18 10 nej -20,4*** [5] 12 432 0,25-10 nej -9,9-18,7* [10] 2 82 0,25-10 ja -17,0-18,0* [11] 12 892 10 nej -16,9* [12] 12 827 10 nej -17,7* [14]# 12 628 10 ja -12,0* [15]# 12 668 10 ja -13,8* [16]# 12 538 10 ja -13,0* [17]# 8 769 10 ja -25* [18]# 12 50 10 ja -20,7**** * =p<0.01, ** =p<0.05, *** =p<0.001, **** =p<0.007 # =ezetimib som tillägg till pågående statinbehandling

5 (8) I tillgängliga studier har LDL varit primär effektvariabel. Sekundära effektvariabler har varit effekter på triglycerider (TG), HDL, apolipoprotein B samt CRP. För sammanställning av resultaten se tabell 2. Tabell 2. Effekt på övriga blodfettsparametrar Studie längd (veckor) n (antal) Ezetimibdos (mg) Statin HDL TG ApoB CRP [5] 12 432 0,25-10 mg nej +3,5%** -4,9% - - [10] 2 82 0,25-10 mg ja - - [11] 12 892 10 mg nej +1,3%* -5,7%* - - [12] 12 827 10 mg nej +1,0%* -1,7% +1,0% - [14]# 12 628 10 mg ja +7,3%* -29,5%* - - [15]# 12 668 10 mg ja +2,4% -7,4%* -10,9%* - [16]# 12 538 10 mg ja +1,4%* -10,0%* - - [17]# 8 769 10 mg ja +2,7%*** -14,0%*** -19,0%*** -9,0%** @= ej signifikant *=p<0.01, **=p<0.05, ***=p<0.001 #=ezetimib som tillägg till pågående statinbehandling Biverkningar och säkerhet Prekliniska studier har inte funnit någon hållpunkt för mutagenicitet, teratogenicitet, carcinogenicitet eller dosrelaterad organtoxicitet på mus, råtta, hamster, kanin, hund eller apa [5]. Vid genomgång av kontrollerade studier på människa med avseende på biverkningar hittas ingen skillnad i frekvensen biverkningar (typ ej specificerat) jämfört med placebo [9]. I [8] redovisas inte biverkningsdata. Ezetimib (5 och 10 mg, n=432) jämfördes med placebo [5]. Frekvensen studie avbrott var likartad. Frekvensen biverkningar var 57,6-64,0 procent och ingen skillnad sågs mellan placebo och ezetimib. De vanligaste biverkningarna var virusinfektion (9,7-5,9 % för ezetimib, 3,4 % för placebo), huvudvärk (8,9-9,3 % för ezetimib, placebo 6,8 %), artralgi (4-2,5 % för ezetimib, 3,4 % för placebo), övre luftvägsinfektion (0-1,7 % för ezetimib, 2,3 % för placebo). I [13] (abstract, n=892) rapporteras att ezetimib tolererades väl och att biverkningsfrekvensen var på samma nivå som för placebo. Den vanligaste biverkningen i bägge grupperna var övre luftvägsinfektion (11 % för ezetimib, 9 % för placebo), huvudvärk (8 % i bägge grupperna), ryggsmärta (5 % i bägge grupperna), muskuloskeletala smärtor (4 % för placebo, 5 % för ezetimib) samt artralgi (5 % för placebo, 4 % för ezetimib). Andelen patienter som avbröt studien var likartad, tre procent i placebogruppen och fyra procent i ezetimibgruppen. Frekvensen förhöjda lever- och CK-värden var likartad mellan behandlingsgruppern (<1 %).

6 (8) I en annan studie (n=827) redovisad i abstract [12], rapporteras enbart att ezetimib var lika väl tolererat som placebo. Biverkningar vid kombinationsbehandling I [14], [16] (abstract, n=538 resp 628) jämfördes ezetimib och pravastatin med placebo samt med atorvastatin. Biverkningsfrekvensen anges vara likartad för kombinationsbehandlingen jämfört med enbart atorvastatin, pravastatin eller placebo. I [15] (n=668) och i [10] (n=58) jämfördes ezetimib och simvastatin med placebo. Behandlingsrelaterade biverkningar var likvärdiga mellan grupperna. De vanligaste biverkningarna var gastrointestinala (18-24 %), huvudvärk (10 %), virus infektioner (6 %) och muskuloskeletala (2-4 %). Studieavbrott på grund av biverkningar var 4-8 procent i samtliga grupper. Två patienter fick myalgi, en hade erhållit ezetimib 10 mg + simvastatin 10 mg, den andra placebo. Ingen av dessa hade abnorma CK-nivåer. Två personer som erhållit simvastatin 20 mg hade transienta stegringar i ALAT (>1,5-3 x övre referensområdet). I [17] (n=769) jämfördes pågående statinbehandling (10-80 mg) + ezetimbe 10 mg med pågående statinbehandling + placebo. Bland de patienter som fullföljde studien rapporteras en biverkningsfrekvens på 21 procent för statin + ezetimbe gruppen jämfört med 17 procent för den andra gruppen. Även här dominerade besvär från GI-systemet, 10 procent i respektive behandlingsgrupp. Man såg inga stegringar i ASAT/ALAT som hänförde sig till studie preparaten. Ett fall av myopati rapporteras på en patient som behandlades med cerivastatin + placebo. Interaktioner Plasmanivåerna för ett antal läkemedel med känd metaboliseringsväg via CYP1A, 2D6, 2C8/9 och 3A4, påverkades inte vid samtidigt intag av ezetimib. Vid samtidigt intag av gemfibrozil (600 mg x 2) ökade den orala biotillgängligheten av ezetimib med en faktor 1,7. Ezetimib påverkade inte biotillgängligheten av gemfibrozil. Vid samtidigt intag av fenofibrat (200 mg x 2) ökade medel Cmax och AUC-värdena av total ezetimib med 64 respektive 48 procent. Fenofibrats farmakokinetik påverkades inte signifikant. Samtidigt intag av kolestyramin (4 g x 2) ökade medel AUC-värdet för total ezetimib och ezetimib med 55 respektive 80 procent. Den totala ezetimibnivån ökade tolvfaldigt vid samtidigt intag av ciclosporin. Vid samtidigt intag av ezetimib, p-piller, cimetidin, digoxin, cimetidine och statiner sågs ingen förändring av biotillgängligheten av dessa läkemedel [2]. Man såg inte heller någon interaktion med warfarin eller glipizid [19]. Graviditet och amning Kategori C enligt FDA. Det saknas studier på gravida. Ezetimib givet tillsammans med en statin är kontraindicerat under graviditet och amning enligt produktresumén. Ezetimib passerar placenta hos råtta och kanin. Ezetimib skall inte användas under amning [2].

7 (8) Fakta om ezetimib (Ezetrol) Indikation Primär hyperkolesterolemi (icke-familjär och heterozygot familjär), i kombination med statinbehandling eller som monoterapi vid statinintolerans. Homozygot familjär hyperkolesterolemi i kombination med statinbehandling. Homozygot sitosterolemi (fytosterolemi) i monoterapi. Dosering Tablett 10 mg en gång dagligen, med eller utan födointag [1-3]. Slutsats Ezetimib kan fylla en funktion som tillägg hos patienter som inte når LDL-mål trots maximal statindos, som erfar mycket biverkningar med statin, eller som monoterapi till patienter som har måttligt förhöjda LDL-värden och inte tolererar statiner. Per Sandkull Birgitta Norstedt Wikner Paul Hjemdahl ST-läkare Specialistläkare Verksamhetschef Avd för klinisk farmakologi, Karolinska sjukhuset Referenser 1. Bays H. Ezetimib. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604. 2. FDA. SPC Zetia. In: FDA; 2002. 3. Reynolds J.E.b. Martindale. The complete Drug Reference. (electronic version). In: Micromedex Healthcare Series, Englewood, Colorado; 2002. 4. Farnier M. Ezetimibe in hypercholesterolaemia. Int J Clin Pract 2002;56:611-14. 5. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA, Rosenblatt S, Toth PD, Dujovne CA, et al. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30. 6. Frick W, Bauer-Schafer A, Bauer J, Girbig F, Corsiero D, Heuer H, et al. Synthesis of a biotin-tagged photoaffinity probe of 2-azetidinone cholesterol absorption inhibitors. Bioorg Med Chem 2003;11:1639-42. 7. Patrick JE, Kosoglou T, Stauber KL, Alton KB, Maxwell SE, Zhu Y, et al. Disposition of the selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in healthy male subjects. Drug Metab Dispos 2002;30:430-7. 8. Ezzet F, Wexler D, Statkevich P, Kosoglou T, Patrick J, Lipka L., et al. The plasma concentration and LDL-C relationship in patients receiving ezetimibe. J Clin Pharmacol 2001;41(9):943-49. 9. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A, Igel M, Tribble DL, Shah S, et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-8. 10. Kosoglou T, Meyer I, Veltri EP, Statkevich P, Yang B, Zhu Y, et al. Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin. Br J Clin Pharmacol 2002;54(3):309-19. 11. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, Lipka LJ, LeBeaut AP, Suresh R, et al. Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1092-7.

8 (8) 12. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, Lipka LJ, LeBeaut AP, Suresh R, et al. Ezetimibe reduces low-density lipoprotein cholesterol: results of a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Atherosclerosis 2001;2: 38-38, May 2001 (in Soc. Proc.) 2001. 13. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, Lipka LJ, Lebeaut AP, Veltri EP. Ezetimibe, a selective Cholesterol Absorbtion Inhibitor, Improves Plasma Lipids i Hypercholesterolic Patients. Circulation 2001;104:176. 14. Ballantyne C, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka L, et al. Ezetimibe Co-Administered With Atorvastatin in 628 Patients With Primary Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40(12). 15. Davidson MH, McGarry T, Bettis R, Melani., Lipka LJ, LeBeaut AP, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in 668 patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-34. 16. Melani L, Mills R, Hassman D, Lipetz R, Lipka L, LeBeaut A, et al. Ezetimibe co-administered with pravastatin in 538 patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;39:134B-134B (in Soc. Proc.) 17. Gagne C, Bays HE, Weiss SR, Mata P, Quinto K, Melino M, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1084-91. 18. Gagne C, Gaudet D., Bruckert E. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2002;105:2469-75. 19. Ballantyne C. Ezetimibe: efficacy and safety in clincal trials. European Heart Journal Supplements 2002;4 (Supplement J):J5-J15. Granskning av nya läkemedel en tjänst på www.janusinfo.se På uppdrag av Läksak redovisar och kommenterar avdelningen för klinisk farmakologi på Karolinska sjukhuset den tillgängliga dokumentationen för nya läkemedel. Läksaks expertgrupper granskar utredningarna och bedömer läkemedlens kliniska värde. Tjänsten drivs av specialistläkare Birgitta Norstedt Wikner i samarbete med redaktionen för Janus webb. Ansvarig utgivare är professor Lars L Gustafsson, ordförande i Läksak.