Technologiepark 4 BE-9052 Zwijnaarde Belgien Anmälan om avsiktligt utsläpp av SAMMANFATTNING EN RANDOMISERAD, PLACEBOKONTROLLERAD, DUBBELBLIND, MULTICENTER, FAS 2A DOSESKALERINGSSTUDIE FÖR ATT BEDÖMA SÄKERHET, TOLERANS, FARMAKOKINETIK OCH EFFECT AV AG011 HOS FÖRSÖKSPERSONER MED MÅTTLIGT AKTIV ULCERÖS KOLIT Utgåva nr: 01 Utgåva (version)/rapporteringsdag: 2008-05-30 Ersätter tidigare utgåva nr (datum): Inte aktuellt Dokument nr: AG011--SE-IP-SW-00001-200805 Utarbetad av: Dr. Decebal Bora Chef, tillsynsfrågor, B-SE-08 AGX Del 1 Sammanfattning (SE) Sida 1 av 9
INNEHÅLLSFÖRTECKNING: 1. FÖRSÖKETS FORSKNINGS- OCH UTVECKLINGSRELATERADE BAKGRUND...3 2. BESKRIVNING AV DEN GENETISKT MODIFIERADE MIKROORGANISMEN...4 3. DET AVSEDDA FÖRSÖKETS ART OCH SYFTE...5 4. POTENTIELLA FÖRDELAR MED DET PLANERADE UTSLÄPPANDET...6 5. BEDÖMNING AV POTENTIELLA RISKER FÖR MÄNNISKORS HÄLSA OCH MILJÖN...6 6. KONTAKTUPPGIFTER...9 B-SE-08 AGX Del 1 Sammanfattning (SE) Sida 2 av 9
1. FÖRSÖKETS FORSKNINGS- OCH UTVECKLINGSRELATERADE BAKGRUND Inflammatoriska tarmsjukdomar omfattar tillstånd som kännetecknas av en tendens till kroniska eller recidiverande immunaktivering och inflammation i mag-tarmkanalen. Morbus Crohn och ulcerös kolit är de två vanligaste formerna av inflammatoriska tarmsjukdomar och bakgrundsorsakerna till dessa är okända. - Morbus Crohn kan påverka vilken del av mag-tarmkanalen som helst, från mun till anus. De viktigaste symptomen är buksmärtor, diarré (eventuellt blodblandad) eller förstoppning och viktminskning. Det finns inget känt medicinskt eller kirurgiskt botemedel för morbus Crohn. Ett antal behandlingar är inriktade på att framkalla eller upprätthålla symptomatisk remission (ett tillstånd eller en period då symptomen på en sjukdom är tillfälligt lindrigare). - Ulcerös kolit påverkar tjocktarmen eller grovtarmen och kännetecknas av karakteristiska sår i grovtarmen. Det viktigaste symptomet på ulcerös kolit är blodblandad diarré som utvecklas gradvis. Ulcerös kolit kan botas genom att på kirurgisk väg avlägsna hela tjocktarmen. Hos friska personer förhindrar en strikt reglering av matsmältningens immunsystem att alltför starka inflammatoriska reaktioner på normala bakterier i tarmfloran utvecklas. Man har upprepade gånger visat att interleukin-10 (IL-10) spelar en avgörande roll i denna immunmodulerande process. Terapeutisk administrering av IL-10 skulle i detta avseende kunna utgöra ett nytt angreppssätt för en rad olika sjukdomar. Systemisk administrering av rekombinant mänskligt IL-10 (rhil-10) har redan utvärderats i kliniska försök för olika indikationer, däribland inflammatoriska tarmsjukdomar, reumatoid artrit, psoriasis, organtransplantation samt kronisk hepatit C-infektion. Emellertid har injicering med höga doser av rhil 10 visats orsaka betydande systemiska biverkningar. Bland sådana verkningar finns främst färre röda blodkroppar (anemi), färre trombocyter (trombocytopeni), huvudvärk och/eller feber. Eftersom konceptet att återställa balansen i matsmältningens immunsystem med hjälp av IL-10 ändå är mycket intressant, har man undersökt alternativa metoder för att tillföra IL-10. Riktad lokal tillförsel av IL-10 till det inflammerade stället i mag-tarmkanalen kan vara effektivare och därmed skulle systemiska biverkningar kunna undvikas. ActoGeniX har utvecklat en levande, icke-patogen stam av Lactococcus lactis (L. lactis) för lokal tillförsel av mänskligt IL-10 (hil-10) i tarmen. Administrering av L. lactis-bakterier som förändrats för att producera och avsöndra IL-10 i tarmen ger i flera prekliniska modeller för inflammatorisk tarmsjukdom upphov till en betydande minskning av tarminflammationen. Dessutom har man visat att lokal tillförsel av IL-10 med hjälp av gentekniskt förändrade bakterier kan minska den dos av IL- 10 som krävs för att framkalla terapeutisk verkan. Vidare har tillförsel av IL-10 som förmedlas av B-SE-08 AGX Del 1 Sammanfattning (SE) Sida 3 av 9
L. lactis jämförts med administrering av vanliga produkter mot inflammationer: fem injektioner per dag med bland annat rhil-10 visade att topisk och aktiv tillförsel av IL-10 med hjälp av förändrade L. lactis-bakterier krävde mycket mindre mängder av IL-10 för att vara verksamt. Ett kliniskt fas 1-försök med L. lactis-förmedlad tillförsel av hil-10 (produktkod Thy 12) hos patienter med morbus Crohn i Nederländerna (officiell ref. BGGO: 02/01; ref. COGEM: CGM020823-02) påvisade god tolerans och säkerhet. Denna studie gav dessutom en indikation på klinisk verkan. Genom denna nya strategi undviks systemiska biverkningar och de genmodifierade bakterierna hålls miljömässigt inneslutna. Denna ansökan avser ett uppföljande fas 2 kliniskt försök med en stam av L. lactis som förändrats för att avsöndra hil-10 på patienter med ulcerös kolit och utgör nästa steg av ett globalt kliniskt utvecklingsprogram som har till syfte att leda fram till en ny terapeutisk strategi vid behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar. 2. BESKRIVNING AV DEN GENETISKT MODIFIERADE MIKROORGANISMEN L. lactis av underarten cremoris MG1363 har förändrats genetiskt för att syntetisera och utsöndra det terapeutiska proteinet hil-10 och syftar till att lindra symptom (som smärta och blodblandad diarré) hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. L. lactis är en av de viktigaste mikroorganismer som används inom mejeriindustrin. Den har avgörande betydelse vid framställning av produkter som filmjölk, yoghurt och ost. L. lactis skiljdes ursprungligen ut ur råmjölk och detta är en av de få miljöer i vilka den kan överleva. L. lactis återfinns också hos djur, i jord, i avloppsvatten och i växter, men dessa miljöer ger inte förutsättningar för tillväxt. L. lactis är icke-patogen (orsakar inte sjukdom) och anses allmänt vara säker. Moderstammen, L. lactis MG1363, har inte varit föremål för genetiska förändringar men kan inte längre växa i mjölk eller annan naturlig miljö, eftersom generna som tar upp livsviktiga näringsämnen som finns i mjölk har gått förlorade. MG1363 kan följaktligen endast växa under artificiellt tillhandahållna förhållanden för odling. Den genetiskt förändrade stammen av L. lactis, sagx0037, härrör från L. lactis MG1363 och innehåller en syntetisk gen för framställning och tillhandahållande av hil-10, vilken är stabilt införd i en kromosom där den ersätter en gen som är avgörande för bakteriens överlevnad. sagx0037 blev sålunda helt beroende av att tymin eller tymidin (en av beståndsdelarna i DNA) tillsätts odlingsmediet. Utan artificiell tillsats av tymin/tymidin kan bakterien inte överleva. Genkonstruktionen innehåller även en signalsekvens för utsöndring som styr hil-10-proteinet ut ur bakterien, vilket leder till att bakterierna kan framställa och utsöndra hil-10 i tarmen. B-SE-08 AGX Del 1 Sammanfattning (SE) Sida 4 av 9
AG011 är det namn som getts till det lyofiliserade pulver av den förändrade stammen av L. lactis sagx0037 som blandats med köldskyddande ämnen och formulerats för oral eller rektal administrering. Inom några dagar från administrering släpps bakterien ut via avföringen. Endast ett begränsat antal bakterier överlever passagen genom kroppen och de som överlever förstörs snart därefter på grund av det starka beroendet av tymin/tymidin. Det tidigare fas 1-försöket har bekräftat att administrering av L. lactis-bakterier som förändrats för att framställa och utsöndra hil- 10 i tarmen är säkert och att bakterierna inte överlever utanför den mänskliga kroppen. 3. DET AVSEDDA FÖRSÖKETS ART OCH SYFTE Denna ansökan avser den i Sverige genomförda delen av en internationell "randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, multicenter, fas 2a doseskaleringsstudie för att bedöma säkerhet, tolerans, farmakokinetik och effekt av AG011 hos försökspersoner med måttligt aktiv ulcerös kolit, vilken är planerad att inledas under tredje kvartalet 2008. Studien avser sammantaget omfatta 60 patienter. Om man antar att alla patienter som deltar i det internationella försöket skulle rekryteras i Sverige, skulle högst 60 patienter kunna omfattas (40 patienter som behandlas med aktiv substans och 20 som behandlas med placebo). Försöket ingår i ett globalt kliniskt utvecklingsprogram som har till syfte att leda fram till en ny terapeutisk strategi vid behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar. Två administreringssätt kommer att användas kapslar för oralt bruk och en enemaformulering för rektalt bruk. Tre dosnivåer av AG011 jämfört med en överensstämmande placebo kommer att utvärderas inom var sin grupp av försökspersoner. Behandlingsperioden per försöksperson är fyra veckor med administrering två gånger dagligen (morgon och kväll, före måltid) av kapslar och administrering en gång dagligen (kväll, vid sänggående) av ett enema. I den första gruppen av 15 patienter kommer 10 försökspersoner att erhålla AG011 med den första dosnivån, medan fem patienter som behandlas med placebo kommer att få oralt administrerad placebo som överensstämmer till utseende och smak samt rektalt administrerad placebo enema med identiskt utseende. När åtta patienter framgångsrikt genomfört den 28 dagar långa behandlingsperioden med den ursprungliga dosnivån kan den andra dosnivån ta sin början. Alla behandlingsparametrar förblir oförändrade. I denna andra grupp av 15 patienter kommer 10 försökspersoner att erhålla AG011 med den andra dosnivån, medan fem patienter som behandlas med placebo kommer att få oralt administrerad placebo som överensstämmer till utseende och smak jämte rektalt administrerad placeboenema med identiskt utseende. När åtta patienter framgångsrikt genomfört den 28 dagar långa behandlingsperioden med den andra dosnivån kan den högsta dosnivån ta sin början. I denna tredje grupp kommer 20 försökspersoner att erhålla AG011 med den högsta dosnivån, medan 10 patienter som behandlas med placebo kommer att få oralt administrerad placebo som överensstämmer till utseende och smak samt rektalt administrerad placebo enema med identiskt utseende. B-SE-08 AGX Del 1 Sammanfattning (SE) Sida 5 av 9
Studien är en så kallad öppenvårdsstudie, dvs. patienterna befinner sig inte i det kliniska försökscentret (clinical trial centre, CTC) medan försöket pågår. Patienterna får ett behandlingspaket med läkemedelsprodukterna och allt som behövs, däribland anvisningar, på sjukhuset som täcker den behandlingsperiod (en vecka) som slås fast i studiens protokoll. Patienterna återvänder med jämna mellanrum till CTC för besök inom studiens ram. Följande CTC i Sverige kommer att delta i det kliniska försöket: Universitetssjukhuset i Örebro Sektionen för gastroenterologi SE-701 85 Örebro, Sverige Sophiahemmets sjukhus IBD-enheten Valhallavägen 91 G, Box 5605 SE-114 27 Stockholm Universitetssjukhuset i Lund Medicinkliniken SE-221 85, Lund Patienterna väljs ut efter mycket stränga kriterier, varför ett tillvägagångssätt med flera centra som omfattar olika länder, däribland även Belgien, Nederländerna, Kanada och USA, krävs. Utöver de tillstånd som krävs liksom för alla kliniska försök, innebär det faktum att sagx0037 är en genetiskt förändrad stam att den lagstiftning som reglerar måste respekteras. Den ursprungliga ansökan om avsiktligt utsläpp i miljön för den del av det föreslagna fas 2a-försöket som ska äga rum i Belgien granskades och godkändes av behörig myndighet i Belgien. Denna ansökan avser specifikt den del som ska genomföras i Sverige. 4. POTENTIELLA FÖRDELAR MED DET PLANERADE UTSLÄPPANDET Det planerade utsläppet utgör nästa steg i utvecklingen av en ny terapeutisk strategi vid behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar. De läkemedel som i dag används för att kontrollera inflammatoriska tarmsjukdomar uppvisar ofta allvarliga biverkningar vid användning under längre tid. Med det föreslagna tillförselsystemet förväntas minska dessa biverkningar. Vidare frigörs läkemedlet lokalt och verkar endast där det behövs. De kliniskt verksamma doserna borde därför vara mycket lägre. 5. BEDÖMNING AV POTENTIELLA RISKER FÖR MÄNNISKORS HÄLSA OCH MILJÖN B-SE-08 AGX Del 1 Sammanfattning (SE) Sida 6 av 9
Innan någon verksamhet får bedrivas med en genetiskt modifierad organism måste en ingående riskbedömning göras och godkännas av behörig myndighet. I detta avsnitt sammanfattas de punkter som är relevanta för denna specifika ansökan. L. lactis är vanligt förekommande i och tillsätts till livsmedelsprodukter. L. lactis är en av de viktigaste mikroorganismer som förekommer inom mejeriindustrin. Huvuddelen av de industriellt framställda bakterierna överlever inte utanför mejerimiljön. Den är inte klassificerad som en farlig organism. Den bildar inte överlevnadsstrukturer som sporer. L. lactis återfinns i en lång rad olika miljöer, men dessa anses inte utgöra ekologiska nischer. Trots utbredd användning och omfattande utsläpp i miljön har L. lactis inte befunnits ha invasionsförmåga eller vara störande. Dess tillväxt kan endast bli bestående på ett begränsat antal näringsmässigt förmånliga områden, som mjölk. L. lactis förökar sig inte i eller koloniserar människor eller djur. L. lactis-stammen MG1363 växer endast under optimala och artificiellt kompletterade odlingsförhållanden, eftersom generna för att använda livsviktiga näringsämnen som finns i mjölk har gått förlorade. MG1363 producerar inte antibiotika och är känslig för en lång rad sådana. sagx0037, den förändrade stam av L. lactis som framställer hil-10, härrör från L. lactis MG1363 och saknar en gen som är avgörande för överlevnad. Utan artificiell tillsats av tymin/tymidin dör bakterien snabbt. Dessutom är det mycket osannolikt att de åter skulle kunna förvärva denna livsviktiga gen eller överföra den syntetiska genen till någon annan organism, eftersom bakteriernas förmåga att överföra genetiskt material är starkt begränsad. Genuttrycket hil-10 ger endast upphov till verkan på mänskliga celler med lämpliga receptorer. Dessa receptorer är mycket specifika för den mänskliga arten. De flesta andra IL-10-specifika receptorerna hos däggdjur korsreagerar i begränsad eller ingen utsträckning med hil-10, utom vissa simian- och murinreceptorer. Den hil-10-gen som finns i sagx0037-bakterien är en unik syntetisk gen som kan särskiljas från den ursprungliga hil-10-genen. Den kan upptäckas och övervakas med hjälp av polymeraskedjereaktion. Under den föreslagna kliniska prövningen finns läkemedelsprodukten i form av ett frystorkat pulver som formulerats antingen som kapslar i blisterförpackning eller löses i en vätska när det gäller enema. Om förpackningen skadas förstörs pulvret snabbt när det kommer i kontakt med fukt och värme. Mikroorganismen är känslig för temperaturer överstigande 40 C, lågt ph, lufttorkning, direkt solljus, UV, tvål, blekmedel, antibiotika och lösningar med hög saltkoncentration. B-SE-08 AGX Del 1 Sammanfattning (SE) Sida 7 av 9
Vid en öppenvårdsstudie äger administreringen av den produkt som undersöks rum utanför sjukhuset (dvs. oftast hemma). På sjukhuset lämnas anvisningar och förklaringar för att garantera att behandlingen följs. Patienten får den produkt som ska undersökas för en behandlingsperiod av en vecka. En gång i veckan återvänder patienterna till sjukhuset inte bara för klinisk undersökning, utan även för att återlämna allt material (såväl tomt som oanvänt) och för att få ett nytt behandlingspaket. Vid CTC har normala försiktighetsåtgärder vidtagits. Normala hygienförhållanden för klinisk personal som hanterar patienternas kroppsvätskor (särskilt avföring) bör vara tillräckliga. Engångshandskar och engångstrasor bör användas vid hantering av apparatur för analys och biopsier. Allt avfallsmaterial bör hanteras som farligt medicinskt avfall. När bakterien administrerats kommer den att följa med avföringsflödet. Även om patienter med ulcerös kolit är vana vid att använda enema kommer ytterligare anvisningar att ges, enligt vilka man rekommenderar att patienten ska hålla kvar eneman i minst två timmar. Administrering och utsöndring (via avföringen) begränsas inte nödvändigtvis till patientens hem. Det nationella territoriet anses därför utgöra det vidare området för potentiella utsläpp. På grundval av prekliniska data och det föregående fas 1-försöket förväntas avstötningen av levande bakterier upphöra några dagar efter att behandlingen upphört. På grund av de begränsningar som beror på det kliniska försökets utformning kommer patienterna att rekommenderas att inte lämna landet under den fyra veckor långa behandlingsperioden. Ingen särskild behandling av avstötningsmiljön planeras, vilket motiveras av strategin för miljömässig inneslutning och frånvaron av några relevanta miljökonsekvenser. Den breda allmänheten har dessutom vanligen ingen tillgång till avloppssystemet. Vid behov skulle vanlig behandling med antibiotika vara tillräcklig för att göra bakterierna inaktiva. Mängden potentiellt spill kommer hela tiden vara strikt begränsad (normalt begränsad till en dos) och påverkat område kan lätt saneras med ett vanligt rengöringsmedel (tvål) eller blekmedel. I fråga om kapslar förekommer ingen kontakt med läkemedelsprodukten vid intagandet. I fråga om enema kan kortvarig kontakt med pulvret och lösningen förekomma när eneman görs klar och när applikatorn öppnas för omedelbar applicering. Utom då enema görs klar finns något behov av ytterligare handhavande, eftersom de paket alla patienter får innehåller alla doser färdiga att administreras av patienten. Patientens familjemedlemmar kan exponeras vid hantering av tomma behållare (trots att dessa kommer att samlas in och förvaras i förberedda behållare) och eventuellt material med avstötta bakterier. Vanliga hygienrutiner är tillräckliga för att begränsa eller förhindra betydande exponering. Man kan inte utesluta att värdefulla biotoper, skyddade områden eller färskvattentäkter exponeras. Men exponering för L. lactis förekommer redan i dag. Den modifierade stammen har inga ytterligare egenskaper som gör exponering troligare. Eftersom stammen är helt beroende av tillgång till tymin/tymidin för sin överlevnad kommer i stället eventuell exponering att bli än B-SE-08 AGX Del 1 Sammanfattning (SE) Sida 8 av 9
mer kortvarig. Eftersom man kan sluta sig till att utsläppsmiljön kommer att likna den som normalt gäller för L. lactis, säkerställer de modifieringar som kännetecknar de förändrade bakterierna att stammen inte kan överleva i denna livsmiljö. Denna anmälan avser avsiktligt utsläppande av en genetiskt modifieras organism i försökssyfte. Att använda detta material för något annat ändamål är därför allmänt sett förbjudet. 6. KONTAKTUPPGIFTER För ytterligare information om det avsiktliga utsläppandet kan uppgiftslämnaren kontaktas under nedanstående adress. Företaget s namn: ActoGeniX NV Kontaktpersonens nam n: Dr Bernard Coulie Adress : Technologiepark 4, Telefon: +32 (0)9 261 06 00 Fax: +32 (0)9 261 06 19 E-post: info@actogenix.com Webbplats: http://www.actogenix.com B-SE-08 AGX Del 1 Sammanfattning (SE) Sida 9 av 9