EU Guide to Good Manufacturing Practice

Transkript

1 EU Guide to Good Manufacturing Practice Kapitel 1-9 ur Volym 4 i The rules governing medicinal products in the European Union, 1998 års utgåva Svensk översättning med originaltext Översättningen är endast för informativa syften. Den engelska originaltexten gäller vid eventuella tveksamheter eller vid tolkningssvårigheter. För att läsa EU-direktivet i sin helhet, tillhörande förord, samtliga annex och lista på definitioner hänvisar vi till Eurdralex på följande hemsida: Denna översättning har tillhandahållits av Lundén/Ellow ab och är endast avsedd för personligt bruk enligt överenskommelse med Umeå Universitet. All kopiering eller kommersiell användning är förbjuden utan godkännande av Lundén Ellow ab.

2 Innehåll Kapitel 1: Kvalitetsledning Princip 6 Kvalitetssäkring 6 GMP för läkemedel 6 Kvalitetskontroll 8 Kapitel 2: Personal Princip 10 Allmänt 10 Nyckelpersoner 10 Utbildning 12 Personlig hygien 12 Kapitel 3: Lokaler och utrustning Princip 16 Lokaler 16 Allmänt Tillverkningsområde Förrådsutrymmen Utrymmen för kvalitetskontroll Angränsande utrymmen Utrustning 20 Kapitel 4: Dokumentation Princip 22 Allmänt 22 Dokumentationskrav 22 Specifikationer Tillverkningsmetod och instruktioner för process 24 Förpackningsinstruktioner 26 Batchprotokoll från tillverkning 26 Batchprotokoll från packning 26 Procedurer och dokumentation 28 Mottagning Provtagning Test Övrigt Kapitel 5: Tillverkning Princip 32 Allmänt 32 Förebyggande av korskontamination i tillverkning 34 Validering 34 Startmaterial 34 Processaktiviteter: mellanprodukt och bulkprodukt 36 Förpackningsmaterial 36 Förpackningsaktiviteter 36 Färdig produkt 38 Underkänt, återvunnet och returnerat material 38 Kapitel 6: Kvalitetskontroll Princip 42 Allmänt 42 God sed för kvalitetskontrollaboratorier 42 Dokumentation Provtagning Test 2

3 Content Chapter 1: Quality Management Principle 7 Quality Assurance 7 Good Manufacturing Practice for Medicinal Products 7 Quality Control 9 Chapter 2: Personnel Principle 11 General 11 Key Personnel 11 Training 13 Personnel Hygiene 13 Chapter 3: Premises and Equipment Principle 17 Premises 17 General Production Area Storage Area Quality Control Area Ancillary Areas Equipment 21 Chapter 4: Documentation Principle 23 General 23 Documents Required 23 Specifications Manufacturing Formulae and Processing Instructions 25 Packaging Instructions 27 Batch Processing Records 27 Batch Packaging Records 27 Procedures and Records 29 Receipt Sampling Testing Other Chapter 5: Production Principle 33 General 33 Prevention of Cross-contamination in Production 35 Validation 35 Starting Materials 35 Processing Operations: Intermediate and Bulk Products 37 Packaging Materials 37 Packaging Operations 37 Finished Products 39 Rejected, Recovered and Returned Materials 39 Chapter 6: Quality Control Principle 43 General 43 Good Quality Control Laboratory Practice 43 Documentation Sampling Testing 3

4 Kapitel 7: Kontraktstillverkning och kontraktsanalys Princip 48 Allmänt 48 Kontraktsgivaren 48 Kontraktstagaren 48 Kontraktet 48 Kapitel 8: Reklamation och indragningar Princip 52 Reklamationer 52 Indragningar 52 Kapitel 9: Egeninspektioner Princip 54 4

5 Chapter 7: Contract Manufacture and analysis Principle 49 General 49 The Contract Giver 49 The Contract Acceptor 49 The Contract 49 Chapter 8: Complaints and Product Recall Principle 53 Complaints 53 Recalls 53 Chapter 9: Self Inspection Principle 55 5

6 Kapitel 1 Kvalitetsledning Princip Den som innehar tillverkningstillstånd måste tillverka läkemedelsprodukter på ett sätt som säkerställer att de är lämpliga för avsett ändamål, uppfyller kraven i marknadsföringstillståndet och att de inte orsakar risk för patienten på grund av otillräcklig säkerhet, kvalitet eller effektivitet. Det är företagets ledning som ansvarar för att detta kvalitetsmål uppnås och personal inom många olika avdelningar och nivåer i företaget måste delta och engagera sig i detta arbete, såväl som företagets leverantörer och distributörer. För att kunna uppnå kvalitetsmålen på ett pålitligt sätt måste det finnas ett omsorgsfullt utformat och väl implementerat system för kvalitetssäkring inkluderat GMP och därmed även kvalitetskontroll. Det ska vara fullständigt dokumenterat och systemets effektivitet ska mätas. Alla delar av systemet för kvalitetssäkring ska ha tillräckliga resurser med kompetent personal, av lämpliga och tillräckliga lokaler, utrustning och inrättningar. Det finns ytterligare legala ansvar för den som innehar tillverkningstillstånd och för sakkunnig person. 1.1 De grundläggande koncepten inom kvalitetssäkring, GMP och kvalitetskontroll ska hänga ihop. De beskrivs här för att förtydliga deras inbördes relation samt den fundamentala inverkan de har på tillverkning och kontroll av läkemedel. Kvalitetssäkring 1.2 Kvalitetssäkring är ett omfattande koncept som behandlar alla områden vilka var för sig eller tillsammans påverkar en produkts kvalitet. Det är summan av alla organiserade arrangemang som görs med syfte att säkerställa att de läkemedel som tillverkas har den kvalitet som krävs för dess avsedda användningsområde. Därmed inkluderar kvalitetssäkring GMP plus andra faktorer utanför det som denna guide täcker. Ett lämpligt system för kvalitetssäkring vid tillverkning av läkemedel ska säkerställa att: i. läkemedel är framtagna och utvecklade på ett sätt som tar hänsyn till kraven i GMP och GLP ii. tillverknings- och kontrollaktiviteter ska vara tydligt specificerade och GMP ska följas iii. ansvar hos ledning och chefer ska vara tydligt specificerade iv. arrangemang ska finnas för tillverkning, försörjning och användning av korrekt start- och förpackningsmaterial v. alla nödvändiga kontroller av halvfabrikat och alla andra processkontroller och valideringar utförs vi. den färdiga produkten är korrekt behandlad och kontrollerad i enlighet med definierade procedurer vii. läkemedel säljs eller levereras inte förrän en sakkunnig person har certifierat att varje tillverkad batch har producerats och kontrollerats i enlighet med kraven i marknadsföringstillståndet och i andra regler relevanta för tillverkning, kontroll och frisläppande av läkemedel viii. tillräckliga arrangemang finns för att säkerställa, så långt det går, att läkemedlet förvaras, distribueras och därefter hanteras så att kvaliteten kvarstår under hela dess hållbarhetstid ix. det finns en procedur för egeninspektion och/eller kvalitetsaudit som regelbundet värderar kvalitetssystemets effektivitet och lämplighet. GMP för läkemedel 1.3 GMP är den del av kvalitetssäkring som säkerställer att produkter konsekvent tillverkas och kontrolleras utifrån de kvalitetsstandarder som är lämpliga i relation till avsett användningsområde och som krävs i marknadsföringstillståndet eller produktspecifikationen. GMP behandlar både tillverkning och kvalitetskontroll. De grundläggande kraven i GMP är att: i. alla tillverkningsprocesser är klart definierade, systematiskt granskade med ett erfaret synsätt och bevisat kapabla att konsekvent producera läkemedel med avsedd kvalitet och som uppfyller dess specifikationer. ii. iii. kritiska steg i tillverkningsprocesser och signifikanta ändringar i processer är validerade alla nödvändiga lokaler för GMP finns tillgängliga inklusive: a) lämpligt kvalificerad och utbildad personal b) adekvata lokaler och utrymme c) lämplig utrustning och service d) korrekt material, behållare och etiketter e) godkända procedurer och instruktioner f) lämplig förvaring och transport 6

7 Chapter 1 Quality Management Principle The holder of a Manufacturing Authorisation must manufacture medicinal products so as to ensure that they are fit for their intended use, comply with the requirements of the Marketing Authorisation and do not place patients at risk due to inadequate safety, quality or efficacy. The attainment of this quality objective is the responsibility of senior management and requires the participation and commitment by staff in many different departments and at all levels within the company, by the company s suppliers and by the distributors. To achieve the quality objective reliably there must be a comprehensively designed and correctly implemented system of Quality Assurance incorporating Good Manufacturing Practice and thus Quality Control. It should be fully documented and its effectiveness monitored. All parts of the Quality Assurance system should be adequately resourced with competent personnel, and suitable and sufficient premises, equipment and facilities. There are additional legal responsibilities for the holder of the Manufacturing Authorisation and for the Qualified Person(s). 1.1 The basic concepts of Quality Assurance, Good Manufacturing Practice and Quality Control are inter-related. They are described here in order to emphasise their relationships and their fundamental importance to the production and control of medicinal products. Quality Assurance 1.2 Quality Assurance is a wide ranging concept which covers all matters which individually or collectively influence the quality of a product. It is the sum total of the organised arrangements made with the object of ensuring that medicinal products are of the quality required for their intended use. Quality Assurance therefore incorporates Good Manufacturing Practice plus other factors outside the scope of this Guide. The system of Quality Assurance appropriate for the manufacture of medicinal products should ensure that: i. medicinal products are designed and developed in a way that takes account of the requirements of Good Manufacturing Practice and Good Laboratory Practice; ii. production and control operations are clearly specified and Good Manufacturing Practice adopted; iii managerial responsibilities are clearly specified; iv. arrangements are made for the manufacture, supply and use of the correct starting and packaging materials; v. all necessary controls on intermediate products, and any other in-process control and validations are carried out; vi. the finished product is correctly processed and checked, according to the defined procedures; vii. medicinal products are not sold or supplied before a Qualified Person has certified that each production batch has been produced and controlled in accordance with the requirements of the Marketing Authorisation and any other regulations relevant to the production, control and release of medicinal products; viii. satisfactory arrangements exist to ensure, as far as possible, that the medicinal products are stored, distrib uted and subsequently handled so that quality is maintained throughout their shelf life; ix. there is a procedure for Self-Inspection and/or quality audit which regularly appraises the effectiveness and applicability of the Quality Assurance system. Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP) 1.3 Good Manufacturing Practice is that part of Quality Assurance which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the Marketing Authorisation or product specification. Good Manufacturing Practice is concerned with both production and quality control. The basic requirements of GMP are that: i. all manufacturing processes are clearly defined, systematically reviewed in the light of experience and shown to be capable of consistently manufacturing medicinal products of the required quality and complying with their specifications; ii. iii. critical steps of manufacturing processes and significant changes to the process are validated; all necessary facilities for GMP are provided including: a. appropriately qualified and trained personnel; b. adequate premises and space; c. suitable equipment and services; d. correct materials, containers and labels; e. approved procedures and instructions; f. suitable storage and transport; 7

8 iv. instruktioner och procedurer är skrivna på ett instruktivt sätt och med klart och otvetydigt språk, specifikt anpassade till de lokaler där de används. v. operatörer är utbildade i att följa procedurer på ett korrekt sätt vi. dokumentation förs, manuellt och/eller med registreringsutrustning, under tillverkning som visar att alla steg som krävs i de definierade procedurerna och instruktionerna de facto har genomförts och att kvantitet och kvalitet på produkten är som förväntat. Varje signifikant avvikelse ska dokumenteras fullt ut och utredas. vii. tillverkningsdokumentation inklusive distributionsdokumentation ska finnas som säkerställer att komplett historik för en batch kan spåras, denna dokumentation ska finnas i ett omfattande och tillgängligt format. viii. distribution (partihandel) av produkt ska minimera varje risk för dess kvalitet. ix. det ska finnas ett system för indragning av varje batch av produkt, från försäljning eller försörjningsställe. x. reklamationer på marknadsförda produkter ska undersökas, skäl till kvalitetsdefekter ska utredas och lämpliga åtgärder ska vidtas med avseende på defekta produkter och för att förebygga återupprepning. Kvalitetskontroll 1.4 Kvalitetskontroll är den del av GMP som berör provtagning, specifikationer och tester, samt organisation, dokumentation och frisläppandeprocedurer för att säkerställa att nödvändiga och tillräckliga tester faktiskt genomförs och att material inte frisläpps för användning, och inte heller produkter för försäljning eller försörjning, innan dess kvalitet har bedömts tillfredsställande. De grundläggande kraven på kvalitetskontroll är att: i. lämpliga lokaler, utbildad personal och godkända procedurer finns tillgängliga för provtagning, inspektion och test av startmaterial, förpackningsmaterial, mellanprodukt, bulkprodukt och färdig produkt, och vid behov även för övervakning av omgivningsförhållanden i GMP-syfte. ii. iii. iv. prov på startmaterial, förpackningsmaterial, mellanprodukt, bulkprodukt och färdig produkt tas av personal och med metoder godkända av kvalitetskontrollen. testmetoder är validerade dokumentation förs, manuellt och/eller med registreringsutrustning, som visar att all erfordrad provtagning, inspektion och test enligt procedurerna faktiskt har utförts. Varje avvikelse ska vara fullständigt dokmenterad och utredd. v. de färdiga produkterna innehåller aktiva ingredienser i enlighet med kvalitativ och kvantitativ komposition i marknadsföringstillståndet, har den renhet som föreskrivs och är förslutna i rätt behållare och korrekt märkta. vi. dokumentation förs på resultat från inspektioner och test på material, mellanprodukt, bulkprodukt och färdig produkt och bedöms formellt mot specifikationer. Utvärdering av produkt inkluderar en granskning och utvärdering av relevanta tillverkningsdokument och en utvärdering av avvikelser från specificerade procedurer. vii. ingen batchprodukt frisläpps för försäljning eller försörjning innan en sakkunnig person certifierat att den uppfyller kraven i marknadsföringstillståndet. viii. tillräckligt med referensprover på startmaterial och färdig produkt tas ut för att vid behov, i framtiden kunna undersöka produkten och att de för produkt är tagna i produktens slutförpackning om inte exceptionellt stora förpackningar tillverkas. 8

9 iv. instructions and procedures are written in an instructional form in clear and unambiguous language, specifically applicable to the facilities provided; v. operators are trained to carry out procedures correctly; vi. records are made, manually and/or by recording instruments, during manufacture which demonstrate that all the steps required by the defined procedures and instructions were in fact taken and that the quantity and quality of the product was as expected. Any significant deviations are fully recorded and investigated; vii. records of manufacture including distribution which enable the complete history of a batch to be traced, are retained in a comprehensible and accessible form; viii. the distribution (wholesaling) of the products minimises any risk to their quality; ix. a system is available to recall any batch of product, from sale or supply; x. complaints about marketed products are examined, the causes of quality defects investigated and appropriate measures taken in respect of the defective products and to prevent reoccurrence. Quality Control 1.4 Quality Control is that part of Good Manufacturing Practice which is concerned with sampling, specifications and testing, and with the organisation, documentation and release procedures which ensure that the necessary and relevant tests are actually carried out and that materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged to be satisfactory. The basic requirements of Quality Control are that: i. adequate facilities, trained personnel and approved procedures are available for sampling, inspecting and testing starting materials, packaging materials, intermediate, bulk, and finished products, and where appropriate for monitoring environmental conditions for GMP purposes; ii. iii. iv. samples of starting materials, packaging materials, intermediate products, bulk products and finished products are taken by personnel and by methods approved by Quality Control; test methods are validated; records are made, manually and/or by recording instruments, which demonstrate that all the required sampling, inspecting and testing procedures were actually carried out. Any deviations are fully recorded and investigated; v. the finished products contain active ingredients complying with the qualitative and quantitative composition of the Marketing Authorisation, are of the purity required, and are enclosed within their proper containers and correctly labelled; vi. records are made of the results of inspection and that testing of materials, intermediate, bulk, and finished products is formally assessed against specification. Product assessment includes a review and evaluation of relevant production documentation and an assessment of deviations from specified procedures; vii. no batch of product is released for sale or supply prior to certification by a Qualified Person that it is in accordance with the requirements of the Marketing Authorisation; viii. sufficient reference samples of starting materials and products are retained to permit future examination of the product if necessary and that the product is retained in its final pack unless exceptionally large packs are produced. 9

10 Kapitel 2 Personal Princip Att fastställa och underhålla ett tillfredsställande system för kvalitetssäkring och korrekt tillverkning av läkemedelsprodukter bygger på människor. Av detta skäl måste det finnas tillräckligt med kvalificerad personal för att utföra alla de uppgifter som ligger på tillverkarens ansvar. Individuella ansvarsområden ska vara tydligt uppfattade av individerna och dokumenterade. All personal ska känna till de principer i GMP som påverkar dem och ska erhålla initial och kontinuerlig utbildning, inklusive på de hygieninstruktioner som är relevanta för deras behov. Allmänt 2.1 Tillverkaren ska ha ett tillräckligt antal personer med nödvändiga kvalifikationer och praktisk erfarenhet. Det ansvar som ges till varje enskild individ ska inte vara så omfattande så att det innebär någon risk för kvaliteten. 2.2 Tillverkaren ska ha ett organisationsschema. Personer i ansvarig ställning ska ha sina specifika arbetsuppgifter beskrivna i skriftliga arbetsbeskrivningar och tillräckliga befogenheter för att kunna utföra det de ansvarar för. Deras arbetsuppgifter kan delegeras till utsedda ställföreträdanden med tillräckliga kvalifikationer. Det ska inte finnas några luckor eller oförklarade överlappningar i ansvarsområden för de personer som berörs av GMP. Nyckelpersoner 2.3 Nyckelpersoner inkluderar tillverkningschef, chef för kvalitetskontroll och om inte minst en av dessa personer ansvarar för uppgifterna beskrivna i Artikel 22 i Direktiv 75/319/EEC, en utsedd sakkunnig person. Vanligen ska nyckelposter innehas av heltidspersonal. Chefen för tillverkning och chefen för kvalitetskontroll ska vara oberoende från varandra. I stora organisationer kan det vara nödvändigt att delegera delar av funktionerna listade i punkterna 2.5, 2.6 och Ansvarsområden för sakkunnig person beskrivs fullt ut i Artikel 22 i Direktiv 75/319/EEC och kan summeras som följande: a) för läkemedelsprodukter som tillverkas inom EU måste en sakkunnig person säkerställa att varje batch har tillverkats och testats/kontrollerats i enlighet med direktiv och marknadsföringstillstånd.(1) b) för läkemedelsprodukter tillverkade utanför EU, måste en sakkunnig person säkerställa att varje importerad batch har genomgått de tester som specificeras i paragraf 1(b) i Artikel 22 i landet där den importerats. c) en sakkunnig person måste certifiera i ett register eller likvärdigt dokument, under det att verksamheten pågår och före varje frisläppande, att varje batch uppfyller villkoren i Artikel 22 (1) Enligt Direktiv 75/319/EEC och Ruling (Case 247/81) of the Court of Justice of the European Communities, behöver inte läkemedelsprodukter som kontrollerats korrekt i EU av en sakkunnig person, kontrolleras om i någon av medlemsstaterna. De personer som ansvarar för dessa uppgifter måste uppfylla kraven på kvalifikationer som beskrivs i Artikel 23 i det nämnda direktivet, de ska permanent och kontinuerligt finnas tillgängliga för innehavaren av tillverktillståndet för att kunna utföra sina ansvarsområden. Deras ansvar kan delegeras men bara till annan sakkunnig person. 2.5 Chefen för tillverkningsavdelningen har generellt följande ansvarsområden: i. säkerställa att produkter tillverkas och förvaras i enlighet med lämpliga föreskrifter för att erhålla önskad kvalitet ii. iii. iv. godkänna de instruktioner som rör tillverkningsaktiviteter och säkerställa att dessa implementeras strikt säkerställa att tillverkningsdokumentation utvärderas och undertecknas av en auktoriserad person innan dessa lämnas till avdelningen för kvalitetskontroll. kontrollera underhållet på lokaler och utrustningar inom den egna avdelningen v. säkerställa att lämpliga valideringar utförs vi. säkerställa att erfordrad initial och fortsatt utbildning av personalen inom avdelningen genomförs och anpassas i enlighet med de behov som finns 2.6 Chefen för kvalitetskontrollavdelningen har generellt följande ansvarsområden: i. att godkänna eller underkänna, så som han bedömer lämpligt, råvaror, förpackningsmaterial, halvfabrikat, bulkprodukt samt färdig produkt. ii. utvärdera tillverkningsdokumentation 10

11 Chapter 2 Personnel Principle The establishment and maintenance of a satisfactory system of quality assurance and the correct manufacture of medicinal products relies upon people. For this reason there must be sufficient qualified personnel to carry out all the tasks which are the responsibility of the manufacturer. Individual responsibilities should be clearly understood by the individuals and recorded. All personnel should be aware of the principles of Good Manufacturing Practice that affect them and receive initial and continuing training, including hygiene instructions, relevant to their needs. General 2.1 The manufacturer should have an adequate number of personnel with the necessary qualifications and practical experience. The responsibilities placed on any one individual should not be so extensive as to present any risk to quality. 2.2 The manufacturer must have an organisation chart. People in responsible positions should have specific duties recorded in written job descriptions and adequate authority to carry out their responsibilities. Their duties may be delegated to designated deputies of a satisfactory qualification level. There should be no gaps or unexplained overlaps in the responsibilities of those personnel concerned with the application of Good Manufacturing Practice. Key Personnel 2.3 Key Personnel include the head of Production, the head of Quality Control, and if at least one of these persons is not responsible for the duties described in Article 22 of Directive 75/319/EEC, the Qualified Person(s) designated for the purpose. Normally key posts should be occupied by full-time personnel. The heads of Production and Quality Control must be independent from each other. In large organisations, it may be necessary to delegate some of the functions listed in 2.5, 2.6 and The duties of the Qualified Person(s) are fully described in Article 22 of Directive 75/319/EEC, and can be summarised as follows: a) for medicinal products manufactured within the European Community, a Qualified Person must ensure that each batch has been produced and tested/checked in accordance with the directives and the marketing authorisation (1); (b) (c) for medicinal products manufactured outside the European Community, a Qualified Person must ensure that each imported batch has undergone, in the importing country, the testing specified in paragraph 1 (b) of Article 22; a Qualified Person must certify in a register or equivalent document, as operations are carried out and before any release, that each production batch satisfies the provisions of Article 22 (1) According to Directive 75/319/EEC and the Ruling (Case 247/81) of the Court of Justice of the European Commununities, medicinal products which have been properly controlled in the EU by a Qualified Person do not have to be recontrolled or rechecked in any other Member State of the Community. The persons responsible for these duties must meet the qualification requirements laid down in Article 23 of the same Directive, they shall be permanently and continuously at the disposal of the holder of the Manufacturing Authorisation to carry out their responsibilities. Their responsibilities may be delegated, but only to other Qualified Person(s). 2.5 The head of the Production Department generally has the following responsibilities: i. to ensure that products are produced and stored according to the appropriate documentation in order to obtain the required quality; ii. iii. iv. to approve the instructions relating to production operations and to ensure their strict implementation; to ensure that the production records are evaluated and signed by an authorised person before they are sent to the Quality Control Department; to check the maintenance of his department, premises and equipment; v. to ensure that the appropriate validations are done; vi. to ensure that the required initial and continuing training of his department personnel is carried out and adapted according to need. 2.6 The head of the Quality Control Department generally has the following responsibilities: i. to approve or reject, as he sees fit, starting materials, packaging materials, and intermediate, bulk and finished products; ii. to evaluate batch records; 11

12 iii. säkerställa att alla nödvändiga tester utförts iv. godkänna specifikationer, provtagningsinstruktioner, testmetoder och andra procedurer för kvalitetskontroll v. godkänna och övervaka varje inhyrd analytiker vi. kontrollera underhållet på lokaler och utrustningar inom den egna avdelningen vii. säkerställa att lämpliga valideringar utförs viii. säkerställa att erfordrad initial och fortsatt utbildning av personalen inom avdelningen genomförs och anpassas i enlighet med de behov som finns Övriga sysslor för kvalitetskontrollavdelningen finns summerade i kapitel Chefen för tillverkningsavdelningen och kvalitetskontrollavdelningen har generellt visst delat eller gemensamt utövat ansvar relaterat till kvalitet. Detta kan inkludera, i enlighet med nationella föreskrifter: - fastställande av skriftliga procedurer och andra dokument, inklusive ändringar i dessa - övervakning och kontroll av omgivningsförhållanden i tillverkningen - hygien i fabriken - validering av processer - utbildning - godkännande och övervakning av leverantörer - godkännande och övervakning av kontraktstillverkare - fastställande och övervakning av förvaringsförhållanden för material och produkt - arkivering av dokumentation - övervakning av efterlevnaden av kraven i GMP - inspektion, utredning och provtagning för att övervaka faktorer som kan påverka produktens kvalitet Utbildning 2.8 Tillverkaren ska förse all personal som har arbetsuppgifter där de kommer att befinna sig i tillverkningsutrymmen eller i kontrollaboratorier (inkluderat personal inom teknik, underhåll och städning) samt annan personal vars aktiviteter kan påverka produktens kvalitet, med utbildning. 2.9 Vid sidan av grundläggande utbildning i teoretiska och praktiska aspekter på GMP, ska nyanställd personal få lämplig utbildning för de arbetsuppgifter de ska utföra. Även kontinuerlig utbildning ska genomföras, och utbildningens praktiska effek-tivitet ska bedömas periodvis. Utbildningsprogram ska finnas tillgängliga, godkända antingen av chefen för tillverkning eller av chefen för kvalitetskontroll, så som är lämpligast. Utbildningsdokumentation ska finnas Personer som arbetar i områden där kontaminering är en risk, t.ex. rena utrymmen eller utrymmen där högaktivt, giftigt, smittsamt eller sensibiliserande material hanteras ska ges specifik utbildning Besökare eller personer som saknar utbildning ska om möjligt inte tas in i områden för tillverkning eller kvalitetskontroll. Om detta är oundvikligt ska personerna få information i förväg, speciellt om personlig hygien och om de föreskrivna skyddskläderna. Dessa personer ska övervakas noga Konceptet om kvalitetssäkring, och alla de aktiviteter som bidrar till förbättrad förståelse och implementering av detta, ska diskuteras fullt ut under utbildningstillfällen. Personlig hygien 2.13 Detaljerade hygienprogram ska fastställas och anpassas till de olika behov som finns i fabriken. Dessa ska inkludera procedurer som innefattar hälsa, hygienförhållanden och personalens klädsel. Dessa procedurer ska vara förstådda och ska följas på ett mycket strikt sätt av varje person, vars ansvar innebär att han kommer att befinna sig i områden för tillverkning eller kvalitetskontroll. Hygienprogram ska framhävas av ledningen och diskuteras i stor utsträckning under utbildningstillfällen All personal ska genomgå medicinsk undersökning i samband med anställning. Det måste vara tillverkarens ansvar att det finns instruktioner som säkerställer att hälsotillstånd, som kan vara relevanta för produktkvaliteten, kommer till tillverkarens kännedom. Efter den första medicinska undersökningen ska undersökningar göras om arbetet eller den personliga hälsan så kräver Åtgärder ska vidtas för att säkerställa så långt det är möjligt att ingen person med smittsam sjukdom eller med öppna sår på exponerade ytor av kroppen, är involverad i tillverkning av läkemedelsprodukter. 12

13 iii. iv. to ensure that all necessary testing is carried out; to approve specifications, sampling instructions, test methods and other Quality Control procedures; v. to approve and monitor any contract analysts; vi. to check the maintenance of his department, premises and equipment; vii. to ensure that the appropriate validations are done; viii. to ensure that the required initial and continuing training of his department personnel is carried out and adapted according to need. Other duties of the Quality Control Department are summarised in Chapter The heads of Production and Quality Control generally have some shared, or jointly exercised, responsibilities relating to quality. These may include, subject to any national regulations: - the authorisation of written procedures and other documents, including amendments; - the monitoring and control of the manufacturing environment; - plant hygiene; - process validation; - training; - the approval and monitoring of suppliers of materials; - the approval and monitoring of contract manufacturers; - the designation and monitoring of storage conditions for materials and products; - the retention of records; - the monitoring of compliance with the requirements of Good Manufacturing Practice; - the inspection, investigation, and taking of samples, in order to monitor factors which may affect product quality. Training 2.8 The manufacturer should provide training for all the personnel whose duties take them into production areas or into control laboratories (including the technical, maintenance and cleaning personnel), and for other personnel whose activities could affect the quality of the product. 2.9 Besides the basic training on the theory and practice of Good Manufacturing Practice, newly recruited personnel should receive training appropriate to the duties assigned to them. Continuing training should also be given, and its practical effectiveness should be periodically assessed. Training programmes should be available, approved by either the head of Production or the head of Quality Control, as appropriate. Training records should be kept Personnel working in areas where contamination is a hazard, e.g. clean areas or areas where highly active, toxic, infectious or sensitising materials are handled, should be given specific training Visitors or untrained personnel should, preferably, not be taken into the production and quality control areas. If this is unavoidable, they should be given information in advance, particularly about personal hygiene and the prescribed protective clothing. They should be closely supervised The concept of Quality Assurance and all the measures capable of improving its understanding and implementation should be fully discussed during the training sessions. Personnel Hygiene 2.13 Detailed hygiene programmes should be established and adapted to the different needs within the factory. They should include procedures relating to the health, hygiene practices and clothing of personnel. These procedures should be understood and followed in a very strict way by every person whose duties take him into the production and control areas. Hygiene programmes should be promoted by management and widely discussed duringtraining sessions All personnel should receive medical examination upon recruitment. It must be the manufacturer s responsibility that there are instructions ensuring that health conditions that can be of relevance to the quality of products come to the manufacturer s knowledge. After the first medical examination, examinations should be carried out when necessary for the work and personal health Steps should be taken to ensure as far as is practicable that no person affected by an infectious disease or having open lesions on the exposed surface of the body is engaged in the manufacture of medicinal products. 13

14 2.16 Varje person som går in i ett tillverkningsområde ska bära skyddskläder lämpliga för de aktiviteter som utförs där Det ska vara förbjudet att äta, dricka, tugga eller röka, eller förvara mat, dryck, tobaksvaror eller personliga läkemedel i områden för tillverkning och förvaring. Generellt ska alla ohygieniska aktiviteter inom tillverkningen eller i andra områden där produkten kan påverkas negativt, vara förbjudna Direktkontakt mellan operatörers händer och oskyddad produkt ska undvikas likväl som direktkontakt med varje del av utrustning som kommer i kontakt med produkt Personal ska instrueras att använda tillgängliga handfat Varje specifikt krav för tillverkning av speciella grupper av produkter, t.ex. sterila beredningar, behandlas i annexen. 14

15 2.16 Every person entering the manufacturing areas should wear protective garments appropriate to the operations to be carried out Eating, drinking, chewing or smoking, or the storage of food, drink, smoking materials or personal medication in the production and storage areas should be prohibited. In general, any unhygienic practice within the manufacturing areas or in any other area where the product might be adversely affected, should be forbidden Direct contact should be avoided between the operator s hands and the exposed product as well as with any part of the equipment that comes into contact with the products Personnel should be instructed to use the hand-washing facilities Any specific requirements for the manufacture of special groups of products, for example sterile preparations, are covered in the annexes. 15

16 Kapitel 3 Lokaler och utrustning Princip Lokaler och utrustning måste vara placerade, designade, konstruerade, anpassade och underhållna för att passa avsedd verksamhet. Layout och design ska syfta till att minimera risker för fel samt möjliggöra effektiv rengöring och underhåll så att korskontamination, ansamling av damm och smuts och varje negativ påverkan på produktkvalitet undviks. Lokaler Allmänt 3.1 Lokaler ska vara belägna i en omgivning som, bedömd tillsammans med de åtgärder som tas för att skydda tillverkningen, utgör minimal risk för att kontaminera material eller produkt. 3.2 Lokaler ska underhållas omsorgsfullt och hänsyn ska tas så att reparationer och underhåll inte utgör någon fara för produktens kvalitet. Lokaler ska rengöras, och vid behov desinficeras i enlighet med detaljerade skriftliga instruktioner. 3.3 Belysning, temperatur, luftfuktighet och ventilation ska vara lämplig och sådan att varken produktkvalitet under tillverkning och förvaring eller korrekt funktion hos utrustning, direkt eller indirekt påverkas negativt. 3.4 Lokaler ska designas och utrustas för att uppnå maximalt skydd mot angrepp från insekter eller andra djur. 3.5 Åtgärder ska vidtas för att förhindra att obehöriga får tillträde till lokalerna. Områden för tillverkning, förvaring och kvalitetskontroll ska inte användas för genomgång av personer som inte arbetar där. Tillverkningsområde 3.6 För att minimera risken för allvarliga medicinska konse-kvenser som en följd av korskontamination, ska dedicerade och inneslutna anläggningar finnas tillgängliga för tillverkning av speciella läkemedelsprodukter, sådana som högsensibiliserande material (t.ex. penicillin) eller biologiska beredningar (t.ex. från levande mikroorganismer). Tillverkning av vissa övriga produkter, så som viss antibiotika, vissa hormoner, viss cytostatika, vissa högaktiva läkemedel och andra produkter som inte är läkemedel, ska inte göras i samma anläggning. För dessa produkter kan, i exceptionella fall, kampanjtillverkning i samma anläggning accepteras under förutsättning att speciella försiktighetsåtgärder vidtas och att nödvändiga valideringar görs. Tillverkning av tekniskt gift, som bekämpningsmedel och växtgifter, ska inte tillåtas i lokaler som används för tillverkning av läkemedel. 3.7 Lokaler ska företrädesvis ha sådan layout så att tillverkning kan göras i närliggande utrymmen i logisk ordningsföljd i relation till tillverkningsstegen och till den renhetsnivå som krävs. 3.8 Lämpliga utrymmen för förvaring under arbete och för halvfabrikat ska möjliggöra; prydlig och logisk placering av utrustning och material för att minimera risk för förväxling mellan olika läkemedelsprodukter eller deras råvaror, undvikande av korskontamination samt minimering av risk att något tillverknings- eller kontrollsteg missas eller används felaktigt. 3.9 Där startmaterial och primärt packningsmaterial, mellanprodukt eller bulkprodukt hanteras öppet ska invändiga ytor (väggar, golv och tak) vara släta, fria från sprickor och öppna skarvar och ska inte släppa partiklar och ska möjliggöra enkel och effektiv rengöring, samt vid behov desinficering Rörledningar, armaturfästen, ventilationsluckor och annan utrustning ska designas och placeras så att man undviker svårrengjorda fickor. I så stor utsträckning som möjligt ska dessa, i underhållssyfte, vara tillgängliga från utsidan av tillverkningslokalerna Avlopp ska vara av lämplig storlek och ha kanaler med vattenlås. Öppna kanaler ska undvikas där det är möjligt, men om det inte går ska dessa vara grunda för att förenkla rengöring och desinficering Tillverkningsutrymmen ska ha effektiv ventilation, med möjlighet till lämpliga kontroller av luft (inklusive temperatur och vid behov fuktighet och filtrering) i relation till både produkter som hanteras, till aktiviteter som utförs där samt till extern miljö Vägning av startmaterial ska normalt utföras i separata rum för vägning som designats för detta I de fall där damm genereras (t.ex. provtagning, vägning, blandning och tillverkningsaktiviteter, packning av 16

17 Chapter 3 Premises and Equipment Principle Premises and equipment must be located, designed, constructed, adapted and maintained to suit the operations to be carried out. Their layout and design must aim to minimise the risk of errors and permit effective cleaning and maintenance in order to avoid crosscontamination, build up of dust or dirt and, in general, any adverse effect on the quality of products. Premises General 3.1 Premises should be situated in an environment which, when considered together with measures to protect the manufacture, presents minimal risk of causing contamination of materials or products. 3.2 Premises should be carefully maintained, ensuring that repair and maintenance operations do not present any hazard to the quality of products. They should be cleaned and, where applicable, disinfected according to detailed written procedures. 3.3 Lighting, temperature, humidity and ventilation should be appropriate and such that they do not adversely affect, directly or indirectly, either the medicinal products during their manufacture and storage, or the accurate functioning of equipment. 3.4 Premises should be designed and equipped so as to afford maximum protection against the entry of insects or other animals. 3.5 Steps should be taken in order to prevent the entry of un-authorised people. Production, storage and quality control areas should not be used as a right of way by personnel who do not work in them. Production Area 3.6 In order to minimise the risk of a serious medical hazard due to cross-contamination, dedicated and self contained facilities must be available for the production of particular medicinal products, such as highly sensitising materials (e.g. penicillins) or biological preparations (e.g. from live micro-organisms). The production of certain additional products, such as certain antibiotics, certain hormones, certain cytotoxics, certain highly active drugs and non-medicinal products should not be conducted in the same facilities. For those products, in exceptional cases, the principle of campaign working in the same facilities can be accepted provided that specific precautions are taken and the necessary validations are made. The manufacture of technical poisons, such as pesticides and herbicides, should not be allowed in premises used for the manufacture of medicinal products. 3.7 Premises should preferably be laid out in such a way as to allow the production to take place in areas connected in a logical order corresponding to the sequence of the operations and to the requisite cleanliness levels. 3.8 The adequacy of the working and in-process storage space should permit the orderly and logical positioning of equipment and materials so as to minimise the risk of confusion between different medicinal products or their components, to avoid cross-contamination and to minimise the risk of omission or wrong application of any of the manufacturing or control steps. 3.9 Where starting and primary packaging materials, intermediate or bulk products are exposed to the environment, interior surfaces (walls, floors and ceilings) should be smooth, free from cracks and open joints, and should not shed particulate matter and should permit easy and effective cleaning and, if necessary, disinfection Pipework, light fittings, ventilation points and other services should be designed and sited to avoid the creation of recesses which are difficult to clean. As far as possible, for maintenance purposes, they should be accessible from outside the manufacturing areas Drains should be of adequate size, and have trapped gullies. Open channels should be avoided where possible, but if necessary, they should be shallow to facilitate cleaning and disinfection Production areas should be effectively ventilated, with air control facilities (including temperature and, where necessary, humidity and filtration) appropriate both to the products handled, to the operations undertaken within them and to the external environment Weighing of starting materials usually should be carried out in a separate weighing room designed for that use In cases where dust is generated (e.g. during sampling, weighing, mixing and processing operations, packaging of 17

18 torr produkt), ska specifika åtgärder vidtas för att undvika korskontamination och för att underlätta rengöring Lokaler för packning av läkemedelsprodukter ska ha specifik design och layout för att undvika sammanblandning eller korskontamination Tillverkningsutrymmen ska vara väl upplysta, speciellt där visuell kontroll görs vid linjen Kontroller under tillverkning kan göras i tillverkningsutrymmen under förutsättning att det inte innebär någon risk för tillverkningen. Förrådsutrymmen 3.18 Förrådsutrymmen ska ha tillräcklig kapacitet för att möjliggöra prydlig förvaring av olika kategorier av material och produkter; startmaterial och förpackningsmaterial, mellanprodukt, bulkprodukt och färdig produkt, produkt i karantän, frisläppt, underkänd, returnerad eller indragen Förrådsutrymmen ska vara designade eller anpassade så att bra förvaringsförhållanden säkerställs. Speciellt viktigt är att de ska vara rena och torra och hållas inom acceptabla temperaturgränser. Där speciella förrådsförhållanden krävs (t.ex. tempe-ratur, luftfuktighet) ska detta finnas, kontrolleras och övervakas Ankomst- och utlastningsområden ska skydda material och produkter från väderförhållanden. Mottagningsområden ska vara designade och utrustade så att behållare med inkommande material, vid behov kan rengöras innan förvaring När karantänsstatus säkerställs genom förvaring i separata utrymmen, ska dessa utrymmen vara tydligt märkta och tillträde dit ska vara begränsat till behörig personal. Varje system som ersätter fysisk karantän ska ge likvärdig säkerhet Normalt ska det finnas separat provtagningsområde för startmaterial. Om provtagning görs i förrådsutrymmen, ska det göras på ett sådant sätt så att kontamination eller korskontamination förhindras Det ska finnas avskilda utrymmen för förvaring av underkänt, indraget eller returnerat material eller produkt Högaktivt material eller produkter ska förvaras i säkra och skyddade utrymmen Dekorerat/tryckt förpackningsmaterial anses kritiskt för läkemedelsproduktens överensstämmelse och speciella åtgärder ska vidtas för säker och skyddad förvaring av denna typ av material. Utrymmen för kvalitetskontroll 3.26 Normalt ska laboratorier för kvalitetskontroll vara åtskilda från tillverkningsutrymmen. Detta är speciellt viktigt för laboratorier som kontrollerar biologiskt material, mikrobiologi och radioisotoper, vilka också ska vara åtskilda från varandra Kontrollaboratorier ska vara designade för att passa de aktiviteter som görs där. Tillräckligt med utrymme ska finnas för att undvika sammanblandningar och korskontamination. Det ska finnas tillräckligt med lämpliga förvaringsutrymmen för prover och dokumentation Separata rum kan behövas för att skydda känsliga instrument från vibration, elektrisk störning, fukt etc Speciella krav behövs för laboratorier som handhar vissa substanser som t.ex. biologiska eller radioaktiva prover. Angränsande utrymmen 3.30 Paus- och vilorum ska vara avskilda från andra utrymmen Områden för ombyte, tvättrum och toaletter ska finnas enkelt tillgängliga och vara lämpliga för antalet användare. Toaletter ska inte vara i direkt anslutning till tillverknings- eller förrådsutrymmen Underhållsverkstäder ska så långt det är möjligt separeras från tillverkningsutrymmen. När delar och verktyg förvaras i tillverkningsutrymmen, ska dessa placeras i rum eller skåp reserverat för dessa Djurhus ska vara väl isolerade från andra utrymmen, med separat ingång (för djur) och separat ventilationssystem. 18

19 dry products), specific provisions should be taken to avoid cross-contamination and facilitate cleaning Premises for the packaging of medicinal products should be specifically designed and laid out so as to avoid mix-ups or cross-contamination Production areas should be well lit, particularly where visual on-line controls are carried out In-process controls may be carried out within the production area provided they do not carry any risk for the production. Storage Areas 3.18 Storage areas should be of sufficient capacity to allow orderly storage of the various categories of materials and products: starting and packaging materials, intermediate, bulk and finished products, products in quarantine, released, rejected, returned or recalled Storage areas should be designed or adapted to ensure good storage conditions. In particular, they should be clean and dry and maintained within acceptable temperature limits. Where special storage conditions are required (e.g. temperature, humidity) these should be provided, checked and monitored Receiving and dispatch bays should protect materials and products from the weather. Reception areas should be designed and equipped to allow containers of incoming materials to be cleaned where necessary before storage Where quarantine status is ensured by storage in separate areas, these areas must be clearly marked and their access restricted to authorised personnel. Any system replacing the physical quarantine should give equivalent security There should normally be a separate sampling area for starting materials. If sampling is performed in the storage area, it should be conducted in such a way as to prevent contamination or cross-contamination Segregated areas should be provided for the storage of rejected, recalled or returned materials or products Highly active materials or products should be stored in safe and secure areas Printed packaging materials are considered critical to the conformity of the medicinal product and special attention should be paid to the safe and secure storage of these materials. Quality Control Areas 3.26 Normally, Quality Control laboratories should be separated from production areas. This is particularly important for laboratories for the control of biologicals, microbiologicals and radioisotopes, which should also be separated from each other Control laboratories should be designed to suit the operations to be carried out in them. Sufficient space should be given to avoid mix-ups and cross-contamination. There should be adequate suitable storage space for samples and records Separate rooms may be necessary to protect sensitive instruments from vibration, electrical interference, humidity, etc Special requirements are needed in laboratories handling particular substances, such as biological or radioactive samples. Ancillary Areas 3.30 Rest and refreshment rooms should be separate from other areas Facilities for changing clothes, and for washing and toilet purposes should be easily accessible and appropriate for the number of users. Toilets should not directly communicate with production or storage areas Maintenance workshops should as far as possible be separated from production areas. Whenever parts and tools are stored in the production area, they should be kept in rooms or lockers reserved for that use Animal houses should be well isolated from other areas, with separate entrance (animal access) and air handling facilities. 19