Amiodaron: ett komplext läkemedel med lång historia.

Transkript

1 UPPSALA UNIVERSITET Institutionen för läkemedelskemi Avdelningen för farmakognosi Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling 5p Amiodaron: ett komplext läkemedel med lång historia. Annsofie Holmborn

2 Historisk bakgrund 3 Frågeställning 4 Metodbeskrivning, för extraktion och isolering av substansen 4 Beskrivning av biologisk aktivitet 5 Läkemedelsutveckling 5 Klinisk effekt och användning 6 Referenslista 6 2

3 Historisk bakgrund Amiodaron är ett exempel på hur modern läkemedelsforskning ofta tagit avstamp i etnofarmaci. Substansen har sitt ursprung i växten Ammi visnaga (L.) Lam., se figur 1, en ettårig ört ur familjen Apiaceae vars svenska namn är Tandpetarsilja. A. Visnaga förekommer sporadiskt i södra Sverige, men hör egentligen hemma kring Medelhavet och i mellanöstern samt vissa delar av sydamerika. Den odlas också i dag eftersom den används för läkemedelsframställning och nyttjas som naturmedel. dlingar finns i bland annat Italien och Marocko. De delar av växten som används är frukten, vars delfrukter har fem smala åsar (Samuelsson, 1999). Figur 1: Bild på Ammi visnaga (källa: B.J. Fields hemsida Herbal medicine ) A. Visnaga har i traditionell medicin lång användning som bot för bland annat magkramper, smärtande kramper i njurar och urinvägar, astma och kärlkramp. Dessutom används de torkade hårda blomstjälkarna som tandpetare vilket givit växten dess epitet toothpick plant vilket också ses av det svenska namnet. Drogen benämns Visnaga (Ammeos visnagae fructus) och består av frukterna. Dessa innehåller främst khellin (0,5-1 %) och visnagin (0,05-0,1 %) (Samuelsson, 1999). Ammi visnaga fick betydelse inom den moderna läkemedelsindustrin 1946 när en medarbetare på G.V. Anreps laboratorium använde fröna från A. visnaga för en njuråkomma. Mannen hade också Angina pectoris (kärlkramp) och även denna förbättrades av kuren. Detta ledde 3

4 till att substansen khellin isolerades från frukterna och en serie undersökningar inleddes för att såsmåningom utveckla ett läkemedel mot angina, amiodaron, se figur 2 (Anrep et al.,1947). CH 3 I CH 3 CH 2 CH 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 I H 3 C (CH 2 ) 3 CH 3 Khellin Amiodaron Figur 2: Strukturer för furanochromonen khellin respektive benzofuranen amiodaron. Khellin har även använts för att utveckla läkemedel mot astma och allergier, bland annat Natriumkromoglikat. Khellin beskrivs i farmakopeér som ett färglöst till svagt gulaktigt kristallint pulver med bitter smak. Smältpunkten anges till C och substansen är nästan olöslig i vatten medan den är löslig i etanol, kloroform och saltsyra (Deutsches Arzneibuch, 1964). Frågeställning Ur vilken naturprodukt är amiodaron utvecklad? Metodbeskrivning, för extraktion och isolering av substansen Ett flertal metoder finns beskrivna i litteraturen, vanligast är hur man bereder ett te eller en tinktur (drogen tillåts dra i etanol) av växtdrogen. Här nedan beskrivs dock en enkel metod för extraktion av khellin från växtmaterial. Frukterna lufttorkas och finfördelas sedan. Det finfördelade växtmaterialet homogeniseras sedan i en blandning av lika delar ättiksyra och vatten. Homogenatet centrifugeras i 20000g i 20 minuter och supernatanten tas tillvara. Bottensatsen från centrifugeringen extraheras ytterligare en gång med en blandning lika delar ättiksyra 4

5 och vatten för att sedan åter centrifugeras. Supernatanten från den andra extraktionen tas tillvara. Detta ger ett extrakt bestående främst av khellin, men även till viss del visnagin som ju förekommer i halter upp till en tiondel av mängden khellin (Franchi et al., 1985). Extraktet kan sedan snabbt separeras med avseende på khellin på exempelvis en r-hplc kolonn med 50% metanol som mobil fas vilket Martelli och medarbetare elegant visat (Martelli et al., 1984). Beskrivning av biologisk aktivitet Växtdrogen Ammi visnagae fructus har traditionellt använts i kramplösande syfte, och Anrep fann att khellin relaxerar glatt muskulatur (Anrep 1947). Khellin har även studerats som alternativ behandling av vitiligo (autoimmun depigmentering av huden) och psoriasis (Valkova et al., 2004) Amiodaron ger förutom förlängd refraktärtid i hjärtmuskeln (återhämtningstiden mellan kontraktionerna förlängs) även en dilatation av kranskärl och perifera kärl. Effekterna på retledningssystemet tros härröra från de effekter amiodaron har på elektrolytbalansen i cellerna, framför allt Ca 2+. Dessutom besitter substansen antiadrenerga egenskaper på både α- och β-receptorer (Charlier et al., 1968). Dock måste sägas att verkningsmekanismen för amiodaron inte är helt utredd. Amiodarons verkan i organismen är ytterligt komplex vilket bland annat den digra listan på rapporterade biverkningar vittnar om. Då molekylen innehåller två jodatomer härmar den också trijodotyronin och tyroxin (T 3 och T 4 ) vilket ger effekter på thyroidea med hypothyreos eller hyperthyreos som följd. Vid långvarig användning har lungpåverkan beskrivits liksom synrubbningar till följd av inlagringar i cornea. Fotosensibilitet och illamående är andra vanliga biverkningar (FASS 2004). Vidare har amiodarons antifungala effekter studerats. Man fann att amiodaron hade en fungicid effekt troligen på grund av att den orsakade att massivt utflöde av Ca 2+ från svampcellerna, detta skulle kunna vara upptakten till en ytterligare indikation för amiodaron eller en molekyl utvecklad ur denna (Courchesne, 2002). Läkemedelsutveckling 5

6 Substansen khellin användes i början av förra århundradet i USA som bronkdilaterare, men förbjöds så småningom eftersom överdosering orsakade kraftigt illamående och kräkningar. På 50 talet började forskarlag i Europa intressera sig för khellin som modellsubstans för dels ett nytt astmaläkemedel, dels ett medel mot angina (Fabricant och Farnsworth, 2001). Det franska patentet för amiodaron medgavs 1963 och Charlier vid företaget Labaz i Bryssel, rapporterar 1968 om en ny substans vid namn L3428 eller amiodaron som är ett nytt läkemedel mot angina med en ny biologisk profil (Charlier et al., 1968). Klinisk effekt och användning Amiodaron registrerades initialt som ett medel mot Angina pectoris, men används idag enbart som ett medel mot hjärtarytmier tillhörande klass III enligt Vaughan- Williams klassificering. Klassindelningen baserar sig på medlets mekanism och i denna klass ger medlen förlängd repolarisation. Andra klass III medel är ibutilid och β-blockeraren sotalol (Läkemedelsboken 2001/2002). Det är dock inte bara vid akut insättande arytmier amiodaron används, som sekundärprofylax efter genomgången hjärtinfarkt bidrar medlet betydligt till att minska risken för plötslig hjärtdöd genom arytmier utlösta av det skadade myocardiet (Prasad och Frenneaux, 1998). På grund av den omfattande biverkningsprofilen har amiodaron fått ett dåligt rykte, men fortsätter ändå att utgöra ett potent och viktigt läkemedel för behandling av svåra och livshotande arytmier (Singh, 1996). I Sverige marknadsförs amiodaron under namnet Cordarone som injektionsvätska 50mg/ml och tabletter á 100 och 200 mg. Då medlet har en så hög distributionsvolym (upp till 65 liter/kg kroppsvikt), det vill säga binder kraftigt till vävnader måste man ge en hög uppladdningsdos, främst vid intravenös tillförsel av denna uppladdningsdos kan allvarliga arytmier (Torsade des Points) inträffa och det är därför viktigt med en försiktig insättning av medlet. Vid oral behandling kan den initiala dosen vara 1g dagligen i 1-3 veckor för att långsamt minskas till mg dagligen som underhållsbehandling. Halveringstiden är ca 50 dygn och man har uppmätt amiodaron i plasma hos patienter upp till 9 månader efter avslutad behandling (Singh, 1996). Referenslista 6

7 Anrep G.V., Kenawy M.R., Barsoum G.S., Misrahy G. Therapeutic Uses of Khellin. The Lancet, 1947, April 26, Charlier R., Deltour G., Baudine A., Chaillet F. Pharmacology of Amiodarone, an Anti-anginal Drug with a New Biological Profile. Arzneimittelforschung 1968, 18, Courchesne W.E. Characterization of a Novel, Broad-Based Fungicidal Activity for the Antiarrythmic Drug Amiodarone. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 300, Deutsches Arzneibuch (band 3), 7:e utgåvan, Akademie-Verlag, Berlin Fabricant D.S., Farnsworth N.R. The value of Plants Used in Traditional Medicine for Drug Discovery. Environ Health Perspect,2001, 109(suppl 1), FASS 2004, Läkemedelsindustriföreningen, Stockholm Franchi G.G., Bovalini L., Martelli P., Ferri S., Bardellati E.S. High Performance Liquid Chromatography Analysis of the Furanochromones Khellin and Visnagin in Various rgans of Ammi visnaga (L.) Lam. at Different Developmental Stages. Journal of Ethnopharmachology, 1985, 14, Läkemedelsboken 2001/2002, Apoteket AB, Stockholm Martelli P., Bovalini L., Ferri S., Franchi G.G. Rapid separation and quantitative determination of khellin and visnagin in Ammi visnaga (L.) Lam. Fruits by highperformance liquid chromatography. Journal of Chromatography, 1984, 301, Prasad K., Frenneaux M.P. Hypertrophic cardiomyopathy: is there a role for amiodarone? Heart 1998, 79, Samuelsson G. Drugs of Natural rigin: A Textbook of Pharmacognosy. Apotekarsociteten, Stockholm 1999, 4:e reviderade upplagan. 7

8 Singh B.N. Antiarrythmic Actions of Amiodarone: A Profile of a Paradoxical Agent. Am J Cardiol 1996, 78(suppl 4A), Valkova S., Trashlieva M., Christova P. Treatment of vitiligo with local khellin and UVA: comparison with systemic PUVA. Clin Exp Dermatol, 2004, vol 29,