neurologi EPILEPSI Perampanel - nytt läkemedel Zonisamid hos äldre Hemisfärotomi hos barn

Transkript

1 NUMMER ÅRGÅNG 26 neurologi MOVEMENT DISORDERS Valproat och graviditet Mannitol vid Parkinsons sjukdom Ultraljudsbaserad talamotomi Segawas sjukdom Multidisciplinärt omhändertagande Anti-NMDA-receptorencefalit Test för fallrisk Neuropati och levodopa Diagnosen kognitiv störning Wearing-off och dyskinesier EPILEPSI Perampanel - nytt läkemedel Zonisamid hos äldre Hemisfärotomi hos barn BEROENDE Gudomliga gåvor Alkohol och prematur död Hur mycket alkohol drack du? NEUROLOGI Konferenstips Charles Miller Fisher ( ) är mannen bakom en sällsynt nervsjukdom som anses vara en variant av Guillain- Barrés syndrom. Miller Fisher var en briljant såväl forskare som kliniker med en mer än 50-årig professionell karriär. Efter medicinska studier i Toronto blev han läkare i den brittisk-kanadensiska flottan under andra världskriget. Han satt fängslad i 3 1/2 år i ett nazistiskt läger. Efter kriget fortsatte han sin läkargärning i Toronto och Boston. Det var under 1950-talet som hans vetenskapliga karriär tog form. Det var speciellt inom stroke-forskningen och behandlingsinsatser för denna patientgrupp hans gärning kretsade. Han var observationens mästare - kunde i timmar observera patientens beteende och rörelsemönster för att sedan se vad hans kunskap kunde hjälpa till med. Motto: What is the patient teaching us? Han dog 93 år gammal, samma dag paret firade sin 69:e bröllopsdag.

2 Tidningen finns även på Internet: NUMMER MOVEMENT DISORDERS Valproatmedicinering under graviditet och risk för autismspektrumsjukdom... 3 Kan mannitol användas i behandlingen av Parkinsons sjukdom?... 4 MR-styrd fokuserad ultraljudsbaserad talamotomi för essentiell tremor... 5 Segawas sjukdom... 6 Effektivitet av multidisiplinärt omhändertagande av parkinsonpatienter... 7 Anti-NMDA-receptorencefalit och störningar i rörelsemönstret... 8 Tre enkla test kan predicera fallrisken vid Parkinsons sjukdom... 9 Multicenterstudie: neuropati och levodopa vid Parkinsons sjukdom Hur ställer man diagnosen mild kognitiv störning vid Parkinsons sjukdom Prediktiva faktorer för utveckling av wearing-off och dyskinesier vid Parkinsons sjukdom EPILEPSI Perampanel, ett nytt läkemedel mot refraktära fokala anfall Zonisamid hos äldre med epilepsi Retrospektiv studie på barn med epilepsi som opererats med hemisfärotomi BEROENDE En dryck med gudomliga gåvor: mjöd Alkoholberoende i riskzonen att gå mot en prematur död Hur mycket alkohol drack du för ett par dagar sedan? NEUROLOGI Konferenstips Orion Pharmas sista nummer av Orion Pharma Neurologi neurologi Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 520, Sollentuna Telefon Telefax E-post info@orionpharma.se Den elektroniska versionen av tidningen finner du på REDAKTÖR Bengt Sternebring Beroendecentrum Malmö ANSVARIG UTGIVARE Erika Törnvall Lydén, Orion Pharma AB REDAKTION Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Per Odin, Neurologkliniken, Bremerhaven och Lund TRYCK Tryckfolket, Malmö 2013 ISSN X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd ( Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. Orion Pharma har beslutat att detta nummer av OPN kommer att bli det sista som vi ansvarar för. Naturligtvis kommer vi att fortsätta arbeta inom neurologi med våra läkemedel inom movement disorders och epilepsi. Möjligen kommer tidskriften att leva vidare i annan regi men den eventuella överenskommelsen har inte kommit till slutligt beslut ännu så mer information kan jag tyvärr inte ge för tillfället. Alla nummer från kommer att ligga kvar för nedladdning på våra hemsidor i Sverige, Norge och Danmark ( no, Arbetet med OPN har pågått i över 25 år med en fantastisk redaktion som genom sitt kunnande, intresse och entusiasm gjort OPN till en av de mest uppskattade tidskrifterna inom neurologi. Syftet har alltid varit att innehållet skall innefatta både vetenskap och klinik. Orion Pharma vill tacka redaktionen för ett lysande samarbete och alla läsare för en god kommunikation under åren. Erika Törnvall Lydén Ansvarig utgivare Redaktionen Lars Forsgren (LF) Mårten Kyllerman (MK) Per Odin (PO) Bengt Sternebring (BS) Omslagsbild: Charles Miller Fisher 2 Orion Pharma NEUROLOGI nr

3 MOVEMENT DISORDERS Valproatmedicinering under graviditet och risk för autismspektrumsjukdom Fördelar och risker att medicinera med valproat under graviditet måste noggrant vägas mot varandra. Christensen J, Grönborg TK, Sörensen MJ, et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA 2013;309: Uppgifter om samtliga levande födda barn mellan 1996 och 2006 användes för att i nationella register identifi era dem som hade exponerats för valproat under graviditet och senare diagnostiserats med autism eller autismspektrumstörning (ASD), Aspergers syndrom, atypisk autism eller annan pervasiv utvecklingsstörning. Efter i genomsnitt 14 års uppföljning var den beräknade prevalensen för ASD 1,53 % och för autism 0,48 % barn hade fötts till kvinnor med epilepsi och av de 432 som hade exponerats för valproat var risken för ASD 4,15 % och för autism 2,95 % att jämföras med 2,44 % respektive 1,02 % för de 6152 som inte hade exponerats för valproat. Man drar slutsatsen att valproat under graviditet är förenat med en signifi kant ökad risk för ASD och autism hos barnen, även efter justering för mödrarnas epilepsi. Fördelar och risker att medicinera med valproat under graviditet måste noggrant vägas mot varandra. KOMMENTAR En studie av denna typ är alltid möjlig att kritisera ur mängder av metodologiska infallsvinklar: Definitioner? Karaktär av undersökt population? Har man fått med rätt grupper? Hur ser registerhanteringen ut? Har man fått tillgång till alla data? Danmark förefaller ha utmärkta förutsättningar för denna typ av undersökning och forskare verkar att kunna få en god tillgång till uppgifter. Nygren et al fann en prevalens av ASD hos svenska 2-åringar på 0,80 % (J Autism Dev Disord 2012; 42: ) och Posserud på 0,87 % hos 7-9 år gamla norska barn (Posserud M, Lundevold AJ, Lie SA, Gillberg C, Soc Psychiatry Psychiatry Epidemiol 2010; 45: ), siffror i den allmänna populationen som ligger nära den danska studiens. Debatten har länge stått om det är de epileptiska anfallen eller medicineringen, som orsakar en fosterpåverkan. Vid status epilepticus och/eller anfall med hypoxisk eller ischemisk komponent är det inte så svårt att anta att det kan finnas en betydande risk för fostret. Om det inte är så blir sambandet dunkelt. Man kan möjligen tänka sig att mor och foster interagerar genetiskt och som miljö för varandra. Det känns ändå ganska långsökt som en generell förklaring. Valproat är tyvärr behäftat med viss risk för skada på nervsystemet under utveckling, t.ex. slutningsdefekter av neuralröret och en försenad utveckling hos 18 månader gamla barn (Viggedal G, Hagberg BS, Laegreid L, Aronsson M, J Child Psychol Psychiatry 1993; 34: ). Den teratogena effekten är dessutom troligen potentierad av bensodiazepiner (Laegreid L. Kyllerman M, Hedner T et al, Neuropediatrics 1993; 24: 88-92). Det är i epidemiologiska studier svårt att få ett bra grepp om användningen av bensodiazepiner i populationen, också bland dem med epilepsi, och den danska studien kan inte ge ett svar på det. Både valproat och bensodiazepiner verkar över receptorer, mest studerat är nog GABA-receptorer, som tidigt finns uttryckta i det fetala nervsystemet och kan ha helt andra funktioner än i den adulta hjärnan. Antingen man nu får en påverkan på fostrets receptorer, genomet eller effekter via någon annan mekanism så påverkas nervsystemets utveckling och det här är intressanta och viktiga uppgifter. Alla störningar bakom autismspektrum kan givetvis inte förklaras genom prenatala effekter av läkemedel och andra droger, men det här är ju faktiskt en väl definierad population och ett väl karakteriserat agens. Man hoppas att forskarna fortsätter med att precisera effekterna och mekanismerna ytterligare. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr

4 MOVEMENT DISORDERS Kan mannitol användas i behandlingen av Parkinsons sjukdom? En effekt av mannitol är därför att möjliggöra behandling med läkemedel och substanser som normalt sätt inte kan ta sig in i hjärnan. Shaltiel-Karyo R, Frenkel-Pinter M, Rockenstein E, et al. A blood-brain barrier (BBB) disrupter is also a potent alpha-synuclein aggregation inhibitor: a novel dual mechanism of mannitol for the treatment of Parkinson disease. J Biol Chem 2013;288: Den första genetiska mutationen som identifi erades vid Parkinsons sjukdom var en mutation i proteinet alfa-synuklein. Under de år som gått sedan denna upptäckt har en rad studier bekräftat en central roll av alfa-synuklein i sjukdomsprocessen och visat att felveckning av proteinet och sammanslagning av proteinet från en liten enkel form (monomer) till större komplex (oligomerer och fi briller) sker i den sjuka cellen. Forskningen kring substanser som kan påverka denna process är intensiv. Från forskargrupper i Israel och USA har nyligen publicerats ett arbete som visar att ett gammalt välkänt läkemedel kan påverka alfa-synukleinet i gynnsam riktning. Mannitol är en kolhydrat och ett osmotiskt vätskedrivande läkemedel som sedan länge används för att minska ett förhöjt tryck i hjärnan eller ögat, i behandlingen av njursvikt, samt för att öka urinutsöndringen av substanser i samband med vissa förgiftningar. I framtiden kanske det också kommer att användas i behandlingen av Parkinsons sjukdom. Forskarna genomförde fl era experiment. Man fann att bildandet av alfasynuklein fi briller reducerades när en låg koncentration av mannitol tillsattes och att en hög koncentration av mannitol reducerade bildningen av alfasynuklein oligomerer. Det senare skedde genom en påverkan på alfa-synukleinets struktur, vilket förmodas minska proteinets benägenhet att klumpa ihop sig. För att undersöka effekter av mannitol på levande organismer användes bananfl ugor och möss. Här jämfördes bananflugor och möss med normal genuppsättning med de som fått en genetisk avvikelse i alfasynukleingenen (bananfl ugor med A53T mutationen) eller för mycket av normalt mänskligt alfasynuklein (möss). Både de med normal och avvikande genuppsättning uppdelades sedan i två grupper, dels de som inte fi ck mannitol och dels de som fick mannitol (bananflugor fick mannitol i födan, mössen fi ck mannitol genom injektioner). Bananfl ugor med genetisk avvikelse i alfasynukleingenen får en motorisk störning som bland annat gör att deras förmåga att klättra reduceras. Denna störning uppstod inte hos fl ugor som fi ck mannitol. Flugor som fi ck mannitol hade betydligt mindre inlagring av alfasynuklein i hjärnan jämfört med fl ugor med genetisk avvikelse som inte fi ck mannitol. Hos möss sågs en minskad alfasynukleininlagring i fl era hjärnområden, inklusive basala ganglierna, i djur som fått mannitol jämfört med djur utan mannitol. Mannitolbehandlade möss hade också mindre förlust av nervceller, och minskad bildning av gliaceller. Den skyddande effekten av mannitol sågs i storhjärnans bark, i hippocampus och i basala ganglierna. Djuren som fi ck mannitol hade också en ökad mängd av ett skyddande protein (HSP-70). KOMMENTAR Mekanismen genom vilken mannitol utövar sin skyddande effekt i dessa djurexperimentella studier är till stor del okänd. Effekten av mannitol vid behandling av förhöjt intrakraniellt tryck sker genom att läkemedlet ger ett förhöjt osmotiskt tryck i blodkärlen som leder till att vätska lämnar hjärnvävnaden varvid hjärnvolymen och det intrakraniella trycket sänks. Mannitol ger också en öppning av blodhjärnbarriären som är ett system som skyddar hjärnan från inflöde av substanser som inte hör hemma i hjärnan. En effekt av mannitol är därför att möjliggöra behandling med läkemedel och substanser som normalt sätt inte kan ta sig in i hjärnan. Om effekterna som beskrivits i den aktuella artikeln enbart är en effekt av mannitol eller en kombination av mannitol och inflöde av andra kroppsegna substanser är oklart. Denna studie med imponerande effekter på flugor och möss kommer säkert att åtföljas av många andra studier som försöker ta reda på om detta är en väg till nya effektivare behandlingsmetoder av Parkinsons sjukdom. LF 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr

5 MOVEMENT DISORDERS MR-styrd fokuserat ultraljudsbaserad talamotomi för essentiell tremor En nackdel är priset den utrustning som krävs är dyrbar. Lipsman N, Schwartz ML, Huang Y, et al. MR-guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor: a proofof-concept study. Lancet Neurol 2013;12:462-8 Essentiell tremor är den vanligaste rörelsesjukdomen och medicinsk behandling ofta otillräcklig. Neurokirurgisk terapi med lesioner och djupelektrodstimulering är ofta effektiva men också tämligen invasiva, med de risker som detta medför. Författarna till den aktuella artikeln lanserar en helt ny behandlingsstrategi. Det handlar om en magnetkamera-guidad behandling med ett fokuserat ultraljud, som utan invasiva åtgärder åstadkommer en fokal lesion. Fokuserat ultraljud har tidigare bland annat använts för att behandla benmetastaser. I hjärnan har metoden använts för att behandla hjärntumörer och att åstadkomma lesioner in talamus som ett led i smärtterapi. Tremorbehandling har föreslagits som indikation, men fram till nu har inga studier gjorts. Lesionen åstadkoms genom att 1024 ultraljuds-transducers fokuseras mot en punkt. Patienten ligger hela tiden i MRkamera med MR-termometri därigenom kan man kontinuerligt följa att man behandlar rätt region, man kan även kontrollera lesionens storlek. Patienten är vaken och man kan parallellt kontinuerligt kontrollera effekten på tremor. Patienten kan verbalt rapportera eventuella biverkningar. Man gör ofta först en lättare reversibel lesion för att pröva effekten och lägger därefter en permanent lesion. För att undvika biverkningar ökar man successivt den totala lesionens storlek, fram till dess man ser önskad effekt. Studien genomfördes i Toronto. Fyra patienter med essentiell tremor där medicinering haft otillräcklig effekt behandlades med tekniken och man lade lesioner i tremor-medierade delar av talamus. Man behandlade unilateralt. Man utvärderade tremor med en tremorskala, biverkningar och imaging före, samt 1 och 3 månader efter åtgärd. Patienterna visade en omedelbar och bestående förbättring av tremorn i den aktuella handen. Genomsnittlig förbättring i tremor-score var 89,4 % efter 1 månad och 81,3 % efter 3 månader. Effekten ledde till förbättrad motorik och förbättring avseende skrivande. Avseende biverkningar upplevde en av patienterna parestesier som kvarstod vid 3 månaderskontrollen. En patient utvecklade en djup ventrombos, möjligen som följd av den långa proceduren. Författarna konstaterar att MR-guidat fokuserat ultraljud kan vara en säker och effektiv metod för att åstadkomma lesioner i hjärnan, i detta fall för att behandla essentiell tremor. Större studier krävs nu för att verifi era att metoden är effektiv och att effekten är tillräckligt långvarig, likaså för att bekräfta metodens säkerhet. Författarna redogör för att en alternativ icke-invasiv behandlingsmetod är gamma-knife. Här rör det sig om fokuserad bestrålning från en kobolt-källa. Denna metod har dock jämfört med ultraljudsmetoden, enligt författarna vissa nackdelar, framför allt kan man inte under behandlingens gång få bekräftat att man träffar det riktiga området. Vidare tar det ofta tid (veckor-månader) tills effekten kommer, och fram till dess förblir det ofta oklart om lesionen har den riktiga storleken. Lesionens storlek och den kliniska effekten är variabel. Författarna förutspår att ultraljudsmetoden kan innebära ett stort framsteg i lesionskirurgin, framför allt genom att den är helt icke-invasiv och tämligen ofarlig. Jämfört med öppen kirurgi bör detta betyda mindre risk för blödningar och infektioner. En potentiell nackdel med metoden är att man inte kan kontrollera läget med elektrofysiologisk registrering, likaså att man inte efter ingreppet kan modifi era behandlingen (såsom vid djupelektrodstimulering). Man avråder vidare från bilateral behandling p.g.a. risken för biverkningar på talet vid bilateral talamotomi. Om patienten behöver bilateral behandling föreslår författarna att åtminstone en sida behandlas med djupelektrodstimulering. KOMMENTAR Fokuserat ultraljud är en ny fascinerande möjlighet för funktionell neurokirurgi. Den stora fördelen med metoden är att den är icke-invasiv. Andra fördelar är att man kan direkt kan kontrollera att lesioner har rätt lokalisation och rätt storlek med MR, samt att man kan provstimulera innan man sätter den finala lesionen. Man kan också kontinuerligt följa lesionens effekt och eventuella bieffekter hos patienten. Som ovan angivits har metoden också nackdelar, den främsta kanske att man endast kan behandla unilateralt. En nackdel är också priset den utrustning som krävs är dyrbar. I första hand krävs nu mer omfattande studier för att kartlägga långtidseffekter, hur metoden tekniskt ska användas för mest optimal effekt och framför allt för att klarlägga biverkningar och säkerhetsaspekter. Om metoden visar sig fördelaktig kan det säkerligen bli aktuellt också med andra targets och andra indikationer. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr

6 MOVEMENT DISORDERS Segawas sjukdom En måttlig dos L-dopa, som inte behöver ökas nämnvärt under livet, normaliserar helt symtomen på sjukdomen. Segawa M, Nomura Y, Hayashi M. Dopa-responsive dystonia is caused by particular impairment of nigrostriatal dopamine neurons different from those involved in Parkinson disease: evidence observed in studies on Segawa disease. Neuropediatrics 2013;44:61-6 Segawas sjukdom med tilltagande gångsvårigheter och dystoni, i typiska fall med debut vid 4-6 års ålder och prompt förbättring på L-dopa sammanhänger med en brist på tyroxinhydroxylas i nigrostriatala neuron. Det har tidigare kunnat bekräftas neuropatologiskt hos två patienter. Båda var yngre än 40 år, vilket reste frågan om naturalförloppet medför Parkinsons sjukdom hos äldre. Nu visar det sig vid en undersökning gjord post mortem av en 90-årig patient att det vid Segawas sjukdom rör sig om en egen sjukdomsentitet helt skild från Parkinsons sjukdom. Segawas sjukdom Masaya Segawa KOMMENTAR Att sätta diagnosen dystoni med diurn variation (Segawas sjukdom, DYT5) tillhör det mest tacksamma inom neurologin. En måttlig dos L-dopa, som inte behöver ökas nämnvärt under livet, normaliserar helt symtomen på sjukdomen. Diagnosen kan ställas ex juvantibus efter några dagars behandlingsförsök med L-dopa och bekräftas i typiska fall med mutationsundersökning av cyclohydrolasgenen (GCH1). Segawa beskrev patienter i 6 familjer hos vilka symtomen på dystoni i extremiteterna, men ej i bålen började mellan 1 och 9 år (till skillnad från torsionsdystonin, DYT1) och så småningom innefattade alla fyra extremiteterna. Samma år beskrev en annan grupp en dramatisk förbättring på L-dopa och i ett stort patientmaterial från 1991 såg man att effekten var oförändrat god efter års behandling. Förbluffande nog kunde man 1994 i ett annat material visa att behandlingen var dramatiskt god efter 30 till 52 års obehandlat sjukdomsförlopp. Här kunde man ju verkligen tala om motoriska awakenings. År 2001 fann man så att mutationer i cyclohydrolasgenen GCH1 med en defekt fungerande metabolism av tetrahydrobiopterin leder till en hastighetsbegränsning av L-dopa syntesen, vilket förklarar symtomen. Segawas sjukdom nedärvs autosomalt dominant med varierande penetrans och är vanligare hos flickor och kvinnor. Ingen vet hur vanlig den är i Sverige. Borde inte någon ta reda på det snart? MK 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr

7 MOVEMENT DISORDERS Effektivitet av multidisciplinärt omhändertagande av parkinsonpatienter Ett bestämt intryck att multidisciplinärt omhändertagande är bra, men vi behöver objektiv utvärdering och vi behöver förstå vilka komponenter i det multidisiplinära arbetet som är viktiga. Van der Marck MA, Bloem BR, Borm GF, et al. Effectiveness of multidisciplinary care for Parkinson s disease: A randomized controlled trial. Mov Disord 2013;28: Multidisciplinärt omhändertagande av parkinsonpatienter brukar betyda att patienten förutom neurolog/movement disorder specialist vid mottagningsbesök träffar parkinsonsköterska, kurator och ofta även andra specialister som sjukgymnaster, ergoterapeuter, logopeder med fl era. Det anses allmänt att detta ger patienten mer än när han/hon endast träffar neurologen. Hittills saknas emellertid evidens för detta. De randomiserade studier som tidigare genomförts till temat har varit inkonklusiva. Författarna till den aktuella artikeln har genomfört en randomiserad kontrollerad studie för att etablera om multidisciplinärt omhändertagande (i detta fall movement disorder specialist, parkinsonsköterska och kurator) ger bättre resultat än omhändertagande av allmänneurolog. Behandlingen i respektive grupp varade i 8 månader. Primär parameter var förändring i hälsorelaterad livskvalitet enligt PDQ-39. Sekundära parameter var Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS, Scales for Outcomes in Parkinson s disease- Psychosocial, SCOPA-PS, Caregiver Strain Index, CSI och Unified Parkinson s Disease Rating Scale, UPDRS. Totalt 122 patienter randomiserades och 100 genomförde hela studien (51 i den multidisciplinära gruppen och 50 i kont rollgruppen). Jämfört med kontrollgruppen förbättrades den multidisciplinära gruppen avseende fl era komponenter: PDQ-39 (3,4 punkter), UPDRS III (motor score, 4,1 punkter), UPDRS total score (5,6 punkter), MADRS (3,7 punkter) och SCOPA-PS (2,1 punkter). I PDQ-39 var det del-scores för mobilitet, ADL och emotionellt välbefi nnande som var signifi kant bättre i den multidisciplinärt behandlade gruppen. En förbättring på 3,4 punkter i PDQ-39 kan anses kliniskt betydelsefullt i en tidigare studie kring vad som är en klinisk betydelsefull förbättring fann man att det var >2,1 punkter. Resultaten stödjer således att multidisciplinärt omhändertagandet är fördelaktigt. Författarna diskuterar att det kan vara en eller flera av skillnaderna i omhändertagande som var avgörande: 1. Movement Disorder-specialist i stället för allmänneurolog, 2. Parkinsonsköterska 3. Kurator 4. Sjukgymnast och logoped, enstaka patienter. Författarna redovisar också fl era möjliga svagheter i studiedesignen: 1. Intention-to-treat-analys var ej möjlig. 2. Det är möjligt att grupperna fått olika mycket vårdinsats. 3. Resultaten kan vara svåra att generalisera, p.g.a. att det var en selekterad patientpopulation (patienter som remitterats till movement disordercenter). 4. Patienterna var relativt tidigt i förloppet (endast 28 % hade fl uktuationer). 5. Patienterna var inte blindade avseendebehandling och vetskapen att vara multidisciplinärt behandlad kan ha orsakat en placeboeffekt. Författarna konkluderar att ytterligare studier behövs för att säkra de aktuella resultaten, men även för att analysera vilka komponenter i det multidisciplinära omhändertagandet som är viktiga och för att belysa hälsoekonomiska aspekter av multidisciplinärt arbete. Man konstaterar emellertid att den föreliggande studien ger en preliminär signal att multidisciplinärt omhändertagande är fördelaktigt. Att team är bättre än traditionellt omhändertagande stämmer också med vad man funnit vid andra diagnoser bland annat vid stroke och vid demens kunde man hittills visa att multidisciplinära strategier hade fördelar. KOMMENTAR Införandet av specialiserade parkinsonsköterskor i början av 90-talet innebar en avsevärd kvalitetsförbättring i omhändertagandet av parkinsonpatienter, inte minst parkinsonpatienter med olika typer av mer avancerad terapi. Parkinsonsköterskor infördes först i England, men också de Skandinaviska länderna var tidiga med i denna utveckling. Utecklingen av parkinsonteam och multidisciplinärt omhändertagande av parkinsonpatienterna kom under de följande åren, parallellt i flera länder. Ett av de länder som kommit längst i att organisera omhändertagandet av parkinsonpatienter på ett optimalt sätt är just Holland, varifrån den aktuella studien kommer. Det är lovvärt att man på detta sätt försöker objektivt analysera effekten av förändrad organisation i parkinsonvården. Många har ett bestämt intryck att multidisciplinärt omhändertagande är bra, men vi behöver objektiv utvärdering och vi behöver förstå vilka komponenter i det multidisciplinära arbetet som är viktiga, liksom vilken typ av parkinsonpatienter som har mest glädje av detta inte minst för att kunna använda de begränsade ekonomiska resurser som finns på ett så effektivt sätt som möjligt. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr

8 MOVEMENT DISORDERS Anti-NMDA-receptorencefalit och störningar i rörelsemönstret Denna genomgång visar att man kan se en stor variation av motoriska rubbningar. Baizabal-Carvallo JF, Stocco A, Muscal E, et al. The spectrum of movement disorders in children with anti-nmda receptor encephalitis. Mov Disord 2013;28:543-7 Det är ofta svårt att karakterisera störningarna i rörelsemönstret hos patienter med anti-nmda-receptorencefalit (NMDAR). Vid en amerikansk specialklinik för movement disorders undersökte man 9 barn i åldrarna 3-14 år med verifi erad NMDAR. Sex av dem hade mer än en typ av rubbning, 4 hade chorea, 4 stereotypier, 3 ataxi, 2 dystoni (2 i extremiteter, 2 oro-mandibulärt ), enstaka hade myorytmi i ansiktet, blefarospasm, opistotonus, atetos, eller tremor. Med immunterapi försvann alla rubbningar och en patient förbättrades av tetrabenazin. Slutsatsen blev att man kan se en stor variation av motoriska rubbningar, ofta i blandbilder hos patienter med anti-nmdar encefalit. KOMMENTAR Det här sjukdomstillståndet uppmärksammades först hos kvinnor med teratom i ovarierna, men har snabbt blivit en förklaring till akuta/ subakuta encefalitiska symtom hos både kvinnor och män i alla åldrar och utan tumörbakgrund. I likvor och i serum finner man antikroppar riktade mot cerebrala receptorantigen. Inte sällan tycks patienterna ha genomgått en övre luftvägsinfektion veckorna före symtomutbrottet. Hyperkinesier av olika slag, dystoni, epileptiska anfall, konfusion, orostillstånd och personlighetsförändringar är vanliga. Med tanke på teratom i ovariet rekommenderas förutom undersökning av onkogena antikroppar också ultraljud och MR av buken och lilla bäckenet (Florance NR, et al. Anti-N-methyl-aspartate receptor encephalitis in children and adolescents. Ann Neurol 2009;66:11-8). Förutom att ta bort en eventuell tumör behandlas denna immun-medierade sjukdom med kortikosteroider, IVIG (högdos intravenöst gammaglobulin), rituximab eller cyclofosfamid. Prognosen bedöms hos barn som genomgående mycket god, men är förstås beroende av ett eventuellt ovarialteratom, som kan förekomma hos några procent av flickor under 18 år. MK Vet du att tidigare utgivna artiklar finns bara några knapptryckningar från dig på Med sökmotorn kan du enkelt söka bland samtliga artiklar som publicerats i tidningen sedan år Orion Pharma NEUROLOGI nr

9 MOVEMENT DISORDERS Tre enkla test kan predicera fallrisken vid Parkinsons sjukdom Många med Parkinsons sjukdom har ökad risk att falla och skada sig. Nu finns möjlighet att hitta riskpatienterna tidigt. Paul SS, Canning CG, Sherrington C, et al. Three simple clinical tests to accurately predict falls in people with Parkinson s disease. Mov Disord 2013;28; Många personer med Parkinsons sjukdom har dålig balans och ökad risk att falla och därmed skada sig på olika sätt. Om man kan identifi era personer med sjukdomen som har stor risk att falla borde man genom riktade åtgärder kunna minska risken för fall och skador. En forskargrupp i Australien har nyligen publicerat en stor studie där man försökt hitta enkla prediktorer som kan identifiera personer med Parkinsons sjukdom som har ökad fallrisk. Deltagarna var personer med sjukdomen, som hade eget boende och var över 40 år. De skulle kunna gå själva (gånghjälpmedel var tillåtna) och vara i hyfsat kognitivt skick (minst 24 poäng på MMSE) och inte ha någon annan allvarlig sjukdom som kunde påverka utfallet. Totalt 205 personer deltog. Deltagarna hade bedömts för medverkan i en randomiserad kontrollerad studie som studerade värdet av fysisk träning för att påverka fallrisken. I den aktuella studien deltog de som randomiserats till att bli kontroller eller inte uppfyllde inklusionskriterierna i träningsstudien. Förutom demografi ska uppgifter och uppgifter om fall under senaste året undersöktes motoriken och dyskinesi med UPDRS-skalan. Förekomsten av freezing (FOG, freezing of gait) senaste månaden efterfrågades och undersöktes också med ett särskilt formulär för detta problem. Kognition bedömdes med MMSE och Frontal Assessment Examination. Dessutom undersöktes styrkan i knäextensorer, och balans bedömdes med diverse kliniska test. Slutligen bedömdes gånghastigheten vid gång 4 meter där patienten dels själv fick bestämma hastigheten, dels ombads gå så snabbt som möjligt. Fallförekomsten registrerades prospektivt under 6 månader med falldagböcker. Av de 205 deltagarna hade 120 (59 %) fallit under det senaste året. Sjukdomsdurationen var signifi kant längre för de som fallit, i genomsnitt 8,7 år, och 5,4 år för de som inte fallit. Gruppen som fallit rapporterade också ökad rädsla att falla. I fallgruppen noterades också signifi kant ökad förekomst av FOG, 54 %, jämfört med 22 % i gruppen utan fall. Statistiskt signifi kanta skillnader noterades också mellan grupperna för de fl esta kliniska rörelse- och balanstesterna. Vid multivariat analys visade det sig att tre kliniska undersökningar sammantaget hade samma prediktiva värde för att identifi era fall som en modell som inkluderade en rad olika test. Dessa tre undersökningar var: 1) förekomsten av fall under senaste året; 2) förekomsten av FOG under senaste månaden; 3) en gånghastighet understigande 1,1 m/ sekund när man själv väljer gånghastighet. Det prediktiva värdet av dessa tre faktorer var störst för tidigare fall och ges 6 poäng i den prediktiva fallbedömningen. Förekomst av FOG gav 3 poäng och långsam gång 2 poäng (över 3,6 sek att gå 4 meter). Risken att falla under kommande halvåret är 17 % om man har 0 poäng (inga fall, ingen FOG och snabb gång). Fallrisken är 51 % om man har 2-6 poäng och 85 % om man har 8-11 poäng. KOMMENTAR Med tre enkla test där det räcker med att ställa två frågor och klocka tiden att gå 4 meter kan man få en god uppfattning om patientens risk att falla under det kommande halvåret är låg, måttlig eller hög. Om detta verkligen stämmer är det ett betydande fynd som man gjort. Verifiering i andra populationer med Parkinsons sjukdom behövs dock för att man ska kunna lita på fyndens giltighet. Slutligen kan ma n konstatera att det inte fanns någon statistisk skillnad i kognition mätt med MMSE mellan gruppen som föll och inte föll. Detta utesluter inte att kognitiv förmåga är en riskfaktor för fall eftersom MMSE är ett dåligt instrument för att värdera kognitiv funktion vid Parkinsons sjukdom LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

10 MOVEMENT DISORDERS Multicenterstudie: neuropati och levodopa vid Parkinsons sjukdom Ceravolo R, Cossu G, Bandettini di Poggio M, et al. Neuropathy and levodopa in Parkinson s Disease: evidence from a multicenter study. Mov Disord 2013;28: Förekomsten av perifer neuropati vid Parkinsons sjukdom har länge varit något som man missat att titta på. Först under senaste åren har det kommit studier som systematiskt undersökt neuropati i parkinsonpopulationer. Resultaten har pekat på att neuropati verkar vara vanligare hos parkinsonsjuka än i åldersmatchade kontrollpopulationer. Det har emellertid hittills varit oklart vad orsaken till detta kan vara; om det är Parkinson sjukdomen i sig, något med Parkinson associerat fenomen, L-DOPA behandlingen eller någon annan specifik behandling. I de hittillsvarande studierna var alla deltagande patienter exponerade för L-DOPA, varför det hittills inte var möjligt att bedöma L-DOPA behandlingens roll i sammanhanget på ett invändningsfritt sätt. Avsikten med den föreliggande studien var att utvärdera risken för neuropati vid Parkinsons sjukdom och att bedöma vilken roll L-DOPA spelar som riskfaktor. Man använde en multicenterstudie med 330 parkinsonpatienter och 137 friska kontrollpatienter involverade. Man delade in patienterna i sådana med lång L-DOPA exposition (minst 3 år; LELD; 144 patienter), sådana med kort L-DOPA exposition (mindre än 3 år, SELD; 103 patienter) samt sådana utan L-DOPA exposition (NOLD; 83 patienter). Nervfunktionen graderades med en neuropati-score. Neurofysiologiskt mättes sensoriska och motoriska nerver. Neurofysiologerna som gjorde mätningarna var blindade avseende vilken behandlingsgrupp patienterna tillhörde. 19,4 % av patienterna i LELD-gruppen, 6, 8 % av patienterna i SELD-gruppen och 4,82 % av patienterna i NOLDgruppen diagnostiserades med neuropati (för diagnos krävde man att såväl klinik som neurofysiologisk mätning stödde neuropati). Bland kontrollpatienterna hade 8,76 % neuropati. Det handlade hos patienterna huvudsakligen om en axonal, sensorisk neuropati. Statistisk analys visade ingen korrelation mellan risken för neuropati och parkinsonsjukdomens längd eller svårighetsgrad, ej heller med patientens kön. Risken för neuropati ökade däremot med ålder; 8% per års ålder (p<0.001; odds ratio 1,08). Risken för neuropati var 2,38 gånger högre i LELD gruppen än i kontrollgruppen (p=0,022; odds ratio 2,38). Om man jämförde patienter med och utan neuropati, så var L-DOPA dosen signifikant högre, serum-vitamin B12 värdet signifikant lägre och homocystein-värdet signifi kant högre i neuropati-gruppen. Den aktuella studien stödjer hypotesen att L-DOPA är en viktig riskfaktor för neuropati. Resultaten pekar på att det är längden av L-DOPA behandlingen som tillsammans med åldern är den största riskfaktorn för neuropati hos patienter med Parkinsons sjukdom. Kopplingen till lågt vitamin B12 och högt homocystein som ses här har återkommit i fl era undersökningar. Ökningen i homocystein vid L-DOPA terapi beror på COMTs konsumtion av metylgrupper; vitamin B12, vitamin B6 och folat är nödvändiga co-faktorer för metabolismen av homocystein. Huruvida det är de låga B12 värdena i sig eller de höga nivåerna av homocystein (och/eller metylmalonsyra) som är skadliga för nerverna är oklart författarna menar att det faktum att B12-värdena visserligen är lägre, men ofta inte utpräglat låga hos parkinsonpatienter, talar för att det i första hand är höga homocystein- och/eller metylmalonsyra- halter som ligger bakom. Man redovisar att det fi nns fl era andra studier som tyder på att homocystein kan vara toxiskt för perifera nerver; mekanismerna för toxiciteten kan vara fl era: ökad känslighet för mitokondriala toxiner och fria radikaler, induktion av infl ammation och/eller störning av DNA reparationsmekanismer. Författarna anser att resultaten talar för att monitorering av homocystein och vitamin B12 samt klinisk neurofysiologi kan vara indicerat vid L-DOPA terapi KOMMENTAR Att parkinsonpatienter har en ökad risk för perifer neuropati är något som man under många år missat. Saken aktualiserades inte minst av det faktum att man upptäckte neuropatier hos en del patienter som behandlas med kontinuerlig infusion av L-dopa/karbidopa gel (Duodopa) i duodenum med portabla pumpar. Därefter har det kommit en rad publikationer på området som, liksom den här föreliggande, visar på en ökad risk för parkinsonpatienter och nu har man alltså tecken på att L-DOPA-behandlingen i sig kan vara en viktig faktor. Fortsatta undersökningar krävs nu för att närmare belysa orsakerna samt utreda hur man ska behandla eller hellre förebygga den här typen av biverkningar. Det förefaller som att regelbundna kontroller av B12, folsyra och homocystein kunde bli indicerat, alternativt substitution av B12 och folat, hos patienter som är L-DOPA behandlade. Det krävs ytterligare studier innan man kan utfärda entydiga och vetenskapligt grundade rekommendationer. Möjligen skulle COMT-hämmare kunna ha en skyddande effekt, även detta behöver emellertid undersökas. PO 10 Orion Pharma NEUROLOGI nr

11 Hur ställer man diagnosen mild kognitiv störning vid Parkinsons sjukdom? MOVEMENT DISORDERS Idag finns inga bra data på hur stor andel med MCI vid Parkinsons sjukdom som utvecklar parkinsondemens, och när detta inträffar. Marras C, Armstrong MJ, Meaney CA, et al. Measuring mild cognitive impairment in patients with Parkinson s disease. Mov Disord 2013;28: Flera studier har visat att kognitiv störning är vanligt vid Parkinsons sjukdom. Den kan vara lätt och benämns då MCI (mild cognitive impairment) eller mer uttalad så att den ger problem i vardagslivet och i detta stadium talar vi om parkinsondemens. Neuropsykologiska test används för att få objektiva mått på kognitiv prestation, och för att mer enhetligt defi niera MCI och parkinsondemens. Etablerade kriterier för diagnos av dessa två tillstånd fi nns publicerade där kriterierna för MCI publicerades för drygt ett år sedan (Litvan I et al, Mov Disord 2012;27: ). MCI defi nieras på två nivåer, en nivå med begränsad information för diagnosen (level 1), och en nivå med mer omfattande neuropsykologiska test av olika kognitiva domäner (level 2). I level 1 kan allmänna kognitiva test användas, antingen Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Scales for outcomes in Parkinson s disease-cognition (SCOPA-Cog), eller Mattis dementia rating scale. I en nyligen publicerad studie har man undersökt hur bra MoCA och SCOPA- Cogskalorna, samt den ofta använda MMSE-skalan (också benämnd MMT) är för identifi ering av MCI vid Parkinsons sjukdom. Jämförelsen görs mot användande av level 2 kriterierna med mer omfattande neuropsykologiska tester. Under 2,5 års tid rekryterades vid sex Movement Disorder kliniker i USA totalt 139 icke-dementa personer med Parkinsons sjukdom. Alla var 60 år och äldre och personer med depression exkluderades. Den genomsnittliga durationen från diagnostillfället var drygt 5 år och på den motoriska delen av UPDRSskalan hade man i genomsnitt 27 poäng. MCI enligt level 2 kriterier sågs hos 46 av de 139 (33 %). Vid en sensitivitet på minst 80 % visade MoCA en specifi - citet på 44 % och SCOPA-Cog en specifi citet på 33 %. MMSE nådde aldrig en sensitivitet på minst 80 % oavsett vilken cutoff som valdes. Det var inga statistiskt signifi kanta skillnader mellan testens diagnostiska förmåga. Andelen med MCI ökade från 33 % till 94 % (110 av 139 patienter) när man till level 2 kriterierna även tog hänsyn till förmodad försämring av kognitiv funktion jämfört med funktionen innan insjuknande i Parkinson sjukdom (premorbid funktion). Oavsett om försämring från premorbida funktionsnivån användes som diagnoskriterium eller ej så klassificerades drygt 90 % av MCIpatienterna som multidomän-mci, d.v.s. de hade testresultat lägre än -1,5 SD på minst ett test i mer än en kognitiv domän. När man tittade på domäner med nedsatt funktion påvisat med minst två tester, var nedsättning i exekutiva och visuospatiala funktioner vanligast. KOMMENTAR Denna studie visar två viktiga saker. För det första att enkla och ofta använda screeningtester för kognitiv funktion inte är bra metoder att screena för nedsatt kognitiv funktion vid Parkinsons sjukdom. För det andra att beaktande av nedsättning i kognitiv funktion från premorbida stadiet ger en stor effekt på andelen som klassificeras som MCI. Idag finns inga bra data på hur stor andel med MCI vid Parkinsons sjukdom som utvecklar parkinsondemens, och när detta inträffar. Det är viktigt att vid sådana studier använda strikta definitioner av MCI, och inte bara en definition utan istället visa, som man gjort i denna artikel, hur användande av olika definitioner påverkar resultaten. När sådana data blir tillgängliga, och när behandling som kan påverka den kognitiva utvecklingen finns tillgänglig, kommer MCIdiagnostiken vid Parkinsons sjukdom att bli viktig i vardagssjukvården. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

12 MOVEMENT DISORDERS Prediktiva faktorer för utveckling av wearing-off och dyskinesier vid Parkinsons sjukdom Studien levererar mycket värdefull information kring riskfaktorer för utveckling av behandlingskomplikationer. Olanow CW, Kiebutz K, Rascol O, et al. Factors predictive of the development of levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson s disease. Mov Disord 2013;28: L-dopa är fortfarande det mest effektiva läkemedlet vid Parkinsons sjukdom. L-dopas svaghet är dess farmakokinetik, som leder till fl uktuerande blod-koncentrationer vid peroral terapi, vilket i sin tur är huvudorsaken till att många patienter utvecklar behandlings-komplikationer i form av wearing-off fl uktuationer och dyskinesier. Det är viktigt att försöka hitta ett sätt att använda L-dopa så att dessa problem är så få som möjligt. Många experimentella och kliniska data talar för att målet bör vara att eftersträva en så kontinuerlig plasmanivå som möjligt och därmed en mer kontinuerlig dopaminerg stimulering. Mycket talar också för att dosen L-dopa bör hållas nere. Den så kallade STRIDE-PD (Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinson s Disease) studien undersökte skillnaden avseende dyskinesi-utveckling mellan patienter som startar behandlingen med L-dopa/karbidopa respektive L-dopa/karbidopa/entakapon. Syftet var att utreda huruvida det var en fördel att ha med entakapon i behandlingen redan från början. Patienterna randomiserades till att få levodopa/karbidopa/entakapon (373 patienter) eller levodopa/karbidopa (372 patienter). Blindad utvärdering av dyskinesier och wearing-off gjordes i 3 månaders intervall under de veckor som studien varade. STRIDE-PD studien visade att risken för dyskinesier var större i den grupp patienter som fi ck tillägg av entakapon. Tolkningen av detta har varit att det berodde på att dessa individer genom tillägget av entakapon fi ck en ökad dopaminbelastning (eftersom L-dopa dosen inte minskades i den här gruppen) detta kunde inte tillräckligt motverkas av den något mer stabila plasma-koncentration som entakapon ger. Författarna i den föreliggande artikeln har nu använt STRIDE-PD studiens data för att titta på riskfaktorer för att utveckla wearing-off-fenomen och dyskinesier. De menar att denna studie är uttalat lämpad för att analysera dessa saker, eftersom det är en av de största och längsta prospektiva dubbel-blind studier där man så noga följt dyskinesier och wearing-off fenomen. Patienterna indelades i 4 dosgrupper beroende på L-dopa dos vid dyskinesiernas början (alternativt studiens slut, hos dem som inte utvecklade dyskinesier): Grupp 1 (<400 mg/dag), Grupp 2 (400 mg/dag), Grupp 3 ( mg/dag), Grupp 4 (>600 mg/dag). Man fann att risken för att utveckla dyskinesier och wearing-off ökade med L-dopa dos. De faktorer som var prediktiva för utveckling av dyskinesier var, ordnade efter betydelse: ung ålder, högre L-dopa dos, låg kroppsvikt, boende i Nordamerika, behandlad i entakapongruppen, kvinna, sämre UPDRS II (ADL) score. Prediktorer för wearing-off var likartade: ung ålder, högre L-dopa dos, boende i Nordamerika, kvinna, sämre UPDRS III (motor) score. Korrelationen mellan L-dopa dos och dyskinesiutveckling var nästan linjär. Författarna konkluderar att studien entydigt visar att storleken på L-dopa dosen är den största enskilda riskfaktorn när det gäller att utveckla komplikationer till behandlingen, såväl off-fl uktuationer som dyskinesier. Detta stämmer bland annat med resultaten från den så kallade ELLDOPA studien en studie som var betydligt kortare, men som ändå visade resultat av likartad typ. Att L-dopa dosen korrelerar med risken för dyskinesi-utveckling är ganska väletablerat, medan det har varit mindre klart (före denna studie) att L-dopa dosen också korrelerar med risken för wearingoff. Detta understryker ytterligare en gång hur viktigt det är att stanna vid lägsta effektiva L-dopa dos, särskilt i början av behandlingen och särskilt hos yngre patienter. KOMMENTAR Även om STRIDE-PD studien inte lyckades visa det man hoppades på nämligen att entakapon är fördelaktigt att ha med redan från början när man startar med L-dopa (vilket den möjligen gjort om man i enlighet med klinisk rutin hade minskat L-dopa med runt 20 % jämfört med gruppen med levodopa/karbidopa), visar den aktuella publikationen att studien kan leverera mycket värdefull information kring riskfaktorer för utveckling av behandlingskomplikationer. Studien understryker hur viktigt det är att hålla nere L-dopa doserna, både för att undvika dyskinesier och wearing-off. Det verkar finnas en gräns kring 400 mg/dag för tidig parkinsonsjukdom under den nivån är risken för komplikationer, särskilt dyskinesier, liten. Detta är en viktig information, inte minst i dessa tider då det finns en ökad tendens att använda L-dopa tidigt i sjukdomsförloppet (inte minst på grund av biverkningsspektrat kring dopaminagonister). PO 12 Orion Pharma NEUROLOGI nr

13 Perampanel, ett nytt läkemedel mot refraktära fokala anfall EPILEPSI De flesta behandlingsförsök med nya läkemedel leder inte till någon påtaglig förbättring, något som dock inte ska avskräcka från behandlingsförsök. Steinhoff BJ, Ben-Menachem E, Ryvlin P, et al. Effi cacy and safety of adjunctive perampanel for the treatment of refractory partial seizures: a pooled analysis of three phase III studies. Epilepsia 2013;54: Andelen av epilepsipopulationen med anfall trots behandling är stor. För denna grupp är förhoppningen om en bättre anfallssituation beroende av nya behandlingsmöjligheter, farmakologiska eller kirurgiska. Under detta år har det kommit ett nytt antiepileptiskt läkemedel på marknaden, perampanel som säljs under namnet Fycompa. Perampanel är en glutamatreceptorantagonist, verksam på AMPA-receptorn. I en nyligen publicerad artikel redovisas en poolad analys av tre randomiserade dubbelblinda fas- III-studier av läkemedlet hos personer med refraktär (anfall trots behandling med 1-3 antiepileptiska läkemedel) fokal epilepsi, med eller utan sekundär generalisering. Totalt deltog 1478 personer i studien från över 40 länder och fem kontinenter. Deltagarna hade en medelålder på 34 år och hade haft sin epilepsisjukdom i genomsnitt i 21 år. Andelen män och kvinnor var lika stor. Deltagarna tilläts behandling med högst ett enzyminducerande antiepileptiskt läkemedel, och detta var i de fl esta fall karbamazepin. Majoriteten, 51 % behandlades med två och 35 % med tre andra antiepileptiska läkemedel. En baselineperiod på 6 veckor följdes av 3 veckors upptitreringsfas och därefter en underhållsfas på 13 veckor. Primära utfallsmått var dels medianförändring i alla fokala anfall mellan baseline och den samlade upptitrerings- och underhållsfasen, och dels andelen som får minst 50 % anfallsreduktion vid samma jämförelseperioder. Deltagarna randomiserades till placebo eller aktiv behandling med 2, 4, 8 eller 12 mg perampanel per dygn (intag en gång per dag). Medianreduktionen i anfallsfrekvens var högst vid behandling med 8 mg perampanel per dygn, - 28,8 %, att jämföra med placebo som hade 12,2 %, d.v.s. en skillnad på cirka 17 % mellan bästa dos och placebo. Andelen med minst 50 % anfallsreduktion var högst med perampanel 8 och 12 mg, 35 %, och motsvarande för placebo var 19 %. Perampanel i doserna 4-12 mg gav också en signifi kant reduktion av komplexa fokala anfall och sekundärt generaliserade anfall. En minst 75 % anfallsreduktion sågs hos 17 % med doserna 8-12 mg, och motsvarande för placebo var 10 %. Total anfallsfrihet sågs hos 4 % med perampanel och hos 1 % med placebo. Effekten av perampanel var något sämre hos patienter som också behandlades med enzyminduceraren karbamazepin, jämför med de som inte hade sådan behandling. De vanligaste rapporterade biverkningarna var yrsel somnolens och huvudvärk och dessa var de vanligaste skälen till avbrytande av behandling. Avbrytande inträffade hos 9,5 % i perampanelgruppen och hos 4,8 % i placebogruppen. Inga dödsfall inträffade. KOMMENTAR Den anfallsreducerande effekten av perampanel är jämförbar med vad som visats för flera andra nya antiepileptiska läkemedel. Varje nytt läkemedel gör att gruppen med otillfredsställande anfallssituation reduceras något, vilket gör att effekten av ytterligare nya läkemedel undersöks på en alltmer svårbehandlad grupp. Förväntningarna på nya läkemedel är stor såväl bland patienter som bland behandlare. I verkligheten kommer de flesta behandlingsförsök inte att leda till någon påtaglig förbättring. Detta ska dock inte avskräcka från behandlingsförsök även om gott resultat bara nås hos var 10-20:e person så kan det innebära stora positiva förändringar i dessa personers liv. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

14 MOVEMENT DISORDERS Zonisamid hos äldre med epilepsi Zonisamid har två egenskaper som är särskilt viktiga hos äldre med epilepsi: inga interaktioner och endosförfarande. Trinka E, Giorgi L, Patten A, et al. Safety and tolerability of zonisamide in elderly patients with epilepsy. Acta Neurol Scand2013;Jun 15 [Epub ahead of print] I takt med den ökande livslängden och bland annat bättre överlevnad efter stroke, ökar andelen och antalet av äldre personer med epilepsi. Vid registreringsstudier av nya läkemedel för epilepsi är medel- och medianåldern ofta mellan år och andelen äldre är liten. Det är därför svårt att få en uppfattning om effekt och biverkningsprofi l vid behandling med antiepileptika hos äldre skiljer sig från övriga vuxna. Läkemedel med interaktioner kan förmodas vara ett större problem hos äldre personer eftersom polyfarmaci är mycket vanligare än i andra åldersgrupper. Biverkningar och tolerabilitet av behandling med det antiepileptiska läkemedlet zonisamid (säljs i Sverige under namnet Zonegran) hos äldre redovisas i en aktuell artikel. Zonisamid har två egenskaper som är särskilt viktiga hos äldre med epilepsi. Det har inga interaktioner med andra läkemedel att tala om och det kan doseras en gång per dag. Det sistnämnda torde bidra till ökad compliance. Artikeln baseras på en poolad analys av fem dubbelblindade och randomiserade studier och två öppna studier, av zonisamid för behandling av fokala epileptiska anfall. Total identifi e- rades 95 personer som var 65 år och äldre i dessa studier. Medelåldern var 70 år (mellan år) och 54 % var män. Medeldosen var 200 mg zonisamid per dag ( mg) och medianexponeringstiden var drygt 4 månader. Biverkningsprofi len jämfördes mot 1389 personer med fokal epilepsi, i åldersgruppen år. Biverkningar under behandlingsperioden med zonisamid förekom hos 82 % av de äldre, att jämföra med 84 % hos övriga vuxna. Biverkningsfrekvensen som bedömdes läkemedelsrelaterad var lägre hos äldre (56 %) än hos övriga vuxna (73 %). De fl esta biverkningar bedömdes som milda till måttliga. Allvarliga biverkningar var mer sällan förekommande hos äldre (3 % hade allvarliga läkemedelsrelaterade biverkningar) jämfört med övriga vuxna (7 % för motsvarande biverkningar). De vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningarna hos äldre var yrsel (14 %), somnolens (9 %), fatigue (8 %) och klåda (6 %). Samma biverkningar sågs hos övriga vuxna. Tre biverkningar var mer än dubbelt så vanliga hos äldre jämfört med övriga: perifera ödem, klåda och smärta i svalget. Alla dessa biverkningar var dock ovanliga och sågs bara i 2-6 % blan d de äldre. Ett läkemedelsrelaterat dödsfall förekom hos de äldre. Det var en multisjuk 82-årig man som dog i en pankreatit. KOMMENTAR Denna sammanfattning av biverkningsprofilen av zonisamid hos personer med fokal epilepsi, 65 år och äldre, visar att biverkningspanoramat inte skiljer sig nämnvärt från det hos övriga vuxna. Om det finns någon reell skillnad så pekar den snarast mot en lägre förekomst av biverkningar bland de äldre. Studien har sina uppenbara begränsningar med kort expositionstid för läkemedlet och relativt få äldre personer trots letande och identifiering av fall från många studier. Studien är finansierad av det tillverkande läkemedelsföretaget och flertalet av författarna är anställda av företaget. Trots ovanstående varningsflaggor kan man förmoda att zonisamid inte är farligare att använda hos äldre än hos övriga vuxna. LF 14 Orion Pharma NEUROLOGI nr

15 EPILEPSI Retrospektiv studie på barn med epilepsi som opererats med hemisfärotomi Man har nu alltmer säkert stöd för att kirurgin är ett värdefullt alternativ till en annars ganska eländig anfallssituation. Ramantani G, Kadish NE, Brandt A, et al. Seizure control and developmental trajectories after hemispherotomy for refractory epilepsy in childhood and adolescence. Epilepsia 2013;54: Scavarda D, Major P, Lortie AJ. Periinsular hemispherotomy in children with stroke-induced refractory epilepsy. J Neurosurg Pediatr 2009;3: I Ramantanis studie undersökte man retrospektivt 52 barn som opererats för behandlingsresistent epilepsi mellan 2002 och 2011 i tyska Freiburg. Debutåldern för epilepsi var i medeltal 1,8 år och ålder vid hemisfärotomi 6,7 år. Etiologin var medfödd i 42 %, förvärvad i 46 % och fortskridande i 12 %. Vid uppföljningen i medeltal 3,3 år senare var 83 % anfallsfria. Hemimegalencephali hade en dålig anfallsprognos. En förbättring av barnens utveckling korrelerade till förvärvad etiologi, frihet från anfall och frihet från mediciner. En analys gav vid handen att det aldrig är för sent med att få positiva effekter av operationen på epilepsi och utveckling. I Scavardas rapport beskrivs retrospektivt 8 barn som led av epilepsi efter stroke. Medelåldern vid stroke och epilepsi var 23, respektive 22 månader och barnen opererades vid 7 år. I fl era fall behövdes mer är ett ingrepp. 7 barn blev anfallsfria och ett fi ck recidiv efter 3,5 år. Neuropsykologiskt såg man ingen förbättring av operationen utan den stora vinsten låg i friheten från anfallen. Konklusionen var att man skall överväga kirurgi tidigt vid epilepsi efter stroke. KOMMENTAR Hemisfärotomi låter som ett gravt stympande ingrepp på ett litet barn. Efter de första årens lärdomar har man nu ändå lärt sig att hantera både peri- och postoperativa komplikationer väl. Operationstekniken har förbättrats så att man inte behöver ta till ektomier utan når goda resultat med tomier, d.v.s. avskärning av förbindelser och isolering av skadad cortex, som kvarlämnas, från nervsystemet i övrigt. Resultaten för epilepsikirurgin i dessa fall har varit mycket goda. Den neuropsykologiska nivån hos barnen postoperativt beror till stor del på den underliggande etiologin. Det är inte svårt att extrapolera situationen utan operation för epileptiska anfall, behov av medicinering och andra ågärder. Man har nu alltmer säkert stöd för att kirurgin är ett värdefullt alternativ till en annars ganska eländig anfallssituation. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr

16 BEROENDE En dryck med gudomliga gåvor mjöd Av Bengt Sternebring Vildhonung var i Europa ett av de första sötningsmedlen och blev av många anledningar eftertraktat, inte bara av Nalle Puh. De sura bären blev godare, för att nu inte tala om när man sötade vatten med honung. Lät man därtill denna blandning stå i behaglig temperatur så började honungsvattnet vildjäsa och blev till den sagomspunna dryck som kom att kallas mjöd. För att smaksätta eller skynda på jäsningen tillsattes ibland bär eller frukter. Det första mjödet gjordes sannolikt också på bär, som fi ck jäsa i en sockerlösning (honung utspädd med vatten), först säkerligen av en slump men efter praktisk övning förstod man snart bättre och redan från början tillreddes blandningen vid rätt temperatur under rätt antal veckor. Om man önskade sätta särart på smaken tillsatte man olika kryddor. Framställningen av mjöd är således enkel: vatten, honung och lite kryddor. Efter cirka 6 månaders lagring är drycken färdig att avnjutas. Mjödet uppnådde vanligen 4 5 procents alkoholstyrka, men efter fl era jäsningsprocesser kunde alkoholstyrkan uppnå cirka 17 procent. Med tiden kom mjödframställningen att bli lite av en husets specialitet och det var vanligen frugan i huset som rörde ihop det man gärna ville se som bygdens bästa. Ett sentida klassiskt recept på mjöd som är omfattande i tillredning och kryddning fi nns beskrivet i Kajsa Wargs Hjälpreda från Enligt arkeologiska fynd började mjöd tillverkas i vårt land under den äldre bronsåldern medan de första nedteckningarna om drycken härstammar från Olaus Magnus (1520-talet). I England var man tidigare ute. När romarna intog landet rapporterades det hem till huvudstaden, att man erövrat honungsön och att honungen gör engelsmannen vital, ja ålderdomen inträder inte förrän han uppnår den aktningsvärda åldern av 120 år. Plinius den äldre lär ha kommenterat som förklaring till denna senfärdiga ålderdom är öbornas stora intag av honungsbrygden (mjöd). Mjödet får konkurrens Till förfång för mjödproduktionen lärde man sig förädla honungen och på det viset få fram vax, som främst användes till att stöpa ljus. Det kunde också 16 Orion Pharma NEUROLOGI nr

17 BEROENDE användas till smörjmedel, gjutning och medicin. Mjödet fi ck sålunda i produktionsledet allvarlig konkurrens, då honung inte fanns i obegränsad mängd, även om det producerades ansenliga volymer i de stora biodlarlänen Småland och Öland. Mjödet ansågs länge vara en fi n och förnäm dryck med gudomliga gåvor för egentligen var det den gamle asaguden Oden som en gång i tiden stal drycken från jättarna, som framställde brygden på honung och den vise Kvasirs blod, vilket resulterade i skaldegåvor utöver det vanliga. Gudarnas mjödframställning var emellertid enklare än jättarnas emedan geten Heidrun, som stod och tuggade löv på gudaboningens tak, varje dag kunde tömmas icke på mjölk men väl på ett rejält fat mjöd. Starkspritkulturen lurar i vassen Trots det gudomliga inslaget låg konkurrenterna på lur. Först var det ölet, sedan brännvinet och slutligen vinet. Brännvinet var till en början inte så farlig konkurrent. Det var mest råbestarna som höll sig till det av fi nkel bismakande brännvinet. Så småningom importerades styrketåren under benämningen främmande eller franskt. Även brännvinskulturen förfi nades och då döptes de förnämsta efter tillverkningsort så kom cognac in i vokabulären. När sädesbrännvinet importerades västerifrån under beteckningen wisky började brännvinskulturen få status på riktigt. Dock mjöd fanns fram till renässanstiden rikligen i såväl slott som koja. Mången historia förtäljes också om församlingsprästen med sitt enastående mjödrecept. Och det var mången präst i mången församling som hade denna, så att säga, bi-syssla. I slott var man speciellt begiven på mjöd och expertis fanns. Redan Gustav Vasa lär ha varit en rackare på såväl beredning som intag och passade sin vana trogen på att brevledes sända produktionsanvisningar till sina undersåtar land och rike runt. Det gick dock inte alltid så bra vid den kungliga taffeln: Enligt historiens annaler skall trenne svenska kungar begivna på mer mjöd än tillståndet mäktade hava drunknat i slottets mjödkar, som exempelvis kung Fjolner från Uppsala som efter kvällens mjödorgier vaknade upp och av nöden påkallad uppsökande inrättning, råkade han sömnyr och döddrucken plumsa i mjödkaret, där han ömkligen omkom i vindlösa vågor. När odlingen av säd kom igång under renässanstiden kom kornet till användning det jästes till malt och nu tillreddes det vi menar med öl. Traditionen att bereda ett gott mjöd fanns dock länge, långt in på 1700-talet. Så småningom tog vinet över rollen som fi ndryck, men än idag, förvisso i mindre skala, tillreds mjöd till såväl husbehov som till försäljning. Orion Pharma NEUROLOGI nr

18 BEROENDE Alkoholberoende i riskzonen att gå mot en prematur död Alkoholberoende kvinnor har en 4,6-faldigt ökad risk att dö tidigare än icke-beroende. För män är den ökade riskfaktorn 1,9. John U, Rumpf HJ, Bischof G, et al. Excess mortality of alcohol-dependent individuals after 14 years of mortality predictors based on treatment participation and severity of alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 2013;37: Syftet med studien var att uppskatta dödligheten för alkoholberoende i en randomiserad allmän vuxenpopulation (18-64 år) och då se om det fi nns relationer mellan tidig död och svårt beroende, alkoholrelaterade problem (somatiska eller sociala), samt den egna uppskattningen av hälsotillståndet. Det är en liten studie men fokuseringen är unik i så måtto att det inte fi nns några liknande publicerade. I norra tyskland insamlades uppgifter och bakgrundsdata under åren för individer. Bland dessa hade 3,8 procent (153 personer) en livstidsprevalens av alkoholberoende. Fjorton år senare, under sista halvåret 2010 sammanställdes de data som ligger till grund för denna forskningsrapport. Av de alkoholberoende fanns forskargruppen 149 (30 kvinnor och 119 män). I denna studie framkommer att kvinnor har en ökad för tidig död som är 4,6 gånger högre än för jämförbara (ålder och kön) individer i den allmänna populationen. För män är motsvarande ökning 1,9 gånger högre. Författarna vill framhålla tre viktiga resultat: 1. Den ökade tidiga dödligheten för såväl män som kvinnor, men med ett tydligt observandum att kvinnor har klart ökad risk för prematur död jämfört med alkoholberoende män. 2. Trots medicinsk behandling på vårdavdelning (34 individer) för sitt alkoholberoende gav detta inget skydd för prematur död. De som enbart fi ck abstinensbehandling drabbades hårdast: 5 av de 10 som fi ck denna behandling gick en för tidig död tillmötes. 3. Abstinensbehandling, alkoholberoendets svårighetsgrad, alkoholrelaterade problem och egenuppskattad hälsosituation var klara prediktorer för tidig död. Med prematur eller för tidig död menar författarna att döden inträffade före den förväntade (life expectancy) ur ett tyskt perspektiv. KOMMENTAR Sedan tidigare finns kunskap om att missbruk och beroende leder till för tidig död, men liten vetenskap är publicerad om hur förhållandet är i den allmänna populationen ur ett genderperspektiv. Artikeln innehåller en utmärkt referenslista över liknande men mer specifika studier, som dock inte i sig motsäger de uppgifter som kommer fram i den här refererade rapporten. Ett anmärkningsvärt och tänkvärt resultat i denna studie är att en professionell behandling för alkoholberoende inte leder till förlängning av livet. Här gäller det för kliniker att tänka till något måste kunna förbättras i kontaktenbehandlingen av denna tunga beroendegrupp. Ett observandum är att tobaksrökning är vanlig i gruppen alkoholberoende och är också en källa till tidig död. Författarna tar upp problemet, men fördjupar inte diskussionen. Då utvecklingen av cancer sker långsammare är risk för denna dödsorsak inte försumbar för den alkoholberoende grupp som överlever alkoholdöden. Denna lilla tyska studie från lübeckområdet ger en fingervisning och bör självfallet leda till replikering. De allvarligaste begränsningarna i denna undersökning är naturligtvis dess litenhet, det var bara 28 individer som avlidit. Den geografiska begränsningen kan också leda till tveksamheter inför en generalisering. Men, finns det stöd i resultaten finns det också möjlighet att utforma riskbedömningar och förhoppningsvis relevanta åtgärder. BS 18 Orion Pharma NEUROLOGI nr

19 Hur mycket alkohol drack du för ett par dagar sedan? Hur tillförlitlig är en anamnes? BEROENDE Northcote J, Livingston M. Accuracy of self-reported drinking: observational verifi cation of last occasion drink estimates of young adults. Alcohol Alcohol 2011;46: Denna australiensiska studie är den första som i vanlig miljö validerar med neutrala observationer hur mycket individen drack jämfört med självrapporteringen två dagar efter alkoholkonsumtionstillfället. Studien omfattar 81 personer mellan 18 och 25 år och genomfördes i Perth. De deltagande rapporterade två dagar efter en kväll på puben, restaurangen eller motsvarande. För de som drack lite eller måttfullt fanns ingen skillnad mellan självskattningen av antalet drinkar som intogs jämfört med kontrollantens, men för de som drack mycket (mer än 8 drinkar) var det en diskrepans: självskattningen undervärderade antalet drinkar. KOMMENTAR Den i Sverige och västvärlden rekommenderade metoden för en alkoholanamnes är den flera decennier gamla TLFB (time-line-follow-back) som innebär att behandlaren frågar 1) när drack du alkohol senast? följt av 2) hur mycket drack du? Sedan fortsätter samma två frågor med tillägget: och när drack du före detta tillfälle Enligt forskarna som tagit fram metoden (Sobel och Sobel) bör man följa alkoholintaget ett par månader bakåt i tiden, något som i princip aldrig låter sig göras vem kommer ihåg dag-för-dag alkoholintaget under så lång tidsperiod? Någon eller några veckor bakåt i tiden brukar fungera bra. Eller gör det inte det? Den här studien försöker ta reda på hur tillförlitlig självrapporteringen egentligen är. Det finns studier av detta slag (speciellt en finsk från Bruun K. The Finnish Foundation for Alcohol Studies, 1959), men de är inte utförda i naturlig miljö utan på laboratorium med envägs spegelvägg. Från minnesstudier är det välkänt att det finns en tendens att undervärdera rapporteringen från föremål e.dyl. när det blir tal om större volymer/kvantiteter. När det gäller alkoholkonsumtion kan man dessutom fundera över andra felkällor än de som är kopplade till minnet utan alkohol. Vid alkoholintag finns alltid olika grader av intoxikation, som i sig kan fördunkla minnet. Sedan finns den sociala kontrollen; individen nedreglerar antalet drinkar för att inte framstå i dålig social dager, även inför sig själv vilket leder till i många fall omedveten egenmanipulering i samband med egenrapportering. Alkoholintaget är för många starkt förknippat med den egna sociala identiteten. Dock verkar ingen forskning tala emot ändrat dryckesmönster i samband med kontroller i forskningshänseende. Ett problem med denna studie ur klinisk synvinkel är att den tar inte upp alkoholvolymerna utan enbart antalet drinkar som inte är av samma noggrannhet (enligt manualen) som drinkar i de sedvanliga frågeformulären (ex. AUDIT), som dock också är av egenrapporteringskaraktär. Denna studie visar på svårigheten att få en korrekt egenrapportering av alkoholkonsumtionen bakåt i tiden. Kliniskt gäller det sålunda att vara på sin vakt i samband med anamnesupptagandet, som i sig är värdefullt men inte fullt tillförlitligt. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr

20 POSTTIDNING B Kongresstips th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Washington, USA, Dec 6-10, XX Symposium Neuroradiologicum 2014 Istanbul, Turkey info@ symposiumneuroradiologicum.org Webb: symp-neuro2010istanbul.org 82nd American Association of Neurological Surgeons AANS San Francisco, USA, Apr 5-10, 2014 info@aans.org 45th Annual Medical-Scientific Conference American Society of Addiction Medicine ASAM Orlando, USA, Apr 10-13, APA 167th Annual Meeting 2014 NewYork, USA, May 3-7, th Congress of the European Federation of Neurological Societies Istanbul, Turkey, May 31 - June 3, The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Stockholm, Sweden, June 8-12, ISBRA/RSA Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA East Seattle, USA, June 21-25, th European Congress on Epilepsy Stockholm, Sweden, June 29-July 3, th Wordl Congress of Basic and Clinical Pharmacology Cape Town, South Africa, July 13-18, th Asian & Oceanian Epilepsy Congress Singapore, Aug 24-27, ISAM Annual Meeting of the international society of addiction medicine Yokohama, Japan, APA 167th Annual Meeting 2014 American Psychiatric Association San Francisco, USA, Oct 30-Nov 2, th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Seattle, USA, Dec 5-9, APA 168th Annual Meeting 2015 American Psychiatric Association Toroto, Canada, May 16-20, Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Antonio, USA, June 20-24, debbyrsa@bga.com EPNS Congress 2015 European Paediatric Neurology Society Vienna, Austria, th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Philadelphia, USA, Dec 4-8, APA 169th Annual Meeting 2016 Atlanta, USA, May 14-18, th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Houston, USA, Dec 2-6, Orion Pharma AB Box 520, Sollentuna Telefon / Telefax e-post info@orionpharma.se