E 2016E 2017E E 2016E 2017E

Transkript

1 E 2016E 2017E BOLAGSANALYS 9 juli 2015 Sammanfattning LIDDS (LIDDS.ST) Mot ökad livskvalité LIDDS är ett svenskt drug delivery bolag aktivt inom utveckling av en läkemedelskandidat för lokal behandling av prostatacancer. Bolaget är i slutfasen av kliniska fas IIa-studier. Vi förväntar oss kompletterande klinisk data i augusti och att bolaget initierar fas IIb-studier under 2016 Lista: Börsvärde: Bransch: VD: Styrelseordf: OMXS 30 First North 106 MSEK Life Science Monica Wallter Jan Törnell LIDDS Bolagets läkemedelskandidat, Liproca, bygger på en känd aktiv substans vilket ökar sannolikheten att projektet når marknad. Data som hitintills presenterats visar lovande resultat med reducerat PSA-värde och tumörvolym. I vårt huvudscenario uppgår vårt motiverade värde till 17,0 kronor per aktie. Vi anser att kompletterande fas IIa-data kan ge ett potentiellt positivt incitament för aktiekursen jul 29-okt 27-jan 27-apr Redeye Rating (0 10 poäng) Ledning Ägarskap Tillväxtutsikter Lönsamhet Finansiell styrka 7,5 poäng 1,0 poäng 5,0 poäng 0,0 poäng 1,0 poäng Nyckeltal E 2016E 2017E Omsättning, MSEK Tillväxt -41% -48% 0% 0% 0% EBITDA EBITDA-marginal Neg Neg Neg Neg Neg EBIT EBIT-marginal Neg Neg Neg Neg Neg Resultat före skatt Nettoresultat Nettomarginal Neg Neg Neg Neg Neg P/E Utdelning/Aktie 0,00 0,00 0,00 Neg 0,00 Neg 0,00 Neg EV/S VPA -0,31 Neg -0,57 Neg -0,73 Neg -0,84 Neg -0,99 Neg EV/EBITDA 0,8 2,3 Neg Neg Neg Fakta Aktiekurs (SEK) 8,5 Antal aktier (milj) 12,5 Börsvärde (MSEK) 106 Nettoskuld (MSEK) -12 Free float (%) 85 % Dagl oms. ( 000) 0 Analytiker: Ulrik Trattner ulrik.trattner@redeye.se Klas Palin klas.palin@redeye.se Viktig information: All information kring ansvarsbegränsningar och potentiella intressekonflikter finns att läsa i slutet av rapporten. Redeye, Mäster Samuelsgatan 42, 10tr, Box 7141, Stockholm. Tel E-post: info@redeye.se

2 Redeye Rating: Bakgrund och definition LIDDS Avsikten med Redeye Rating är att hjälpa investerare att identifiera bolag med en hög kvalitet och attraktiv värdering. Company Qualities Avsikten med Company Qualities är att den ska ge en strukturerad och god bild av ett bolags kvalitet (eller verksamhetsrisk) dess chans att överleva och förutsättningar att uppnå långsiktigt stabil vinsttillväxt. Vi klassificerar bolagets kvalitet utifrån en tiogradig skala baserad på fem värderingsnycklar; 1 Ledning (Management), 2 Ägarskap (Ownership), 3 Tillväxtutsikter (Growth Outlook), 4 Lönsamhet (Profitability) och 5 Finansiell styrka (Financial Strength). Varje värderingsnyckel utvärderas utifrån ett antal kvantitativa och kvalitativa nyckelfrågor som viktas olika utifrån hur viktiga de anses vara. Varje nyckelfråga tilldelas ett antal poäng utifrån sitt betyg. Det är det sammanlagda antalet poäng från de enskilda frågorna som ligger till grund för bedömningen av varje värderingsnyckel. Betygsskalan sträcker sig från 0 till +10 poäng. Det sammanlagda betyget för varje värderingsnyckel visualiseras genom storleken på dess stapelkropp. Den relativa storleken mellan staplarna beror därmed på betygsfördelningen mellan de olika värderingsnycklarna. Ledning Vår rating av Ledning representerar en bedömning av styrelsens och ledningens förmåga att förvalta bolaget med aktieägarnas bästa för sina ögon. En duktig styrelse och ledning kan göra en medioker affärsidé lönsam, och en dålig kan försätta till och med ett starkt bolag i kris. De faktorer som utgör bedömningen av Ledning är; 1 Exekvering, 2 Kapitalallokering, 3 Kommunikation, 4 Erfarenhet, 5 Ledarskap, och 6 Integritet. Ägarskap Vår rating av Ägarskap representerar en bedömning av utövat ägarskap för ett mer långsiktigt värdeskapande. Ägarengagemang och kompetens är avgörande för bolagets stabilitet och för styrelsens handlingskraft. Bolag som har spridd ägarstruktur utan tydlig huvudägare har historiskt sett gått betydligt sämre än börsens index över tiden. De faktorer som utgör bedömningen av Ägarskap är; 1 Ägarstruktur, 2 Ägarengagemang, 3 Institutionellt ägande, 4 Maktmissbruk, 5 Renommé, och 6 Finansiell uthållighet. Tillväxtutsikter Vår rating av Tillväxtutsikter representerar en bedömning av bolagets förutsättningar att uppnå långsiktigt stabil vinsttillväxt. På lång sikt följer aktiekursen ungefär bolagets resultatutveckling. Ett bolag som inte växer kan vara en god kortsiktig placering, men är det sällan på lång sikt. De faktorer som utgör bedömningen av Tillväxtutsikter är; 1 Strategier och affärsmodell, 2 Försäljningspotential, 3 Marknadstillväxt, 4 Marknadsposition, och 5 Konkurrenskraft. Lönsamhet Vår rating av Lönsamhet representerar en bedömning av hur effektivt bolaget historiskt har utnyttjat sitt kapital för att skapa vinst. Bolag kan inte överleva om de inte är lönsamma. Bedömningen av hur lönsamt ett bolag varit baseras på ett antal nyckeltal och kriterier under en period på upp till fem år tillbaka i tiden; 1 Avkastning på totalt kapital (Return on total assets; ROA), 2 Avkastning på eget kapital (Return on equity; ROE), 3 Nettomarginal (Net profit margin), 4 Fritt kassaflöde, och 5 Rörelseresultat (Operating profit margin, EBIT). Finansiell styrka Vår rating av Finansiell styrka representerar en bedömning av bolagets betalningsförmåga på kort och lång sikt. Basen i ett bolags finansiella styrka är balansräkningen och dess kassaflöden. Om inte balansräkningen klarar av att finansiera tillväxten är inte ens den bästa potentialen till någon nytta. Bedömningen av ett bolags finansiella styrka baseras på ett antal nyckeltal och kriterier; 1 Räntetäckningsgrad (Times-interest-coverage ratio), 2 Skuldsättningsgrad (Debt-to-equity ratio), 3 Kassalikviditet (Quick ratio), 4 Balanslikviditet (Current ratio), 5 Omsättningsstorlek, 6 Kapitalbehov, 7 Konjunkturkänslighet, och 8 Kommande binära händelser. 2

3 Innehåll Investeringssammanfattning... 4 Värdedrivande tillgångar... 5 Stort patientunderlag... 6 Finansiella prognoser... 7 Har visat lovande kliniska resultat... 7 Varför investera i LIDDS?... 9 Kostnader Finansiella prognoser Värdering Värderingsutfall aktien Licensavtal - prostatacancer Scenarioanalys Känslighetsanalys Jämförbara bolag Värderingssammanfattning Projektportföljen - Liproca Klinisk data - Liproca Prostatacancer en överblick Appendix Läkemedelsförsäljning Appendix Terapier idag Appendix - LIDDS patentportfölj Appendix Bolagsbeskrivning Appendix - Sannolikhetsantaganden...40 Appendix Avtal slutna inom Drug Delivery Appendix Styrelse och ledning Appendix - Ledning Appendix Ägarstruktur Sammanfattning Redeye Rating

4 Investeringssammanfattning Ny formulering och känd aktiv substans minskar utvecklingsrisken Skapar en plattform som ska generera ett flöde av läkemedelsprojekt Flutamid har använts i medicinskt bruk under årtionden Klinisk fas IIa-data ger ett potentiellt incitament för aktiekursen Local Intelligent Drug Delivery System (LIDDS eller bolaget) är ett svenskt läkemedelsbolag verksamt inom utveckling av en läkemedelskandidat för prostatacancer. LIDDS är ett drug-delivery bolag, som använder sin teknologi för att förbättra egenskaperna för godkända läkemedel/aktiva substanser. Att förändra administrationen av redan godkända läkemedel är ett effektivt sätt att förbättra ett läkemedels eller en känd aktiv substans produktlivscykel och det ger väsentligt lägre utvecklingskostnader än vid traditionell läkemedelsutveckling. Att använda välbeprövade substanser innebär även att utvecklingsriskerna är avsevärt lägre jämfört med traditionell läkemedelsutveckling med helt nya substanser, utan att det nödvändigtvis medför lägre försäljningspotential. Bolaget kan vid en första anblick ses som en one-trick-pony med endast en produkt i sin produktportfölj, Liproca Depot, men bolagets plattform har mer att ge. Utöver Liproca arbetar LIDDS aktivt med sin teknologiplattform, som ska generera ett kontinuerligt flöde av läkemedelskandidater, med fokus på lokaliserad cancersjukdom. LIDDS är i slutfasen av fas IIa-studier och färdiganalyserat resultat väntas i augusti. Liproca bygger på frisättning av 2-hydroxflutamide (2-HOF), som är den aktiva metaboliten i den aktiva substansen flutamid. Flutamid är en icke steroid anti-androgen (NSAA) och tillhör en grupp som hämmar vissa effekter av manliga könshormoner i kroppen. Flutamid har använts i medicinskt bruk i årtionden och har en väldokumenterad profil. Att LIDDS fokuserar på en sedan länge godkänd substans med låg riskprofil kortar ner tiden att ta produkt till marknaden. Även om vi bedömer utvecklingsrisken som relativt låg så anser vi att marknadsrisken är betydande, då LIDDS i hög grad är beroende av att knyta starka marknadspartners till sitt projekt samt har hög konkurrens från befintliga och nya produkter. Bolaget grundades 1999 och noterades på First North under fjolåret. LIDDS resa som börsnoterat bolag har inledningsvis varit turbulent och handlas idag en bra bit under introduktionskursen (12,0 kronor). Bolaget har sedan dess ersatt hela styrelsen samt större delen av ledningen. Fas I/IIaresultatet är en tydlig närliggande katalysator för aktiekursen. Deltagande patienter svarade bra på behandlingen med 720 mg och vi är optimistiska om att kommande data visar samma goda indikation. Vårt motiverade värde per aktie inför data som ämnas att publiceras i augusti uppgår till 17,0 kronor per aktie eller 210 miljoner kronor. 4

5 Frisättning av 2- HOF är lösningen Förbättrad biverkningsprofil ska öka patientföljdsamhete n Värdedrivande tillgångar LIDDS LIDDS drug delivery plattform är ämnat för farmakologiska aktiva substanser, där det finns ett behov av lokal frisättning av läkemedel. LIDDS har initialt valt att fokuserat på prostatacancer. Liproca Depot är LIDDS huvudsakliga värdedrivare som är ett implantat innehållande en biologiskt resorberbar-biokompatibel formulering med reglerad frisättning av 2-HOF. Liproca är ämnat för behandling av tidigt utvecklad lokal prostatacancer. Det som gör Liproca unikt är en modifierad parenteral formulering som syftar till att ge en initial boost-dos under de första 2-3 veckorna följt av en fördröjd frisättning av 2-HOF under följande 4-5 månader. Formuleringen injiceras lokalt i prostatan tillsammans med användning av en välstuderad bärare, kalciumsulfat. Implantatet synliggörs via ultraljud, vilket gör det möjligt att placera en dos exakt vid behandling. Formuleringen möjliggör optimal koncentration och därmed optimal klinisk effekt av 2-HOF. LIDDS anser att detta system kommer att minska doseringsfrekvensen, vilket har förutsättning att förbättra patientföljsamhet. Andra fördelar med den lokala administrationen av Liproca är att den väntas ge begränsad risk för interaktioner. LIDDS utvecklingsportfölj Projekt Indikation Partner Preklinik Fas I/II Fas II Fas III Reg. Marknad Liproca Depot Prostatacancer Eget 2016 Källa: Redeye research Liproca är avsedd för upprepad behandling en till två gånger per år för patienter som klassificeras inom grupperna, låg- till medelhög risk. Liproca anses även kunna spela en roll som neoadjuvant (förbehandling till en huvudbehandling) engångsbehandling vid tidig prostatacancer. Patentutgångar av stora läkemedel öppnar upp för drug delivery Tidigare storsäljande preparaten för prostatacancerterapier står i stor utsträckning inför patentutgångar i närtid. Exempel på en tidigare blockbuster är AstraZenecas läkemedel Casodex som under 2008 sålde för 1,3 miljarder dollar. Patentet har dock löpt ut och fjolårets försäljning hamnade på 350 miljoner dollar. 5

6 Patientunderlag som växer med åldrande befolkning Stort patientunderlag LIDDS Förekomsten av prostatacancer är i en stadigt stigande trend, främst hänfört till förbättrade möjligheter att upptäcka och diagnostisera sjukdomen i ett tidigt stadie och en åldrande befolkning. Med tidigare upptäckt ökar även möjligheterna till tidigare insättande av behandling, innan cancermetastaser utvecklats, och således förbättrade chanser att överleva. Under 2013 diagnostiserades enbart i USA uppskattningsvis nya patienter med prostatacancer, varav dog samma år (American Cancer Society, 2013). Prostatacancer är den näst dödligaste cancerformen bland europeiska män och utgjorde cirka 14 % av alla dödsfall 2011 (IARC, 2011). PSA-värde ökar möjligheterna att upptäcka sjukdom i tidigt stadie Dagens terapier ger svåra biverkningar Möjligheterna att upptäcka prostatacancer i ett tidigare skede har förbättrats med införandet av ett prostataspecifikt antigen-test (PSA). Med PSA-test kan en tidigare diagnos ges och många män behandlas i ett tidigare skede när cancern fortfarande är lokal. Även här kommer LIDDS in i bilden. Traditionellt har tidig prostatacancer behandlats med androgen deprivationsterapi (ADT) men trenden går idag mot mer lokaliserad behandlingar, t.ex. kirurgiskt ingrepp, så kallad radikal prostatektomi och/eller strålning. Emellertid uppskattas 37 procent av de patienter som diagnostiserats med lokaliserad prostatacancer behandlas med androgen deprivationsterapi (hormonbehandling). Biverkningar med androgen deprivation, radikal prostatektomi och strålning kan påverka sexuell funktion, sexuell aktivitet, inkontinens, rektal toxicitet och flertalet övriga aspekter som påverkar livskvaliteten. Gemensamt för terapierna är att de vanligtvis används i ett tidigt sjukdomsstadium. Då cancern spridit sig och övergått till ett mer livskritiskt tillstånd behandlas man i regel med andra terapier. Prostatacancerterapier delas in i tre grupper, se nedan. Definition cancerterapier prostatacancer Klassifisering ATC class Terapi klassifisering L2A3: LHRH analogs (agonists) LHRH agonists L2B1: Anti-estrogens Anti-estrogens Antihormonal therapies L2B2: Anti-androgens Anti-androgens L2B3: Aromatase inhibitors Aromatase inhibitors L2B9: Other hormone antagonists Other hormone antagonists L1A: Alkylating agents DNA-interactive agents L1B: Antimetabolites Antimetabolites Cytotoxic therapies L1C: Vinca alkaloids & other plant-derived products DNA-interactive agents or Mitotic inhibitors L1D: Antineoplastic antibiotics DNA-interactive agents L1X2: Platinum compounds DNA-interactive agents L1X9*: All other antineoplastics Small molecules L1X3: Antineoplastic monoclonal antibodies Monoclonal antibodies Targeted therapies L1X4: Antineoplastic protein kinase inhibitors Protein kinase inhibitors L1X9*: All other antineoplastics Small molecules L4A0: Immunosuppressive agents Immunosuppressants Källa: Datamonitor (2011) 6

7 Stor potentiell marknad för Liproca Finansiella prognoser LIDDS Vi uppskattar potentialen på marknaden för behandling av lokalt, ickemetastaterad, ej kastrationsresistent (hormon känslig) prostatacancer till drygt 3 miljarder dollar per år och att den växer med cirka 1 procent årligen. En stor del av patienterna finns på den amerikanska och västerländska marknaden, där möjligheter till modern diagnostik och behandling finns tillgänglig. Vi anser att Liproca framöver har potential i sjukdomens tidiga skede, med hänsyn till den goda biverkningsprofil Liproca initialt uppvisat. Initialt är det framför allt nydiagnostiserade patienter som är fokus och dessa uppgår uppskattningsvis till cirka 1,1 miljon individer. Lägger man till potentialen som kombinationsbehandling utökas patientunderlaget till cirka 2,4 miljoner individer. Av patienter som nydiagnostiserats med prostatacancer utgör cirka av dessa patienter behandlde med anti-hormonell terapi inför strålbehandling. Inkluderas neoadjuvant behandling samt övriga patientgrupper som kan vara till gagn av Liproca, är patientunderlaget uppskattningsvis patienter. Källa: Redeye Research, seer.cancer.gov & GLOBOCAN (2012) I slutfasen av fas IIa-studier Har visat lovande kliniska resultat LIDDS är i slutfasen av sin fas IIa studie med en förhöjd dos av Liproca, LPC 003. Studien slutfördes i slutet av föregående månad och analys pågår och första resultaten väntas under augusti månad. LIDDS meddelade under juni att samtliga (18 patienter sedan tidigare + 5 patienter i utökad studie) behandlats och att kompletterande resultat väntas i augusti. Vid positivt utfall kan LIDDS gå vidare med en fas IIb-studie, som förväntas omfatta cirka patienter i Sverige. Om allt löper smidigt kan en sådan studie inledas under Studien kommer i detalj att utreda effekten och säkerheten av lokalt applicerat Liproca Depot för behandling av tidig, lokal prostatacancer. Vi förväntar oss att studien löper under ett drygt år och att det därmed ska vara möjligt med första data under slutet av

8 57 patienter hitintills behandlade med Liproca LIDDS Med tillgänglig klinisk data anser vi det finns skäl till att vara optimistisk till att pågående fas IIa-studie ska kunna generera positiva resultat. Totalt har 3 kliniska prövningar genomförts och 57 patienter behandlats med tre olika doser av Liproca med påvisad effekt av effektiv behandling (PSA-plasma värde samt reducerad tumörvolym). Därtill har en signifikant förbättring av upplevda besvär samt fysiologiska förändringar dokumenterats. 8

9 Varför investera i LIDDS? Vi har identifierat faktorer vilka vi anser talar för LIDDS som en investering. Välkänd substans (flutamide) med väldokumenterad riskprofil och fördelaktig biverkningsprofil i medicinska applikationer Väldefinierad marknad med ett uttalat behov för alternativt behandlingspreparat med förbättrad biverkningsprofil LIDDS har visat på lovande resultat från mindre kliniska fas IIastudier i olika dosnivåer med LPC 001/002/003 Teknologiplattform med potential inom flera solida tumörindikationer Attraktiv värdering mot jämförbara bolag Intressant nyhetsflöde att vänta för LIDDS När vi jämför värderingen av LIDDS med övriga noterade bolag verksamma inom klinisk utveckling av läkemedelskandidater framstår förväntningarna på fas IIa-studien som oförtjänt låga. Förväntningar vilka öppnar upp för en investering till rabatterade nivåer mot jämförbara bolag. En av fallgroparna för börsnoterade bioteknikföretag är de potentiellt långa tidsaspekterna i utveckling och sparsmakat dataflöde för att hålla aktiekursen rörlig. Men med ett accelererat program för Liproca Depot och kontinuerlig uppföljning av hur patienter svarar på behandling, tror vi att det kommer att bli ett ganska intensivt nyhetsflöde (se diagram nedan). Den första händelsen är data från LPC 003 IIa-kliniska studier där första data förväntas presenteras under sommaren Katalysatorer för aktiekursen Sannolikhet Påverkan Tids-horiston Riktning Resultat fas 2a Hög Mycket stor 2015 Nyemission utlöst av att TO går "out of the money" Hög Stor 2015 Resultat fas 2b Hög Mycket stor Initiering av fas 3 studier medel Mycket stor Källa: Redeye Research 9

10 Finansiella prognoser Målet är att hitta en licenstagare innan fas III-studier LIDDS är ett utvecklingsbolag utan licensavtal och saknar således löpande intäkter från produkter i marknaden eller milstensbetalningar. Vi räknar i vårt huvudscenario att LIDDS licensierar ut Liproca Depot inför fas IIIstudier och därmed erhåller en kontantbetalning. Vid positivt utfall av fas III-studier finns möjligheter för bolaget att erhålla milstensbetalning. Första löpande intäkterna från en godkänd produkt, räknar vi med från år Antagande om höga royalties Hur LIDDS ska generera intäkter Då bolaget ämnar att själva ta Liproca till fas III gör vi bedömningen att royalties från kommande försäljning kommer vara relativt höga. Utan löpande intäkter och fortsatt klinisk validering kommer dock förluster att prägla verksamheten närmaste åren. Bolaget står dock inte helt utan intäkter innan en potentiell marknadslansering av Liproca. Vi presenterar nedan hur intäkter kan genereras ur en klassisk industrimodell. Kommande intäkter kan utgöra: (Förutsatt att LIDDS finner en partner innan fas III-studier) Kontantbetalning (engångsbetalning) vid tecknande av avtal med licenstagare Godkännande av fas III-studier (milstensbetalning) Positivt utfall från fas III-studier (milstensbetalning) NDA-reg. (milstensbetalning) FDA-godkännande (milstensbetalning) Marknadslansering (milstensbetalning och royalty på försäljning) Kostnaderna kommer med stor sannolikhet att öka Kostnader Kostnaderna i verksamheten kommer med stor sannolikhet att öka i takt med att större kliniska prövningar genomförs. Bolaget har som vi tidigare nämnt inga intäkter och utan partneravtal står bolaget själva för utvecklingsrisk- och kostnader. Om bolaget ska förverkliga potentialen i teknologiplattformen och utforska övriga indikationsområden krävs en kapitalinjektion. Klinisk aktivitet och patientrekrytering driver kostnader Hög klinisk aktivitet = höga kostnader Kostnaderna för det första kvartalet 2015 uppgick till 2,2 (1,3) miljoner kronor. Verksamhetens kostnader under 2014 uppgick till 7,0 (4,0) miljoner kronor. Kostnadsökning är hänförligt till ökad klinisk aktivitet, kostnader som troligtvis inte kommer att minska på kort sikt då bolaget under 2016 står inför patientrekrytering för fas IIb. I takt med att patientrekrytering ökar, ökar också kostnaderna för rörelsen. LIDDS annonserade även en ytterligare dosförändring LPC 004 vilket innebär att 10

11 studien blir mer omfattande i termer av antal patienter behandlade med Liproca, kostnader som väger in i resultatet Troligt att kassan kommer behöva fyllas inför fas IIbstudier Utställda teckningsoption har potential att finansiera verksamheten IPO stärkte finanserna, tillfälligt! LIDDS stärkte kassan med cirka 34,5 miljoner kronor i samband med noteringen på First North. Vid utgången av första kvartalet uppgick likvida medel till 13,8 miljoner kronor, vilket innebär att över 50 procent av erhållet kapital, under 2014, är förbrukat. När bolaget framöver står inför fas IIb-studier och potentiell breddning av projektportföljen ser finansiering mager ut. För att säkerställa finansiering fram till fas III kommer det finnas ett behov att ta in pengar Möjlig finansiering Teckningsoption I samband med noteringen ställdes en teckningsoption ut. Den första optionen har inlösendag i augusti Varje teckningsoption ger rätt att förvärva en aktie och ett har en strike eller inlösenpris på 14 kronor per aktie vilket är en bit över dagens nivåer. Teckningsfönstret är fram till och med 30 december Vid fullteckning av båda optionerna tillförs bolaget cirka 13,4 miljoner kronor samtidigt som antalet aktier ökar med cirka I nuläget, med en aktiekurs betydligt under teckningspriset, framstår full inlösen som ett mindre troligt scenario. Höga kostnader och inga intäkter fram till 2018 Finansiella prognoser I våra prognoser för LIDDS verksamhet, redovisade i tabellen nedan, räknar vi med att kostnaderna förblir höga under 2015 på grund av färdigställande av fas IIa- studien. Fortsatt kommer kostnaderna öka med en kommande fas IIb-studie som är betydligt mer omfattande. Studien beräknas starta under 2016 och färdigställas Kostnaderna för fas IIb beräknar vi till cirka 22 miljoner kronor, varav en del realiseras redan under Utöver det tillkommer löpande utgifter och kostnader för verksamheten. Resultaträkning (MSEK) P 2016P 2017P Nettoomsättning Övriga externa kostnader. -3,6-5,2-7,2-8,7-10,4 Personalkostnader -0,3-1,8-1,9-1,9-1,9 Avsk- av materiella anl. 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Rörelseres. -4,0-7,0-9,1-10,6-12,4 Res. Från finansiella poster 0,0 0,1 0,1 0,2 0,2 Resultat -3,9-7,1-9,0-10,4-12,2 Källa: Redeye Research Bolagets rörelsekostnader räknar vi med kommer plana ut efter 2017/18 då studien beräknas färdigställas. Utvecklingskostnaderna kommer dock fortsatt vara höga i verksamheten då vi räknar med att LIDDS kommer generera fler läkemedelskandidater och vidareutveckla sin teknologiplattform. Vi använder riskjusterade intäkter från licensavtal. En 11

12 första betalning anser vi är realistiskt år 2018 vilket leder till positivt kassaflöde. LIDDS 12

13 Värdering Betydande risk att investera i LIDDS Läkemedelsbolag med projekt i klinisk utveckling är förknippade med hög risk och LIDDS är inget undantag. Att bolaget i dagsläget enbart innehar en läkemedelskandidat gör risken än mer betydande då värdet i mångt om mycket står och faller med Liproca. För att på ett rimligt sätt fånga upp risken justerar vi för projektets specifika utvecklingsrisk samt ett avkastningskrav (wacc) som ska spegla bolagsspecifika risken i LIDDS. Sammanfattningsvis nuvärdejusterar vi framtida intäkter diskonterade efter dessa riskfaktorer. Vi räknar på värdena som finns i bolagets projekt och inte i själva plattformen, varför vår värdering endast utgår ifrån Liproca. Därmed finns det i dagsläget ett kritiskt värde att Liproca lyckas för bolagets överlevnad. Vi utgår från två värderingsmetoder för att få fram vårt motiverade värde: 1. Diskonterad nuvärdesberäkning av framtida kassaflöden 2. Jämförbar bolagsvärdering Kritiskt värde i Liproca För att kunna göra realistiska antaganden kring sannolikheten för Liproca att faktiskt nå marknaden har vi tittat på studier som sammanställt statistik från en stor mängd liknande projekt. Vi använder data som riktmärke och justerar baserat på det unika i LIDDS situation. Vi har fastställt sannolikheten för ett marknadsgodkännande för Liproca Depot utifrån den kvalité som kan uttydas från bolagets tidigare kliniska dokumentation samt marknadsjusteringar för den kliniska fas Liproca befinner sig i. Som tidigare nämnt finns ett kritiskt värde i Liproca för bolagets fortlevnad varav vi värderat LIDDS efter tre olika scenarion. I våra tre scenarion försöker vi spegla scenarion där både Liproca misslyckas men även ett scenario där Liproca når stor framgång. Base case-scenario (huvudscenario) Bear case-scenario (rimligt pessimistiskt scenario) Bull case-scenario (rimligt optimistiskt scenario) 13

14 Värderingsutfall aktien I vårt huvudscenario, återspeglat i våra grundantaganden i tabellen nedan utgår vi från att LIDDS slutför fas IIb-studier innan licensavtal sluts för kommande fas III studier. Vi gör bedömningen att LIDDS inte på egen hand genomför ytterligare kliniska studier utan söker en licenstagare i marknaden. LIDDS - Kassaflödesvärdering (Base case) Sum-of-the-parts Projekt Indikation Chans för Royaltysats Toppförsäljn. Lansering Nuvärde lansering (MUSD) (MSEK)* Liproca Depot Prostatacancer 25,4% 22% ,0 Motiverat nuvärde (MSEK) 225 Nettokassa (MSEK) 13,85 Ackumulerade adm.kostnader (MSEK) 27,0 Motiverat börsvärde (MSEK) 211,8 Antal aktier, full utspädning (milj.) 12,5 Motiverad aktiekurs (SEK) 17,00 Källa: Redeye Research Vi uppskattar att pris per behandling med Liproca uppgår till cirka dollar Vi har baserat försäljningspotential på det patientunderlag som Liproca adresserar. Vi antar att Liproca initialt kommer att adressera en mindre patientgrupp bestående av nydiagnostiserade patienter. Kostnaderna på årsbasis för storsäljande prostatapreparat som Xtandi och Zyntiga uppgår till över dollar årligen. Båda läkemedlen är dock mer unika och adresserar en svårare prostatacancer varav priset på Liproca är betydligt lägre. Samtidigt gör vi bedömningen att Liproca kommer att prissättas i ett övre intervall jämfört med övrig hormonella orala-behandlingar. Ett rimligt pris för Liproca anser vi ska kunna vara inom intervallet dollar per behandling (två behandlingar årligen). Vidare ser vi potential för Liproca som en initial och kompletterande behandling vid prostatacancer. Som nämnt tidigare uppskattar vi det totala framtida patientunderlaget för Liproca till cirka 320,000 patienter med en tillväxt om 1 procent. Marknadspotential USA 980,0 989,8 999,7 1009,7 1019,8 1030,0 1040,3 1050,7 1061,2 5EU 1277,0 1289,8 1302,7 1315,7 1328,9 1342,1 1355,6 1369,1 1382,8 Japan 123,0 124,2 125,5 126,7 128,0 129,3 130,6 131,9 133,2 Total 2380,0 2403,8 2427,8 2452,1 2476,6 2501,4 2526,4 2551,7 2577,2 Tillväxt patientunderlag 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% 1% Patienter som går vidare med hormonterapi 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% Antal patienter ('000) 547,4 552,9 558,4 564,0 569,6 575,3 581,1 586,9 592,8 Patienter som inte utvecklar metastaser 60% 60% 60% 60% 60% 60% 60% 60% 60% Totalt patientunderlag Liproca Depot 328,4 331,7 335,0 338,4 341,8 345,2 348,6 352,1 355,7 Källa: Redeye Research, seer.cancer.gov & GLOBOCAN (2012) 14

15 Antaganden bygger på generella värden Sannolikhet att Liproca når marknad? Våra antaganden om sannolikheten kring projektets framtida värde bygger på generella värden. Läkemedelskandidater som bygger på en känd och väldokumenterad aktiv substans omfattar inte samma utvecklingsrisk. Tabellen nedan visar sannolikheten att nå nästa fas och att nå marknaden för en så kallad Non-NME (Non-New Molecular Entity), det vill säga en redan beprövad substans, för en huvudindikation, i vårt fall flutamid vid lokal cancer i prostata. Vi bedömer sannolikheten för Liproca att nå marknaden till 25 procent. En bedömning som ligger över antaganden om fas IIa och under antaganden om fas IIb. Success rates Total in phase Phase I to Phase II Phase II to Phase III Phase III to NDA/BLA NDA/BLA to approval Advanced or suspended Phase success Phase LOA Total in phase Advanced or suspende d Källa: Nature Biotechnology Clinical development success rates for investigational drugs, Number 1, January 2014 Phase success Phase LOA Total in phase Advanced or suspende d Phase success Phase LOA Total in phase Advanced or Phase success suspended All indications ,5% 10,4% ,4% 16,2% ,1% 50,0% ,2% 83,2% NMEs ,2% 7,5% ,6% 11,6% ,2% 40,7% ,5% 76,5% Biologics ,4% 14,6% ,9% 21,9% ,2% 56,1% ,8% 88,8% Non-NMEs ,7% 20,0% ,1% 29,9% ,6% 66,3% ,7% 87,7% Phase LOA Tilltalande administration av Liproca De kliniska resultat som hitintills presenterats visar på lovande data och patienter ser ut att svara på behandling med Liproca. Ledningen är konfident att Liproca har stor kommersiell potential genom att begränsa biverkningarna. Sättet som Liproca appliceras (enklare kirurgiskt ingrepp) ska även vara tilltalande för förskrivare i USA då ersättningen är högre jämfört med oralt intag. Flertalet patentutgångar Som tidigare nämnt står marknaden för prostatacancer inför flertalet patentutgångar (t.ex. Casodex). Större läkemedelsbolag söker nya lösningar för att inte förlora sin position på marknaden samtidigt som det öppnar upp för en hög konkurrenssituation. Patentutgångar prostatacancer Läkemedel US Japan France Germany Italy Spain UK Arimidex Expired Apr 2012 Expired Expired Expired Expired Expired Casodex Expired Expired Expired Expired Expired Expired Expired Femara Expired Mar 2012 Expired Expired Expired Expired Expired Lupron* Expired Expired Expired Expired Expired Expired Expired Zoladex* Expired Expired Expired Expired Expired Expired Expired * Nu tillgängliga som Depot eller implantat under andra patent Källa: FDA, MedTrack, Datamonitor (2011) 15

16 Övervägande del av licensavtal är tecknade i klinisk fas (II till III) Licensavtal - prostatacancer Läkemedelsutveckling inom cancer anses vara ett av de svåraste fälten av alla när det gäller att ta fram ett nytt läkemedel. Ändå fortsätter detta fält mer än något annat att locka till investeringar. I en rapport publicerad i Nature Biotechnology uppgavs att 31 procent av alla läkemedelsprojekt som inledde prövningar under perioden var cancerpreparat. FoU-kostnaderna för de stora globala läkemedelsbolagen har stigit väsentligt under det senaste decenniet och patentutgångar begränsar bolags lönsamhet. Detta har drivit på affärsaktiviteten och skapat en trend av ett allt högre inslag av externa projekt i läkemedelsbolagens projektportföljer. Nästan samtliga av de globala läkemedelsbolagen är i dag aktiva inom cancerområdet och har en uttalad förvärvs- och inlicensieringsstrategi. I LIDDS fall så är den aktiva substansen välbeprövad och Liproca klinisk testad vilket begränsar risken för licenstagaren. Det är just projekt med påvisad klinisk data (fas II & III), där de flesta licensaffärer inom prostatacancer genomförs. Licensavtal prostatacancer Datum Företag Licenstagare Terapeutiskt område Indikation Produkt/teknologi Värde avtal (MUSD) Kontantersättning (MUSD) Utvecklingsfas 2000 UroGenesys Genentech Cancer Prostate Mab 33 - Pre 2002 Procyon Chiron Cancer Prostate PSP technology - - Pre 2003 Atrix labs Sosei Cancer Prostate Eligard (leuprolide) - - Pre 2003 Pepscan Powderject Cancer Prostate Vaccine - - Pre 2005 Prostagenic Innovate Oncology 2013 Inovio Roche Cancer Cancer Prostate Capridine-Beta - - Pre INO-5150 (prostate cancer), INO (hepatitis B) 2004 Summa Indian Creek Cancer Prostate Apatone (small molecule) - - Pre - - PhI 2000 Encore Myriad Genetics Cancer Prostate MPC PhII 2001 Atrix Labs Medigene Cancer Prostate Leuprogel 20 4 PhII 2003 Sosei Organon Cancer Prostate Eiligard - - PhII 2009 OncoGenex Teva Cancer Prostate cancer OGX-011 (Antisense inhibitor clusterin mrna) PhII 2011 Active Biotech Ipsen Cancer prostate cancer TASQ PhII 2002 Atrix Labs Sanofi Cancer Prostate Leuprogel - - PhIII 2004 MediGene Yamanouchi Cancer Prostate EU rights to Eligard 30 5 PhIII 2004 Praecis Pharma Schering AG Cancer Prostate Källa: Bloomberg & Redeye Research Plenaxis (LNRH/GnRH antagonist) - - PhIII 2005 GPC Biotech Pharmion Cancer Prostate Satraplatin 269,8 37,1 PhIII 2006 GPC Biotech Pharmion Cancer Prostate Satrapltin PhIII 2007 Novacea Schering-Plough Cancer Prostate Asentarr PhIII 2008 Cell Genesys Takeda Cancer Prostate GVAX PhIII 2009 Medivation Astellas Cancer Prostate MDV3100 (androgen receptor antagonist) PhIII Medel fas II (MUSD) Medel fas III (MUSD)

17 Medelvärde för licensavtal inom prostatacancer uppgår till 240 miljoner dollar LIDDS Efter genomförda fas IIb-studier kommer aktiemarknadens ögon att rikta sig mot bolagets förmåga att uppnå ett partneravtal. Vi tror att chanserna för LIDDS att hitta en partner är goda med tanke på projektens inriktning och begränsade biverkningsprofil. Innovationshöjden är dock lägre i Liproca jämfört med nya terapier, då Liproca grundar sig på en redan dokumenterad aktiv formulering, vilket måste tas hänsyn till vid antagande om avtalsstorlek. Omkring 65 procent av alla licensaffärer som gjorts de senaste fem åren inom onkologiområdet har omfattat projekt i dessa utvecklingsfaser enligt data från Bloomberg. Medianvärdet för klinisk fas II licensaffärer uppgick till 240 miljoner USD varav 32 miljoner USD i kontantbetalning för projekt i fas II. 17

18 Produktutbud prostatacancer Källa: Bloomberg & Redeye Research * generika LIDDS Marknadsgodkända läkemedel - behandling prostatacancer TRx (MUSD) TRx Count TRx Qty Zytiga 106, Xtandi 69, Bicalutamide 28, Lupron Depot 20, Suprelorin 11, Leuprolide Acetate 9, Nilandron 3, Trelstar 2, Docetaxel 1, Eligard 0, Zoaladex 0, Jeventa 0, Casodex 0, Firmagon 0, Taxotere 0, Vantas 0, Lupron 0, Lupron depot-3-months 0,0 2 6 Biverkningsprofilen gör Liproca tilltalande Om LIDDS kan visa att Liproca har bättre biverkningsprofil och effektivt behandlar tidigt utvecklat prostatacancer kan projektet bli mycket stort i marknaden. I dagsläget finns ingen effektiv lokal marknadsförd substans eller framskridet projekt för behandling i tidig prostatacancerutveckling. Överblick terapier prostatacancer Läkemedel Namn Klassifisering Företag Utvecklingsstatus Leuprolide Lupron/Eligard Takeda/Abbot/Sanofi/Astellas Marknad Goserelin Zoladex LHRH-agonist AstraZeneca/Kissei Marknad Triptorelin Trelstar Ipsen/Watson Marknad Histrelin Vantas Endo/Teva Marknad Degarelix Firmagon GnRH-aginist Ferring Marknad Bicalutamide Cassodex AstraZeneca Marknad Flutamide Eulexin Anti androgen Merck/Teva Marknad MDV3100 Xtandi Medivation/Astellas Marknad LPC-005 Liproca Depot LIDDS Fas I/IIa Ketocconazole CYP17A hämmare Off-label Abiraterone Zytiga CYP17A hämmare J&J Marknad TAK-700 Orteronel C17, 20 lyase hämmare Takeda Fas III Docetaxel Taxotere Chemo: Taxane Sanofi Marknad Cabazitaxel Jevtana Chemo: Taxane Sanofi Marknad Mitoxantrone Novantrone Chemo: Typ II topoisomerase hämmare EMD Serono/Astellas Marknad Sipuleucel-T Provenge Immunterapi: autologous cellulär Danderon Marknad* Ipilimumab Yervoy Immunterapi: anti-ctla-4 antikropp Bristal-Myers Squibb Fas III Lenalidomide Revlimid Immunterapi: immunmodelator Celgene Fas III ProstaVac-VF/Tricom PROSTVAC Immunterapi: "Off the shelf vaccin" Bavarian Nordic Fas III Alpharadin Alpha-pharma (radium-223 chloride) Bayer/Algeta Marknad Dasatinib Sprycel Bcr-Abl hämmare Bristal-Myers Squibb Fas III Afilibercept ZALTRAP Anti-angiogenic Regeneron/Sanofi Marknad Curtisen Clusterin antisense oligonucleotide OncoGentex/Teva Fas III Tasquinimod Anti-angiogenic Active Biotech/Ipsen Misslyckad fas III Zibotentan Endothelin A reseptor hämmare AstraZeneca Misslyckad fas III Källa: Redeye Research 18

19 Base case-scenario: 17,0 kr per aktie Scenarioanalys Vi räknar med en 25-procentig chans att Liproca lanseras 2021, vilket också utgör sannolikheten för vårt Base Case. Nedan redogör vi kortfattat för de antaganden som vi använder oss av i vårt huvudscenario: Base case-scenario: Med utgångspunkt i dagens kliniska data är vårt motiverade värde per aktie 17,0 kronor. Liproca Depot ingår ett samarbetsavtal inför fas III-studier år 2018 där totalvärdet uppgår till 65 miljoner USD, varav 7 miljoner dollar i kontantbetalning (eng. upfront payment) Bolaget erhåller en hög royalty på 22 procent vid marknadslansering av Liproca. Vi bedömer sannolikheten att Liproca når marknaden till 25 procent. Liproca Depot lanseras under 2021 och når topförsäljning (peak sales) på 390 miljoner dollar. Bull case-scenario: 41,0 kr per aktie I vårt optimistiska scenario Bull case räknar vi att sannolikheten att Liproca lanseras till 60 procent. Vi gör fortsatt bedömningen att Liproca lanseras 2021 och ingår licensavtal inför fas III studier Vårt motiverade värde per aktie uppgår i detta scenario till 41,0 kronor per aktie. Liproca ingår ett samarbetsavtal under 2018 där totalvärdet uppgår till 75 miljoner dollar varav 15 miljoner dollar utgör kontantbetalning. Bolaget erhåller en högre Royalty på 23 procent vid marknadslansering av Liproca. Vi bedömer i detta scenario att sannolikheten att Liproca når marknaden till 60 procent. Liproca når i detta scenario top-försäljning på 663 miljoner dollar. Bear case-scenario: 0,75 kr per aktie I vårt pessimistiska scenario. Bear case räknar vi med ett avsevärt tapp i såväl avtalsvärde som topförsäljning. Som för övriga bolag aktiva inom läkemedelsutveckling finns en risk att Liproca inte når marknaden och således inte har något värde. Vi räknar dock med de patientdata som finns att Liproca har en 14 procentig sannolikhet att nå marknaden i detta scenario. Liproca kommer dock troligtvis nå marknaden två år senare (2023). Värdet per aktie uppgår till 0,75 kronor per aktie. Ingår licensavtal under 2019 där totalvärdet uppgår till 45 miljoner dollar och kontantbetalning 2 miljoner dollar. LIDDS erhåller en lägre Royaltysatts om 12 procent och sannolikheten att nå marknaden är 14 procent. Liproca når en ringa toppförsäljning på 195 miljoner dollar i detta scenario. 19

20 Dagens aktiekurs i förhållande till motiverat värde I tabellen nedan redovisar vi för de marknadsantaganden, royaltyantaganden och sannolikhetsberäkning som vår värdering bygger på och vilket värde dessa antagandet skulle resultera i. Marknadsantaganden Liproca Antaganden Base case Bull case Bear case Lanseringsår Peakförsäljning (MUSD) Royalty 22% 23% 12% Licensrättigheter (MUSD) Sannolikhet att fas 2 övergår i fas 3 42% 90% 24% Sannolikhet att nå marknaden 25% 60% 14% Källa: Redeye Research Stor uppsida till motiverat värde Bilden illustrerar våra tre värderingscenarion i ett värderingsintervall. Vi anser att aktien har mer att ge och handlas idag till nivåer under vårt huvudscenario. Vi ser en betydande uppsida till dagens aktiekurs och en rad aktiekatalysatorer med potential att driva aktiekursen. Värderingsutfallet är i stor utsträckning av binär karaktär då LIDDS enbart har ett projekt i sin portfölj. Värderingsintervall LIDDS aktie Källa: Redeye Research 7,8 20

21 Känslighetsanalys LIDDS Känslighetsanalys Sannolikhet marknad & Royalty Sannolikhet marknad Royalty 21,4% 23,4% 25,4% 27,4% 29,4% 17% 12, , % 13,3 14,4 14,6 16,6 17,7 21% 14,5 15,8 17,0 18,2 19,5 23% 15,8 17,2 17,8 19,9 21,2 25% 17,1 18,5 18,8 21,5 23 Källa: Redeye Research Känslighetsanalys baserat på huvudscenariot Vi har sammanställt en känslighetsanalys på förhållandet mellan avkastningskrav och royaltysats, samt en känslighetsanalys för ett antal andra nyckelvariabler. De parametrar vi höll konstanta ovan har vi här justerat för att se hur stor hävstång de har på bolagsvärdet. Känslighetsanalys WACC & Royalty WACC Royalty 16% 17% 18% 19% 20% 17% 15,5 14,0 13,1 10,9 9,9 19% 17,1 15,5 14,6 12,1 11,0 21% 18,8 17,8 17,0 14,2 12,1 23% 20,5 18,5 17,8 15,3 13,2 25% 22,1 20,0 18,8 16,7 14,2 Källa: Redeye Research Känslighetsanalys indikerar värderingsintervall mellan 9,9-23,0 kr per aktie Vi kan se att värderingen ligger i spannet 9,9 23,0 kronor per aktie. Vi kan konstatera att även då vi sänker royalty och höjer avkastningskravet överstiger värdet per aktie dagens aktiekurs. Känslighetsanalyserna utgår ifrån huvudscenariot. Se tabellerna nedan. 21

22 Stor uppsida mot jämförbara bolag Jämförbara bolag LIDDS Värdering av LIDDS baserat på jämförbara bolag är i sig svårt då det inte finns någon lönsamhet i bolaget på kort sikt. Det uppstår även svårigheter att jämföra LIDDS med övriga bolag aktiva inom cancer då skillnaderna bolagen och forskningen emellan är stor. Sammantaget är framstår dock LIDDS lågt värderat i förhållande till jämförbara bolag inom läkemedelsutveckling. Relativvärdering bolag inom läkemedelsutveckling (MSEK) Börsvärde Nettokassa Teknologivärde Antal projekt Antal partners Utvecklinsstatus Karo Bio Preklin Dextech Medical Fas I/IIa Immunicum Fas II A1M Pharma Fas II Peptonic Medical Fas II LIDDS Fas I/IIa Källa: Redeye Research Dags att rida på vågen.. Bolag aktiva inom läkemedelsutveckling och försäljning globalt har haft en genomgående bra trend på marknaden. Framgången bland de större läkemedelsbolagen har lyst med sin frånvaro med undantag av Pledpharma. En stor besvikelse var Active Biotechs prostatacancer preparat, tasquinimod, som i fas III inte nådde upp till förväntningarna. Riskviljan bland investerare har dock utvecklats i positiv riktning. LIDDS, precis som jämförbara bolag, är långt ifrån löpande intäkter och lönsamhet från egna produkter. LIDDS har fallit något i skymundan bland investerare. Med klinisk data och stundande fas IIb- kliniska studier är värderingsrabatten mot övriga bolag betydande. 22

23 Värderingssammanfattning Motiverat värde: 17,0 kr per aktie Motiverat värde för vårt optimistiska scenario uppgår till 41,0 kr per aktie Motiverat värde för vårt pessimistiska scenario uppgår till 0,75 kr per aktie Vår värdering av LIDDS utgår från en sannolikhetsjusterad kassaflödesmodell och ger ett motiverat värde på 17,0 kronor per aktie eller 210 miljoner kronor. Bolaget står troligtvis inför en kapitalanskaffning för att finansiera fas IIb-studien vilket bör tas med i betänkande vid en investering i LIDDS. I vårt optimistiska scenario räknar vi med betydande högre sannolikhet att Liproca når marknaden och cirka dubbelt så hög försäljningspotential jämför med huvudscenariot. Därtill har vi räknat att teckningsoption löses in fullt ut varav bolaget erhåller 13,4 miljoner kronor, vilket skulle ge en ökning med 958,678 aktier. Finansieringen skulle då i större utsräckning vara säkrad för fas IIb. Vårt motiverade värde i detta scenario uppgår till 41,0 kronor per aktie motsvarande ett bolagsvärde på 441 miljoner kronor. I vårt pessimistiska scenario (Bear case-scenario) drar vi ned sannolikheten att projektet når marknaden till hälften jämfört med huvudscenariot. Vi justerar även ned förväntad royaltysatts om Liproca når marknaden. Utan klinisk framgång står LIDDS värde och faller vilket vi tagit hänsyn till i detta scenario. Det motiverade värdet i detta scenario uppgår till 0,75 kronor per aktie. Samtliga värderingsscenarion förklaras mer ingående under avsnittet scenarioanalys. Aktiekurs vid olika scenarier 41,0 17,0 Källa: Redeye Research 0,75 Base case Bull case Bear case 23

24 Projektportföljen - Liproca Frisättning av 2- HOF ska hämma upptag av testosteron Liproca Depot är den enda läkemedelskandidaten i LIDDS portfölj. Depot är en parenteral behandlingsform och injiceras i prostatakörteln. Injektion sker via ändtarmen med nålinjektion och transrektalt ultraljud (TRUS) vägledning. Kalciumsulfatformuleringen är detekterbar via ultraljud och egenskaper så att man med enkelhet kan styra administrering av formulering in i prostatakörteln. Väl injicerat frisätts 2-HOF och hämmar upptag av testosteron. 2-hydroxyflutamide (2-HOF) är den aktiva metaboliten i den aktiva substansen flutamid och är en icke-anti-androgen. Schematisk bild hur testosteronhämning påverkar prostatacancercellstillväxt Källa: Lupron I prostatan omvandlas testosteron till strukturellt liknande dihydrotestosteron (DHT), som verkar på prostatacancerceller och främjar proliferation (celldelning). Anti-androgener binder till hormonreceptorer på prostatacancerceller och hämmar därigenom effekterna av DHT för att förhindra celltillväxt och orsaka tumörregression. Direkt och fördröjd frisättning av 2-HOF Liproca Depot är en modifierad parenteral formulering innefattande två sterila komponenter: en vattenlösning, natrium-karboximetylcellulosa i en glasflaska och ett torrt pulver som består av mikrostrukturellt modifierad kalcium sulfat och API 2-HOF. Komponenterna blandas i en specialdesignad spruta utrustad med en blandningsenhet. Före administrering, sammanförs utspädningsmedel och pulvret och blandas till en pasta under aseptiska förhållanden. Pastan administreras sedan i prostatakörteln med ultraljudvägledning. Efter injektion av pastan stelnar formuleringen in vivo för att bilda flera små depåer i prostatakörtelns vävnad. I dessa depåer frisätts 2-HOF som bärarmaterial och löses långsamt tills pastan försvinner, detta möjliggör för uppföljande behandling av Liproca. 24

25 Depåenheterna har en tvåfasig mikrostruktur, dels en poröst och icke porös, en för snabb frisättning och en för långsammare frisättning, båda innehåller och frisätter 2-HOF. De porösa och icke-porösa fraktionerna är utformade för att släppa 2-HOF under cirka 2-3 och veckor. Hämmar upptag av dihydrotestosteron till målcellens recept Vid injektion eller oralt intag verkar flutamid genom att hämma upptag och/eller bindning av dihydrotestosteron till målcellens receptor, således verkar interfererande med androgen verkan. Flutamid var den första AR (androgen receptor) blockerare för att uppnå en omfattande klinisk användning. Schematisk bild AR hämmare Källa: Meehan KL, Sadar MD. Androgens and androgen receptor in prostate and ovarian malignancies, 2003 Använts i medicinskt bruk i flera årtionden Absorberas väl i kroppen och samtidigt en effektiv behandling Flutamid har använts i medicinskt bruk under flera årtionden. Flutamid har använts i medicinskt bruk under flera årtionden. Flutamid används för att behandla prostatacancer, där den konkurrerar med testosteron för bindning till ARs, vilket minskar tillväxten av cancerceller. Jämfört med flutamid, är 2-hydroxy- flutamid en mer potent antiandrogen in vivo, vilket visar en högre bindningsaffinitet för AR och är således den dominerande bidragsgivaren till de terapeutiska effekterna av flutamid vid behandling av prostata cancer. 1 Flutamid absorberas väl och metaboliseras, dess aktiva metabolit, 2- hydroxyflutamide, bildas snabbt och utsöndras nästan fullständigt via njurarna. Kliniska studier i prostatacancerpatienter har visat effekt med flutamid monoterapi hos patienter som hade fått någon tidigare behandling, hos obehandlade patienter med kombinerad androgenblockad. 1 DICP Jun;24(6):

26 Klinisk data - Liproca Studerad effekt och säkerhet 4 kliniska studier genomförda 87 procent svarade positivt på behandling Läkemedel måste genomgå ett antal kliniska valideringsfaser innan man får marknadsgodkännande att sälja läkemedlet. Bolaget måste också försäkra sig om att formuleringen av substansen, ofta i ett piller eller en injektionsvätska, kommer att fungera på ett praktiskt sätt i människa. Dialogen med myndigheterna på detta stadium kretsar ofta kring substansens toxicitet. I maj 2012 presenterade LIDDS data från fas I/IIstudie med en andra dos av Liproca Depot, LPC-002 för behandling av prostatacancer. Studien var en öppen, där Liproca gavs som enkel och dubbeldos. Fokus var att studera effektivitet och säkerhet i denna Proof-of- Principle studie. Det primära målet med studien var att bestämma effektivitet av en injektion av Liproca Depot samt utvärdera effektiviteten av en uppföljande injektion av Liproca Depot. LIDDS har genomfört tre kliniska studier med Liproca på totalt 57 patienter med fyra olika dosnivåer. Första dosen, LPC-001, visade inga tecken på toxicitet. Injektionsmetoden var dessutom väl tolererad av patienterna. Den andra dosnivån, LPC-002, färdigställdes under 2011 och innefattade 24 patienter med dosnivån 720 mg 2-HOF. Interim-resultatet presenterades för läkemedelsverket 2010 i samband med ett vetenskapligt rådgivningsmöte. Slutliga resultatet redovisades vid en europeisk konferens inom urologi Resultatet föll väl ut och 87 procent av patienterna svarade positivt på behandling och visade på reducerat PSA värde. Primära målet med studien var att visa att behandling med en enskild och en uppföljande dos av Liproca var effektiv. Som mest reducerades PSA värdet med 25 procent och tumörvolymen med 14 procent. Även livskvalitet visade positivt utfall och effektdata, om än på ett tidigt stadium och i en liten patientgrupp. Alla patienter tolererade behandlingen väl med få biverkningar. Två patienter upplevde dock komplikationer i samband med injektionen vid ändtarmen. Effekt av LPC-002 på PSA-nadir och prostatavolym Källa: European Urology Supplements, 2011 vol 10 s

27 LIDDS rekommenderades att genomföra en mer specifik tumöreffektstudie på patienter som ska genomgå radikal prostatektomi och. Föreslagna primära effektparametern var att utvärdera anticancereffekten med magnetkamera före operation med uppföljande vävnadsanalys efter operation. Patienter färdigbehandlade med ytterligare dosökning LIDDS slutförde nyligen behandling med en utökad tredje fas I/IIa studie men med en högre dos av Liproca, LPC-003. Grundstudien inkluderade 18 personer och den utökade patientgruppen om 5 personer behandlades med ytterligare dosökning. Den utökade studien syftade att studera effekten av en högre dos av Liproca inför kommande fas IIb-studier. Analyserat resultat från studien väntas presenteras under mitten av augusti. Kliniska resultat Liproca Depot Single dose 720 mg Oral flutamide 750 mg/day Single dose 1,200 mg Källa: LIDDS (2014) 27

28 Fas IIb-studier mer omfattande Vilka studier står Liproca troligtvis inför? LIDDS Vår bedömning är att en fas IIb-studie är en större studie som kräver en större studiepopulation och som sträcker sig över längre tid. Syftet är att påvisa effektivitet och säkerhet på längre sikt. Vid vidare fas III-studier behövs det enligt indikationer från FDA två fristående studier. Vi räknar med att dessa kommer ta minst två år att genomföra. Antal patienter uppskattas till respektive 800 per studie där varje patientgrupp (dosering och placebo) består av 400 patienter var. Fas III-studierna uppskattas kosta miljoner dollar. Detta är relativt billigt för att vara en fas 3-studie inom läkemedelsindustrin. Om LIDDS verkligen lyckas hålla nere det förväntade kostnaderna så mycket kommer det underlätta i jakten på en partner. Det kan även vara möjligt att på egen hand ta projektet hela vägen till marknad. Vid goda studieresultat från fas IIb-studien bedömer vi att fas III-studien borde kunna inledas under slutet av Den är starkt beroende av att LIDDS hittar en partner (alternativt en stor dos kapital). Efter slutförda studier lämnas en NDA-ansökan in till FDA (New Drug Application). Efter att FDA godkänner ansökan tar det omkring tio månader för ansökan att bli behandlad. LIDDS har som mål att erhålla godkännande för Liproca enligt FDAs protokoll 505(b)2. Det är en godkännandeprocess som är speciellt utvecklad för att påskynda framtagandet av nya läkemedel där relevanta resultat redan finns från tidigare studier. Man vill genom detta förfarande uppmuntra bolag att komma ut på marknaden snabbare och med fler produkter, utan att det ska behöva kräva enorma resurser i form av tid och pengar. Omformulering av redan godkända substanser eller generika är sådant som faller under kategorin för 505(b)2-godkännande. Viktigt att poängtera att mindre patienter i studier även reducerar underlaget för när projektet ska lanseras, vilket kan leda till en mer utdragen lanseringsprocess. 28

29 Prostatacancer en överblick Cancer, en av de vanligaste dödsorsakerna Uppskattningsvis drabbas 14 % av amerikanska män av prostatacancer Utveckling av nya cancerläkemedel är ett område präglat av hög konkurrens. Den höga konkurrensen hänger ihop med det stora medicinska behoven som ännu finns inom området. Cancer är den näst främsta dödsorsaken (vart fjärde dödsfall) och över 10 miljoner individer får diagnosen årligen. Det uppskattas att 22 miljoner individer lever med sjukdomen och av dessa dör cirka 6 miljoner årligen. Antalet diagnostiserade patienter är i stigande trend som är driven av en åldrande befolkning och förbättrade diagnosmöjligheter. Det finns stora behov av nya effektiva läkemedel, speciellt läkemedel som kan förlänga överlevnaden och/eller förbättra biverkningsprofilen (ofta ett stort problem vid cancerbehandling). Antalet nya fall av prostatacancer i USA uppgick år 2012 till 137,7 personer per 100,000 manliga amerikansk invånare. Prevalensen av män diagnostiserade med prostatacancer i USA är uppskattningsvis 2,8 miljoner individer, vilket innebär att cirka 14 procent av den manliga befolkningen kommer att diagnostiseras med prostatacancer under sin livstid. Antalet cancerfall i USA med dödlig utgång uppgick till 21,4 per 100,000 invånare baserat på incidens och dödligt utfall över 5 års tid ( ). Nya fall och dödsfall per 100,000 i USA ( ) New Cases Deaths - US Källa: Seer.cancer.gov Den vanligaste förekommande tumörtypen vid prostatacancer är en typ av carcinom, adenocarcinom, som står för ungefär 95 procent av samtliga cancerfall (Collage of American Patologist, 2011). Carcinom är elakartade (malign) vilket innebär att de invaderar de omgivande vävnaderna och organen och även kan sprida sig till lymfknutor eller mer avlägsna organ (metastaserar). Genom att ta sig in i kärl kan cancerceller åka snålskjuts med blod och lymfa. På så sätt kan cancern metastaser sprida sig till andra delar av kroppen och orsaka skada på andra ställen än där den ursprungligen uppstod. I dessa fall krävs oftast mer radikala behandlingsformer än vid lokaliserad prostatacancer. 29

30 Adenocarcinom, den vanligaste cancertypen LIDDS Av diagnostiserade patienter är 0,1 procent av fallen så kallade sarkom, vilket i enkelhet innebär att cancern är elakartad och utgår från kroppens stödjevävnader (Cancer Research Society, 2014). Sarkom är en avsevärt mer aggressiv tumörtyp än carcinom. Andra tumörtyper innefattar småcellig carcinom och övergångsepitelcancer. Eftersom adenocarcinom är den vanligaste diagnosen, brukar därför prostatacancer syfta på just den tumörtypen. Global incidens - Prostatacancer, 2012 Källa: GLOBOCAN (2012) Högst prevalens i västvärlden Prevalensen av prostatacancer är högst i den utvecklade delen av världen, hänfört till tillgänglighet av modern sjukvård. Lokalt bestämd prostatacancer är det vanligast förekommande diagnostiserade sjukdomsstadiet. Procentuell fördelning, Regional - Sprid till regionala lymfkörtlar 12% Metastaserad - Cancern har metastatserats 4% Lokal - Bekräftad till primär plats 80% Okänd - Icke bestämt 4% Källa: seer.cancer.gov (2012) 30

31 Procent Låg risk för dödligt utfall vid lokal cancer LIDDS Cancern leder i lokalt skede väldigt sällan till dödligt utfall och överlevnaden uppgick under perioden till i princip 100 procent i USA. Då cancern spridit sig är chanserna dock betydligt sämre och enbart var tredje person överlever cancern efter fem år. 5 års relativ överlevnad, % 100% 80% 100% 100% 77,30% 60% 40% 28,20% 20% 0% Lokal - Bekräftad till primär plats Regional - Sprid till regionala lymfkörtlar Metastaserad - Cancern har metastatserats Okänd Steg Källa: Seer.cancer.gov (2011) Främst äldre män som drabbas Prostatacancer följer samma mönster som de flesta andra cancertyper och är vanligast förekommande i äldre åldrar. Vanligast att få diagnosen är i åldersspannet år. Medianåldern för prostatacancer är 66 år (seer.cancer.gov). Medianålder Prostatacancerdiagnos, ,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% 36,9% 33,0% 16,1% 9,7% 3,7% 0,0% 0,0% 0,6% < >84 Procent av nya fall Källa: seer.cancer.gov Minskad dödlighet i USA Officiell statistik från USA visar att dödligheten minskat med 5 procent under perioden och ännu mer med hela 13 procent under perioden (seer.cancer.gov). Vi antar att dödlighet är i nedgående trend, då behandling och diagnostik blir mer effektiv över tid. 31

32 Sjukdomsprogressio nen kan delas upp i spektras Hur behandlas lokal prostatacancer idag? LIDDS Cancer kännetecknas av okontrollerad tillväxt hos urspårade celler i kroppen. Cellerna invaderar kroppens viktiga organ och förloppet leder ofta till döden. Till skillnad från normala celler, som endast växer genom noggrant reglerad signalering, kan cancerceller föröka sig i stort sett utan signaler från cellens omgivning. Cancercellerna har uppnått denna förmåga som ett resultat av genetiska förändringar som påverkar cellens proteinuttryck och proteinfunktioner. När modertumören växer når den ett stadium där den börjar utveckla metastaser, alltså sprida sig till andra kroppsdelar. Tumörmetastaser är det allvarligaste hotet mot en patients överlevnad och således viktigt att behandla patient innan patient utvecklar metastaser. Dessa celler har ofta flera mutationer, utslagningar (eng, deletions) och förstärkningar av de gener som styr viktiga proteiner för reglering av cellväxt. Genförändringarna tillåter cancercellen både att växa och invadera andra vävnader samtidigt som de undgår upptäckt och bekämpning av kroppens immunförsvar. Prostatacancern kan delas upp i sjukdoms- och behandlingsprogression vilket illustreras i figuren nedan. Cancern kan definieras av närvaro eller icke-närvaro av detekterbara metastaser, om testosteronnivåer är i kastration eller icke-kastrationsintervall och huruvida patient är asymtomatiskt eller symtomatisk. Vart steg motsvarar en etapp i sjukdomens progression och ligger således till grund för val av terapi. Normal sjukdomsprogression prostatacancer Källa: George D. Urology. 2013; 82; Patienter med kort förväntad livslängd behandlas inte För kliniskt lokaliserad sjukdom delas patienter in i grupper baserat på förväntad livslängd. Individer med en förväntad livslängd på mindre än 10 år med lokalt utvecklad prostatacancer genomgår vanligtvis aktiv övervakning av sin sjukdom. Aktiv övervakning syftar till kontinuerlig kontroll av PSA-värdenas utveckling och återkommande vävnadsprover. Lokaliserad prostatacancer med låg riskprofil växer oftast långsamt och i många fall avlider patienter av annan orsak innan cancern vuxit till ett kritiskt tillstånd. Flera av dagens läkemedel har en påtaglig 32

33 Procent - initial behandling LIDDS biverkningsprofil, varför behandling i detta stadie ofta inte anses vara till gagn för patient, vilket innebär att cancern vanligtvis förblir obehandlad. I grova drag kommer samtliga patienter gå genom aktiv övervakning som kan delas upp i två särgrupper; Watchful waiting, som innefattar de patienter som har mindre än 10 år kvar att leva och Active Surveillance, som innefattar de patienter som har tidigt utvecklad, lokal prostatacancer. Patienter som kategoriseras som Active Surveillance har oftast mer än 10 år kvar att leva medans de som kategoriseras som Watchful waiting i regel har mindre än 10 år kvar att leva. Radikal prostatektomi och strålbehandling vanliga behandlingsformer Radikal prostatektomi & strålbehandling För de med längre förväntad livslängd än 10 år eller då sjukdomen utvecklats, behandlas vanligtvis med så kallad radikal prostatektomi (kirurgi). Vid radikal prostatektomi opereras hela prostatan bort. Ingreppet utförs endast då tumörvävnaden växer i själva prostatakörteln. Cirka en tredjedel av de patienter som behandlas med kirurgiskt ingrepp får återfall av sjukdomen. Före ingreppet förbehandlas vanligtvis patient med hormonbehandling. Andra behandlingsmetoder för dessa patienter utgörs av strålbehandling i kombination med hormonbehandling alternativt enbart strål-eller hormonbehandling. Strålbehandling omfattar strålning av prostata i ett försök att eliminera den cancersjuka vävnaden. Fördel med strålbehandling mot kirurgiskt ingrepp är att behandling kan inkludera några centimeters marginal om cancern spridit sig utanför prostatan. Val av initial behandling efter ålder, % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 18% 25% 57% 25% 42% 33% 57% 37% 6% Ålder Watchful waiting/active survelliance Radical prostateectomy Radiation therapy Källa: American Cancer Society, CA Cancer J Clin. 2012;62: Kan dämpas med antiandrogen behandling Kastrering: Anti androgen terapi (ADT), total androgen blockad (TAB) och hormonbehandling Prostatacancers tillväxt kan dämpas med antiandrogen (hormon) behandling. Testosteron är vanligtvis en tillväxtfaktor, genom att strypa testosteronflödet till prostatan kan man begränsa tillväxten. Prostatacancer är alltid i behov av testosteron för att växa varav behandling med 33

34 hormonterapi även fungerar som kombinationsbehandling då cancern spridit sig utanför körteln. LIDDS Vid uppföljande behandling efter radikal prostatektomi och strålbehandling övervakas PSA-nivåer var 3-6:e månad. Ett stigande PSA-värde efter radikal prostatektomi (två konsekutiva stigande PSA värden över detektionsgränsen 10 mg/ml) signalerar ett biokemiskt återfall av sjukdomen (läkemedelsverket, 2003). Efter biokemiskt återfall efter radikal prostatektomi är tiden till symtom i genomsnitt strax över sju år. Efter strålbehandling definieras återfall av tre konsekutiva stigande PSA-värden och då minst två år efter avslutad behandling. Av de som genomgår lokal behandling kommer procent av patienterna få återfall inom 2-3 år 2. Vid återfall är behandlingsmetoder med ADT eller kastrering vanligtvis initierade. Hämmar signalering via ARreceptorerna Oönskade biverkningar ADT blockerar signalerna från androgener via de androgena receptorerna (AR). Aktiv signalering är en av de viktigaste drivkrafterna för ökad cancercelltillväxt och progression av primärtumören 3. Behandling med antiandrogener handlar vanligtvis av tabletter som ska tas varje dag och ska blockera de manliga könshormonernas stimulerande effekt på cancerceller. Eftersom manliga könshormon fortsätter att produceras kan den sexuella lusten bevaras. Patienter kan behandlas med två typer av ADT: kemisk eller kirurgisk kastrering (bilateral orchiopexy). Kemisk kastrering innebär att man med läkemedel hämmar testosteronproduktionen. Testosteronproduktionen hämmas med läkemedel, GnRH-analoger, agonister eller antagonister som påverkar hormoncentrum i hjärnan. Kemisk kastrering har samma effekt och biverkningsprofil som kirurgisk kastration, men är inte oåterkallelig. Vid avbruten hormonbehandling kan produktionen av testosteron återupptas, dock med viss fördröjning. Medicinsk kastrering kombineras ofta med antiandrogen behandling. Kombinationsbehandling skapar en omfattande biverkningsprofil och påverkar patient i hög grad. Steroid antiandrogener har begränsad kliniska tillämpningar på grund av deras oönskade biverkningar; Detta ledde sedan till utvecklingen av ickesteroid antiandrogener. Flutamide är en ren antiandrogen utan androgena egenskaper; denna brist på androgena egenskaper gör dem lämpliga för användning vid behandling av prostatacancer. 2 J Urol Jan;169(1): Rev Urol. 2007; 9 (Suppl 1): S3 S8. 34

35 Val av terapi lokal prostatacancer LIDDS Radikal prostatektomi är primärt val av behandling Kirurgisk kastration innebär i enkelhet att patients testiklar opereras bort genom ett enklare kirurgiskt ingrepp. När testiklar opererats bort upphör produktionen av testosteron för all framtid och är oåterkalleligt. Då ingreppet innebär ett absolut stopp för testosteronproduktionen uppstår även vissa bieffekter. Vanligtvis påverkas den sexuella lusten och man upplever vanligtvis värmevallningar och ömmande bröst. Primärt val av terapi lokal prostatacancer, % 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 8% Watchful waiting/active survelliance 60% Radical prostateectomy 14% Radiation therapy 17% ADT Källa: Journal of Clinical Oncology Time Trends and Local Variation in Primary Treatment of Localized Prostate Cancer, Number 7, March,

36 Appendix Läkemedelsförsäljning Försäljning för samtliga orala icke steroida antiandrogenterapier (MUSD), Källa: Bloomberg Marknaden uppgår till uppskattningsvis 10 miljarder dollar Marknaden för orala icke-steroida antiandrogenterapier, se ovan, omsätter cirka 10 miljarder dollar och växer med en genomsnittlig tillväxttakt på 4 procent. Flertalet terapier på marknaden ges oralt, vilket innebär ökad risk för biverkningar jämfört med läkemedel som appliceras lokalt. Biverkningsprofilen anser vi är extra viktig för patientgruppen, varför vi således ser stor potential på marknaden för en produkt med egenskaper som Liproca. Försäljning av flutamid-recept (MUSD) Källa: Bloomberg Förskrivningen av flutamid har ökat stadig sedan Det är tidigare diagnos som vi bedömer ligger bakom utvecklingen. 36

37 Appendix Terapier idag Prissättning ökar högre upp i pyramiden Betydande konkurrens på marknaden Under de senaste åren har en rad nya läkemedel godkänts, bland annat Zytiga (Johnsson & Johnsson), Jeventa (Sanofi) och Xtandi (Medivation & Astellas Pharma) har godkänts för behandling av prostatacancer som utvecklat metastaser. Tidigare block-buster så som Casodex (AstraZeneca) har tappat patentskydd och står inför stark konkurrens från generiska läkemedel som sätter press på pris. Vi har sammanställt de ledande läkemedlen inom vart steg i sjukdomsprogressionen samt dess försäljning under LIDDS Liproca Depot kommer med stor sannolikhet inledningsvis användas som neoadjuvant. LIDDS siktar i ett senare skede på att bli praxisbehandling i ett tidigt sjukdomsstadium (operation och strålbehandling). Jevtana (273 MUSD) 2nd line cellgift Postcellgiftsbeha ndling Zytiga (1700 MSUD) Xtandi (310 MSUD) Taxotore (226 MUSD) 1 st line cellgiftsbehandling Casodex (320 MUSD) Metastaserad kastrationsre sistent prostatacancer (CRPC) Ickemetastaserad hormonresistent prostatacancer (CRPC) Kombinerad androgen blockad (CAB) ADT-terapi Provenge (303 MSUD) Estrogen (Off-label)/ Ketoconazole (Off-label) LHRH agonists/ GnRH antagosnist (2000 MSUD) Operation & strålbehandling Liproca Källa: Bloomberg, Bolagshemsidor, Datamonitor & Redeye Research 37