Introduktion till pediatrisk farmakologi. Föreläsningens uppdelning. Farmakologiska aspekter. Apotekarprogrammet FSL561

Transkript

1 Introduktion till pediatrisk farmakologi Apotekarprogrammet FSL561 Leg Apotekare Jesper Vestlund Doktorand i farmakologisk beroendevetenskap jesper.vestlund@gu.se Föreläsningens uppdelning Farmakologiska aspekter - fysiologi - farmakokinetik - beredningar Farmakologiska aspekter 1

2 Barn är inte små vuxna Olika åldrar har olika fysiologiska förutsättningar fett/vatten fördelning mag/tarm systemets funktion leverns funktion njurens funktion immunförsvarets funktion hjärnans funktion ska åldersgränserna Prematur födda innan 37e graviditetsveckan Nyfödd 0-1 månad Spädbarn 1-12 månad Barn 1-12 år Ungdom år (25år) Farmakokinetik Absorption Distribution Metabolism Elimination 2

3 Vatten/fett distributionen Nyfödda har en större andel kroppsvatten jämfört med vuxna Mellan åldern 4 månader 2 år är andelen kroppsfett större jämfört med vuxna Farmakokinetik Distribution Nyfödda: Hydrofila läkemedel har högre distributionsvolym och Lipofila läkemedel har lägre distributionsvolym än vuxna 4 månader - 2 år: Lipofila läkemedel har högre distributionsvolym och Hydrofila läkemedel har lägre distributionsvolym än vuxna. l Mag/tarmsystemets funktion Magsäckens ph högre hos nyfödda Oregelbunden tarmperistaltik hos nyfödda och spädbarn Tunnare tarmhud ökar tarmabsorptionen Annan bakterieflora hos nyfödda och spädbarn mag/tarm systemet färdigutvecklat vid 6års ålder 3

4 Farmakokinetik Absorption Potentiellt högre absorption av läkemedel upp till 6 års ålder vilket kan ha läkemedelstoxiska konsekvenser Leverns funktion Bryter ner läkemedel till polära metaboliter CYP-enzymer - CYP-3A4 (50% av läkemedel på marknaden) - CYP-3A7 - CYP-1A2 - CYP-2D6 Glukoronsyra konjugering Glucuronosyltransferase te x UGT2B7 Sulfatkonjugering - Sulfotransferase Farmakokinetik CYP-3A4 Vuxna nivåer efter 1års ålder CYP-3A7 Full aktivitet i livmodern minskar snabbt efter födseln, inaktiv cirka 4 år CYP-1A2 Vuxna nivåer efter 4 mån 5 mån CYP-2D6 Vuxna nivåer efter 10 år (aktivitet efter 2 veckor) Glukoronsyra konjugering Vuxna nivåer mellan 2 mån 3 år Sulfatkonjugering Uppmätt aktivitet 11 veckor efter befruktning, vuxna nivåer vid födsel. Ökad ålder minskad betydelse. 4

5 Njurens funktion Läkemedel och dess metaboliter elimineras via njurarna Tubulär sekretion samma som hos vuxna vid 7 månader Glomulär filtrations hastighet (GFR) samma hos vuxna som vid 2 år Farmakokinetik Elimination: Total clearance är generellt lägre hos barn jämfört med vuxna vilket får konsekvenserna vid dosering av tillexempel pencilliner, cefalosporiner och aminoglykosider l Immunförsvarets funktion Immunförsvaret utvecklas ständigt men framförallt under barndomen och specifikt under de första åren Thymus aktiv fram till slutet av puberteten Kort om Vaccinationsprogrammet minskar barnadödligheten, bygger upp herd-immunitet i befolkningen och reducerar sjukdomar kraftigt 5

6 Hjärnans funktion (Mitt doktorandprojekt) Hjärnan är fullt utvecklad vid 25års ålder då prefrontala cortex (PFC) är klart. Impulskontroll och konsekvenstänkande är associerade till PFC. Alkoholdrickande, droger, psykofarmaka, belönande beteenden påverkar hjärnans utveckling och ungdomens beteende idag och i vuxen ålder. Beredningsformer Tabletter är ofta lättare att ta än illasmakande beredningar Många läkemedel kan lösas upp och ges i sond Intramuskulära beredningar sämre till småbarn Barn ofta förkylda intranasalt (kan vara svårare) Suppositorier framkallar ofta avföring; placering viktig för optimalt upptag Okulära beredningar finns utan konserveringsmedel (som kan svida) l Amning och 6

7 Amning Generellt inga problem Mjölk/blodkvot anges vanligen för läkemedel, får sättas i samband med distributionsvolym Ett fåtal läkemedel är kontraindicerade p.g.a. hög grad av övergång En del klasser generellt kontraindicerade (neuroleptika, bl.a.) Amning Grupp I passerar ej över i modersmjölk l Grupp II viss passage finns, men i så små mängder att effekt vid terapeutiska doser är osannolikt Grupp III passerar över i sådana mängder att risk påverkan föreligger vid terapeutiska doser för Grupp Iva uppgifter om passage saknas Grupp IVb uppgifter om passage över i modersmjölk är otillräcklig för att bedöma risken för barnet Läkemedels säkerhet vid graviditet bedöms i djurstudier; flera djurslag Generellt passerar läkemedel över placenta med enkel diffusion (en del undantag, ex. warfarin) Risken kan vara specifik för en viss fas av graviditeten (te x Sertralin) 7

8 : A kan anses som säkra stor klinisk erfarenhet av Behandling av gravida finns som stöd B1 inga data från djurförsök tyder på ökad skaderisk, men ingen stor erfarenhet av behandling av gravida finns B2 bristfälliga djurstudier, men inga data tyder på risk för människa B3 djurstudier har givit hållpunkter för ökad förekomst av fosterskador/andra störningar, relevans för människan dock oklar C har visats, eller antas på goda grunder kunna, innebära en risk för fostret/det ofödda barnet. dock inte direkt teratogent D har visats vara eller antas på goda grunder vara teratogent Ur Fass Talidomid är en stark human teratogen som förorsakar en hög frekvens (ca 30 %) av svåra livshotande fosterskador som ektromeli (ameli, fokomeli, hemimeli) i de övre och/eller nedre extremiteterna, mikroti med missbildning i den yttre hörselgången (blint slutande eller avsaknad), lesioner i mellan- eller innerörat (mindre vanligt), okulära lesioner (anoftalmi, mikroftalmi), kongenital hjärtsjukdom, missbildningar på njuren. Andra mindre frekventa missbildningar har också beskrivits. Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod under 4 veckor före behandlingen, under behandlingen och i 4 veckor efter talidomidbehandlingen (se Varningar och försiktighet). Om en kvinna som behandlas med talidomid blir gravid måste behandlingen omedelbart avbrytas och patienten ska remitteras till läkare som är specialiserad på eller har erfarenhet av teratologi, för utvärdering och rådgivning. Eftersom talidomid återfinns i sädesvätskan måste manliga patienter använda kondom under behandlingen och under 1 vecka efter dosavbrott och/eller upphörande av behandlingen i samband med samlag med en gravid kvinna eller med en fertil kvinna och som inte använder effektiv preventivmetod. Om graviditet inträffar hos en partner till en manlig patient som tar talidomid, bör den kvinnliga partnern remitteras till en läkare som är specialiserad på eller har erfarenhet av teratologi, för utvärdering och rådgivning. Kategori D. Talidomid är kontraindicerat under graviditet och till fertila kvinnor såvida inte alla kriterier uppfylls i Thalidomide Celgenes graviditetspreventionsprogram (se Kontraindikationer) 8

9 Ur fass Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bö en alternativ behandling påbörjas. Kategori D. ACE-hämmare: ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se Varningar och försiktighet). ACE-hämmare är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Risker relaterade till oxkarbazepin: Det finns en måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan graviditeter). Data för oxkarbazepin associerat med medfödda missbildningar är dock begränsade. Den totala andelen missbildningar är inte högre med Trileptal jämfört med andelen som observeras hos normalpopulationen (2-3%). En måttlig teratogen risk kan dock inte helt uteslutas på grund av denna måttliga mängd av data. 9

10 Kategori D. Kvinnor i fertil ålder och preventivmedel Trileptal kan resultera i att den terapeutiska effekten sviktar för orala preventivmedel innehållande etinylestradiol (EE) och levonorgestrel (LNG) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Kvinnor i fertil ålder ska rådas att använda högeffektiva preventivmetoder (helst icke-hormonella; t ex intrauterint inlägg) under behandling med Trileptal. _ Välkontrollerade studier på gravida kvinnor saknas. En stor mängd data har emellertid inte visat att det finns någon tendens till uppkomst av medfödda missbildningar på grund av sertralin. Djurstudier har visat belägg för reproduktionseffekter, förmodligen på grund av modertoxicitet orsakad av substansens farmakodynamiska verkan och/eller direkt farmakodynamisk verkan av substansen på fostret (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Användning av sertralin under graviditet har rapporterats ge symtom som överensstämmer med utsättningsreaktioner hos några nyfödda barn vars mödrar behandlats med sertralin. Detta fenomen har också observerats med andra SSRI-antidepressiva. Sertralin rekommenderas inte under graviditet, såvida inte kvinnans kliniska tillstånd är sådant att nyttan av behandlingen förväntas överväga den potentiella risken. Nyfödda barn ska observeras om modern fortsatt behandlingen med sertralin in i senare stadier av graviditeten, särskilt under tredje trimestern. Följande symtom kan uppträda hos det nyfödda barnet om modern använt sertralin under senare stadier av graviditeten: andnöd, cyanos, apné, kramper, instabil kroppstemperatur, matningssvårigheter, kräkningar, hypoglykemi, hypertoni, hypotoni, hyperreflexi, tremor, skakningar, irritabilitet, letargi, konstant skrikande, somnolens och sömnsvårigheter. Dessa symtom kan bero på antingen serotonerga effekter eller utsättningssymtom. I de flesta fall börjar komplikationerna omedelbart eller strax efter förlossningen (<24 timmar). Kategori C. 10

11 Resultat från tre prospektiva epidemiologiska studier (mer än exponerade) tyder inte på skadliga effekter av omeprazol på graviditeten eller på fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Omeprazol kan användas under graviditet. Inga kända risker vid användning under graviditet med lergigan. Inga kända risker vid användning under graviditet. En stor mängd data från gravida kvinnor indikerar varken missbildningar, fostertoxicitet eller neonatal toxicitet. Paracetamol kan användas under graviditet om så är kliniskt motiverat men det bör användas med lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid och med lägsta möjliga frekvens. Kategori A Risker som sammanhänger med lamotrigin: En stor mängd data från kvinnor som exponerats för lamotrigin som monoterapi under graviditetens första trimester (fler än 8 700), antyder inte att det finns någon påtagligt ökad risk för större kongenitala missbildningar, inklusive läpp-käkgomspalt. Djurstudier har påvisat utvecklingstoxicitet (se Preklinik). Om behandling med Lamictal bedöms vara nödvändig under graviditet rekommenderas lägsta möjliga terapeutiska dos. Lamotrigin har en svagt hämmande effekt på dihydrofolsyrareduktas och kan därför teoretiskt leda till ökad risk för embryo-fetal skada genom minskade folsyranivåer. Intag av folsyra kan övervägas vid planering av graviditet och tidigt under graviditet. 11

12 Kategori B:3. För Campral saknas adekvata data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på några bevis för fostertoxicitet eller teratogenicitet. Campral ska därför endast användas under graviditet efter noggrann nytta/risk-bedömning, och när patienten inte kan avstå från att dricka alkohol utan behandling med Campral och när det följaktligen finns en risk för fostertoxicitet eller teratogenicitet på grund av alkohol. Kategori B:1 12

13 Tack för eran uppmärksamhet 13