BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1/46

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Suboxone 2 mg/0,5 mg sublinguala resoribletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En resoriblett innehåller 2 mg buprenorfin som buprenorfinhydroklorid och 0,5 mg naloxon som naloxonhydrokloriddihydrat. Hjälpämnen: laktos 42 mg För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Sublingual resoriblett Vita sexkantiga kupade tabletter, präglade med ett svärd på ena sidan och N2 på den andra sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Substitutionsbehandling vid opioidberoende inom ramen för medicinsk, social och psykologisk behandling. Syftet med naloxon som ingrediens är att förhindra intravenöst missbruk. Behandlingen är avsedd för användning hos vuxna och ungdomar över 15 år, som har samtyckt till behandling mot sitt missbruk. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandlingen måste ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av opiatberoende/missbruk. Suboxone sublingul resoriblett innehåller buprenorfin och naloxon. Suboxone, som innehåller 2 mg buprenorfin och 0,5 mg naloxon, benämns som en 2 mg tablett. Behandlande läkare måste upplysa patienterna om att den sublinguala vägen är den enda effektiva och säkra administreringsvägen för det här läkemedlet (se avsnitt 4.4). Suboxone sublinguala resoribletter ska läggas under tungan till dess att den lösts upp, vilket vanligtvis tar 5-10 minuter. Dosen iordningställs utifrån sublinguala resoribletter à Suboxone 2 mg/0,5 mg respektive 8 mg/2 mg och kan tas i en eller två omgångar. Den andra omgången ska tas omedelbart efter att den första har lösts upp. Vuxna: Leverfunktionstester vid baseline samt hepatitserologi rekommenderas innan behandlingen inleds. Patienter med positiv hepatitserologi, som samtidigt behandlas med andra läkemedel (se avsnitt 4.5) och/eller har nedsatt leverfunktion riskerar att få en accelererande leverskada. Regelbunden övervakning av leverfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4). Behandling: Innan behandlingen startar ska hänsyn tas till typ av opioidberoende (dvs lång- eller kortverkande opioid), tid som gått sedan senaste opioidanvändning samt grad av opiodberoende. För att undvika påskyndande av 2/46

3 abstinens ska behandlingen startas med Suboxone eller enbart buprenorfintabletter först när objektiva och klara tecken på abstinens är uppenbara. Inledande behandling: Den rekommenderade startdosen är en till två tabletter Suboxone 2 mg/0,5 mg sublinguala resoribletter. Ytterligare en till två tabletter Suboxone 2 mg/0,5 mg kan ges dag ett beroende på den enskilda patientens behov. Opiatberoende drogmissbrukare som inte har genomgått abstinens: När behandlingen inleds ska första Suboxonedosen tas först när tecken på abstinens uppträder, men inte kortare tid än 6 timmar efter att patienten senast använde opioider (t ex heroin, kortverkande opioider). Patienter som får metadon: Innan Suboxonebehandlingen inleds måste metadondosen minskas till maximalt 30 mg/dag. Första Suboxonedosen ska tas först när tecken på abstinens uppträder, men inte kortare tid än 24 timmar efter att patienten senast använde metadon. Buprenorfin kan påskynda abstinenssymptom hos patienter som är beroende av metadon. Dosjustering och- underhåll: Suboxonedosen ska successivt ökas baserat på den kliniska effekten hos den enskilde patienten och ska inte överskrida en daglig engångsdos på 24 mg. Doseringen titreras i enlighet med upprepad bedömning av patientens kliniska och psykologiska status och bör göras i steg om 2-8 mg. Under inledningen av behandlingen rekommenderas daglig dispensering av buprenorfin. Efter stabilisering kan Suboxone lämnas ut för flera dagars behandling till pålitliga patienter. Det rekommenderas att mängden Suboxone begränsas till 7 dagar eller i enlighet med lokala krav. Icke-daglig dosering: Efter att tillfredställande stabilisering uppnåtts kan doseringen av Suboxone minskas till varannan dag och två gånger den individuellt titrerade dagliga doseringen. Till exempel, en patient som stabiliserats till en daglig dos på 8 mg kan ges 16 mg varannan dag samt ingen dos varannan dag. Dosen som ges under en dag får dock aldrig överskrida 24 mg. Hos vissa patienter kan doseringen av Suboxone minskas till 3 gånger i veckan (t ex måndag, onsdag och fredag) efter att en tillfredställande stabilisering har uppnåtts. Dosen på måndagen och onsdagen ska vara dubbelt så hög som den individuellt titrerade dagliga dosen och dosen på fredagen ska vara tre gånger så hög som den individuellt titrerade dagliga dosen. De övriga dagarna ges ingen dos. Dosen som ges under en dag får dock aldrig överskrida 24 mg. Denna doseringsregim är inte lämplig för patienter som är i behov av titrerade dagliga doser > 8 mg/dag. Dosreduktion och avslutande av behandling: Efter att en tillfredställande stabilisering uppnåtts och om patienten samtycker, kan doseringen gradvis reduceras till en lägre underhållsdos. I gynnsamma fall kan behandlingen avslutas. Tillgängligheten av sublinguala resoribletter i doserna 2 mg och 8 mg tillåter en nedtitrering av dosen. Patienter som har behov av en lägre buprenorfindos kan använda buprenorfin sublinguala resoribletter 0,4 mg. På grund av återfallsrisken bör patienter övervakas efter avslutad behandling. Äldre: Inga data finns tillgängliga för äldre patienter. Pediatrisk användning: Suboxone rekommenderas inte till barn under 15 år beroende på brist på data avseende effekt och säkerhet. Patienter med nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken vid nedsatt leverfunktion är okänd för buprenorfin och naloxon. Då båda de aktiva substanserna metaboliseras i stor utsträckning, förväntas plasmanivåerna vara högre hos patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning. Det är okänt om båda de aktiva substanserna påverkas i samma utsträckning. 3/46

4 Då farmakokinetiken av Suboxone kan förändras hos patienter med leverinsufficiens, rekommenderas en lägre inledningsdos och noggrann dostitrering hos patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2). Patienter med nedsatt njurfunktion: Justering av Suboxonedosen är inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas vid dosering av patienter med svår njurinsufficiens (CL cr < 30 ml/min) (se avsnitt 5.2). 4.3 Kontraindikationer Suboxone är kontraindicerat i följande fall: överkänslighet mot buprenorfin, naloxon eller mot något hjälpämne, svår respiratorisk insufficiens, svår leverinsufficiens, akut alkoholism eller delirium tremens. 4.4 Varningar och försiktighet På grund av avsaknad av data för ungdomar (15-<18 år) ska Suboxone användas med stor försiktighet till denna åldersgrupp. Patienterna bör noggrant övervakas under övergångsperioden från buprenorfin eller metadon till Suboxone då abstinenssymptom har rapporterats. Diversion: Med diversion avses introduktionen av buprenorfin på den illegala marknaden antingen av patienter eller av personer som har erhållit läkemedlet genom stöld från patienter eller apotek. Diversion kan leda till att nya missbrukare använder buprenorfin som den primära missbrukardrogen med risk för överdosering, spridning av blodburna virusinfektioner, andningsdepression och leverskada. Då naloxonet i kombinationstabletten påskyndar abstinens hos individer som är beroende av heroin, metadon eller av andra fullständiga agonister, är det mindre troligt att Suboxone kommer att leda till intravenös användning. Påskyndad abstinens: När behandling med buprenorfin inleds måste läkaren vara medveten om den partiella agonistiska profilen för buprenorfin och att den kan påskynda abstinens hos opioidberoende patienter, särskilt om den ges kortare tid än 6 timmar efter senaste användningen av heroin eller andra kortverkande opioider eller om den ges kortare tid än 24 timmar efter senaste dosen av metadon (se avsnitt 4.2). Omvänt kan abstinenssymptom även ha samband med suboptimal dosering. Risken för allvarliga biverkningar som överdosering eller avhopp från behandling är större om en patient är underdoserad med Suboxone och fortsätter att självmedicinera sina abstinenssymptom med opioider, alkohol eller andra sedativa hypnotika, särskilt bensodiazepiner. Beroende: Buprenorfin är en partiell agonist vid my-opioidreceptorn och kronisk administrering ger opioidberoende. Avbrytande av behandling kan resultera i abstinenssyndrom som kan vara fördröjt. Suboxone kan orsaka dåsighet särskilt när det tas i kombination med alkohol eller centralt dämpande substanser (som lugnande, sedativa eller hynotiska läkemedel) (se avsnitt 4.5). Djurstudier så väl som klinisk erfarenhet har visat att buprenorfin kan leda till beroende, men i lägre grad än morfin. 4/46

5 Andningsdepression: Några dödsfall på grund av andningsdepression har rapporterats, i synnerhet när buprenorfin användes i kombination med bensodiazepiner (se avsnitt 4.5) eller när buprenorfin inte användes enligt ordination. Dödsfall har rapporterats i samband med samtidigt intag av buprenorfin och andra centralt dämpande substanser som alkohol eller andra opioider. Hepatit och leverpåverkan: Fall av akut leverskada har rapporterats hos opioidberoende missbrukare både i kliniska studier och i biverkningsrapporter efter marknadsintroduktion. Spektrat av avvikelser sträcker sig från övergående asymptomatiska ökningar av levertransaminaser till fallrapporter med leverskada, levernekros, hepatorenalt syndrom och hepatisk encefalopati. I många fall har närvaron av redan befintliga avvikelser av leverenzymer, virusinfektioner med hepatit B eller hepatit C, samtidig användning av andra potentiella hepatotoxiska mediciner samt pågående injektionsmissbruk av droger en orsakande eller bidragande roll. Dessa underliggande faktorer måste beaktas innan Suboxone förskrivs samt under behandling. När leverpåverkan misstänks måste ytterligare biologisk och etiologisk utvärdering göras. Beroende på resultaten kan avbrytande av behandling ske med försiktighet för att förhindra abstinenssymptom och för att förhindra ett återvändande till illegalt drogmissbruk. Om behandlingen fortsätter ska leverfunktionen följas noggrant. Då buprenofrin är en opioid, kan smärta som symptom på sjukdom maskeras. Idrottsutövare måste vara medvetna om att detta läkemedel kan ge positivt utslag i dopingtester. Som för andra opioider krävs försiktighet hos patienter som använder buprenorfin och samtidigt har en huvudskada, ökat intrakraniellt tryck, hypotoni, prostatahypertrofi eller uretral stenos. Denna produkt ska användas med försiktighet hos patienter med: Astma eller respiratorisk insufficiens (fall av andningsdepression har rapporterats med buprenorfin), njurinsufficiens (30 % av administrerad dos utsöndras via njurarna, varför den renala elimination kan vara förlängd), leverinsufficiens (levermetabolismen av buprenorfin kan vara förändrad) (se avsnitt 4.3). Läkemedel som hämmar enzymet CYP3A4 kan leda till förhöjda koncentrationer av buprenorfin. En sänkning av Suboxonedosen kan behövas. Suboxonedosen ska titreras med försiktighet hos patienter som redan behandlas med CYP3A4-hämmare, då en lägre dos kan vara lämplig hos dessa patienter (se avsnitt 4.5). Samtidig användning av monoaminoxidashämmare (MAOI) skulle kunna framkalla förstärkt effekt av opioder, baserat på erfarenhet av morfin. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Suboxone ska inte tas tillsammans med: alkoholhaltiga drycker eller mediciner som innehåller alkohol, då alkohol ökar den sedativa effekten av buprenorfin (se avsnitt 4.7). Suboxone ska användas med försiktighet när det ges tillsammans med: bensodiazepiner: Denna kombination kan resultera i död pga av andningsdepression av centralt ursprung. Därför måste doseringar begränsas och denna kombination undvikas i fall då det finns en missbruksrisk (se avsnitt 4.4). 5/46

6 andra centralt dämpande substanser, andra opioidderivat (t ex metadon, analgetika och hostdämpande medel). Vissa antidepressiva, sederande H 1 -receptorantagonister, barbiturater, anxiolytika utöver bensodiazepiner, neuroleptika, klonidin och relaterade substanser. Dessa kombinationer ökar den centralnervösa depressionen. Den reducerade vakenhetsgraden kan göra att framförande av fordon och användning av maskiner blir riskfylld. CYP3A4-hämmare: En interaktionsstudie med buprenorfin och ketokonazol (en potent hämmare av CYP3A4) resulterade i ökat C max och AUC (ytan under kurvan) av buprenorfin (ungefär 70 % respektive 50 %) och till en mindre grad av norbuprenorfin. Patienter som får Suboxone ska övervakas noggrant och kan behöva dosreducering i kombination med potenta CYP3A4-hämmare (t ex proteashämmare som ritonavir, nelfinavir eller indinavir eller antimykotikum av azoltyp som ketokonazol eller itrakonazol). CYP3A4-inducerare: Interaktionen mellan buprenorfin och CYP3A4-inducerare har inte studerats och därför rekommenderas noggrann övervakning av patienter som får Suboxone i kombination med inducerare (t ex fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och rifampicin). Hittills har ingen anmärkningsvärd interaktion med kokain observerats, det medel som mest frekvent används av multidrogmissbrukare i kombination med opioider. 4.6 Graviditet och amning Graviditet: Det finns mycket begränsad erfarenhet av buprenorfin/naloxon hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. I slutet av graviditeten kan höga doser av buprenorfin framkalla andningsdepression hos det nyfödda barnet även efter en kort behandlingsperiod. Långtidsbehandling av buprenorfin under de sista tre månaderna av graviditeten kan orsaka abstinenssyndrom hos det nyfödda barnet. Suboxone ska inte användas under graviditet. Om det är förskrivarens åsikt, att behandling under graviditeten är nödvändig, kan användning av buprenorfin komma ifråga enligt godkänd produktinformation för buprenorfin. Om graviditet uppstår under behandling med Suboxone ska modern och det ofödda barnet följas noggrant och överföras på buprenorfin om ytterligare behandling krävs. Amning: Det är okänt om naloxon utsöndras i bröstmjölk. Buprenorfin och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Hos råtta har buprenorfin setts hämma mjölkavsöndringen. Amning ska därför avbrytas under behandling med Suboxone. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Vanligtvis har Suboxone en mild till måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon, använda maskiner eller utföra riskfyllt arbete som kräver skärpt vaksamhet. Suboxone kan orsaka dåsighet, yrsel eller onormala tankar särskilt tillsammans med alkohol eller centralt dämpande substanser. Försiktighet ska därför iakttagas vid utförande av ovan nämnda aktiviteter (se avsnitt 4.4 och 4.5). 4.8 Biverkningar De vanligast förekommande behandlingsrelaterade biverkningarna rapporterade i kliniska studier med Suboxone var de som var relaterade till abstinenssymptom (t ex buksmärta, diarré, muskelvärk, ångest och svettningar). I den pivotala kliniska studien med Suboxone rapporterade 342 av 472 patienter (72,5 %) behandlingsrelaterade biverkningar. Dessa reaktioner är listade i tabell 1 efter klassificering i 6/46

7 organsystem och frekvens (mycket vanlig (> 1/10), vanlig (> 1/100, < 1/10), mindre vanlig (> 1/1 000, 1/100)). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Tabell 1: Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterade i den pivotala kliniska studien med Suboxone ( 0,1 % av Suboxonebehandlade patienter) Infektioner och infestationer Blodet och lymfsystemet Infektion Vaginit Immunsystemet Anemi, trombocytopeni, leukopeni, lymfadenopati, leukocytos Allergisk reaktion Metabolism och nutrition Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Perifera ödem, viktnedgång Hyperglykemi, hyperlipidemi, hypoglykemi Ångest, nervositet, depression, minskad libido, onormala tankar, Drogberoende, amnesi, fientlighet, talrubbning, personlighetsförändring, onormala drömmar, apati, eufori Ögon Hjärtat Mycket vanliga: Sömnlöshet Somnolens, yrsel, parestesier, hypertoni, Kramper, agitation, tremor, hyperkinesi Lakrimationsstörning, amblyopi Mios, konjunktivit Blodkärl Hjärtinfarkt, angina pectoris, palpitation, takykardi, bradykardi Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vasodilatation, hypertoni, migrän Hypotoni, värmeslag Magtarmkanalen Mycket vanliga: Rinit, faryngit, ökad hosta Dyspné, astma, gäspningar Förstoppning, illamående Kräkningar, dyspepsi, diarré, anorexi, flatulens Ulcerös stomatit, missfärgning av tungan 7/46

8 Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Onormal leverfunktion Mycket vanliga: Muskuloskeletala systemet och bindväv Njurar och urinvägar Reproduktionsorgan och bröstkörtel Allmänna symptom Mycket vanliga: Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Svettningar Utslag, klåda, urtikaria Exfoliativ dermatit, akne, hudknutor, alopeci, torr hud Artalgi, myalgi, benkramper Artrit Albuminuri, urinabnormalitet Hematuri, njursten, förhöjt kreatinin, urinvägsinfektion, dysuri, urinretention Impotens, amenorré, onormal ejakulation, menorragi, metrorragi Abstinenssyndrom, huvudvärk Asteni, feber, influensasyndrom, sjukdomskänsla, skada vid olycksfall, frossa, bröstsmärta, buksmärta, ryggsmärta, smärta Hypotermi Användning av enbart buprenorfin för behandling av opioidberoende har förknippats med följande symptom (> 1 %): förstoppning, huvudvärk, sömnlöshet, asteni, dåsighet, illamående och kräkningar, svimning och yrsel, ortostatisk hypotoni och svettningar. Andra biverkningar (< 0,1 %) har rapporterats med enbart buprenorfin. Dessa är: andningsdepression (se avsnitt 4.4 och 4.5), levernekros och hepatit (se avsnitt 4.4), hallucinationer, fall av bronkospasm, angioödem och anafylaktisk chock. Vid intravenöst missbruk har lokala reaktioner (ibland septiska) samt potentiellt allvarlig akut hepatit rapporterats (se avsnitt 4.4). Hos patienter med ett påtagligt, pågående drogberoende kan inledande administrering av buprenorfin ge en abstinenseffekt liknande den som är förknippad med naloxon. Spontant missfall har rapporterats för både buprenorfin och buprenorfin-naloxon. Det är inte möjligt att fastställa ett orsakssamband, då fallen i regel omfattar andra läkemedel eller riskfaktorer för spontant missfall (se avsnitt 4.6). Ett neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats bland nyfödda till kvinnor vilka erhållit buprenorfin under graviditeten. Syndromet kan vara mildare och mer långvarigt än det från kortverkande µ-opioidagonister. Syndromets natur kan variera beroende på moderns missbruksproblem (se avsnitt 4.6). 8/46

9 4.9 Överdosering I händelse av överdosering ska allmänna stödjande åtgärder vidtas inklusive noggrann övervakning av patientens respiratoriska och kardiella status. De symptom som främst kräver behandling är andningsdepression, som kan leda till andningsstillestånd och död. Om patienten kräks måste åtgärder vidtas för att förhindra aspiration av kräkningen. Behandling: Symptomatisk behandling av andningsdepression och allmänna intensivvårdande åtgärder ska sättas in. Öppna luftvägar och andningshjälp eller ventilationskontroll måste säkerställas. Patienten ska flyttas till en miljö med fullständiga resurser för återupplivning. Användning av en opioidantagonist (dvs naloxon) rekommenderas trots den måttliga effekt den kan ha för att häva andningssymptomen orsakade av buprenorfin jämfört med dess effekt på opioider med fullständig agonistisk effekt. Den långa verkningstiden för Suboxone ska beaktas när det ska beslutas om hur lång tid som behövs för behandling och medicinsk övervakning för att häva effekterna vid en överdos. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid opioidberoende, ATC-kod: N07B C51. Verkningsmekanism: Buprenorfin är en partiell opioidagonist/antagonist som binder till µ (my-) och κ (kappa-) receptorer i hjärnan. Dess verksamhet inom opioid underhållsbehandling tillskrivs den långsamma reversibla kopplingen till my-receptorerna, som under en förlängd period kan minimera drogbehovet hos missbrukande patienter. Opioida agonisters maximala effekter observerades i kliniskt farmakologiska studier hos opioidberoende personer. Naloxon är en antagonist till µ (my)-opioida receptorer. När det administreras peroralt eller sublingualt i normala doser till patienter som går igenom opioidabstinens uppvisar naloxon små eller inga farmakologiska effekter på grund av dess nästan totala förstapassagemetabolism. När det administreras intravenöst till opioidberoende personer ger Suboxone dock påtagliga opioida antagonistiska effekter samt opioidabstinens på grund av förekomsten av naloxon och förhindrar därmed intravenöst missbruk. Klinisk effekt: Effekt- och säkerhetsdata för Suboxone kommer primärt från en ettårsstudie, som omfattade en 4-veckors randomiserad, dubbelblind jämförelse av Suboxone, buprenorfin och placebotabletter följt av en 48-veckors säkerhetsstudie av Suboxone. I denna studie randomiserades 326 heroinberoende försökspersoner till antingen Suboxone 16 mg per dag, buprenorfin 16 mg per dag eller placebotabletter. För de försökspersoner som randomiserades till någon av de aktiva behandlingarna inleddes doseringen med en buprenorfin 8 mg tablett dag 1, följt av buprenorfin 16 mg (två 8 mg tabletter) dag 2. Dag 3 växlades de som randomiserats till Suboxone över till kombinationstabletten. Försökspersonerna sågs dagligen på kliniken (måndag till fredag) för utvärdering av dosering och effekt. Ta hem doser tillhandahölls för veckosluten. Den primära studiejämförelsen var att undersöka effekten av vardera buprenorfin och Suboxone jämfört med placebo. Andelen procent för de tre veckovisa urinprov som var negativa avseende opioider som inte ingick i studien var statistiskt sett högre för både Suboxone jämfört med placebo (p < 0,0001) och buprenorfin jämfört med placebo (p < 0,0001). 9/46

10 I en dubbelblind, dubbel-dummy, parallellgruppsstudie, som jämförde etanollösning av buprenorfin med en fullständig agonist som aktiv kontroll, randomiserades 162 försökspersoner till att erhålla en sublingual etanollösning av buprenorfin 8 mg/dag (en dos som på ett ungefär motsvarar en dos av Suboxone 12 mg/dag) eller två relativt låga doser av aktiv kontroll, varav en var låg nog att agera som alternativ till placebo, under en 3 till 10 dagars induktionsfas, en 16 veckor lång underhållsfas och en 7 veckor lång avgiftningsfas. Buprenorfin titrerades till en underhållsdos dag 3. Aktiva kontrolldoser titrerades mer gradvis. Baserat på kvarstående i behandling och andelen procent för de tre veckovisa urinprov, som var negativa avseende opioider, var buprenorfin mer effektiv än den lägre kontrolldosen i att hålla kvar heroinmissbrukare i behandling och att reducera deras användning av opioider under behandlingen. Effekten av buprenorfin 8 mg per dag var jämförbar med den för den måttligt aktiva kontrollen, men ekvivalens kunde inte påvisas. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Buprenorfin Absorption: Vid peroralt intag genomgår buprenorfin förstapassagemetabolism med N-dealkylering och glukuronkonjugering i tunntarm och lever. Peroral användning av detta läkemedel är därför olämpligt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås 90 minuter efter sublingual administrering. Plasmanivåer av buprenorfin ökar med den sublinguala dosen av Suboxone. Både C max och AUC för buprenorfin ökade med ökad dos (i intervallet 4-16 mg), även om ökningen var proportionellt lägre än dosökningen. Farmakokinetisk Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg parameter C max ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) AUC 0-48 timme ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) Distribution: Absorptionen av buprenorfin följs av en snabb distributionsfas (med en halveringstid för distribution på 2 till 5 timmar). Metabolism och eliminering: Buprenorfin metaboliseras genom 14-N-dealkylering och glukuronkonjugering av modersubstansen och den dealkylerade metaboliten. Kliniska data bekräftar att CYP3A4 är ansvarig för N-dealkylering av buprenorfin. N-dealkylbuprenorfin är en µ (my)-opioidagonist med svag egenaktivitet. Elimineringen av buprenorfin är bi- eller tri-exponentiell och har en genomsnittlig halveringstid från plasma på 32 timmar. Buprenorfin elimineras i feces genom gallvägsutsöndring av de glukuronkonjugerade metaboliterna (70 %), medan resten elimineras via urinen. Naloxon Absorption och distribution: Efter intravenös administrering distribueras naloxon snabbt (halveringstid för distribution ~ 4 minuter). Efter peroral administrering är naloxon knappt mätbar i plasma. Efter sublingual administrering av Suboxone är plasmakoncentrationen av naloxon låg och sjunker snabbt. Metabolism och eliminering: Läkemedlet metaboliseras i levern, primärt genom glukuronkonjugering och utsöndras via urinen. Naloxon har en genomsnittlig halveringstid i plasma på 1,2 timmar. 10/46

11 Särskilda populationer: Äldre: Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för äldre patienter. Nedsatt njurfunktion: Renal eliminering spelar en relativt liten roll (~30 %) för Suboxones totala clearance. Inga dosjusteringar baserade på njurfunktion krävs men försiktighet rekommenderas när patienter med svår njurfunktionsnedsättning ska doseras. Nedsatt leverfunktion: Hepatisk eliminiering spelar en relativt stor roll (~70 %) för Suboxones totala clearance och verkan av buprenorfin kan bli förlängd hos patienter med nedsatt lever clearance. Lägre inledningsdos av Suboxone och försiktig titrering av doseringen kan behövas hos patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning. Suboxone är kontraindicerad hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.3). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Kombinationen av buprenorfin och naloxon har studerats i akuta och upprepade (upp till 90 dagar hos råtta) toxicitetsstudier hos djur. Ingen synergistisk toxicitetsförstärkning har observerats. Biverkningar baserades på den kända farmakologiska aktiviteten hos opioid-agonist- och/eller antagonistsubstanser. Kombinationen (4:1) av buprenorfinhydroklorid och naloxonhydroklorid var inte mutagen i en bakteriell mutationstest (Ames test) och var inte klastogen i en cytogenetisk in vitro test av humana lymfocyter eller i en intravenös mikrokärntest hos råtta. Reproduktionsstudier med peroral administrering av buprenorfin:naloxon (ratio 1:1) tyder på att embryoletalitet förekom hos råtta vid förekomst av toxicitet hos moderdjuret för alla doser. Den lägsta dosen som studerades representerade en exponeringsmultipel av 1 gång för buprenorfin och 5 gånger för naloxon vid den maximala terapeutiska dosen för människa beräknad på mg/m 2 basis. Ingen utvecklingstoxicitet observerades hos kanin vid doser toxiska för moderdjuret. Teratogenicitet observerades inte heller hos vare sig råtta eller kanin. En peri-postnatal studie har inte genomförts med Suboxone. Maternell peroral administrering av buprenorfin vid höga doser under dräktighet och laktation resulterade dock i svår nedkomst (möjligen som ett resultat av den sederande effekten av buprenorfin), hög neonatal mortalitet och en måttlig fördröjning i utvecklingen av några neurologiska funktioner ( surface righting reflex och reaktion vid oväntade yttre stimuli) hos neonatala råttor. Administrering av Suboxone tillsammans med föda till råtta vid dosnivåer på 500 ppm eller mer gav en minskning av fertiliteten, som visades genom minskad befruktningstakt hos hona. En dos på 100 ppm administrerad tillsammans med föda (uppskattad exponering ungefär 2,4 gånger för buprenorfin vid en human dos på 24 mg Suboxone baserat på AUC, plasmanivåer av naloxon var inte detekterbara hos råtta) hade ingen negativ effekt på fertiliteten hos hona. En karcinogenicitetsstudie med Suboxone utfördes på råtta med doserna 7, 30 and 120 mg/kg/dag, med uppskattade exponeringsmultipler på 3 till 75 gånger, baserat på 16 mg daglig human sublingual dos beräknad på mg/m² basis). Statistiskt signifikanta ökningar av incidensen för godartad testikulärt interstitiellt (Leydigs) celladenom observerades i alla doseringsgrupperna. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Laktosmonohydrat, Mannitol, Majsstärkelse, Povidon K 30, 11/46

12 Vattenfri citronsyra, Natriumcitrat, Magnesiumstearat, Acesulfamkalium, Naturliga smakämnen (citron och lime). 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 7 tabletter i blisterförpackning av nylon/aluminium/pvc. 28 tabletter i blisterförpackning av nylon/aluminium/pvc. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Läkemedel som inte längre används ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Patienterna ska instrueras att returnera dem till apoteket eller fråga apotekspersonalen hur man gör sig av med dem enligt gällande anvisningar. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING SP Europe 73, Rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida 12/46

13 1.. LÄKEMEDLETS NAMN Suboxone 8 mg/2 mg sublinguala resoribletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En resoriblett innehåller 8 mg buprenorfin som buprenorfinhydroklorid och 2 mg naloxon som naloxonhydrokloriddihydrat. Hjälpämnen: laktos 168 mg För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Sublingual resoriblett Vita sexkantiga kupade tabletter, präglade med ett svärd på ena sidan och N8 på den andra sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Substitutionsbehandling vid opioidberoende inom ramen för medicinsk, social och psykologisk behandling. Syftet med naloxon som ingrediens är att förhindra intravenöst missbruk. Behandlingen är avsedd för användning hos vuxna och ungdomar över 15 år, som har samtyckt till behandling mot sitt missbruk. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandlingen måste ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av opiatberoende/missbruk. Suboxone sublingul resoriblett innehåller buprenorfin och naloxon. Suboxone, som innehåller 8 mg buprenorfin och 0,5 mg naloxon, benämns som en 8 mg tablett. Behandlande läkare måste upplysa patienterna om att den sublinguala vägen är den enda effektiva och säkra administreringsvägen för det här läkemedlet (se avsnitt 4.4). Suboxone sublinguala resoribletter ska läggas under tungan till dess att den lösts upp, vilket vanligtvis tar 5-10 minuter. Dosen iordningställs utifrån sublinguala resoribletter à 2 mg/0,5 mg respektive 8 mg/2 mg och kan tas i en eller två omgångar. Den andra omgången ska tas omedelbart efter att den första har lösts upp. Vuxna: Leverfunktionstester vid baseline samt hepatitserologi rekommenderas innan behandlingen inleds. Patienter med positiv hepatitserologi, som samtidigt behandlas med andra läkemedel (se avsnitt 4.5) och/eller har nedsatt leverfunktion riskerar att få en accelererande leverskada. Regelbunden övervakning av leverfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4). Behandling: Innan behandlingen startar ska hänsyn tas till typ av opioidberoende (dvs lång- eller kortverkande opioid), tid som gått sedan senaste opioidanvändning samt grad av opiodberoende. För att undvika påskyndande av 13/46

14 abstinens ska behandlingen startas med Suboxone eller enbart buprenorfintabletter först när objektiva och klara tecken på abstinens är uppenbara. Inledande behandling: Den rekommenderade startdosen är en till två tabletter Suboxone 2 mg/0,5 mg sublinguala resoribletter. Ytterligare en till två tabletter Suboxone 2 mg/0,5 mg kan ges dag ett beroende på den enskilda patientens behov. Opiatberoende drogmissbrukare som inte har genomgått abstinens: När behandlingen inleds ska första Suboxonedosen tas först när tecken på abstinens uppträder, men inte kortare tid än 6 timmar efter att patienten senast använde opioider (t ex heroin, kortverkande opioider). Patienter som får metadon: Innan Suboxonebehandlingen inleds måste metadondosen minskas till maximalt 30 mg/dag. Första Suboxonedosen ska tas först när tecken på abstinens uppträder, men inte kortare tid än 24 timmar efter att patienten senast använde metadon. Buprenorfin kan påskynda abstinenssymptom hos patienter som är beroende av metadon. Dosjustering och- underhåll: Suboxonedosen ska successivt ökas baserat på den kliniska effekten hos den enskilde patienten och ska inte överskrida en daglig engångsdos på 24 mg. Doseringen titreras i enlighet med upprepad bedömning av patientens kliniska och psykologiska status och bör göras i steg om 2-8 mg. Under inledningen av behandlingen rekommenderas daglig dispensering av buprenorfin. Efter stabilisering kan Suboxone lämnas ut för flera dagars behandling till pålitliga patienter. Det rekommenderas att mängden Suboxone begränsas till 7 dagar eller i enlighet med lokala krav. Icke-daglig dosering: Efter att tillfredställande stabilisering uppnåtts kan doseringen av Suboxone minskas till varannan dag och två gånger den individuellt titrerade dagliga doseringen. Till exempel, en patient som stabiliserats till en daglig dos på 8 mg kan ges 16 mg varannan dag samt ingen dos varannan dag. Dosen som ges under en dag får dock aldrig överskrida 24 mg. Hos vissa patienter kan doseringen av Suboxone minskas till 3 gånger i veckan (t ex måndag, onsdag och fredag) efter att en tillfredställande stabilisering har uppnåtts. Dosen på måndagen och onsdagen ska vara dubbelt så hög som den individuellt titrerade dagliga dosen och dosen på fredagen ska vara tre gånger så hög som den individuellt titrerade dagliga dosen. De övriga dagarna ges ingen dos. Dosen som ges under en dag får dock aldrig överskrida 24 mg. Denna doseringsregim är inte lämplig för patienter som är i behov av titrerade dagliga doser > 8 mg/dag. Dosreduktion och avslutande av behandling: Efter att en tillfredställande stabilisering uppnåtts och om patienten samtycker, kan doseringen gradvis reduceras till en lägre underhållsdos. I gynnsamma fall kan behandlingen avslutas. Tillgängligheten av sublinguala resoribletter i doserna 2 mg och 8 mg tillåter en nedtitrering av dosen. Patienter som har behov av en lägre buprenorfindos kan använda buprenorfin sublinguala resoribletter 0,4 mg. På grund av återfallsrisken bör patienter övervakas efter avslutad behandling. Äldre: Inga data finns tillgängliga för äldre patienter. Pediatrisk användning: Suboxone rekommenderas inte till barn under 15 år beroende på brist på data avseende effekt och säkerhet. Patienter med nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken vid nedsatt leverfunktion är okänd för buprenorfin och naloxon. Då båda de aktiva substanserna metaboliseras i stor utsträckning, förväntas plasmanivåerna vara högre hos patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning. Det är okänt om båda de aktiva substanserna påverkas i samma utsträckning. 14/46

15 Då farmakokinetiken av Suboxone kan förändras hos patienter med leverinsufficiens, rekommenderas en lägre inledningsdos och noggrann dostitrering hos patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2). Patienter med nedsatt njurfunktion: Justering av Suboxonedosen är inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas vid dosering av patienter med svår njurinsufficiens (CL cr < 30 ml/min) (se avsnitt 5.2). 4.3 Kontraindikationer Suboxone är kontraindicerat i följande fall: överkänslighet mot buprenorfin, naloxon eller mot något hjälpämne, svår respiratorisk insufficiens, svår leverinsufficiens, akut alkoholism eller delirium tremens. 4.4 Varningar och försiktighet På grund av avsaknad av data för ungdomar (15-<18 år) ska Suboxone användas med stor försiktighet till denna åldersgrupp. Patienterna bör noggrant övervakas under övergångsperioden från buprenorfin eller metadon till Suboxone då abstinenssymptom har rapporterats. Diversion: Med diversion avses introduktionen av buprenorfin på den illegala marknaden antingen av patienter eller av personer som har erhållit läkemedlet genom stöld från patienter eller apotek. Diversion kan leda till att nya missbrukare använder buprenorfin som den primära missbrukardrogen med risk för överdosering, spridning av blodburna virusinfektioner, andningsdepression och leverskada. Då naloxonet i kombinationstabletten påskyndar abstinens hos individer som är beroende av heroin, metadon eller av andra fullständiga agonister, är det mindre troligt att Suboxone kommer att leda till intravenös användning. Påskyndad abstinens: När behandling med buprenorfin inleds måste läkaren vara medveten om den partiella agonistiska profilen för buprenorfin och att den kan påskynda abstinens hos opioidberoende patienter, särskilt om den ges kortare tid än 6 timmar efter senaste användningen av heroin eller andra kortverkande opioider eller om den ges kortare tid än 24 timmar efter senaste dosen av metadon (se avsnitt 4.2). Omvänt kan abstinenssymptom även ha samband med suboptimal dosering. Risken för allvarliga biverkningar som överdosering eller avhopp från behandling är större om en patient är underdoserad med Suboxone och fortsätter att självmedicinera sina abstinenssymptom med opioider, alkohol eller andra sedativa hypnotika, särskilt bensodiazepiner. Beroende: Buprenorfin är en partiell agonist vid my-opioidreceptorn och kronisk administrering ger opioidberoende. Avbrytande av behandling kan resultera i abstinenssyndrom som kan vara fördröjt. Suboxone kan orsaka dåsighet särskilt när det tas i kombination med alkohol eller centralt dämpande substanser (som lugnande, sedativa eller hynotiska läkemedel) (se avsnitt 4.5). Djurstudier så väl som klinisk erfarenhet har visat att buprenorfin kan leda till beroende, men i lägre grad än morfin. 15/46

16 Andningsdepression: Några dödsfall på grund av andningsdepression har rapporterats, i synnerhet när buprenorfin användes i kombination med bensodiazepiner (se avsnitt 4.5) eller när buprenorfin inte användes enligt ordination. Dödsfall har rapporterats i samband med samtidigt intag av buprenorfin och andra centralt dämpande substanser som alkohol eller andra opioider. Hepatit och leverpåverkan: Fall av akut leverskada har rapporterats hos opioidberoende missbrukare både i kliniska studier och i biverkningsrapporter efter marknadsintroduktion. Spektrat av avvikelser sträcker sig från övergående asymptomatiska ökningar av levertransaminaser till fallrapporter med leverskada, levernekros, hepatorenalt syndrom och hepatisk encefalopati. I många fall har närvaron av redan befintliga avvikelser av leverenzymer, virusinfektioner med hepatit B eller hepatit C, samtidig användning av andra potentiella hepatotoxiska mediciner samt pågående injektionsmissbruk av droger en orsakande eller bidragande roll. Dessa underliggande faktorer måste beaktas innan Suboxone förskrivs samt under behandling. När leverpåverkan misstänks måste ytterligare biologisk och etiologisk utvärdering göras. Beroende på resultaten kan avbrytande av behandling ske med försiktighet för att förhindra abstinenssymptom och för att förhindra ett återvändande till illegalt drogmissbruk. Om behandlingen fortsätter ska leverfunktionen följas noggrant. Då buprenofrin är en opioid, kan smärta som symptom på sjukdom maskeras. Idrottsutövare måste vara medvetna om att detta läkemedel kan ge positivt utslag i dopingtester. Som för andra opioider krävs försiktighet hos patienter som använder buprenorfin och samtidigt har en huvudskada, ökat intrakraniellt tryck, hypotoni, prostatahypertrofi eller uretral stenos. Denna produkt ska användas med försiktighet hos patienter med: Astma eller respiratorisk insufficiens (fall av andningsdepression har rapporterats med buprenorfin), njurinsufficiens (30 % av administrerad dos utsöndras via njurarna, varför den renala elimination kan vara förlängd), leverinsufficiens (levermetabolismen av buprenorfin kan vara förändrad) (se avsnitt 4.3). Läkemedel som hämmar enzymet CYP3A4 kan leda till förhöjda koncentrationer av buprenorfin. En sänkning av Suboxonedosen kan behövas. Suboxonedosen ska titreras med försiktighet hos patienter som redan behandlas med CYP3A4-hämmare, då en lägre dos kan vara lämplig hos dessa patienter (se avsnitt 4.5). Samtidig användning av monoaminoxidashämmare (MAOI) skulle kunna framkalla förstärkt effekt av opioder, baserat på erfarenhet av morfin. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Suboxone ska inte tas tillsammans med: alkoholhaltiga drycker eller mediciner som innehåller alkohol, då alkohol ökar den sedativa effekten av buprenorfin (se avsnitt 4.7). Suboxone ska användas med försiktighet när det ges tillsammans med: bensodiazepiner: Denna kombination kan resultera i död pga av andningsdepression av centralt ursprung. Därför måste doseringar begränsas och denna kombination undvikas i fall då det finns en missbruksrisk (se avsnitt 4.4). 16/46

17 andra centralt dämpande substanser, andra opioidderivat (t ex metadon, analgetika och hostdämpande medel). Vissa antidepressiva, sederande H1-receptorantagonister, barbiturater, anxiolytika utöver bensodiazepiner, neuroleptika, klonidin och relaterade substanser. Dessa kombinationer ökar den centralnervösa depressionen. Den reducerade vakenhetsgraden kan göra att framförande av fordon och användning av maskiner blir riskfylld. CYP3A4-hämmare: En interaktionsstudie med buprenorfin och ketokonazol (en potent hämmare av CYP3A4) resulterade i ökat C max och AUC (ytan under kurvan) av buprenorfin (ungefär 70 % respektive 50 %) och till en mindre grad av norbuprenorfin. Patienter som får Suboxone ska övervakas noggrant och kan behöva dosreducering i kombination med potenta CYP3A4-hämmare (t ex proteashämmare som ritonavir, nelfinavir eller indinavir eller antimykotikum av azoltyp som ketokonazol eller itrakonazol). CYP3A4-inducerare: Interaktionen mellan buprenorfin och CYP3A4-inducerare har inte studerats och därför rekommenderas noggrann övervakning av patienter som får Suboxone i kombination med inducerare (t ex fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och rifampicin). Hittills har ingen anmärkningsvärd interaktion med kokain observerats, det medel som mest frekvent används av multidrogmissbrukare i kombination med opioider. 4.6 Graviditet och amning Graviditet: Det finns mycket begränsad erfarenhet av buprenorfin/naloxon hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. I slutet av graviditeten kan höga doser av buprenorfin framkalla andningsdepression hos det nyfödda barnet även efter en kort behandlingsperiod. Långtidsbehandling av buprenorfin under de sista tre månaderna av graviditeten kan orsaka abstinenssyndrom hos det nyfödda barnet. Suboxone ska inte användas under graviditet. Om det är förskrivarens åsikt, att behandling under graviditeten är nödvändig, kan användning av buprenorfin komma ifråga enligt godkänd produktinformation för buprenorfin. Om graviditet uppstår under behandling med Suboxone ska modern och det ofödda barnet följas noggrant och överföras på buprenorfin om ytterligare behandling krävs. Amning: Det är okänt om naloxon utsöndras i bröstmjölk. Buprenorfin och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Hos råtta har buprenorfin setts hämma mjölkavsöndringen. Amning ska därför avbrytas under behandling med Suboxone. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Vanligtvis har Suboxone en mild till måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon, använda maskiner eller utföra riskfyllt arbete som kräver skärpt vaksamhet. Suboxone kan orsaka dåsighet, yrsel eller onormala tankar särskilt tillsammans med alkohol eller centralt dämpande substanser. Försiktighet ska därför iakttagas vid utförande av ovan nämnda aktiviteter (se avsnitt 4.4 och 4.5). 4.8 Biverkningar De vanligast förekommande behandlingsrelaterade biverkningarna rapporterade i kliniska studier med Suboxone var de som var relaterade till abstinenssymptom (t ex buksmärta, diarré, muskelvärk, ångest och svettningar). I den pivotala kliniska studien med Suboxone rapporterade 342 av 472 patienter (72,5 %) behandlingsrelaterade biverkningar. Dessa reaktioner är listade i tabell 1 efter klassificering i 17/46

18 organsystem och frekvens (mycket vanlig (> 1/10), vanlig (> 1/100, < 1/10), mindre vanlig (> 1/1 000, 1/100)). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Tabell 1: Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterade i den pivotala kliniska studien med Suboxone ( 0,1 % av Suboxonebehandlade patienter) Infektioner och infestationer Blodet och lymfsystemet Infektion Vaginit Immunsystemet Anemi, trombocytopeni, leukopeni, lymfadenopati, leukocytos Allergisk reaktion Metabolism och nutrition Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Perifera ödem, viktnedgång Hyperglykemi, hyperlipidemi, hypoglykemi Ångest, nervositet, depression, minskad libido, onormala tankar, Drogberoende, amnesi, fientlighet, talrubbning, personlighetsförändring, onormala drömmar, apati, eufori Ögon Hjärtat Mycket vanliga: Sömnlöshet Somnolens, yrsel, parestesier, hypertoni, Kramper, agitation, tremor, hyperkinesi Lakrimationsstörning, amblyopi Mios, konjunktivit Blodkärl Hjärtinfarkt, angina pectoris, palpitation, takykardi, bradykardi Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vasodilatation, hypertoni, migrän Hypotoni, värmeslag Magtarmkanalen Rinit, faryngit, ökad hosta Dyspné, astma, gäspningar Mycket vanliga: Lever och gallvägar Förstoppning, illamående Kräkningar, dyspepsi, diarré, anorexi, flatulens Ulcerös stomatit, missfärgning av tungan Onormal leverfunktion 18/46

19 Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga: Muskuloskeletala systemet och bindväv Njurar och urinvägar Reproduktionsorgan och bröstkörtel Allmänna symptom Mycket vanliga: Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer Svettningar Utslag, klåda, urtikaria Exfoliativ dermatit, akne, hudknutor, alopeci, torr hud Artalgi, myalgi, benkramper Artrit Albuminuri, urinabnormalitet Hematuri, njursten, förhöjt kreatinin, urinvägsinfektion, dysuri, urinretention Impotens, amenorré, onormal ejakulation, menorragi, metrorragi Abstinenssyndrom, huvudvärk Asteni, feber, influensasyndrom, sjukdomskänsla, skada vid olycksfall, frossa, bröstsmärta, buksmärta, ryggsmärta, smärta Hypotermi Användning av enbart buprenorfin för behandling av opioidberoende har förknippats med följande symptom (> 1 %): förstoppning, huvudvärk, sömnlöshet, asteni, dåsighet, illamående och kräkningar, svimning och yrsel, ortostatisk hypotoni och svettningar. Andra biverkningar (< 0,1 %) har rapporterats med enbart buprenorfin. Dessa är: andningsdepression (se avsnitt 4.4 och 4.5), levernekros och hepatit (se avsnitt 4.4), hallucinationer, fall av bronkospasm, angioödem och anafylaktisk chock. Vid intravenöst missbruk har lokala reaktioner (ibland septiska) samt potentiellt allvarlig akut hepatit rapporterats (se avsnitt 4.4). Hos patienter med ett påtagligt, pågående drogberoende kan inledande administrering av buprenorfin ge en abstinenseffekt liknande den som är förknippad med naloxon. Spontant missfall har rapporterats för både buprenorfin och buprenorfin-naloxon. Det är inte möjligt att fastställa ett orsakssamband, då fallen i regel omfattar andra läkemedel eller riskfaktorer för spontant missfall (se avsnitt 4.6). Ett neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats bland nyfödda till kvinnor vilka erhållit buprenorfin under graviditeten. Syndromet kan vara mildare och mer långvarigt än det från kortverkande µ-opioidagonister. Syndromets natur kan variera beroende på moderns missbruksproblem (se avsnitt 4.6). 4.9 Överdosering 19/46

20 I händelse av överdosering ska allmänna stödjande åtgärder vidtas inklusive noggrann övervakning av patientens respiratoriska och kardiella status. De symptom som främst kräver behandling är andningsdepression, som kan leda till andningsstillestånd och död. Om patienten kräks måste åtgärder vidtas för att förhindra aspiration av kräkningen. Behandling: Symptomatisk behandling av andningsdepression och allmänna intensivvårdande åtgärder ska sättas in. Öppna luftvägar och andningshjälp eller ventilationskontroll måste säkerställas. Patienten ska flyttas till en miljö med fullständiga resurser för återupplivning. Användning av en opioidantagonist (dvs naloxon) rekommenderas trots den måttliga effekt den kan ha för att häva andningssymptomen orsakade av buprenorfin jämfört med dess effekt på opioider med fullständig agonistisk effekt. Den långa verkningstiden för Suboxone ska beaktas när det ska beslutas om hur lång tid som behövs för behandling och medicinsk övervakning för att häva effekterna vid en överdos. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid opioidberoende, ATC-kod: N07B C51. Verkningsmekanism: Buprenorfin är en partiell opioidagonist/antagonist som binder till µ (my-) och κ (kappa-) receptorer i hjärnan. Dess verksamhet inom opioid underhållsbehandling tillskrivs den långsamma reversibla kopplingen till my-receptorerna, som under en förlängd period kan minimera drogbehovet hos missbrukande patienter. Opioida agonisters maximala effekter observerades i kliniskt farmakologiska studier hos opioidberoende personer. Naloxon är en antagonist till µ (my-)-opioida receptorer. När det administreras peroralt eller sublingualt i normala doser till patienter som går igenom opioidabstinens uppvisar naloxon små eller inga farmakologiska effekter på grund av dess nästan totala förstapassagemetabolism. När det administreras intravenöst till opioidberoende personer ger Suboxone dock påtagliga opioida antagonistiska effekter samt opioidabstinens på grund av förekomsten av naloxon och förhindrar därmed intravenöst missbruk. Klinisk effekt: Effekt- och säkerhetsdata för Suboxone kommer primärt från en ettårsstudie, som omfattade en 4-veckors randomiserad, dubbelblind jämförelse av Suboxone, buprenorfin och placebotabletter följt av en 48-veckors säkerhetsstudie av Suboxone. I denna studie randomiserades 326 heroinberoende försökspersoner till antingen Suboxone 16 mg per dag, buprenorfin 16 mg per dag eller placebotabletter. För de försökspersoner som randomiserades till någon av de aktiva behandlingarna inleddes doseringen med en buprenorfin 8 mg tablett dag 1, följt av buprenorfin 16 mg (två 8 mg tabletter) dag 2. Dag 3 växlades de som randomiserats till Suboxone över till kombinationstabletten. Försökspersonerna sågs dagligen på kliniken (måndag till fredag) för utvärdering av dosering och effekt. Ta hem doser tillhandahölls för veckosluten. Den primära studiejämförelsen var att undersöka effekten av vardera buprenorfin och Suboxone jämfört med placebo. Andelen procent för de tre veckovisa urinprov som var negativa avseende opioider som inte ingick i studien var statistiskt sett högre för både Suboxone jämfört med placebo (p < 0,0001) och buprenorfin jämfört med placebo (p < 0,0001). I en dubbelblind, dubbel-dummy, parallellgruppsstudie, som jämförde etanollösning av buprenorfin med en fullständig agonist som aktiv kontroll, randomiserades 162 försökspersoner till att erhålla en 20/46