Information från från

Transkript

1 Information från från Läkemedelsverket Årgång 24 supplement Årgång 27 september nummer juni 2016 sid 19 Neuroleptika vid vissa psykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar behandlingsrekommendation Neuroleptika är en grupp läkemedel med stor betydelse för behandlingen av allvarliga psykiatriska sjukdomar och tillstånd, men förskrivning av neuroleptika till barn och ungdom är ett komplext ställningstagande. Barn och ungdomar har större risk än vuxna för snabb viktuppgång och andra biverkningar, och det finns kunskapsluckor beträffande långtidseffekter. Medicinsk uppföljning och kontinuerlig bedömning av individens nytta mot risk är av stor vikt. sid 4 Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2015 Innan ett läkemedel godkänns och börjar användas kliniskt i större och mer varierande populationer är det svårt att upptäcka biverkningar som inträffar sällan eller som är specifika för vissa djurslag eller raser. Biverkningsrapportering är därför viktig för att förbättra kunskapen om och följa ett läkemedels säkerhetsprofil. Under 2015 har 486 rapporter om biverkningar av läkemedel till djur sänts in till Läkemedelsverket. sid 13 Föreskriften om receptförskrivning reviderad Större ändringar som införts är bland annat nya regler för användningen av obs på receptet och att dosreceptblanketten tas bort. Gällande det sistnämnda ska i första hand ett system avsett för förskrivning av dosdispenserade läkemedel användas, med möjlighet att se patientens förskrivningar och därmed göra en bättre bedömning av om ett läkemedel är lämpligt till patienten. sid 14 Patientens tillgång till särläkemedel behöver förbättras Trots att fler än hundra särläkemedel har godkänts får många patienter med sällsynta, allvarliga sjukdomar inte tillgång till dem. Under ett seminarium på Läkemedelsverket diskuterades vad olika intressenter kan göra för att förbättra situationen, och detta har nu sammanfattats i en rapport. sid 81 Läkemedelsmonografier sid 94 Entresto (sakubitril/valsartan) Gardasil 9 (vaccin mot humant papillomvirus [typ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58] [rekombinant, adsorberat]) TLV informerar approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directiv efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics informati inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devic narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisati transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialog directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathi information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics

2 LEDARSIDA Viktigt att värna den fria förskrivningsrätten Den fria förskrivningsrätten skapar möjligheter att behandla sjukdomar och patientgrupper som annars skulle stå utan behandlingsmöjligheter. Samtidigt måste man komma ihåg att all förskrivning under den fria förskrivningsrätten i slutändan sker på den förskrivande läkarens ansvar. Om en systematisk förskrivning utanför godkänd indikation sker är vår rekommendation att den sker i form av läkemedelsprövning. Först då kan myndigheten göra en övergripande nytta/risk-värdering. Den fria förskrivningsrätten, rätten att baserat på vetenskap och beprövad erfarenhet förskriva läkemedel utanför godkänd indikation, är en viktig komponent för att möjliggöra betydelsefull läkemedelsbehandling inom många områden där den annars inte skulle komma till stånd. Vid behandling av barn används till exempel ofta läkemedel godkända enbart för behandling av vuxna då dokumentation för behandling av barn saknas eller är otillräcklig för ett regulatoriskt godkännande, men där i många fall sjukvården har stor erfarenhet av att behandla med alternativ som inte är godkända. Ansvarsfördelning Inspektionen för vård och omsorg (IVO) har det primära ansvaret för tillsyn över hälso- och sjukvården och dess personal. Förskrivning av läkemedel utanför godkänd indikation innebär inte i sig någon åtgärd från Läkemedelsverket. Men vid förskrivning utanför godkänd indikation som är kopplad till ett patientsäkerhetsproblem är det Läkemedelsverkets ansvar att utvärdera detta. I de fall det finns god vetenskaplig dokumentation som kan stödja användandet av ett läkemedel vid en viss indikation har företaget alltid möjlighet att ansöka om godkännande. I de fall godkända läkemedel saknas i Sverige eller inte kan användas kan Läkemedelsverket ge tillstånd för försäljning, så kallad licens. Icke godkända läkemedel kan efter beviljandet av licens förskrivas för enskild patient eller enskild klinik. En mycket viktig uppgift för Läkemedelsverket är att göra en övergripande värdering av ett läkemedels effekt och säkerhet vid godkännandet, samt att i samarbete med experter från sjukvården ge sammanfattande information om tillgängliga läkemedelsbehandlingar baserat på aktuell vetenskap och beprövad erfarenhet. Som ett exempel på det senare kan nämnas den nya behandlingsrekommendationen om användning av neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska sjukdomar och tillstånd hos barn och ungdomar upp till 18 år, som publiceras i detta nummer. Sällsynta diagnoser Idag är det att många patienter med sällsynta sjukdomar som inte får tillgång till de särläkemedel som redan är godkända och frågan är vad vi som myndighet och andra aktörer kan göra för att förbättra tillgången till dessa läkemedel. Redan år 2000 inrättade EU en förordning för att patienter med sällsynta diagnoser skulle få tillgång till läkemedelsbehandling på lika villkor som andra patienter. I detta nummer kan du läsa ett referat från ett seminarium där detta ämne diskuterades. Dessutom kan du ta del av den veterinärmedicinska biverkningsrapporten från Jag önskar alla läsare en skön sommar! Fotograf: Nina Leijonhufvud. Catarina Andersson Forsman Generaldirektör Catarina.Andersson.Forsman@mpa.se Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktionen@mpa.se Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Redaktion: Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedel i användning Tryckt version: ISSN Elektronisk version: ISSN Tryck: Taberg Media AB, 2016 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

3 INNEHÅLL Innehåll Nyheter och rapporter Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under Frågor till Läkemedelsupplysningen Ändrade öppettider för Läkemedelsupplysningen under sommaren Receptföreskriften reviderad Patienternas tillgång till särläkemedel behöver förbättras Nyhetsbrev från Läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket Neuroleptika vid vissa psykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar Behandlingsrekommendation Principer för användning av SGA hos barn och ungdom upp till 18 år Bipolär sjukdom Beteendestörningar/aggressivt utagerande Autismspektrumtillstånd med eller utan intellektuell funktionsnedsättning Tics och Tourettes syndrom Emotionellt instabil personlighetsstörning Drogutlöst psykos Anorexia nervosa Bakgrundsdokumentation Användning av neuroleptika hos barn och ungdomar Neuroleptika till barn och ungdomar uppföljning av effekt och säkerhet Neuroleptika vid bipolär sjukdom hos barn och ungdomar Neuroleptika vid beteendestörningar/aggressivt utagerande hos barn och ungdomar Neuroleptika vid autismspektrumtillstånd hos barn och ungdomar Neuroleptika vid tics och Tourettes syndrom hos barn och ungdomar Neuroleptika vid emotionellt instabil personlighetsstörning hos barn och ungdomar Neuroleptika vid drogutlösta psykoser hos barn och ungdomar Neuroleptika vid anorexia nervosa hos barn och ungdomar Läkemedelsmonografier Entresto (sakubitril/valsartan) Gardasil 9 (vaccin mot humant papillomvirus [typ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58] [rekombinant, adsorberat]) Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016 3

4 NYHETER OCH RAPPORTER Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2015 Det har sedan mer än tjugo år tillbaka funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Rapporteringen görs främst av veterinärer, men även djurägare och andra personer som har hand om djur har denna möjlighet. På Läkemedelsverket görs kontinuerligt en analys av de inkomna rapporterna och sammanställningar publiceras på Läkemedelsverkets webbplats ( och i Svensk Veterinärtidning. Bakgrund Sedan flera år tillbaka sker förutom rapporteringen till Läkemedelsverket även en vidarerapportering av de svenska biverkningsrapporterna till den europeiska läkemedelsmyndigheten i London (European Medicines Agency, EMA). Biverkningarna från de olika EU-länderna läggs in i den databas (EudraVigilance Veterinary, EVVet) som finns vid EMA, och de analyseras och diskuteras sedan regelbundet av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Working Party) med medlemmar från de olika EU-länderna som arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort antal biverkningsrapporter i EVVet-databasen ger ökade möjligheter att upptäcka nya biverkningar och få en överblick över de biverkningsproblem som kan vara förenade med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen. EMA publicerar årligen sammanställningar av de biverkningar hos djur som rapporterats för de läkemedel som är godkända i alla EU-länder (centralt godkända läkemedel). Sammanställningen för 2015 (Veterinary pharmacovigilance 2015, Public Bulletin) återfinns på EMA:s webbplats ( Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur under 2015 Under 2015 har 486 rapporter om biverkningar av läkemedel till djur sänts in till Läkemedelsverket. I Tabell I anges hur rapporterna fördelas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har grupperats enligt ATCvet-systemet). Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och därefter följer katt och häst. Det finns sjutton rapporter för nöt, sju för kanin och sex rapporter vardera för får och svin. För sällskapsdjur är det oftast ett djur i varje biverkningsrapport, medan en biverkningsrapport för produktionsdjur ofta innefattar flera djur. De reaktioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer (grupp QI). Det finns även ett avsevärt antal rapporter för antiparasitära medel (grupp QP), NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs, icke-steroida antiinflammatoriska medel) (grupp QM) och läkemedel som har effekter på nervsystemet (grupp QN). Tre rapporter rör människa och gäller accidentella självinjektioner då personer har behandlat djur med veterinärmedicinska preparat. De flesta rapporterna rör hund och därefter följer katt och häst I texten nedan redogörs, främst av utrymmesskäl, endast för en del av de biverkningsrapporter hos djur som anmälts under I de olika läkemedlens produktresuméer anges under rubriken Biverkningar en del av de negativa reaktioner som diskuteras i sammanställningen nedan. I andra fall finns inte de biverkningar som diskuteras med i produktresuméerna. De biverkningar som tagits med i sammanställningen är sådana som är frekvent förekommande, som är allvarliga samt som av andra skäl bedömts vara intressanta att diskutera. Nedan redogörs för biverkningarna hos de olika djurslagen och hos människa. Häst Immunologiska medel Liksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst under Biverkningar har rapporterats hos hästar som vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus och/eller botulism. I de flesta fallen sågs nedsatt allmäntillstånd och feber, oftast i kombination med lokala reaktioner på injektionsplatserna (ömhet och svullnader som i några fall utvecklades till bölder) samt stelhet och ovilja att röra sig och att äta, särskilt från marken. Reaktionerna har som regel avklingat inom ett par dagar till en vecka, men symtomen var i några fall mer utdragna. I ett fall var reaktionen mycket allvarlig med en kraftig inflammation och som en mycket ovanlig komplikation en nekrotisk uppluckring av muskulaturen på injektionsstället. Vaccinationsbiverkningar är oftast immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller konserveringsmedel. 4 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

5 NYHETER OCH RAPPORTER Tabell I. Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur 2015, grupperade enligt ATCvet-systemet. ATCvet-grupp Häst Nöt Får Svin Hund Katt Kanin Människa Summa QA Matsmältningsorganen 1 1 QB Blod och blodbildande organ 1 1 QC Hjärta och kretslopp QD Hud 3 3 QG Urin- och könsorgan QH Hormoner QI Immunologiska medel QJ Infektionssjukdomar QL Immunsystemet QM Rörelseapparaten QN Nervsystemet QP Antiparasitära medel QR Andningsorganen 4 4 QS Ögon och öron QV Varia 3 3 Summa Infektionssjukdomar Det finns fem rapporter om hästar som reagerade akut efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (penicillinchock) (grupp QJ). Reaktionerna erhålls i samband med eller i nära anslutning till injektionerna. En häst föll under pågående injektion ihop och dog omedelbart. Den visade inga kramper eller andra symtom innan kollapsen. De övriga hästarna reagerade kraftigt men återhämtade sig. De aktuella biverkningsförloppen beskrivs på följande sätt: några minuter efter injektionen blev hästen stressad och orolig och gick omkull upprepade gånger; reaktionen avtog successivt under cirka minuter, efter att 16 ml av planerade 34 ml hade injicerats fick hästen en kraftig penicillinchock och gick omkull i boxen och den hade sedan en intensiv reaktion under cirka 5 minuter; den lugnade sedan ner sig och var återställd efter cirka en timme, efter att 20 ml av planerade 28 ml hade injicerats kastade sig hästen omkull i boxen; anfallet varade ungefär en halvtimme och då hade hästen sår över hela kroppen och vid avslutad injektion började hästen hyperventilera, krampa, kasta sig och rulla runt; symtomen klingade av efter cirka tio minuter. Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Hästarna återhämtar sig som regel, men i en del fall dör de. Troligen orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokain, som efter injektionen spjälkas loss från bensylpenicillinet. Experimentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser motsvarande dem som ges vid injektion av bensylpenicillinprokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid penicillinchock. Bensylpenicillinprokain användes tidigare i human praktik och det förekom då biverkningar kallade Hoignés syndrom, med symtom i form av akuta akustiska och visuella hallucinationer samt medvetslöshet och kramper. Prokain stimulerar det limbiska systemet i hjärnan och då prokain ges till människa erhålls emotionella och somatiska effekter som liknar dem som ses vid Hoignés syndrom. Det är även möjligt att penicillinchock (men mera sällan) kan bero på en anafylaktisk allergireaktion. Sådana reaktioner kan i sällsynta fall även ses efter intravenösa injektioner av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicillin. Bensylpenicillin innehåller en betalaktam-enhet och har, liksom ett par av dess metaboliter, en affinitet för proteiner och kan bilda komplex (konjugat) som kan ge en immunisering och framkalla en anafylaktisk chock. Vaccinationsbiverkningar är oftast immunmedierade reaktioner En häst som hade en luftvägsinfektion behandlades under en vecka med bensylpenicillin och trimetoprim-sulfa. Hästen fick därefter vattentunn diarré och cirkulationspåverkan med cyanotiska slemhinnor och kraftigt nedsatt allmäntillstånd. Symtomatisk behandling med bland annat vätska var utan resultat och hästen avlivades. Antibiotikabehandling kan ge rubbningar i tarmfloran med överväxt i kolon av toxinproducerande klostridier, vilket leder till akuta koliter och allmänpåverkan. Under de senaste åren har man på flera kliniker i Sverige upplevt ett ökat problem med hästar som drabbats av mycket akuta, ibland dödliga diarréer. Den vanligaste riskgruppen är vuxna hästar som behandlats med antibiotika för andra sjukdomstillstånd än diarré. Diarréerna kan framkallas av de flesta vanligen använda antibiotika, inkluderande betalaktamantibiotika och trimetoprim-sulfa, och är oftast förknippade med förekomst av Clostridium difficile. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016 5

6 NYHETER OCH RAPPORTER Foto: Shutterstock Rörelseapparaten Det finns tretton rapporter för hästar som fått NSAID, såsom meloxicam, flunixin och fenylbutazon (grupp QM). Hos de flesta hästarna sågs biverkningar i form av inappetens, diarréer och kolik. Några hästar har även reagerat med allvarliga överkänslighetsreaktioner. NSAID har en avsevärd användning hos olika djurslag (och även hos människa), men ingen av de använda substanserna är idealisk ur biverkningssynpunkt. Hos häst ses oftast gastrointestinala biverkningar men man kan också se njurskador och leverskador. Det finns två rapporter där hästar reagerat med akuta överkänslighetsreaktioner vid intravenösa injektioner av NSAID. En häst som fick flunixin ramlade under den pågående intravenösa injektionen omkull med huvud och hals under sig och den cyklade med benen. Efter minuter står hästen upp om än vingligt. En häst som fick meloxicam ramlade omkull i vad som liknade en anafylaktisk chock. Hästen reste sig upp efter ett par minuter och såg då trött ut, men var annars normal. För flunixin finns sedan tidigare i den svenska biverkningsrapporteringen många rapporter om akuta reaktioner av detta slag och det finns även några fall för meloxicam och ketoprofen. Det anges i den av FDA (den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten) godkända produktbeskrivningen för flunixin som sammanställdes då läkemedlet först introducerades på marknaden, att anafylaxilika reaktioner, som kan vara fatala, observerats hos häst. Det är oklart vad som orsakar reaktionerna. Nervsystemet En rapport rör en häst, som för eutanasi fick ett läkemedel som innehåller sekobarbital och cinkokain, där den rekommenderade dosen var otillräcklig för att ge en snabb avlivning. Hästen fick då pentobarbital och avled därefter snabbt. Bristande effekter kan i sällsynta fall förekomma vid farmakologisk avlivning av häst. Orsaken till detta är oklar. Avlivning av hästar är en krävande uppgift och tillgängliga metoder har både för- och nackdelar. Vid eutanasi av häst bör alltid alternativa avlivningsmetoder finnas till hands. Under 2015 finns femton biverkningsrapporter för hästar som behandlats med pergolid, som är en ergotalkaloid. Pergolid används hos häst för behandling av hypofysär pars intermedia-dysfunktion (pituitary pars intermedia dysfunction, PPID). Hästar med PPID har en förhöjd utsöndring av ACTH (adrenokortikotropt hormon) från pars intermedia i hypofysen. Detta leder till en ökad syntes och frisättning av kortisol från binjurebarken (Cushings syndrom). Pergolid verkar som en agonist till dopaminreceptorer i hypofysen, varvid frisättningen av ACTH hämmas. Exempel på biverkningar är apati, ataxi, diarré och kolik. Ett sto som var dräktigt under pergolid-behandlingen födde ett normalt föl, men hade ingen mjölkproduktion. Pergolid stimulerar även de dopaminreceptorer i hypofysen som hämmar frisättningen av prolaktin. Detta leder till ett undertryckande av mjölkproduktionen, vilket är den troliga mekanismen för att stoet inte hade någon mjölk. En annan ergotalkaloid som har denna effekt är kabergolin, som är registrerat med denna indikation hos hund och katt. Vid Parkinsons sjukdom hos människa ses tidigt i sjukdomsförloppet förändringar i dopaminerga neuron i basala ganglier i hjärnan (substantia nigra och striatum). Dopaminreceptorer finns i dessa neuron och dopaminagonister, såsom pergolid och kabergolin, finns med i den tillgängliga behandlingsarsenalen. Vid långtidsbehandling kan dock pergolid (och i mindre grad även kabergolin) orsaka fibroser i hjärtklaffarna samt pleurala, pulmonella och retroperitoneala fibroser. Pergolid är inte godkänd för human användning i Sverige. I USA avregistrerade FDA 2007 pergolid för human användning, främst på grund av de skador som kan framkallas på hjärtklaffarna. Hos häst har inga sådana biverkningar rapporterats och pergolid finns i USA liksom i Sverige registrerat för användning vid PPID hos häst. Nöt Immunologiska medel Det finns fem rapporter där det meddelas att kalvar fått bölder på injektionsplatserna efter vaccinationer mot ringorm med Trichoben vet., som innehåller försvagade mikrokonidier av Trichophyton verrucosum. Djuren drabbades cirka en månad efter injektionerna av bölder på injektionsplatserna. Bölderna gav inte någon allmänpåverkan. Även 2014 rapporterades bölder hos kalvar efter vaccinationer med Trichoben vet. Orsaken till bölderna är oklar. Det anges i produktresumén för Trichoben vet. att det i sällsynta fall på injektionsstället kan förekomma bölder på upp till 20 cm i diameter. Det finns tre rapporter där det meddelas att kalvar som vaccinerades med Trichoben vet. efter cirka 1 2 timmar drabbades av akuta anafylaktiska reaktioner och dog. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen flera meddelanden om akuta reaktioner och dödsfall hos kalvar som vaccinerats mot ringorm. Eftersom ett mycket stort antal kalvar vaccineras årligen mot ringorm i Sverige blir den rapporterade incidensen för dessa biverkningar låg. Reaktionerna antas ha en allergisk genes, men det är oklart varför enstaka djur reagerar med en så allvarlig akut anafylaxi. Infektionssjukdomar Det finns två rapporter där kor med mastiter som fick bensylpenicillinprokain intramuskulärt ramlade till marken i omedelbar anslutning till injektionerna. Efter cirka 5 10 minuter lyckades korna resa sig och de återhämtade sig sedan snabbt. Bensylpenicillinprokain kan hos nöt liksom hos häst men mera sällan framkalla akuta anafylaktiska 6 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

7 NYHETER OCH RAPPORTER reaktioner. De tänkbara mekanismerna är desamma som hos häst, det vill säga toxicitet av prokain, som frisatts från bensylpenicillinprokainet, eller en anafylaktisk allergireaktion, troligen riktad mot bensylpenicillindelen av preparatet. Får Hos får finns tre rapporter för ett polyvalent klostridievaccin, som innehåller klostridieantigener mot bland annat Clostridium perfringens typ D (gasbrand) och Clostridium tetani (tetanus). Exempel på biverkningar var klåda, nedsatt allmäntillstånd och ataxi. Det finns en biverkningsrapport där får fick hudreaktioner (rodnad, svullnad, sår) efter utvärtes behandling med deltametrin (en pyretroid) mot ohyra. Svin Immunologiska medel En rapport rör en stor besättning (720 stycken) fyra veckor gamla grisar som vaccinerades mot infektion med Lawsonia intracellularis (vaccinet ges oralt), som förknippas med ett kroniskt förlopp och försämrad tillväxt hos smågrisar (proliferativ enteropati), samt med ett vaccin mot infektion med porcint circovirus typ 2 (vaccinet ges intramuskulärt), som förknippas med snabb avmagring hos växande grisar (post weaning multisystemic wasting syndrome, PMWS). Vid nio veckors ålder sågs hos cirka 20 % av grisarna nedsatt tillväxt och de var magra och långhåriga och hade framträdande ryggkotor. Obduktion utfördes på ett par grisar och de diagnostiserades med Lawsonia intracellularis. På grund av besättningens storlek uppskattar man att cirka % av grisarna inte blev vaccinerade, och en möjlig förklaring till den bristande skyddseffekten är att det är dessa grisar som har blivit sjuka. Immunosuppression orsakad av stress, undernäring eller infektion kan också ge bristande skyddseffekt. Skyddseffekten kan vidare försämras vid infektion som inträffar innan immunitet har hunnit utvecklas, vid interferens av de maternella antikroppar som överförs via råmjölken och om vaccinet är sådant att det inte ger ett tillräckligt immunsvar. I det här fallet är det svårt att avgöra vad som har orsakat den bristande skyddseffekten. En annan rapport om bristande skyddseffekt rör grisar som vaccinerades mot PMWS och mot Mycoplasma hyopneumoniae (ger smittsam grishosta). Hund Immunologiska medel Under 2015 anmäldes till Läkemedelsverket 277 rapporter om biverkningar hos hund. Av dessa utgjorde 81 rapporter vaccinationsbiverkningar. De basvacciner som ges till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverinflammation (HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Det finns också ett vaccin mot borrelios och ett mot herpesvirusinfektion. Hundar kan dessutom ibland behöva vaccineras mot rabies, leptospiros och leishmania. Alla vaccinerna utom ett vaccin mot kennelhosta administreras subkutant. Kennelhostavaccinet ges i nosen. För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt allmäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i övrigt består i lokala reaktioner på injektionsplatserna, svullnad kring nosen och runt ögon och öron, klåda i olika delar av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall förekommer. Det antas att reaktionerna oftast har en allergisk genes. Antigenet som framkallar biverkningarna kan vara någon av de aktiva vaccinkomponenterna eller någon annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin mot kennelhosta som ges intranasalt ses biverkningar främst från de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar. Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga. Biverkningar av vaccinet mot borrelia rör främst lokala reaktioner på injektionsställena. Under 2015 anmäldes till Läkemedelsverket 277 rapporter om biverkningar hos hund Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverkningsrapporteringen, men de sammanställningar som gjorts indikerar att det finns en överrepresentation för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan finnas en genetisk predisposition hos en del hundraser, såsom chihuahua. En hund (schäfer) som vaccinerades med Nobivac DHPPi vet. blev cirka fyra veckor efter vaccinationen hastigt gråblå i båda ögonen. En dag senare var ögonen i stort sett helt vitblå. Hunden blev även ljusskygg, knep med ögonen och tårarna rann, och det gick inte att urskilja pupillerna. Vid ögoninspektion dagen därpå sågs disighet i kornea bilateralt, hyperemiska konjunktivor och ett klart ögonsekret, men hunden var inte lika besvärad. Två dagar senare var ögonen i stort sett helt bra endast ett svagt ödem kunde ses i korneakanterna. Det är välkänt att hundar som insjuknar i infektiös hepatit (HCC), som orsakas av CAV-1 (canine adenovirus type 1), cirka 1 3 veckor efter det akuta kliniska förloppet kan få en inflammation i kornea och i främre uvea (iris och corpus ciliare). Som en följd erhålls ett korneaödem, som kliniskt benämns blue eye på grund av att ögat blir ogenomskinligt och blått. Skadan framkallas troligen av att cirkulerande immunkomplex mellan virus och virusantikroppar deponeras i ögat. Blue eye-symtomen kommer snabbt och i okomplicerade fall avläker ögonskadan utan att hunden får kvarstående besvär. De vacciner mot HCC som användes för ett antal år sedan innehöll levande försvagat CAV-1, och då sågs som en biverkan hundar med blue eye. I Nobivac DHPPi vet., liksom i andra nu förekommande hundvacciner där det ingår en HCC-antigenkomponent, finns levande försvagat CAV-2 (canine adenovirus type 2) som ger korsimmunitet mot CAV-1. Det är mycket ovanligt att försvagat CAV-2 ger upphov till blue eye. I det här aktuella fallet kan man dock inte utesluta att det finns ett samband. Antiparasitära medel Det finns 46 rapporter för hundar som behandlats med Bravecto tuggtabletter. Den aktiva substansen i Bravecto är fluralaner, som tillhör substansgruppen isoxazoliner, som är systemiskt verkande medel mot loppor och fästingar. Fluralaner INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016 7

8 NYHETER OCH RAPPORTER verkar som en antagonist till GABA- och glutamatreglerade kloridjonkanaler i parasiternas neuron, medan mammala GABA-reglerade kloridjonkanaler inte påverkas. I de flesta rapporterna meddelas att hundarna reagerat med diarré, som kunde vara vattnig eller slemmig och i något fall blodig, samt inappetens och kräkningar, som kunde vara intensiva. Det finns även ett par rapporter där hundar som fått Bravecto har reagerat med hudbiverkningar. Det finns 22 biverkningsrapporter för hundar som har fått pyretroider. Elva av rapporterna rör hundar som reagerat på Scalibor vet. halsband, som innehåller deltametrin som aktiv substans. Tio rapporter rör Seresto vet. halsband som innehåller flumetrin och även imidakloprid som aktiva substanser. En hund behandlades med Exspot vet. spot-on som innehåller permetrin som aktiv substans. De biverkningar som sågs var främst neurologiska symtom och hudlesioner. Deltametrin, flumetrin och permetrin är pyretroider, som hos husdjur används för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss, knott, myggor). Pyretroiderna verkar hos artropoder genom att öppna spänningsberoende natriumjonkanaler i nerver, vilket leder till neuronal membrandepolarisation. Det är troligt att de hundar som har fått neurologiska biverkningar har haft en så stor hudabsorption av pyretroiderna att systemeffekter erhölls. Mekanismerna för dessa effekter kan vara liknande dem som föreligger hos artropoderna. Hudlesionerna antas ha en allergisk genes. Imidakloprid (som förutom flumetrin finns i Seresto vet.) har en affinitet för specifika kolinerga nikotinreceptorer som finns hos parasiter men saknas hos däggdjur, hos vilka substansen har en mycket god säkerhetsmarginal. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av makrocykliska laktoner i CNS Det finns nio biverkningsrapporter för hundar som fått läkemedel som innehåller makrocykliska laktoner, som är verksamma både mot rundmaskar (nematoder) och mot ektoparasiter (artropoder) och därför kallas endektocider. Fem av rapporterna rör hundar som behandlats med Stronghold spot-on som innehåller selamektin som aktiv substans. Det finns två rapporter för Advocate spot-on som innehåller moxidektin och imidakloprid som aktiva substanser. En rapport rör Milbemax vet. tabletter som innehåller milbemycin och prazikvantel som aktiva substanser. En rapport rör hund som fick en injektion av Dectomax som innehåller doramektin som aktiv substans. De kliniska biverkningsförloppen inkluderade neurala symtom såsom ataxi, muskeldarrningar och beteendeförändringar, och även trötthet, bradykardi, kräkningar och diarré. Selamektin, moxidektin, milbemycin och doramektin är makrocykliska laktoner, som verkar som agonister till glutamatreglerade inhibitoriska kloridjonkanaler i nerver hos parasiterna. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man att det har tagits upp så mycket av substanserna över blod-hjärnbarriären att detta framkallat en agonistisk effekt på de inhibitoriska GABA-reglerade kloridjonkanaler som finns i hjärnan hos däggdjur. Prazikvantel, som förutom milbemycin ingår i Milbemax vet., är huvudsakligen verksamt mot bandmask. Prazikvantel ändrar kalciumpermeabiliteten över parasiternas tegment och har generellt en låg toxicitet hos däggdjur. Rörelseapparaten De rapporter som finns inom grupp QM rör alla NSAIDpreparat. De NSAID som finns med i rapporteringen är meloxicam (21 rapporter), karprofen (elva rapporter), robenacoxib (fyra rapporter), firocoxib (tre rapporter) och pentosanpolysulfat (en rapport). Hos de flesta hundarna sågs kräkningar och diarréer, som i många fall var blodblandade. Hundarna återhämtade sig som regel, ofta efter intensivbehandling, men sju av hundarna dog eller avlivades. Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekter som NSAID kan ge. Skador på mag-tarmslemhinnan är därvid de vanligaste biverkningarna. De huvudsakliga farmakologiska (positiva) egenskaperna hos NSAID är relaterade till substansernas primära verkningsmekanism, som är en hämning av cyklooxygenas (COX-1 och COX-2). Man kan vid sidan av de önskade effekterna av NSAID få effekter på andra vävnader där NSAID har en funktion, vilket kan resultera i biverkningar. I mag-tarmslemhinnan är COX-1 ansvarigt för syntesen av prostaglandiner som hämmar syrasekretion och ökar mukusproduktion och därigenom skyddar slemhinnan. Om NSAID hämmar COX-1 i mag-tarmslemhinnan kan det orsaka dyspepsi, illamående, kräkningar och diarré, och i en del fall även ulcerationer och erosioner. Andra biverkningar som kan ses hos hund som behandlas med NSAID är njurskador, leverskador och blödningar. Immunsystemet Det finns flera rapporter för hundar som behandlats med ciklosporin mot atopisk dermatit. Biverkningar som rapporterats är främst gastrointestinala störningar, slöhet och hudreaktioner. Hormoner Det finns tre rapporter för Suprelorin-implantat (deslorelin) som är en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-agonist som används för att framkalla tillfällig ofruktsamhet hos hanhundar. I en rapport meddelas att en hund ännu 1,5 2 månader efter att den fått ett Suprelorin-implantat hade oförändrad testikelstorlek och könsdrift och normala nivåer av testosteron i blodet, det vill säga avsaknad av förväntad effekt. I två rapporter meddelas att hundar en kort period efter Suprelorin-implantationerna fått ökad könsdrift. Detta är en känd effekt av deslorelin som kan ses i en del fall. Ögon och öron Inom grupp QS finns sex rapporter om hundar som fått kraftigt nedsatt hörsel eller blivit döva efter behandling med antiinfektiva örondroppar (Canaural vet. i fem fall, Surolan vet. 8 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

9 NYHETER OCH RAPPORTER i ett fall). Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen flera rapporter om hörselnedsättning och dövhet efter behandling med antiinfektiva örondroppar. Orsaken till hörselnedsättningen är inte klarlagd, men det är möjligt att läkemedlen i de flesta fall framkallar reaktioner i yttereller mellanörat som gör att ljud inte förmedlas in till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). Katt Immunologiska medel Av de biverkningsrapporter som skickades in 2015 rör de flesta vaccinationsbiverkningar. De basvacciner som finns för katt är vaccin mot kattens parvovirus, även kallat panleukopenivirus, vaccin mot kattens herpesvirus, även kallat rinotrakeitisvirus, och vaccin mot kattens calicivirus. Kattens parvovirus orsakar kattpest. Viruset angriper och skadar slemhinnan i gastrointestinalkanalen (gastroenterit) och kan även ge en kraftig minskning av antalet vita blodkroppar (panleukopeni). Kattens herpesvirus ger en infektion i de övre luftvägarna. Kattens calicivirus orsakar konjunktivit, näsflöde och stomatit och kan även ge polyartrit. Kattsnuva är en övre luftvägsinfektion som ofta involverar flera infektionsagens såsom herpesvirus och calicivirus och bakterier såsom Bordetella bronchiseptica och kattens klamydia (Chlamydophila felis). De flesta rapporterna rör katter som reagerat med överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner). Oftast var de dominerande symtomen nedsatt allmäntillstånd, kräkningar och diarré. Andra symtom var hudreaktioner såsom angioödem, erytem, urtikaria och klåda. Reaktionerna debuterade som regel från några minuter till ett par timmar efter injektionerna, men i några fall efter längre tidsintervall (upp till cirka en vecka). De avklingade oftast inom några timmar, men i en del fall var förloppen mera utdragna. Det finns flera rapporter där katter reagerat akut med mycket allvarliga överkänslighetsreaktioner (anafylaktisk chock), med symtom såsom kräkningar, diarré, dyspné, bleka slemhinnor, urtikaria och erytem. Det finns fem rapporter där kattungar fått tecken på artrit efter att ha vaccinerats med vacciner som innehåller en caliciviruskomponent. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen, liksom i litteraturen, många meddelanden om att kattungar kan drabbas av artriter i samband med vaccinering mot calicivirusinfektion. Det är också välkänt att infektioner med calicivirus kan ge artriter hos kattungar (limping syndrome). Symtomen försvinner som regel inom ett par dagar utan kvarstående effekter. Undersökningar tyder på att virusproteiner bundna till antikroppar deponeras i synovialmembranen i lederna och ger upphov till en inflammatorisk process, med artrit som följd. Antiparasitära medel Det finns nio biverkningsrapporter för katter som fått läkemedel som innehåller selamektin eller milbemycin som är makrocykliska laktoner. Två av rapporterna rör katter som behandlats med Stronghold spot-on som innehåller selamektin som aktiv substans och sju av rapporter rör katter som behandlats med Milbemax vet. tabletter, som innehåller milbe mycin och prazikvantel som aktiva substanser. Exempel på symtom som sågs var beteendeförändringar, kräkningar och balansproblem. Det finns fyra rapporter för Seresto vet. halsband, som innehåller pyretroiden flumetrin samt imidakloprid som aktiva substanser. Symtom som sågs var nedsatt allmäntillstånd samt alopeci och ulcerationer under halsbanden. Det är välkänt att infektioner med calicivirus kan ge artriter hos kattungar Rörelseapparaten För NSAID finns sju rapporter för meloxicam (Metacam) och en rapport för pentosanpolysulfat (Cartrophen vet.). Exempel på symtom som rapporterats är nedsatt allmäntillstånd och kräkningar. Hormoner Det finns åtta rapporter för katter som behandlats med tiamazol (Felimazol vet.) mot hypertyreoidism. Exempel på symtom som katterna visade är inappetens och kräkningar samt klåda, svullnad och rodnad i huvudet. Det anges i produktresumén att Felimazol vet. i sällsynta fall kan ge biverkningar, såsom kräkningar, håglöshet och hudbiverkningar (klåda och sår). Infektionssjukdomar En rapport rör en katt som dagligen under tio dagar fick cirka tre gånger den rekommenderade dygnsdosen av Baytril vet. (enrofloxacin). Djurägaren kontaktade sedan en veterinär och berättade att katten var blind (den gick in i väggar och hade inga blinkreflexer). Det finns rapporter från Europa och USA att enrofloxacin kan vara retinotoxiskt hos en del katter och därför hos känsliga individer kan ge nedsatt syn och blindhet. I den tidigare svenska biverkningsrapporteringen finns ett par fall där katter blivit blinda eller fått nedsatt syn efter behandling med enrofloxacin. Orsaken till retinotoxiciteten är inte känd. I produktresumén för Baytril vet. anges att retinotoxiska effekter kan förekomma hos katt om den rekommenderade dosen överskrids. Kanin Sex biverkningsrapporter rör kaniner som vaccinerats med vaccinet Nobivac Myxo-RHD mot akut virushepatit (rabbit viral haemorrhagic disease) och myxomatos. Vaccinet innehåller levande myxomavirus som uttrycker kapsidproteingenen för virushepatit. I tre fall rapporterades nekroser i huden på injektionsplatserna. En kanin fick bulor på öronen som övergick till sårskorpor och därefter till ärr. En hankanin fick svullnader på injektionsstället, vid öronen och runt genitalia. Hos en hankanin sågs på pungen rodnad och svullnad i huden, som sedan blev svart, förtjockad och nekrotisk. Det anges i produktresumén för Nobivac Myxo-RHD att det i sällsynta fall kan förekomma lokala reaktioner på injektionsstället och att man i mycket sällsynta fall kan få lindriga tecken på myxomatos. I symtombilden hos kaniner med myxomatos ingår svullnad runt ögonen och svullna könsdelar. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016 9

10 NYHETER OCH RAPPORTER Accidentella självinjektioner av veterinärmedicinska preparat Det finns tre rapporter där personer av misstag injicerat sig själva med veterinärmedicinska preparat. I ett fall injicerade en person Proteq Flu-Te (ett hästvaccin) i ett finger. I fingret uppstod en svullnad och rodnad som gick över inom ett dygn. I ett fall injicerade en person Ingelvac CircoFLEX och Ingelvac MycoFLEX (grisvacciner) i en hand. Detta resulterade i en domningskänsla i handen. I ett fall injicerade en person sig själv med en liten mängd (cirka 0,1 ml) Torbugesic (butorfanol). Det är oklart i vilken kroppsdel injektionen skedde och vilken reaktion som erhölls. Avslutning Godkännande och registrering av läkemedel föregås av omfattande farmakologiska och toxikologiska undersökningar. Det är emellertid endast möjligt att vid godkännandet av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste biverkningarna. Sådana som inträffar sällan eller som är specifika för vissa djurslag eller raser inom ett djurslag kan ibland endast upptäckas i samband med den kliniska verksamheten. Vid granskningen av biverkningsrapporterna är man därför särskilt observant på nya läkemedel under de första åren efter introduktionen. Man gör också vid granskningen av biverkningsrapporterna en kausalitetsbedömning, det vill säga en uppskattning av hur troligt det är att de symtom som man ser hos djuret är relaterade till det läkemedel som getts eller om symtomen kan ha annan orsak. Man tar härvid hänsyn till flera faktorer, såsom förekomst av kliniska och patologiska karakteristika (baserat på tidigare kunskap om läkemedlet), association i tid mellan behandling och negativa reaktioner samt uteslutning av andra orsaker än läkemedlet till de iakttagna symtomen (till exempel en fortsatt sjukdomsutveckling). Det finns för veterinärer, liksom för viss personal inom human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldighet att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges detta i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2012:15) om säkerhetsövervakning av läkemedel som används till djur, 13. Även djurägare och andra personer som har hand om djur kan rapportera biverkningar. Rapporteringen av läkemedelsbiverkningar innebär möjligheter att upptäcka nya biverkningar hos djur och att bevaka kända negativa läkemedelseffekter. Rapporteringen av biverkningar utgör således ett viktigt instrument för att minimera riskerna för negativa läkemedelseffekter. Frågor till Läkemedelsupplysningen Det finns behov av information om läkemedel i många led, hos förskrivaren, på apoteket och i hemmet när man ska använda sitt läkemedel och läser bipacksedeln. I detta sista led fyller Läkemedelsupplysningen (LMU) en viktig funktion för användarna i att förklara och främja en god läkemedelsanvändning. LMU får omkring samtal per vecka och verksamhetens kartläggning visar att det ställs många frågor om läkemedel mot smärta, depression och ångest samt om antibiotika och hjärtmediciner. Kartläggningen av samtal till LMU visar också att allmänhetens frågor är av varierande art och att de ofta rör potentiella läkemedelssäkerhetsrisker som interaktioner och biverkningar, eller rör dosering och effekt av olika behandlingar. Bakgrund I Läkemedelsverkets uppdrag ingår att verka för en rationell läkemedelsanvändning där en viktig del av arbetet är att fånga upp informationsbehov om läkemedel och följa patientsäkerheten avseende läkemedelsanvändning. För att kunna verka för en bra läkemedelsanvändning är det angeläget att studera användarnas frågor om läkemedel. Sedan 2010 finns en upplysningstjänst på Läkemedelsverket Läkemedelsupplysningen (LMU) dit allmänheten kan vända sig med frågor om läkemedel. Frågorna besvaras av legitimerade apotekare och receptarier. LMU besvarade drygt samtal under 2015, vilket motsvarar ungefär samtal per vecka. Sedan 2013 kartläggs en andel av inkomna frågor till LMU för att förstå allmänhetens oro, kunskapsbrister och behov av information om läkemedel. Analys av materialet kan bidra till viss omvärldsbevakning och till att fånga upp signaler om problem i läkemedelsanvändningen hos allmänheten. Tillvägagångssätt Kartläggningen genomförs sedan 2015 kontinuerligt med hjälp av ett webbaserat frågeformulär, där ungefär vart tionde samtal dokumenteras. Genom en kontinuerlig datainsamling får säsongsvariationer eller specifika händelser mindre påverkan på utfallet i materialet. Frågeformuläret är utformat för att bland annat fånga upp information om vilka läkemedelgrupper frågan handlar om, specifik frågeställning, om frågan gäller barn samt om läkemedlet förskrivits på recept eller var avsett för egenvård. Formuläret ifylls i samband med samtalet av den farmaceut som besvarade frågan. Datainsamlingen är helt anonym. Läkemedelsgrupperna klassificeras i enlighet med Anatomic Therapeutic Chemical classification system (ATC-kod). Frågeställningarna kategoriseras utifrån 15 olika kategorier för att möjliggöra analys av ett stort frågematerial (se Figur 1). Kategorierna omfattar allt från frågor om hållbarhet och hur man förvarar läkemedel till biverkningar och interaktioner. En fråga kan beröra flera olika läkemedel och flera olika kategorier, varför summan av alla frågor inom de olika kategorierna respektive ATC-kodsgrupperna överstiger antalet samtal. Själva frågan dokumenteras i ett fritextfält, för att fånga kompletterande information om till exempel ett specifikt läkemedel. 10 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

11 NYHETER OCH RAPPORTER Frågor under 2015 LMU tog under 2015 emot drygt samtal, vilket resulterade i formulär med frågor. Flest frågor ställdes av privatpersoner och rörde humanläkemedel erhållna på recept. Omkring 20 % av frågorna gällde egenvårdsbehandling. Läkemedel till barn utgjorde omkring 8 % av alla samtal vilket beskrivs i nästa avsnitt. Omkring 3 % handlade om växtbaserade läkemedel, naturläkemedel eller kosttillskott och omkring 1,5 % handlade om medicintekniska eller kosmetiska produkter. Närmare hälften av samtalen handlade om läkemedelsinteraktioner och/eller läkemedelsbiverkningar (Figur 1). Många samtal berörde också läkemedels effekt och dosering inklusive omsättning i kroppen. Fördelningen på de olika frågekategorierna har sett ungefär likadan ut under de senaste åren. Närmare hälften av frågorna rörande receptfria läkemedel utgjordes av interaktionsfrågor, vilket är en större andel än för receptbelagda läkemedel. Näst vanligast var frågor om behandling och effekt. Flest frågor (36 %) ställdes om läkemedel med ATC-kod N. Bland läkemedel under ATC-kod N dominerade som tidigare år smärtstillande, antidepressiva och neuroleptika/ lugnande medel. Frågor om läkemedel mot infektioner (till exempel antibiotika), läkemedel för rörelseapparaten (till exempel antiinflammatoriska mediciner) och vid hjärt-kärlsjukdom (till exempel blodtrycksmediciner) var också vanliga, se Figur 2. Bland egenvårdsfrågorna rörde de flesta frågor läkemedel mot smärta, feber, allergi och magbesvär (ATC-kod N, M, R och A). Bland samtal om febernedsättande/smärtstillande läkemedel för egenvård förekom paracetamol och NSAIDpreparat ungefär lika ofta. Figur 1. Fördelning av inkomna frågor på samtliga frågekategorier Alkohol Amning Administration/ Farmaci Biverkningar Behandling/ Effekt Dosering Graviditet Hållbarhet/ Förvaring Interaktioner Lagar och regler Läkemedelsförmån/TLV Olaglig läkemedelshantering Tillgänglighet/ Restsituation Utbytbarhet Övrigt Figur 2. Antal undersökningsfrågor under 2015 uppdelade enligt ATC-kod A B C D G H J L M N P R S V A: Matsmältningsorgan och ämnesomsättning B: Blod- och blodbildande organ C: Hjärta och kretslopp D: Hudpreparat G: Urin- och könsorgan samt könshormoner H: Systemiska hormonpreparat, exkl. könshormon/insuliner J: Antiinfektiva medel för systemiskt bruk L: Tumörer och rubbningar i immunsystemet M: Rörelseapparaten N: Nervsystemet P: Antiparasitära, insektsdödande, repellerande medel R: Andningsorgan S: Ögon och öron V: Övrigt INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

12 NYHETER OCH RAPPORTER Läkemedelsupplysningen (LMU) är en telefontjänst inom Läkemedelsverket som riktar sig främst till allmänheten. På LMU arbetar erfarna farmaceuter med att besvara inkommande frågor om läkemedel på ett objektivt och producentoberoende sätt. LMU bedömer inte symtom och ger inte individuella behandlingsråd utan förmedlar användarinformation och upplysningar. Varje enskild farmaceut besvarar frågor utifrån farmaceutisk kompetens med hjälp av källor med kvalitetssäkrad information. Läkemedelsupplysningen är tillgänglig helgfria vardagar och nås på telefon Barn Drygt 800 samtal handlade om läkemedel och barn, vilket är i överensstämmelse med tidigare år. Barnets ålder var känd i 80 % av samtalen. Knappt 50 % av frågorna gällde barn upp till 3 år och 28 % av frågorna som ställdes handlade om läkemedel till barn i åldern 0 1 år. Flest frågor rörande barn gällde läkemedel för förkylning, allergi och infektioner samt läkemedel mot smärta, feber och adhd. Vanligast var frågor om behandling, effekt och dos hos barn (60 %), vilket skiljer sig mot hela materialet. Bland barnfrågor är frågor om egenvårdsbehandling med läkemedel fortsatt dubbelt så vanligt jämfört med alla frågor, det vill säga de utgör knappt 40 %. Läkemedel för smärta och feber var angivna som aktuella läkemedel i knappt hälften av egenvårdsfrågorna. Frågor kopplade till utbyte på apotek och till bipacksedeln Det generiska utbytet på apotek genererar en del frågor, liksom informationen i bipacksedeln. Frågor rörande utbytbarhet utgjorde knappt 3 % av samtalen och ungefär lika många samtal i undersökningen hade en tydlig koppling till informationen i bipacksedeln. Även om bipacksedeln är en viktig källa till information för användaren, kan den ibland oroa och orsaka osäkerhet. Vaccin Under 2015 handlade omkring 2 % av frågorna om vacciner. Ett flertal gällde vaccinationsprogrammet och oro för biverkningar. Under året har HPV-vaccin, som numera ingår i vaccinationsprogrammet, diskuterats i media. I många fall ringde frågeställarna före vaccinationen för att få information för att kunna ta beslut om de ska vaccinera sig eller sina barn. Vanligast var frågor om influensavaccin och resevacciner såsom hepatitvacciner och perorala resevacciner. I samband med terminsstart kom frågor om HPV-vaccin. Trots mediarapportering om befarande allvarliga biverkningar under 2015 indikerar kartläggningen att det är först när föräldrarna ska ta ställning till om barnet ska vaccineras som LMU kontaktas. Läkemedelsupplysningen ger inte behandlingsråd men kan bistå med information och förklaring av den produkttext som finns för vaccinet. Frågorna till Läkemedelsupplysningen är av mycket varierande art. Nedan listas några exempel på frågor. Frågor gällande barn Dottern 6 år, har fått Aerius. Har fått tabletter 5 mg, men ser i bipacksedeln att det är för barn över 12 år. Gav 11 månaders barn 60 mg Ipren för en timme sen. Febern har inte gått ner, kan vi ge mer? Barnet väger 8 kg. Får man kombinera Alvedon och Ipren? Min son är 12 år. Får han använda Voltaren gel trots att det står att den gäller från 14 år? Kan man blanda Kåvepenin med lite saft för att dölja smaken? Frågor kopplade till bipacksedeln Jag har pollenbesvär, fick rådet av barnmorskan att köpa Clarityn för att den ska kunna användas under graviditet. Men nu står det i bipacksedeln att användning vid graviditet ska undvikas? Losartan/Hydrochlorothiazide Bluefish och Losartan/Hydrochlorothiazide Teva, är det verkligen samma sak? Det står olika om biverkningarna i bipacksedeln. Hur ska jag använda Sumatriptan? Jag förstår inte vad som menas med doseringsanvisningarna i bipacksedeln. Kan man kombinera Salures med Trombyl? I bipacksedeln för Trombyl står det att effekten av behandlingen kan påverkas om Trombyl tas samtidigt med läkemedel mot högt blodtryck, till exempel diuretika. Frågor om vacciner Jag har tagit dos 1 och 2 av FSME-Immun men glömt ta dos 3. Måste jag börja om från början? Jag äter Prednisolon. Kan jag vaccinera mig mot influensa? Jag har glömt Dukoral ute i rumstemperatur. Kan jag använda det ändå? Har läst i tidningen att Gardasil kan ge biverkningar som POTS och kroniskt smärttillstånd. Vad säger Läkemedelsverket? 12 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

13 NYHETER OCH RAPPORTER Ändrade öppettider för Läkemedelsupplysningen under sommaren Läkemedelsupplysningen besvarar allmänna frågor om läkemedel per telefon på nummer Under sommarperioden 4/7 5/ har vi öppet vardagar kl Receptföreskriften reviderad Den 1 juni 2016 trädde nya föreskrifter gällande receptförskrivning och expedition i kraft. Detta är en reviderad version av de föreskrifter som styr förordnande av läkemedel och expedition av läkemedel. De nya föreskrifterna är i ett omtryck som har fått namnet Läkemedelsverkets föreskrifter (HSLF-FS 2016:34) om förordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit. Föreskrifternas disposition har ändrats på så sätt att bestämmelser som har ett innehållsmässigt samband hålls ihop utifrån vem bestämmelsen i första hand riktar sig till. De föreslagna kapitlen 2 6 riktar sig i första hand till förskrivare och kapitlen 7 10 till öppenvårdsapoteken. Föreskrifterna inleds med en innehållsförteckning. Det är ett fåtal större ändringar i sak i de nya föreskrifterna. De större ändringarna som införts i den aktuella versionen av föreskrifterna är bland annat: Dosreceptblanketten upphävs Nya regler gällande användningen av obs på receptet Dosreceptblanketten upphävs Dosreceptblanketten tas bort från föreskrifterna och kommer inte längre att kunna användas för förskrivning. I samband med att dosreceptblanketten upphävs kommer ehälsomyndigheten (EHM) att ta fram en ny lista för patienter med dosdispenserade läkemedel, över de förskrivningar patienten har elektroniskt och som är särskilt anpassad för dessa patienter. Listan kommer att tas fram tillsammans med parterna som är inblandade i dos. Ändringen innebär att det inte längre blir möjligt att förskriva läkemedel på den receptblankett som heter dosrecept eftersom denna tas bort. Samtidigt införs ytterligare en ändring som innebär att förskrivning av läkemedel till patienter med dosdispenserade läkemedel i första hand ska göras i ett system som är avsett för sådana förskrivningar. Idag finns Pascal som är ett system som är avsett för förskrivning av läkemedel till patienter med dosdispenserade läkemedel, och det ska alltså vara förstahandsalternativ istället för att skriva pappersrecept eller ett vanligt elektroniskt recept. I Pascal är det möjligt att se vad patienten har för förskrivningar och därmed göra en bättre bedömning av om ett läkemedel är lämpligt till patienten. I systemet är det också möjligt att avsluta en ordination och göra ändringar i redan befintliga förskrivningar. Om förskrivaren inte har Pascal eller om Pascal av något skäl inte finns tillgängligt är det möjligt att förskriva ett vanligt e-recept eller använda sig av en gul receptblankett. Viktigt är att förskrivaren anger om läkemedel ska dosdispenseras och att doseringstexten anger klockslag/tidpunkt för när läkemedlet i så fall ska tas. Om en patient med dosdispenserade läkemedel har ett pappersrecept ska apotek som tidigare omvandla receptet till elektronisk form. Dessa förändringar är sammantaget införda för att säkra upp hanteringen av förskrivningar och expeditioner till patienter som får sina läkemedel dosdispenserade genom att både förskrivare och farmaceuter får tillgång till all information om patientens förskrivningar. Dosreceptblanketten får inte användas för förskrivning från och med den 1 januari Obs på recept Det har varit reaktioner från flera håll på en tidigare ändring av paragrafen som styr användningen av obs på recept. Efter att Läkemedelsverket haft samråd med olika expertgrupper samt beaktat de remissvar som inkommit, har paragrafen med hur ordet obs ska användas ändrats. I 5 kap. 12 i föreskrifterna återfinns ändringen som är mer eller mindre en återgång till den ursprungliga innebörden. Paragrafen innebär att förskrivare på receptet ska ange ett obs om doseringen av ett läkemedel överstiger rekommenderad dos. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

14 NYHETER OCH RAPPORTER Patienternas tillgång till särläkemedel behöver förbättras Mer än hundra särläkemedel har godkänts men många patienter med sällsynta, allvarliga sjukdomar får inte tillgång till dem. Vad kan olika intressenter patientorganisationer, läkarkåren, läkemedelsmyndigheter, läkemedelsindustri och hälsoekonomer/förmånsmyndigheter göra för att förbättra situationen? Det var ämnet för dagen vid ett seminarium om särläkemedel som hölls på Läkemedelsverket den 16 december Inledning EU:s förordning om särläkemedel (1) inrättades år 2000 för att patienter med sällsynta sjukdomar skulle få tillgång till läkemedelsbehandling på liknande villkor som andra patienter. Fram till dess hade läkemedelsindustrin valt att inte utveckla läkemedel för många sällsynta sjukdomar eftersom kostnaderna för utveckling och placering på marknaden inte kunde täckas av den förväntade försäljningen. En särläkemedelskommitté (Committee for Orphan Medicinal Products, COMP) inrättades vid den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), med uppgift att avgöra om ett läkemedel för ett visst sjukdomstillstånd uppfyllde följande kriterier för klassificering som särläkemedel: sällsynthet (prevalens högst 5/ i EU), alternativt ingen förväntad avkastning på investeringar livshotande eller kroniskt funktionsnedsättande sjukdomstillstånd ingen tillfredsställande metod godkänd i EU för diagnostik, förebyggande eller behandling, alternativt om godkänd metod finns, läkemedlet kommer att vara av stor nytta för dem som lider av sjukdomstillståndet Ett positivt yttrande från COMP, det vill säga att kriterierna för särläkemedel är uppfyllda, samt ett beslut från EUkommissionen ger tillgång till olika stimulansåtgärder, till exempel vetenskaplig rådgivning på EMA till ingen eller reducerad kostnad (1). I samband med att företaget sedan ansöker om godkännande för försäljning vilket avgörs av Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP, och därefter beslutas av EU-kommissionen granskar COMP om klassificeringskriterierna fortfarande håller. Om dessa har uppfyllts får företaget behålla sin klassificering som särläkemedel och erhåller därmed tio års ensamrätt på marknaden för läkemedlet ifråga för den godkända indikationen (1). Om kriterierna inte uppfyllts får företaget ett konventionellt godkännande men utan det specifika skydd som särläkemedelsstatus innebär (2). Genom särläkemedelsförordningen har 114 produkter fått marknadsgodkännande för totalt 128 sällsynta sjukdomstillstånd (3). För mer information se EMA:s webbplats medicines/landing/orphan_search.jsp&mid= WC0b01ac058001d12b. När ett läkemedel godkänns för hela den europeiska marknaden är det i princip tillgängligt för alla EU-medborgare. I praktiken är det dock inte så, för då börjar prisförhandlingarna där medlemsstaternas hälsoekonomiska myndigheter/förmånsmyndigheter och övriga beslutsfattare förhandlar på nationell, regional eller kliniknivå. Det slutgiltiga beslutet om huruvida patienten ska få tillgång till behandling avgörs alltså inte på EU-nivå. Patientorganisationer har spelat en fundamental roll för lagstiftningen om särläkemedel Vad kan göras för att förbättra tillgången till nya särläkemedel för patienterna? Vid ett seminarium som anordnades på Läkemedelsverket den 16 december 2015 diskuterades denna fråga. Vid seminariet medverkade Kerstin Westermark, avgående Sverigedelegat i COMP, docent, senior expert Läkemedelsverket, Lesley Greene, patientrepresentant och vice ordförande i COMP, Ricard Nergårdh, docent, överläkare på Astrid Lindgrens barnsjukhus, Nils Feltelius, docent, senior expert, Läkemedelsverket, Karolina Antonov, chefsstrateg på Läkemedelsindustriföreningen (LIF) samt Mikael Hoffman, överläkare, chef på Stiftelsen Nätverk för läkemedelsepidemiologi (NEPI). Här presenteras Kerstin Westermarks sammanfattning och reflektioner över seminariet. Patientorganisationer har spelat en fundamental roll för lagstiftningen om särläkemedel. Det hela startade i USA, då trebarnsmamman Abbey Meyers förlorade hoppet om behandling för sina tre pojkar med Tourettes syndrom, när hon fick klart för sig att det saknades intresse för att utveckla läkemedel för en så sällsynt sjukdom eftersom det inte ansågs tillräckligt lönsamt. Abbey Meyers startade den nordamerikanska patientföreningen National Organization for Rare Disorders, NORD. Tack vare hennes och NORD:s lobbying tillkom Orphan Drug Act i USA 1983 och 17 år senare, efter påtryckningar från europeiska patientorganisationer, motsvarande förordning, Särläkemedelsförordningen, i EU (1). Idag finns en kritisk patientmassa, det vill säga så många och kompetenta patienter organiserade, bland annat i European Organisation for Rare Diseases, EURORDIS ( att det legitimerar patientens röst som officiell representant i EU-sammanhang. Patientorganisationer deltar numera i regulatoriska procedurer, utveckling av kliniska prövningar och diskussioner om hälsoekonomisk utvärdering av nya särläkemedel, det vill säga under hela livscykeln för ett läkemedel. Utvecklingen har gått från att COMP var den första EU-kommitté som inkluderade patientorganisationer som fullvärdiga medlemmar vid starten år 2000 till att patientorganisationer numera är representerade i så gott som varje kommitté och arbetsgrupp inom EMA. Bland annat deltar de som patientexperter i vetenskaplig rådgivning, inklusive rådgivning där nationella hälsoekonomiska myndigheter/förmånsmyndigheter deltar. 14 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

15 NYHETER OCH RAPPORTER EURORDIS har på senare tid även engagerat sig i debatten om profit och solidaritet och för en dialog med hälsoekonomiska myndigheter/förmånsmyndigheter och läkemedelsföretag i syfte att öka förtroendet mellan parterna för att åstadkomma en mer strukturerad tillgång till behandling för patienterna, bättre valuta för pengarna och ett mera hållbart system för alla. Läkaren som ska fatta beslut om behandling, baserat på patientens medicinska behov samt vetenskap och beprövad erfarenhet men inte på prisförhandlingar, riskerar att hamna i konflikt med hälsoekonomer och förmånsmyndigheter när läkemedelsföretagens prisnivåer inte accepteras som kostnadseffektiva. I dagsläget är det ett ökande antal effektiva läkemedel som inte ingår i förmånssystemen och inte heller får användas eftersom prisförhandlingar pågår. Finansieringen sker via olika ad hoc-lösningar vilket sammantaget försvårar insyn, jämlikhet och uppföljning av behandlingsresultat. Det finns stor enighet om behovet av högspecialiserade kliniker, så kallade centres of excellence Det finns en stor enighet om behovet av högspecialiserade kliniker, expertcentra, referenscentra, kompetenscentra eller centres of excellence för olika diagnoser dit patienter med sällsynta sjukdomstillstånd kan, och har rätt att, remitteras för att få tillgång till effektiv och rationell diagnostik och behandling. Behandling med särläkemedel bör inledas vid en sådan specialiserad klinik och sjukdoms-/diagnosbaserade register bör finnas på plats för att övervaka och kontinuerligt utvärdera den nyinsatta behandlingen. Kriterier för behandlingsmålen, det vill säga när behandling ska inledas och eventuellt avslutas, samt uppföljningskriterier, måste finnas på plats innan en ny behandling inleds. Under förutsättning att vården av patienter med sällsynta sjukdomar organiseras på detta sätt vore nationell finansiering en lösning för att ge snabb och jämlik tillgång till behandling med särläkemedel. I Sverige finns idag systemet med Rikssjukvård men enbart för kirurgiska behandlingar. Därutöver finns sedan länge ett antal centra som utreder och behandlar patienter med sällsynta sjukdomar, men utan någon form av ackreditering/certifiering (se Socialstyrelsens kunskapsdatabas för sällsynta diagnoser (4). Sjukdomsbaserade register är av fundamental betydelse, speciellt när det gäller sällsynta sjukdomar och inte minst för uppföljning och utvärdering av effekt och säkerhet av nya särläkemedel, som på grund av små och heterogena patientgrupper ofta måste godkännas på ett mycket mer begränsat underlag än läkemedel för vanligt förekommande sjukdomar. Ett nytt särläkemedels verkliga värde kan alltså fastställas först efter flera år i klinisk användning utifrån dokumentation i register där, förutom sjukdomsförloppet, även effekten av insatt medicinering kan följas. Här kan läkemedelsmyndigheter som Läkemedelsverket spela en roll, inte minst baserat på myndighetens skyldighet att följa upp läkemedels säkerhet. Sjukdomsregister kan också användas som plattform för att bygga struktur och kompetens samt för att underlätta multinationellt samarbete. Registerkapaciteten i datainsamling och analys kan förbättras, såväl i tidigt utvecklingsskede som efter godkännande. Register kan också användas för att rekrytera patienter till kliniska prövningar. Läkemedelsverket har en betydande erfarenhet från samverkan med kvalitetsregister inom reumatologi och MS, inte minst om vilka nyckelfaktorer som är av betydelse för att upprätta och driva sjukdomsregister på ett framgångsrikt sätt och hur dessa kan spela en roll för att generera data från klinisk praxis, så kalllade real world evidence även på EU-nivå. Data från register kan bidra till att förbättra patienters tillgång till läkemedel, bland annat genom att stödja kliniskt beslutsfattande, ge information om effekt och säkerhet (antal patienter, exposition, indikation, biverkningar) samt ge information för att analysera kostnadseffektivitet. Vidare kan ett sådant register ge effektivitetsdata, det vill säga data från behandling med ett godkänt läkemedel i klinisk praxis. Dessutom kan man få information om följsamhet till riktlinjer och om jämlikhet i vården. De verktyg som står till buds är myndigheternas möjligheter till horizon scanning, det vill säga information om vilka nya läkemedel som är under utveckling och vilka krav som kan komma att ställas för deras användning. Vetenskaplig rådgivning, både på nationell nivå (Läkemedelsverket) och EU-nivå (EMA) är en sedan länge etablerad verksamhet i samband med utformningen av läkemedelsföretagens utvecklingsprogram/kliniska prövningar inför ansökan om godkännande för försäljning. Läkemedelsmyndigheter kan också bidra genom att utveckla koncept för kliniska studier genom guidelines för sällsynta sjukdomar och dessutom utbilda om klinisk prövningsdesign, läkemedelssäkerhet och viktiga regulatoriska krav. Vidare kan de betona att det är viktigt att utvärdering av sjukdomssvårighet inkluderar patientens och samhällets perspektiv. Läkemedelsmyndigheter kan också stödja standardisering av register, exempelvis genom att genomföra inspektioner. För svensk del kunde man även kartlägga starka svenska utvecklingsområden, specifika sjukdomsområden, avancerade terapier, biologiska läkemedel, precisionsmedicin etc. Registerdata kan bidra till att förbättra patienters tillgång till läkemedel Sammanfattningsvis kan alltså läkemedelsmyndigheter, Läkemedelsverket i Sverige, bidra på olika sätt, genom att stödja utvecklingen av centers of excellence, stödja register över sällsynta sjukdomar, tillhandahålla relevanta regler och föreskrifter samt ge vetenskaplig rådgivning. I Sverige bör anslag för genomförande av kliniska studier och även uppbyggnad av centers of excellence kunna sökas från Kommittén för klinisk behandlingsforskning på Vetenskapsrådet, med beaktande av de specifika krav som forskning om sällsynta sjukdomar innebär. Argument för stöd till denna utveckling kan hämtas från den nyligen utkomna rapporten från regeringens särskilda utredare Måns Rosén om högspecialiserad vård (5). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

16 NYHETER OCH RAPPORTER Prissättningen av läkemedel beslutas inte på EU-nivå utan detta är helt och hållet en fråga för varje enskild medlemsstat, i enlighet med prissättningen för andra läkemedel. Eftersom prisförhandlingarna som regel måste vara avklarade innan patienten kan få tillgång till behandling, kan det ibland ta lång tid innan ett läkemedel som godkänts centralt inom EU når ut till patienterna. Prissättningen för särläkemedel kompliceras ytterligare av att nya behandlingar ofta ses som problem eftersom de är resurskrävande, i stället för att primärt ses som en möjlighet att förbättra hälsan för den individuella patienten. I Prioriteringscentrums rapport 2015:1 presenteras förslag på hur prissättningsfrågorna skulle kunna hanteras i Sverige (6). Nationella beslut om behandling ses som nödvändiga och nationellt ordnat införande för särläkemedel rekommenderas. Samma utredningsprocess som för ickesärläkemedel har föreslagits, det vill säga att utredningen görs av TLV, men med speciella överväganden. Dessutom behövs specifika kriterier för behandlingsmål och definierad procedur för uppföljning i klinisk vardag, i samsyn med såväl läkarkår som läkemedelsmyndighet (se ovan). Omvärldens möjligheter till insyn i vilka skälen är till att ett läkemedelsföretag begär ett visst pris, det vill säga prismodellen, poängterades, liksom att företagen för godkännande borde redovisa sina utvecklingskostnader och sin prissättningsmodell. Framtidens betalningsmodeller diskuterades, till exempel att betala för uppnådd effekt per patient eller per patientgrupp, i stället för som nu, per läkemedelsförpackning. Uppskattningar av finansieringen av grundläggande och klinisk forskning av samhället respektive av företaget å ena sidan och kostnaden för utveckling, produktion och distribution å andra sidan, bör presenteras och vägas in i prissättningen. Vidare förutses en övergång från prisförhandlingar till modeller som beräknar den finansiella påverkan, med och utan samhällsperspektiv. Läkemedelsföretagen måste arbeta närmare myndigheter och dem som betalar för att hitta nya och hållbara prissättnings-/finansieringsmodeller, även för särläkemedel för extremt sällsynta sjukdomar. En viktig synpunkt var också att Sverige behöver utveckla och implementera en nationell plan för patienters tillgång till behandling, i linje med EU:s beslut. Ett förslag till nationell strategi har utarbetats av Socialstyrelsen och överlämnats till Socialdepartementet, men ännu inte implementerats, till skillnad från en majoritet av övriga EU-länder som redan antagit motsvarande planer/strategier. EU-samarbete För att förbättra patienternas reella tillgång till behandling skulle det vara rationellt att använda EU-samarbetet om särläkemedel som förebild och inte i onödan uppfinna hjulet på nytt. EU-samarbetet skulle till exempel kunna utnyttjas i uppbyggnaden av nationella expertcentra. Inom ramen för EU:s expertkommitté för sällsynta sjukdomar, Commission Expert Group on Rare Diseases, ECRD (7), där samtliga medlemsstater är representerade (Sverige via Socialstyrelsen), har kriterier för certifiering av sådana centra utarbetats både för nationella och europeiska referensnätverk (8). Från att det funnits (minst) en läkemedelsmyndighet per land, samverkar medlemsstaternas läkemedelsmyndigheter sedan 1995 på EU-nivå inom ramen för den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, i godkännandeproceduren av nya läkemedel, och sedan 2000 i bedömningen av om det uppfyller kraven på att klassas som särläkemedel. Förutom vetenskaplig rådgivning på EMA med läkemedelsföretagen om utvecklingsprogrammet för ett läkemedel, kan även hälsoekonomiska myndigheter/förmånsmyndigheter frivilligt delta i gemensam rådgivning med SAWP på EMA och läkemedelsföretagen, för att klargöra vad som kommer att krävas för att ett läkemedel inte bara ska godkännas utan också omfattas av förmånen och därmed bli tillgängligt för patienten. För förbättrad tillgång till behandling vore det rationellt att använda EU-samarbetet om särläkemedel som förebild Det förekommer även ett frivilligt samarbete på EU-nivå mellan medlemsstaternas hälsoekonomiska myndigheter/ förmånsmyndigheter som stöds av EU-kommissionen, till exempel EUnetHTA, ett nätverk för hälsoekonomisk utvärdering ( Under 2015 togs dessutom ett helt nytt initiativ till en förhandlingsplattform mellan EUmedlemsstaterna Belgien och Nederländerna för gemensamma prisförhandlingar med läkemedelsföretagen (9). Patientens upplevelse av värdet av en ny särläkemedelsbehandling skiljer sig sannolikt inte mellan EU:s medlemsstater. Att de ekonomiska villkoren i respektive medlemsstat slutgiltigt avgör om patienten ska få tillgång till behandlingen, utesluter inte ett EU-gemensamt samarbete om metodik och vetenskapligt underlag även för utvärderingen av kostnadseffektivitet. Förutsättningarna för att ett sådant samarbete ska fungera är dock att kriterierna för särläkemedel, som de anges i Särläkemedelsförordningen 141/2000, respekteras. Läkemedelsverket har i en tidigare rapport till Socialdepartementet, , om rationell användning av särläkemedel till regeringen framhållit behovet av en nationell strategi för sällsynta sjukdomar nationella system för uppföljning (jämför med kvalitetsregister) som stödjer tidig och rationell introduktion av särläkemedel anpassning av de finansiella systemen för att tillåta tidig introduktion av och tillgång till behandling med särläkemedel komplettering av förordningar och föreskrifter för legal support till access och rationell användning av nationella uppföljningssystem. Dessa förslag är aktuella även idag men med ännu tydligare betoning på de möjligheter som samverkan på EU-nivå kan erbjuda. Det professionella samarbetet mellan patientorganisationer, arbetsgrupper och kommittéer på EMA är ett lyckat exempel på ett välfungerande EU-samarbete. Det uppmuntrar också till mer involvering av patientorganisationer på nationell nivå, såväl i läkemedelsmyndighetens som i förmånsmyndighetens verksamhet. 16 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

17 NYHETER OCH RAPPORTER Sammanfattningsvis kan sägas att alla deltagare i seminariet var överens om att för att patienter med sällsynta sjukdomar ska få verklig tillgång till nya effektiva läkemedel så krävs det samarbete mellan samtliga intressenter patientorganisationer, läkarkåren, läkemedelsmyndigheter, läkemedelsföretag och hälsoekonomiska myndigheter/förmånsmyndigheter. Samtliga deltagare var också eniga om att det behövs nationella insatser för att lyckas, till exempel gällande finansiering. Sist men inte minst så kan EU-samarbetet sannolikt utnyttjas effektivare på alla nivåer för att åstadkomma en förbättrad tillgång till välbehövliga nya läkemedel för sällsynta sjukdomar. En av deltagarna i seminariet var riksdagsledamoten Barbro Westerholm. Efter seminariet ställde hon en interpellation till statsrådet Gabriel Wikström om Behandling med särläkemedel för människor med sällsynta sjukdomar (10), som besvarades av statsrådet Gabriel Wikström i Riksdagen 26 januari, 2016 (11). Referenser 1. Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on Orphan Medicinal Products. europa.eu/lexuriserv.do?uri=oj:l:2000:018:0001: 0005:en:pdf. 2. Communication from the Commission on Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council on orphan medicinal products. OJ:C:2003:178:0002:0008:en:pdf. 3. Register of designated Orphan Medicinal Products. eu/health/documents/community-register/html/alforphreg.htm. 4. Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta diagnoser Carlsson P, Hoffman M, Levin L-Å, Sandman L, Wiss J. Prioritering och finansiering av läkemedel för behandling av patienter med sällsynta sjukdomar (reviderad version), Prioriteringscentrums rapport 2015: /2015-1CarlssonHoffmannmfl_webb.pdf 7. group_2013_en.pdf 8. ( CE.pdf) networks/index_en.htm F82A (sid ). Nyhetsbrev från Läkemedelsverket Det finns idag flera nyhetsbrev från Läkemedelsverket. Bland andra Nytt från LV som publiceras varje vecka. Här finns aktuell säkerhetsinformation från Läkemedelsverket samt information om nya godkända läkemedel. Detta nyhetsbrev är skapat med fokus på dig som arbetar kliniskt. Välkommen att prenumerera! INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

18 FRÅGOR TILL LÄKEMEDELSVERKET? Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post eller telefon Växeln är öppen helgfria vardagar Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon , helgfria vardagar Kan det vara farligt att vara ute i solen när man behandlas med läkemedel? Ljus och vissa läkemedel i kombination kan leda till olika hudproblem såsom eksem, rodnad eller mer ospecifika utslag. Det bästa skyddet är att bära täckande kläder, keps, hålla sig i skuggan och använda solskyddsmedel med hög skyddsfaktor för både UVA- och UVB-strålning. Solskyddsmedel har en liten effekt på läkemedelsinducerad solöverkänslighet och räcker inte som enda skyddsåtgärd. Eftersom de våglängder som ger reaktion med läkemedel ofta är inom UVA-området kan man även reagera på solarier och på strålningen genom fönsterglas. De flesta läkemedel som ger ökad solkänslighet (fotosensitivitet) ger en så kallad fototoxisk reaktion. Man kan också få en fotoallergisk reaktion, men det är mer sällsynt. Vid fototoxisk reaktion ser man i princip samma reaktion som vid vanlig solning. Reaktionen är dosberoende både för läkemedel och ljus och begränsas till solbelysta ytor. Reaktionen kan ofta likna den man får om man bränt sig i solen, med hudrodnad och ödem, brännkänsla och utslag, i värsta fall kan det bildas blåsor. Man får vanligen reaktionen i direkt samband med solexponeringen, men i vissa fall kan det dröja upp till 72 timmar innan reaktionen uppträder. Vid fotoallergiska reaktioner bildar läkemedlet genom ljusets inverkan ett ämne som sedan immunsystemet reagerar på. Det blir en fördröjd överkänslighetsreaktion och man kan få utslag även på hudområden som inte exponerats för sol. En fotoallergisk reaktion yttrar sig oftast som eksem som kommer efter några timmar till två dygn efter exponeringen. Fotoallergiska reaktioner kan utlösas av små mängder solljus och drabbar liksom andra allergiska reaktioner bara vissa personer. Information om det finns en varning för solexponering eller solarieanvändning för det aktuella läkemedlet kan man hitta i dess produktinformation (bipacksedel och produktresumé). Vad är det för skillnad på fysikaliskt och kemiskt solskyddsfilter? Ett fysikaliskt UV-filter består av små partiklar, till exempel titandioxid, som lägger sig på huden och reflekterar bort UV-strålarna. Ett kemiskt UV-filter tas upp av huden där det absorberar energin från UV-strålningen och omvandlar den till oskadlig strålning, det vill säga det sker en kemisk reaktion. Olika UV-filter skyddar olika bra mot UVA- och UVBstrålning och de flesta solskydd är en kombination av dessa två typer av UV-filter. Mer information om solskyddsmedel finns på Läkemedelsverkets webbplats, Varför tillsätts bikarbonat i vaccinet Dukoral? Vad händer om man inte tillsätter den? Vaccinet Dukoral är känsligt för den sura miljön i magen. Bikarbonaten fungerar som en buffert och skyddar antigenen i vaccinet mot magsyran, vilket är viktigt för att vaccinet ska fungera. Om man inte tillsätter bikarbonaten riskerar man att få sämre effekt eller till och med ingen effekt alls. Det står på förpackningen att läkemedlet ska förvaras i kylskåp. Kan det förvaras tillfälligt i rumstemperatur och hur länge? För mindre känsliga läkemedel, som till exempel hostmedicin gäller förvaringsanvisningarna i första hand vid förvaring under lång tid och inte tillfällig förvaring. Exempel på tillfällig förvaring i rumstemperatur är transport från apotek, vid en kortare resa (en dag) där man måste ha medicinen med sig, eller om man har haft medicinen framme i rumstemperatur några timmar. De beskrivna situationerna innebär en jämförelsevis kort tid och är därför i regel acceptabla, under förutsättning att läkemedlet inte uppvisar några synliga förändringar. För känsliga läkemedel, såsom vacciner, fertilitetsbehandlingar, antibiotika eller biologiska läkemedel, bör extra försiktighet beaktas och tiden utanför kylskåp minimeras. 18 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

19 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Neuroleptika vid vissa psykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar behandlingsrekommendation Huvudbudskap Läkemedelsbehandling är en av flera komponenter i ett multimodalt behandlingsprogram där för tillståndet ändamålsenliga insatser inom föräldraträning och/eller andra psykopedagogiska insatser, omvårdnad, psykologiskt/socialt stöd och psykoterapi ingår. Neuroleptika är läkemedel med bred påverkan på psykiska och kroppsliga funktioner och med hög risk för allvarliga biverkningar. De används efter särskilt övervägande och med beaktande av risker på kort och lång sikt. Bedömning av nytta mot risk för individen görs kontinuerligt. Vid akut mani och vid psykos av schizofren typ är andra generationens neuroleptika, så kallade SGA, en grundläggande del av behandlingen som bör inledas tidigt efter diagnos. Vid övriga tillstånd kan tillägg av SGA övervägas om annan behandling inte ger tillräcklig effekt på målsymtomen och nyttan bedöms tydligt överstiga riskerna. Preventiva livsstilsråd avseende kost och fysisk aktivitet ska ges tidigt. Vikt ska följas efter två veckor, då viktuppgång är ett tidigt tecken på metabol störning vid behandling med SGA. Behandlingen utvärderas kontinuerligt med avseende på effekt och säkerhet. En skriftlig plan för medicinsk uppföljning ska journalföras oavsett i vilken vårdorganisation barnet behandlas. Inledning Läkemedelsverket genomförde den november 2015 ett expertmöte om användning av neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska sjukdomar och tillstånd hos barn och ungdomar upp till 18 år, för att ta fram en behandlingsrekommendation. Mötet planerades och genomfördes i samverkan med Socialstyrelsen och Svenska föreningen för Barn- och Ungdomspsykiatri (SFBUP). Syftet var att samla kunskapen på området och bidra till en ändamålsenlig läkemedelsanvändning där patient, sjukvård och myndigheter samverkar. Läkemedelsverkets roll var att ordna mötet och att tillsammans med experterna sammanställa denna behandlingsrekommendation. Socialstyrelsen bidrog med bakgrundsdata och SBU (Statens beredning för medicinsk och social utvärdering) har bidragit vid litteratursökning. Experterna bidrog med aktuell vetenskap och klinisk erfarenhet. Expertgruppens rekommendationer riktar sig till samtliga förskrivare av neuroleptika till barn och ungdomar. Behandlingsrekommendationen finns även på Läkemedelsverkets webbplats, lv.se/neuroleptikatillbarn. Bakgrund Neuroleptika är en grupp läkemedel med stor betydelse för behandlingen av allvarliga psykiatriska sjukdomar och till- Definitioner och förkortningar SGA Andra generationens neuroleptika Second Generation Antipsychotics Atypiska neuroleptika FGA ST Neuroleptika Första generationens neuroleptika First Generation Antipsychotics Typiska neuroleptika Stämningsstabiliserare FGA eller SGA som börjar med ATC-kod N05A stånd. Metabola, hormonella och neurologiska biverkningar är vanliga. Barn och unga har större risk än vuxna för exempelvis snabb viktökning. Vissa biverkningar kan misstolkas som symtom. Det finns kunskapsluckor beträffande långtidseffekter vid behandling av barn och unga i olika utvecklingsfaser. Specialister inom barn- och ungdomspsykiatri har till Läkemedelsverket framfört oro (1) för en ökande förskrivning samt observerade brister i uppföljning av effekt och säkerhet. Expertgruppen anser att förskrivning av neuroleptika till barn och ungdom är ett komplext ställningstagande där specialist i barn- och ungdomspsykiatri eller barn- och ungdomsneurologi med habilitering bör medverka i bedömningen. Det råder idag brist på dessa specialister samtidigt som alla barn och ungdomar har lika rätt till ändamålsenlig användning av läkemedel. I första hand ska godkända läkemedel användas. När lämpliga läkemedel med godkänd indikation saknas diskuteras i vissa fall även användning utanför godkänd indikation. Hälso- och sjukvården har länge påtalat kunskapsluckor och potentiella säkerhetsproblem vad gäller barns läkemedelsanvändning. Det är viktigt att sträva mot ytterligare kunskap om barns läkemedelsanvändning, bland annat genom studier och prövningar. Många läkemedel som är prövade för vuxna är inte tillräckligt prövade för barn och ungdomar, vilket kan medföra användning utanför godkänd indikation. Sådan användning baseras på information som inte har granskats av Läkemedelsverket och ställer höga krav på att förskrivaren tar ansvar för nytta/risk-bedömningen. Hälso- och sjukvårdspersonal (läkare, sjuksköterskor, farmaceuter, tandläkare), patienter, tillverkare och Läkemedelsverket har gemensamt ansvar för uppföljning vid användning av läkemedel, inklusive effekt och säkerhet. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, lv.se/rapportera. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

20 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Epidemiologi Användningen av neuroleptika bland barn och ungdomar har ökat under perioden Ökningen ses hos både pojkar och flickor. Under 2014 hade pojkar och 881 flickor i åldrarna år minst ett uttag av neuroleptika. Motsvarande för åldersgruppen 5 9 år var 323 pojkar och 88 flickor. Majoriteten hade kontinuerlig behandling med minst tre uttag. Risperidon var mest förskrivet följt av aripiprazol. Flertalet med kontinuerlig behandling använde flera psykiatriska läkemedel samtidigt. Hos barn och ungdomar med kontinuerlig användning av neuroleptika skilde sig psykiatriska diagnoser mellan pojkar och flickor. Vid en stor del av all kontinuerlig behandling användes neuroleptika utanför godkänd indikation hos barn och ungdomar. Socialstyrelsen har rapporterat en högre förskrivning av neuroleptika till barn placerade utanför hemmet jämfört med andra barn (2). Se även bakgrundsdokumentet Användning av neuroleptika hos barn och ungdomar. Överblick av innehållet Aktuell vetenskap och klinisk erfarenhet inom varje område sammanfattas i bakgrundsdokument med referenser. Expertgruppens behandlingsrekommendationer baseras på konsensus utifrån vetenskaplig dokumentation och beprövad erfarenhet. Rekommendationsgrad anges utifrån NHS Research and Developments evidensgradering (Bilaga 1). Efter ett avsnitt med övergripande principer följer expertgruppens rekommendationer vid olika sjukdomar och tillstånd. För schematisk överblick se Figur 1. I syfte att undvika onödig användning av neuroleptika diskuteras när andra åtgärder bör vidtas. Aktuella läkemedel anges under respektive sjukdom/tillstånd. I första hand avhandlas läkemedel för vilka Läkemedelsverket tagit ställning till nytta/ risk och godkänt användning hos barn/ungdom. Därefter behandlas läkemedel för vilka expertgruppen i vissa fall ser skäl till användning utanför godkänd indikation. Expertgruppens rekommendationer inom godkänd produktinformation omfattar bipolär sjukdom och mani, beteendestörningar med aggressivt utagerande samt intellektuell funktionsnedsättning. För schizofreni med övriga psykossjukdomar hänvisas till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling vid schizofreni, avsnitt om barn och ungdomar (sidan 24, från 2013), (lv.se/ schizofreni). Expertgruppens rekommendationer avseende autism, tics, emotionellt instabil personlighetsstörning, drogutlöst psykos och anorexia nervosa baseras i huvudsak på klinisk erfarenhet samt evidens som inte har granskats av Läkemedelsverket. För sömnstörningar och adhd hänvisas till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer Sömnstörningar hos barn (lv.se/somnstorningarhosbarn, 2014), Läkemedel vid adhd (lv.se/adhd, 2016). Depression och ångestsyndrom har behandlats inom ett expertmöte 2016 och framtagning av behandlingsrekommendationer pågår. Verktyg för diagnostik och uppföljning De frågeskalor och skattningsinstrument för diagnostik och uppföljning som diskuteras är vetenskapligt validerade och finns översatta till svenska. Alla behandlingsinsatser inklusive läkemedel bör följas upp i register eller annan strukturerad form. Uppföljningsdata är viktiga både för att kunna bedöma behandlingseffekt hos den enskilde patienten och för att kunna värdera läkemedels nytta och risker över tid. Verksamheter som behandlar barn och ungdomar med psykiatriska sjukdomstillstånd kan följa basala kvalitetsindikatorer genom nationella kvalitetsregister, såsom Q-bup (3). Foto: Shutterstock 20 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

21 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Figur 1. Schematisk överblick av barnpsykiatriska sjukdomar/tillstånd och behandlingsåtgärder. Manisk episod Schizofreni Psykos Beteendestörning, agressivt utagerande Emotionellt instabil Autism Tics Anorexi personlighetsstörning MULTIMODALT BEHANDLINGSPROGRAM För tillståndet ändamålsenlig annan behandling än neuroleptika Identifiera och behandla samsjuklighet och tilläggsproblem BEHANDLING MED SGA-NEUROLEPTIKA Låg startdos, ökas långsamt Lägsta effektiva måldos, nära den nedre gränsen för rekommenderat dosintervall Korttidsbehandling med planerad utsättning Allvarliga tillstånd som bipolär sjukdom, schizofreni, psykos motiverar längre behandling Utsättning gradvis under veckor till månader, i stabilt läge då andra insatser fungerar Otillräcklig effekt? RISK/NYTTA-ANALYS UPPFÖLJNING AV BEHANDLING MED SGA-NEUROLEPTIKA Skriftlig plan för medicinsk uppföljning och genomförande Alla som är delaktiga i barnets omsorg och vård bidrar till att planen följs Information och livsstilsråd till patient/närstående för att förebygga och tidigt upptäcka negativa effekter Kontinuerlig utvärdering av effekt på målsymtom samt biverkningar. Vidta åtgärder tidigt vid negativa effekter Uppföljning enligt Tabell I. Vikt, midjemått, BMI, glukos, lipidstatus följs kontinuerligt. Klozapin följs även upp enligt Faktaruta 1. OBS! Vikt följs upp efter 2 veckor på grund av ökad risk för metabol störning Samma principer gäller för alla barn och ungdomar oavsett vårdorganisation Läkemedelsverket, enheten Läkemedel i användning 2016 Principer för användning av SGA hos barn och ungdom upp till 18 år Inledning Detta avsnitt beskriver expertgruppens rekommendationer för planering, behandling och uppföljning vid all användning av SGA hos barn och ungdomar, oavsett sjukdom/tillstånd. Användning av första generationens neuroleptika (FGA) rekommenderas ej. Se även bakgrundsdokumentet Neuroleptika till barn och ungdomar uppföljning av effekt och säkerhet. Indikation, nytta/risk-bedömning och behandlingsmål Neuroleptika är läkemedel av stor betydelse vid behandling av allvarliga psykiatriska sjukdomar och tillstånd. De har bred påverkan på psykiska och kroppsliga funktioner och används efter särskilda överväganden. En noggrann nytta/ risk-bedömning utifrån indikation, svårighetsgrad och aktuella behandlingsalternativs effekter krävs för att behandla barn och unga med neuroleptika. Specialist inom barn- och ungdomspsykiatri alternativt barn- och ungdomsneurologi med habilitering bör medverka i bedömningen. I samråd med patient och närstående ska ett individuellt behandlingsmål formuleras och dokumenteras. Utvärdering av behandlingsmål, effekter och biverkningar genomförs med hjälp av ändamålsenliga och om möjligt validerade verktyg. Ansvar för uppföljning Förskrivande läkare ansvarar för att en plan för medicinsk uppföljning med obligatoriska mätningar och provtagningar (Tabell I) inkluderas i behandlingsplanen och journalförs. Den vårdorganisation där barnet vårdas tydliggör i skriftlig rutin hur sådan medicinsk uppföljning sker och vem som har ansvaret för dess genomförande. Verksamheten ansvarar för uppföljningen oavsett om förskrivande läkare är i tjänst eller inte, varför den bör knytas till en funktion i organisationen (ej till person). En relativt hög andel av förskrivningen av neuroleptika sker enligt rapporter från Socialstyrelsen till barn och unga placerade på institutioner utanför hemmet, i många fall av konsultläkare (2). Det är mycket angeläget att kontinuitet och utvärdering säkras och att vårdpersonalen är delaktig i behandlingen oavsett huvudman. Vid byte av vårdgivare ska planen för medicinsk uppföljning medfölja till mottagande vårdorganisation. Klinisk undersökning Utgångsstatus För att kunna värdera effekt på målsymtom och funktion över tid samt identifiera biverkningar tidigt ska följande undersökas och dokumenteras före behandlingsstart: Allmän funktionsnivå De symtom man vill behandla De besvär som kan likna biverkningar INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

22 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Somatisk anamnes, ärftlighet och hjärtrisk För att kunna identifiera riskpatienter kartläggs och dokumenteras: Diabetes Hyperlipidemi Indikation på hjärtrisk: Ärftlighet för förlängt QTc-syndrom, plötslig död, hjärtstopp före 40 års ålder eller arytmi med behov av implanterad defibrillator (ICD) eller pacemaker. Om patienten haft palpitationer i vila alternativt svimningar vid ansträngning. Om EKG visat QTc > 500 ms. Barnläkare bör i dessa fall konsulteras. Val av preparat påverkas vid hjärtrisk. Aktuell hälsostatus Somatisk status med längd, vikt, midjemått, blodtryck och hjärtauskultation Pubertetsutveckling Sömn Hjärt-kärlsjukdom/hjärtrytmrubbning Epilepsi/kramper Neurologstatus/-anamnes inklusive motoriska symtom Graviditet Livsstilsfaktorer Rökning Kost och fysisk aktivitet Substansbruk Behandlingsplan Förskrivaren ska journalföra en behandlingsplan innehållande indikation, planerad behandlingstid och schema över medicinsk uppföljning (Tabell I). Behandlingsplanen bör hänvisa till aktuella rekommendationer för handläggning vid insättning, byte av läkemedel, utsättning och vid eventuella biverkningar. Muntlig och skriftlig information till patient och vårdnadshavare om fysisk aktivitet och kost samt om vanliga biverkningar och tidiga tecken på dessa ska ingå. En helhetssyn för att reducera symtom och stödja individens funktion och möjlighet till god livskvalitet i vardagen, utan besvärande biverkningar, eftersträvas. Behandlingsplanen omfattar en kombination av för tillståndet ändamålsenliga insatser inom föräldraträning eller annan psykopedagogisk metod, omvårdnad, psykologiskt och/eller socialt stöd, psykoterapi och läkemedelsbehandling. Barnet/ungdomen med vårdnadshavare ska få tillräcklig information om aktuellt hälsotillstånd och dess behandlingsalternativ för att vara delaktiga i besluten. Tabell I. Rekommenderad monitorering vid behandling av barn och ungdomar med SGA. Utgångsvärde 2 veckor 1 månad 2 månader 3 månader 6 månader, sedan två gånger/år Ärftlighet; hjärtdöd före 40 år, diabetes, lipidrubbning Hälsohistoria med fokus på diabetes, hjärt-kärlsjukdom, sköldkörtelrubbning Livsstil; råd om kost, fysisk aktivitet muntligt och skriftligt X X X X X X X X Sömn, sedation X X X X X X Rökning X X X Målsymtom och effekt X X X X X X Omgivningsfaktorer som kan påverka symtomen X X X X X Neurologstatus med fokus på extrapyramidala symtom X X X X Prolaktinrelaterade biverkningar (a) X X X X Längd, vikt, BMI, midjemått X X X X X X Blodtryck, puls X X X X fp-glukos, lipidstatus (kolesterol, HDL, LDL, triglycerider) (b) X X X Leverprover (ASAT, ALAT) (c) X X X (d) TSH (e) X X EKG (f) X X (a) Vid kliniska symtom på hyperprolaktinemi tas fasteprov på morgonen 12 timmar efter senaste neuroleptikados. (b) fp-glukos > 7 mmol/l från två separata tillfällen är diagnostiskt för diabetes. Något förhöjda värden vid två tillfällen (fp-glukos > 5,55 mmol/l) är relativ indikation för oral glukostoleranstest samt komplettering med HbA1c och seruminsulin. Kontakt med barnläkare rekommenderas. (c) Kontakta barnläkare vid värden högre än tre gånger referensintervallets övre gräns. (d) För olanzapin fortsatt halvårsvis provtagning. (e) För quetiapin mäts TSH inför behandling och halvårsvis. (f) För klozapin tas EKG inför behandling och efter sex veckor. Se även Faktaruta INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

23 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Val av läkemedel, läkemedelsform och dos Läkemedel väljs utifrån indikation, individ, symtomprofil och svårighetsgrad samt läkemedlens effekt- och säkerhetsprofil. Normalfallet är att starta med en låg dos och trappa upp under en till flera veckor för att minska risken för initiala biverkningar. Dosen ska titreras individuellt och samtidigt hållas så låg som möjligt med hänsyn till önskad effekt. Högre doser ger större risk för fler och mer uttalade biverkningar. Minnesregel: Start low go slow. FGA som haloperidol ska ej användas på grund av bristfällig dokumentation och ökad risk för motoriska biverkningar. Olanzapin är inte godkänt för barn och ungdomar och ska inte användas under längre tid än en vecka på grund av större risk för metabola biverkningar än övriga SGA. I normalfallet används tabletter eller kapslar då flytande beredningar har kortare hållbarhet. Användning av munlöslig smälttablett eller flytande SGA som alternativ till injektion kan enligt klinisk erfarenhet underlätta barns och ungas medverkan till behandling i agiterade situationer. Expertgruppen anser att i akuta situationer med svår agitation kan exempelvis munlöslig smälttablett med olanzapin användas under upp till en vecka med läkemedelsbyte därefter. Interaktioner Interaktioner mellan neuroleptika och andra läkemedel är vanliga. Inhämta alltid uppdaterad information och överväg möjliga interaktioner vid insättning och vid förändringar i samtidig medicinering. Se FASS/aktuell produktresumé. Vissa exempel visas i Tabell II. Information om läkemedelsinteraktioner kan också hämtas med Sfinx interaktionstjänst på Stockholms läns landstings webbplats, sfinx.sll.se. Observera att Sfinx interaktionstjänst fokuserar på farmakokinetiska interaktioner som kan påverka läkemedelskoncentrationer, men ger bara undantagsvis information om farmakodynamiska interaktioner, som exempelvis additiva effekter på QTc-intervallet. Tabell II. Vissa exempel på interaktioner med neuroleptika. Interagerande läkemedel/ämne Citalopram och escitalopram Fluoxetin Karbamazepin Lamotrigin Valproat Tobak Effekt Ökar risken för QTc-förlängning tillsammans med flera neuroleptika, särskilt haloperidol och ziprasidon. Ökar koncentrationen av t.ex. aripiprazol, flufenazin, haloperidol, klozapin, perfenazin och risperidon. Minskar koncentrationen av t.ex. aripiprazol, haloperidol, klozapin, quetiapin, olanzapin och risperidon. Minskar sannolikt koncentrationen av quetiapin. Både valproat och klozapin ökar risken för agranulocytos. Minskar koncentrationen av klozapin och olanzapin. Uppföljning Användning av validerade verktyg vid behandlingsstart och uppföljning underlättar och stärker den kliniska bedömningen. Svårighetsgrad och behandlingseffekt på en patients hela tillstånd kan övergripande värderas med Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) och Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I). Funktionsnivå kan skattas med Children s Global Assessment Scale (C-GAS). För symtomskattning används validerade instrument specifika för tillståndet. För strukturerat biverkningsformulär se Bilaga 2. Medicinsk uppföljning sker enligt Tabell I. Om behandlingseffekt saknas efter två veckor bör dosen i allmänhet om möjligt titreras upp med fortsatt observans på viktuppgång, alternativt bör behandlingsförsöket avbrytas. Det är viktigt med individuell dostitrering eftersom effekten av en specifik dos varierar kraftigt mellan olika individer, till följd av skillnader i läkemedelsmetabol kapacitet och farmakodynamisk känslighet. Vid otillräcklig behandlingseffekt bör man utvärdera följsamhet och överväga andra förklaringar, såsom genetiska variationer av metabolism för insatt läkemedel. Mätning av läkemedels plasmanivåer Mätning av läkemedelskoncentrationen i plasma kan rekommenderas vid: misstanke om bristfällig följsamhet. utebliven effekt trots att läkemedlet ges i hög dos säkerställ att terapeutisk koncentration uppnåtts före byte till annat neuroleptikum. misstanke om avvikande läkemedelsomsättning på grund av interaktioner, genetiska enzymdefekter eller lever- och njursjukdom. påtagliga koncentrationsberoende biverkningar trots låg dosering. Vid dostitrering av klozapin finns stöd för rutinmässig plasmakoncentrationsmätning, men inte för övriga neuroleptika. Läkemedelsbyte Vid läkemedelsbyte beaktas ovan nämnda principer för val av läkemedel och dess egenskaper: sederande eller icke sederande, om det är en partiell dopaminagonist eller -antagonist samt substansernas halveringstid. Utsättning Planerad utsättning rekommenderas ske gradvis under flera veckor eller månader, för att minska risken för utsättningssymtom eller återfall. En alltför snabb utsättning kan bland annat ge oro, dyskinesier samt övergående förvärra symtom vid tardiv dyskinesi. Vid mycket allvarliga biverkningar kan neuroleptika behöva sättas ut omedelbart. Graviditet och amning Information om vad som gäller för användning av neuroleptika under graviditet och amning finns i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling vid schizofreni, lv.se/schizofreni och FASS/aktuell produktresumé. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

24 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Biverkningar av SGA och åtgärdsplaner I behandlingsplanen ska monitorering och utvärdering av biverkningar ingå, se Tabell I. Det kan underlätta att som rutin använda ett screeningformulär före behandlingsstart och vid uppföljningar. Se exempel på biverkningsformulär för SGA, ST och SSRI-läkemedel i Bilaga 2. Efter att patient/ förälder själva besvarat screeningfrågor kan eventuella biverkningar utvärderas tillsammans med patient och förälder. Metabola biverkningar Information om vanliga metabola biverkningar och tidiga tecken på dessa, samt preventiva livsstilsråd avseende kost och fysisk aktivitet, ska ges vid behandlingsstart och följas kontinuerligt, i synnerhet att söta drycker bör undvikas. Sjuksköterska eventuellt i samarbete med dietist följer upp och utvärderar. Metabol påverkan är vanligt och ofta mer uttalad hos barn och ungdomar än hos vuxna. Ökad aptit med viktuppgång kan komma tidigt varför en första kontroll bör ske redan efter två veckor. Midjemått är en enkel undersökning som snabbt ger viktig information. Bukfetma innebär ökad risk för metabola avvikelser som dyslipidemi, diabetes/glukosintolerans samt förhöjt blodtryck. För gränsvärden, se Tabell III. Handläggning av metabola biverkningar Åtgärder vidtas genast om patienten under de tre första månadernas behandling fått antingen a) metabola avvikelser, b) mer än 5 % viktökning eller c) mer än 0,5 standardavvikelses ökning i åldersnormerat BMI. I första hand bör man pröva dossänkning, utsättning eller byte till läkemedel med lägre risk för metabol påverkan. I andra hand kan tillägg av metformin 850 mg 2 gånger dagligen i samband med huvudmåltid prövas (Rekommendationsgrad B), enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket. Vid fasteglukos högre än 5,6 mmol/l vid två tillfällen, bör HbA1c och seruminsulin kontrolleras och kontakt tas med barnläkare för ställningstagande till oral glukostoleranstest. Vid två fasteglukosvärden högre än 7 mmol/l (diabetes) kontaktas barnläkare omgående. Sedation Monitorering av sedation bör ingå i varje uppföljning. Ökad trötthet dagtid är vanligt som biverkning, i synnerhet vid Tabell III. Gränsvärden för metabola biverkningar. Obesitas, midjemått Triglycerider HDL Glukos Blodtryck systoliskt > 90:e percentilen > 1,24 mmol/l < 0,91 mmol/l Fastevärde: > 5,6 mmol/l Barn 6 15 år: > 115 mmhg Från 16 år: Flickor: > 125 mmhg Pojkar: > 130 mmhg Tabell IV. Handläggning vid tecken på prolaktinstegring. Prolaktinrelaterade biverkningar Mensrubbning, erektil dysfunktion, gynekomasti, galaktorré, hirsutism Åtgärder Dossänkning Läkemedelsbyte Vid osäkerhet, verifiera med s-prolaktin (fastande morgonvärde) Kontakta barnläkare vid kvarstående biverkningar högre doser av neuroleptika. Tröttheten är mest markant i inledningsskedet, varefter tolerans vanligen utvecklas. Sedation är tydligt dosberoende och försiktig dosreduktion bör prövas om tröttheten är ett hinder i vardagen, exempelvis för skolarbete. Sedation besvärar sällan vid långtidsbehandling om dos och tid för intag anpassas. För läkemedel med kort halveringstid, som kortverkande tablett quetiapin med 8 timmar och klozapin med 14 timmar, kan dagtröttheten begränsas till morgontimmarna om hela dosen intas på kvällen. Sedationen kan då bidra till god sömn. I sista hand kan övervägas att starta skoldagen något senare. Hyperprolaktinemi Prolaktin påverkar follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH). Prolaktinstegring kan ge distinkta biverkningar som nedsatt sexuell lust, mensrubbning, bröstkörteltillväxt (gynekomasti), galaktorré och ökad behåring (hirsutism), men också smygande försenad pubertet och ogynnsamma långtidseffekter på bentäthet. Prolaktinstegring ses som biverkning av alla FGA och flertalet SGA, utom aripiprazol, quetiapin och klozapin, men avklingar ibland spontant. Prolaktinrelaterade biverkningar ska monitoreras enligt Tabell I och åtgärdas enligt Tabell IV. Vid misstänkta biverkningar kan man ta prov på s-prolaktin, fastande på morgonen för att verifiera fynden. Måttligt förhöjt s-prolaktin kan förväntas av neuroleptika. Tumör bör misstänkas vid mycket höga värden. Om prolaktinstegring kvarstår efter åtgärder enligt Tabell IV kan man i sista hand överväga samtidig behandling med aripiprazol 5 mg, som kan ge prolaktinsänkning (Rekommendationsgrad C), enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket. Extrapyramidala biverkningar Extrapyramidala biverkningar (EPS) som parkinsonism, dystoni och dyskinesier är vanligare hos barn och ungdomar än hos vuxna, medan akatisi är mindre vanligt hos barn och ungdomar. Risken för EPS är förhöjd hos de flesta SGA, men lägre hos quetiapin och klozapin. Alltför snabb doshöjning kan öka risken EPS. EPS handläggs omgående genom dossänkning eller utsättning till symtomfrihet, se Tabell V. Eventuellt tillägg av antikolinerga läkemedel i akutskedet av EPS behöver vara kortvarigt, på grund av negativ påverkan på kognition samt risken för att tardiv dyskinesi kan maskeras av antikolinerga läkemedel. Blodtryck diastoliskt Barn 6 17 år: > mmhg 24 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

25 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Tabell V. Handläggning av extrapyramidala biverkningar. Biverkning Akatisi och parkinsonism Åtgärder Dossänkning/utsättning av neuroleptika Dossänkning av eventuella läkemedel innehållande valproat, litium, SSRI Läkemedelsbyte Vid parkinsonism, ev. biperiden (antikolinergikum), i akut skede 0,04 mg/kg/dos intramuskulärt eller 1 2 mg peroralt, upprepa vid behov efter 30 minuter, max 4 gånger/dygn Akut dystoni Biperiden (antikolinergikum), dos som ovan Dossänkning av neuroleptika Tardiv dyskinesi Utsättning av neuroleptika Läkemedelsbyte Hjärtbiverkningar Samtliga FGA och SGA kan ge förlängd QTc-tid med risk för ventrikulär arytmi. Risken är kliniskt relevant, särskilt för ziprasidon. Även citalopram och escitalopram (SSRI) kan ge förlängd QTc-tid, varför kombination av neuroleptika och citalopram/escitalopram bör undvikas, särskilt tillsammans med ziprasidon. Blodtryck Blodtryck bör kontrolleras före behandlingsstart, efter en, tre och sex månader och därefter halvårsvis för samtliga neuroleptika. Leverpåverkan Hepatotoxicitet förekommer men är sällsynt och associerat till viktökning, förhöjda leverenzymer och fettinfiltrat. Det är vanligare med mild leverenzymstegring utan klinisk betydelse. I klinisk praxis brukar mild stegring avse upp till tre gånger högre än referensintervallets övre gräns. Provtagning av ALAT och ASAT rekommenderas inför behandling av barn med neuroleptika. Uppföljande provtagning ska göras efter 3 6 månaders behandling och vid behandling med olanzapin ska provtagning fortsätta halvårsvis. Vid värden högre än tre gånger referensintervallets övre gräns rekommenderas remiss till barnläkare. Malignt neuroleptikasyndrom Malignt neuroleptikasyndrom (MNS) är ett mycket ovanligt, potentiellt livshotande tillstånd som kräver intensivvård. Symtomen är muskelrigiditet, sväljningssvårigheter, dyskinesi/ akinesi, hypertermi, takykardi, andningssvårigheter, rabdomyolys och dehydrering. Förhöjd risk ses vid insättning av neuroleptika och snabb dosökning, manligt kön, cerebrala lesioner, dehydrering, kokainbruk och katatoni. Det är viktigt att informera om, och vara lyhörd för, plötslig försämring med symtom som kan tyda på MNS efter insättning eller dosökning av neuroleptika. Substansspecifika biverkningar Quetiapin Vid behandling med quetiapin har lägre nivåer av sköldkörtelhormon visats hos barn och ungdomar. Thyreoideastimulerande hormon (TSH) kontrolleras före insättning och därefter halvårsvis. Vid avvikande värde tas nytt TSH samt T4 och vid behov kontaktas barnläkare. Klozapin vid terapirefraktär schizofreni Klozapin ska användas vid terapirefraktär schizofreni enligt Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling vid schizofreni (lv.se/schizofreni). Indikationen är godkänd från 16 år, se FASS/produktresumé. Expertgruppen anser att klozapin bör användas restriktivt och i samråd med specialist som har erfarenhet av klozapin. Risken är förhöjd både för neutropeni och för myokardit eller kardiomyopati. Detta kräver kontroller av blodbild, EKG samt koncentrationsbestämningar. Klozapin kan ge livshotande agranulocytos. Kontroll av blodceller görs varje vecka under de 18 första veckorna och därefter månatligen. Man bör vara mycket noggrann i nytta/risk-bedömningen för att inte i onödan exkludera svårt sjuka ungdomar från avgörande behandling. Risken för neutropeni är ökad hos pojkar, hos barn jämfört med vuxna liksom hos individer med afrikansk och asiatisk etnicitet. Dessa riskfaktorer överensstämmer med riskfaktorerna för habituell benign neutropeni. De flesta ungdomar med habituell mild till måttlig benign neutropeni kan fortsätta behandlingen med klozapin, vid behov i samråd med barnhematolog. Med hänsyn till nytta/risk-profilen bör dostitrering ske långsamt. Erfarenhet finns från klinisk praxis av att använda en startdos på 12,5 mg klozapin till natten för ungdomar efter puberteten, därefter 25 mg till natten i 2 3 dagar, följt av dosökningar med 25 mg varannan till var tredje dag upp till en första måldos på vanligen 300 mg, varav största delen ges till natten. Serumnivån bör kontrolleras främst för att säkra att terapeutisk koncentration uppnåtts. Faktaruta 1 ger en översikt över den särskilda monitorering som krävs vid behandling med klozapin. Faktaruta 1. Monitorering av klozapin. Ta blodbild veckovis i arton veckor, därefter månatligen samt akut vid influensaliknande symtom. Gränsvärden finns angivna i FASS/aktuell produktresumé. Samråd med barnhematolog vid etnisk benign neutropeni. Ta EKG inför behandling och efter sex veckor, samt vid misstanke om myokardit eller kardiomyopati (ihållande takykardi, arytmier, bröstsmärta, oförklarlig trötthet eller dyspné, särskilt under de första två månaderna), varvid även omedelbar kontakt med barnläkare ska tas. Gör koncentrationsmätning av S-klozapin efter sex veckor. Efterfråga vanliga biverkningar specifika för klozapin, såsom förstoppning och hypersalivation. Utöver detta, följ upp på samma sätt som för övriga neuroleptika. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

26 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Bipolär sjukdom Bakgrund Bipolär sjukdom tillhör gruppen psykossjukdomar och kan hos barn och ungdomar indelas i tre kategorier: bipolär sjukdom typ 1 (maniska/psykotiska och depressiva episoder), bipolär sjukdom typ 2 (hypomana och depressiva episoder), samt bipolär sjukdom typ UNS (utan närmare specifikation). Bipolär sjukdom typ UNS uppfyller inte helt kriterierna för hypoman/manisk episod men är den typ som är vanligast förekommande hos unga med bipolär sjukdom. Vid bipolär sjukdom typ 1 debuterar ca 15 % före 15 års ålder. Ärftligheten vid bipolär sjukdom är hög och risken för barn till förälder med bipolär sjukdom att insjukna är %. Substansbruk är vanligt förekommande hos unga med bipolär sjukdom och självmordsrisken är hög särskilt i depressiv fas. Bipolär sjukdom hos unga under 18 år kompliceras av att patienterna oftare än vuxna har allvarlig funktionspåverkan av samsjuklighet, till exempel adhd, autism, emotionell instabilitet och trotssyndrom. Detta försvårar diagnostiken, sjukdomsförloppet och behandlingen ytterligare. Diagnoser bör omvärderas regelbundet; framförallt för barn under tolv år då differentialdiagnostiken är svår gentemot ADHD, trotssyndrom och uppförandestörning. Expertgruppens rekommendationer avser sjukdomstillstånd enligt ICD-10 F31 och DSM Se även bakgrundsdokumentet Neuroleptika vid bipolär sjukdom hos barn och ungdomar. För vägledning vid övriga psykossjukdomar, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling vid schizofreni, avsnitt om barn och ungdomar (sidan 24, från 2013), lv.se/schizofreni. Behandling Behandling av bipolär sjukdom innefattar akutbehandling, stabilisering samt återfallsprevention i underhållsfas. Återfallsprevention pågår under lång tid i syfte att patienten ska kunna återuppta skolgång och återfå social funktion. Såväl farmakologisk som psykosocial behandling ska vara anpassad till sjukdomens fas och individuellt upplagd. Psykopedagogiska metoder vid bipolär sjukdom innefattar att ge familjer och patienter kunskap om sjukdomens symtom, tidiga tecken och behandling, men också att lära ut metoder för att hantera olika symtom. Återfallsprevention innebär bland annat insatser för att säkerställa följsamhet med medicineringen, som visats vara svag vid bipolär sjukdom. I dagsläget finns evidens för familjeinriktade psykopedagogiska interventioner samt färdighetsträning och kognitiv beteendeterapi (KBT). Faktaruta 2. Faktorer att överväga vid val av läkemedel. Patientrelaterade faktorer: Typ av bipolär sjukdom Aktuell sjukdomsfas Tidigare behandlingssvar Förekomst av psykotiska symtom Samsjuklighet Behandlingssvar hos nära släkting med bipolär sjukdom Läkemedelsrelaterade faktorer: Biverkningsprofil Evidensstyrka för effektivitet Läkemedelsbehandling Läkemedelsbehandlingen innefattar huvudsakligen stämningsstabiliserare (ST), andra generationens neuroleptika (SGA), antidepressiva, lugnande läkemedel samt sömnläkemedel. Klinisk erfarenhet talar för att först behandla den akuta bipolära komponenten och sedan i ett stabilare läge behandla eventuell samsjuklighet. Se även Faktaruta 2. Akut mani I första hand rekommenderas SGA, som har bättre effekt än ST i monoterapi. Även metaanalyser ger stöd för behandling av mani med SGA (Rekommendationsgrad A). Vanligen uppnås bäst effekt/biverkningsbalans i nedre delen av rekommenderat måldosintervall. Aripiprazol är godkänt för behandling av maniska episoder från 13 år. Ziprasidon är godkänt för behandling av maniska eller blandade episoder från 10 år. Quetiapin, olanzapin och risperidon kan dock enligt expertgruppen behöva användas i vissa situationer beroende på symtombild och effekt/säkerhetsprofil (Rekommendationsgrad A). Vid akut intensiv agitation behöver man i vissa fall ge högre startdoser än i Tabell VI, med ökad vaksamhet för dystoni eller blodtrycksfall. Expertgruppen anser att vid akut intensiv agitation kan olanzapin eller quetiapin användas då riskerna vid högre startdoser är lägre för dessa. Akut intensiv agitation kan även motivera användning utanför godkänd indikation av SGA i munlöslig tablettform eller flytande form. Tabell VI. Dosering av SGA vid akut manisk episod, bipolär sjukdom. SGA Startdos Måldosintervall Aripiprazol godkänd indikation från 13 år 2 mg en gång dagligen Se FASS/aktuell produktresumé Ziprasidon godkänd indikation från 10 år 20 mg en gång dagligen Se FASS/aktuell produktresumé Quetiapin* 25 mg två gånger dagligen mg Olanzapin* 2,5 5 mg en gång dagligen mg dagligen Risperidon* 0,5 mg en gång dagligen 2 4 mg dagligen * Enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket. 26 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

27 BEHANDLINGSREKOMMENDATION I andra hand rekommenderar expertgruppen litium för pojkar och flickor (Rekommendationsgrad B), och som alternativ för pojkar valproat (Rekommendationsgrad D). För många patienter är kombinationsbehandling med SGA och ST nödvändig för att uppnå respons/remission vid mani/hypomani (Rekommendationsgrad B). Grundat på studier och klinisk erfarenhet anser expertgruppen att vid psykotiska symtom eller akut mani som kräver sjukhusvård bör behandlingen påbörjas med SGA i kombination med ST. Expertgruppen anser att elektrokonvulsiv terapi (ECT) bör användas om föregående behandling med läkemedel inte ger tydlig förbättring, samt att nedan tillstånd kan motivera ECT som förstahandsalternativ (Rekommendationsgrad D): Malignt neuroleptikasyndrom. Svår katatoni vid affektiv episod, psykos eller autism. Uttalad psykos eller förvirring inom ramen för depression, mani eller schizoaffektiv episod. Bipolär depression Vid mild till måttlig bipolär depression är psykoterapeutisk behandling förstahandsval. Vid svår bipolär depression finns studier som stöder användning av litium eller lamotrigin eller en kombination av dessa (Rekommendationsgrad B). SGA i monoterapi saknar evidensstöd vid bipolär depression hos barn och ungdomar, men har visats fungera hos vuxna. Olanzapin i kombination med fluoxetin har stöd i en kontrollerad studie hos barn och ungdomar, men gav kraftigt ökad förekomst av metabola biverkningar (Rekommendationsgrad B). Enligt klinisk erfarenhet kan ECT vara ett alternativ vid svår depression med psykos, vid behandlingssvikt eller vid mycket hög suicidrisk (Rekommendationsgrad D). Återfallsprevention Förebyggande behandling mot affektiva episoder bör inledas parallellt med akutbehandlingen (Rekommendationsgrad D). Vid ställningstagandet ska effekten vägas mot biverkningsprofilen och framför allt metabol påverkan av SGA. Litium används i första hand (Rekommendationsgrad B), vilket går i linje med Svenska Psykiatriska Föreningens riktlinjer (4). Om litium ej tolereras kan aripiprazol i dygnsdos 10 mg eller 0,2 mg/kg kroppsvikt användas. Olanzapin rekommenderas ej på grund av större metabola biverkningar. I många fall krävs en kombination av ST och SGA för återfallsprevention (Rekommendationsgrad B). Sammanvägt rekommenderar expertgruppen att förebyggande behandling hos ungdomar vilar på ST, vid behov kompletterat med SGA (Rekommendationsgrad D). Hos vuxna har visats att man efter ett halvår kan övergå från kombinationsbehandling med SGA och litium till monoterapi med litium, med bibehållen profylaktisk effekt. Värderingen av SGA:s biverkningsprofiler påverkas vid bipolär sjukdom av aktuell sjukdomsfas. Under en fas med akut mani används ofta högre doser under en kortare behandlingsperiod, med ökad risk för till exempel dystoni. Även påtagliga metabola biverkningar kan komma tidigt i behandlingen och måste hanteras. Underhållsfasen innebär lägre doser under lång tid, där risken för metabola biverkningar blir av ännu större betydelse. Följ rekommendationerna i avsnittet Principer för användning av SGA hos barn och ungdom upp till 18 år. Utvärderingsinstrument, exempel: Depressionsgrad kan skattas med Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) och Children s Depression Rating Scale Revised (CDRS-R) Manigrad kan skattas med intervjuskalan Young Mania Rating Scale (YMRS) Svårighetsgrad och behandlingseffekt kan övergripande värderas med Clinical Global Impression- Severity (CGI-S) och Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I) Funktionsnivå kan skattas med Children s Global Assessment Scale (C-GAS) Biverkningar kan skattas med strukturerat biverkningsformulär. Utsättning Det saknas jämförande studier av behandlingstidens längd hos ungdomar med bipolär sjukdom. Klinisk erfarenhet talar för att fortsätta förebyggande behandling enligt ovan i minst månader efter uppnådd remission vid första episoden av mani (Rekommendationsgrad D). Vid återfall och hos personer med ökad återfallsrisk (till exempel substansbruk, psykosocial belastning) bör man i enlighet med praxis inom vuxenpsykiatrin överväga betydligt längre eller livslång förebyggande behandling (Rekommendationsgrad D). SGA bör trappas ut gradvis under minst fyra veckor och under stabila förhållanden (Rekommendationsgrad D). Beteendestörningar/aggressivt utagerande Bakgrund Utagerande beteenden kan ses som en form av kommunikation. Det är viktigt att bedöma om det aggressiva beteendet kan vara en konsekvens av utvecklingsrelaterade funktionsnedsättningar, i kombination med att omgivningens krav inte är anpassade till individens grundläggande förutsättningar, och i första hand åtgärda detta. Utagerande beteende och aggressivitet är associerade med flera psykiatriska diagnoser under barn- och ungdomsåren. Första steget är att utreda och diagnosticera till exempel bakomliggande adhd, bipolär sjukdom, eller depression och se till att dessa är adekvat behandlade (Rekommendationsgrad A). Behandling Expertgruppen anser att behandling med neuroleptika vid utagerande beteenden hos barn och ungdomar kan bli aktuell först efter att: specifik föräldraträning eller familjeterapi har getts, övriga psykosociala behov har tillgodosetts, vid behov i samverkan med socialtjänsten, relevant samsjuklighet är undersökt och behandlad. Expertgruppens rekommendationer avser därefter kvarstående allvarligt utagerande beteenden med funktionsnedsättning. Se även bakgrundsdokumentet Neuroleptika vid beteendestörningar/aggressivt utagerande hos barn och ungdomar. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

28 BEHANDLINGSREKOMMENDATION I dessa fall ska en noggrann anamnes om våldsamt/aggressivt beteende utredas innan val av behandling (Faktaruta 3). Vid bedömning av utagerande är det viktigt att särskilja reaktiv aggressivitet från planerad aggressivitet, då neuroleptika anses ha bäst dokumenterad effekt för reaktiv aggressivitet. Vid akuta situationer, framför allt om den uppstår utanför den ordinarie hälso- och sjukvården, är det viktigt att den förskrivande läkaren tar ansvar för att bedöma helhetsbilden. Såväl psykiskt som somatiskt status beaktas samt till exempel möjligt trauma. Observera att vid aggressivt/utagerande beteende måste även suicidrisk beaktas eftersom samvariationen är hög, inte minst vid samtidigt substansbruk. Socialstyrelsen har rapporterat en högre förskrivning av neuroleptika till barn och ungdomar placerade utanför hemmet (2). Det är expertgruppens, Läkemedelsverkets och Socialstyrelsens gemensamma uppfattning att samma principer ska gälla för alla barn med avseende på utredning, diagnostik, monitorering av effekt/biverkningar, uppföljning och utvärdering. Alla som är delaktiga i barnets/ungdomens omsorg och vård behöver bidra till att så sker. Läkemedelsbehandling Vid läkemedelsbehandling av svårt utagerande beteende bör risperidon användas, som är godkänt för korttidsbehandling på denna indikation (Tabell VII). Vid utebliven effekt kan andra neuroleptika övervägas utifrån vetenskapligt stöd och klinisk erfarenhet, men detta bör då ske inom specialiserad barn- och ungdomspsykiatri och om möjligt inom klinisk prövning. Läkemedelsanvändning under längre tid än enligt Tabell VII. Dosering av risperidon*. Vikt Startdos Måldosintervall Högst 50 kg 0,25 mg 0,25 0,75 mg Över 50 kg 0,5 mg 0,5 1,5 mg * Enligt godkänd produktinformation avses symtomatisk korttidsbehandling (upp till 6 veckor) av ihållande aggressivitet vid uppförandestörning hos barn från 5 år, se FASS/produktresumé för fullständig information. godkänd indikation ställer krav på att förskrivaren tar ansvar för nytta/risk-bedömningen och utvärderar effekten av varje ordination. Bestäm vilket/vilka symtom som är i fokus för läkemedelsbehandlingen innan medicinering inleds. Bestäm också från början hur länge behandlingen ska pågå och tidpunkt för utvärdering (Faktaruta 4). Väg in alla aspekter av den multimodala vårdplanen och hur de olika insatserna har påverkat utvecklingen. Börja med låg dos och titrera långsamt upp dosen. I vissa fall kan man behöva gå upp till 1,5 mg/dag, men huvudregeln är att hålla dosen så låg som möjligt (Rekommendationsgrad B). Uppföljning Gör kontinuerligt en noggrann utvärdering av nytta/riskbalansen. Följ rekommendationerna för uppföljning i avsnittet Principer för användning av SGA hos barn och ungdom upp till 18 år. Faktaruta 3. Anamnes om aggressivt och/eller våldsamt beteende. Be om så konkreta beskrivningar som möjligt av vad som inträffat. Kartlägg om den aggressiva/våldsamma handlingen (handlingarna) var impulsiv (situationsutlöst/reaktiv) eller överlagd (planerad/förberedd i förväg). Har det funnits några specifika utlösande faktorer vid aggressiva eller våldsamma situationer? Har det förekommit andra riskfaktorer i samband med våldshändelser (sömnbrist, separationer, familjekriser och/eller konflikter, näringsbrist, substansbruk, abstinens med mera)? Har individen kommunicerat risk för våldshandling/aggression (jämför med indirekt/direkt kommunikation vad gäller suicidalitet)? Har det funnits skyddsfaktorer (till exempel tillfällen när vederbörande har blivit väldigt arg men inte agerat ut sin ilska)? Finns det ärftlighet för aggressivt utagerande och/eller våldshandlingar? Hur har man hanterat konflikter inom den unges familj (under dennes uppväxt)? Utvärdera tidigare behandlingsinsatser riktade mot våld och aggressivitet. Använd så många olika informanter som möjligt (individen själv, närstående, lärare, tidigare behandlare, socialsekreterare, skola med flera). Faktaruta 4. Utvärdering av behandling aggressivt/utagerande beteende. 1. Säkerställ följsamhet i behandlingen. 2. Om det uppkommer biverkningar kan dosen sänkas och nytta/risk-balansen utvärderas på nytt. 3. Kartlägg utveckling/förändring av funktion i skolan, familjen, kamratsituationer, på fritiden och andra sociala sammanhang. 4. Kartlägg individens grad av irritabilitet/aggression samt utagerande beteende. 5. Använd gärna strukturerade frågeformulär (före under efter). 6. Fråga efter bruk av illegala substanser och alkohol under behandling. Kontrollera med urinscreening. 28 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

29 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Utvärderingsinstrument, exempel: Svårighetsgrad och behandlingseffekt kan övergripande värderas med Clinical Global Impression- Severity (CGI-S) och Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I) Funktionsnivå kan skattas med Children s Global Assessment Scale (C-GAS) Biverkningar kan skattas med strukturerat biverkningsformulär. Utsättning Korttidsbehandling rekommenderas och senast efter tre månader bör ett utsättningsförsök initieras. Utsättning kan ske om situationen är rimligt stabil och med stöd av andra pågående insatser. Planera i god tid för utsättning och involvera omgivningen i planen. Dosen minskas långsamt under flera veckor eller månader; abrupt utsättning bör undvikas då symtomen kan komma tillbaka vid utsättning. Vid svårbehandlade tillstånd ska remiss till specialiserad barn- och ungdomspsykiatri övervägas. Autismspektrumtillstånd med eller utan intellektuell funktionsnedsättning Bakgrund Autismspektrumtillstånd (ASD) är ett samlingsnamn på tillstånd med betydande funktionsnedsättning inom områdena socialt samspel, kommunikation och repetitiva begränsade beteenden. Autism, Aspergers syndrom och autismliknande tillstånd är olika varianter, som i DSM-5 har samlats inom termen autism. Autismspektrumtillstånd förekommer med eller utan intellektuell funktionsnedsättning (utvecklingsstörning, mental retardation) och kan ha många olika medicinska orsaker. Samsjuklighet/tilläggsproblematik är vanligt, till exempel adhd, ångest, tvångssyndrom (OCD) och epilepsi. Miljön har stor betydelse för hur funktionsnedsättningarna kommer till uttryck. Expertgruppens rekommendationer avser tillstånd enligt ICD-10 F84 och DSM Se även bakgrundsdokumentet Neuroleptika vid autismspektrumtillstånd hos barn och ungdomar. Behandling Grunden för insatser vid autism är psykopedagogik, anpassning av miljön så att den är förutsägbar och har god struktur, samt stöd och träning i samspel/kommunikation. Omgivningsfaktorer har stor betydelse för funktion och välmående och det är viktigt att inte i onödan medikalisera tillståndet. Insatser syftar till att minska konsekvenserna av funktionsnedsättning och främja bästa möjliga utveckling, bland annat av habiliterande och utvecklande natur, med kompensatoriska strategier, hjälpmedel och metodik för Alternativ Kompletterande Kommunikation (AKK), samt specifikt inriktad träning och psykopedagogiska insatser. Läkemedelsbehandling När barn och ungdomar med autism utvecklar beteenden som skapar betydande svårigheter i vardagen är det viktigt att också överväga medicinska orsaker och samsjuklighet, till exempel otillräckligt behandlad adhd, epilepsi, somatiska sjukdomar och smärta. Man bör göra en noggrann situationsanalys och kartläggning av funktion samt ta hänsyn till sömnproblem och perceptionsstörningar. Behandling med neuroleptika kan bli aktuellt först vid svåra symtom med irritabilitet, hyperaktivitet eller repetitivt beteende där ovanstående åtgärder haft otillräcklig effekt. Biverkningsprofilerna gör att försiktighet rekommenderas vid behandling av barn och ungdomar. Behandla om möjligt inom klinisk prövning. Indikation för läkemedelsbehandling bör vägas mot graden av funktionsnedsättning, problemtyngd och bedömning av nytta/risk-balans. Läkemedelsbehandling sker inom ramen för heltäckande multimodala insatser. Det är viktigt att tillsammans med familjen/patienten sätta upp realistiska mål för behandlingen. Det finns evidens för att risperidon och aripiprazol kan ge förbättring av irritabilitet, hyperaktivitet och repetitivt beteende hos barn med ASD (Rekommendationsgrad B). För risperidon inkluderar det barn med ASD och intellektuell funktionsnedsättning, medan för aripiprazol har inte intellektuell nivå rapporterats i studierna. Evidensen för behandling av ungdomar är otillräcklig, liksom för övriga läkemedels effekt. Långtidseffekter är ofullständigt kända. Föräldraträning i kombination med läkemedel (risperidon) har visats ge större förbättringar i beteende och följsamhet än enbart läkemedelsbehandling, och läkemedelsdosen har då kunnat hållas lägre. Dosering Baserat på evidens och klinisk erfarenhet anser expertgruppen att följande doseringar kan användas, med dostitrering stegvis under några veckor (se Tabell VIII och IX). Dosera med ledning av effekt och biverkningar med sikte på lägsta effektiva dos. Aripiprazol har något mindre metabol påverkan än risperidon. Tabell VIII. Dosering av risperidon*. Vikt Startdos Måldosintervall Högst 50 kg 0,25 mg 0,25 0,75 mg Över 50 kg 0,5 mg 0,5 1,5 mg * Enligt godkänd produktinformation avses symtomatisk korttidsbehandling (upp till 6 veckor) av ihållande aggressivitet hos ungdomar med intellektuell funktion under genomsnittlig nivå eller mental retardation, se FASS/produktresumé för fullständig information. Tabell IX. Dosering av aripiprazol*. Läkemedel Startdos Måldosintervall Aripiprazol 1 2 mg/dygn** Max 0,2 mg/kg per dygn eller 10 mg per dygn. * Enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket. ** Att starta med mixtur 1 mg/ml underlättar dostitrering. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

30 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Uppföljning Läkemedelsanvändning utanför godkänd indikation ställer krav på att förskrivaren tar ansvar för nytta/risk-bedömningen och utvärderar effekten av varje ordination. Gör kontinuerligt en noggrann utvärdering av nytta/risk-balansen. Följ förändringar i omgivningsfaktorer, som kan ha stor betydelse för symtomutvecklingen. Vid bristande effekt eller besvärande biverkningar överväg annan orsak till symtomen eller byte av läkemedel. Följ rekommendationerna i avsnittet Principer för användning av SGA hos barn och ungdom upp till 18 år. Stereotypier är rytmiska rörelser som inte varierar över tid, plats eller typ, vilket däremot tics gör. Vissa tvångshandlingar särskilt hos yngre barn kan vara svåra att särskilja från tics. Innan behandling av tics inleds behöver samsjuklighet och tilläggsproblem identifieras och behandlas adekvat. En majoritet av patienterna har samsjuklighet som adhd, autism, tvångssyndrom (OCD) och depression eller annan ångeststörning, eller tilläggsproblem som inlärnings-/utvecklingsproblem, mobbning och psykosocial problematik. Obehandlade kan samsjuklighet och tilläggsproblem vidmakthålla tics och försvåra effektiv behandling. Utsättning Vid användning av neuroleptika rekommenderas korttidsbehandling. Överväg att planera för utsättning efter tre månaders behandling. Ta ställning till fortsatt behandling och dosjustering vid varje besök. Klinisk erfarenhet talar för att utsättning bör göras genom långsam uttrappning gradvis under flera veckor eller månader, under stabila förhållanden när andra insatser fungerar. Utvärderingsinstrument, exempel: Beteende skattas med skattningsskalor som ABC (Aberrant Behavior Checklist) Svårighetsgrad och behandlingseffekt kan övergripande värderas med Clinical Global Impression- Severity (CGI-S) och Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I) Funktionsnivå kan skattas med Children s Global Assessment Scale (C-GAS) Biverkningar kan skattas med strukturerat biverkningsformulär Tics och Tourettes syndrom Bakgrund Tics kan vara vokala eller motoriska och övergående eller kroniska. Tics debuterar oftast i 5 7 års ålder, har ett periodvis fluktuerande förlopp och många går spontant i remission. De tics som kvarstår ökar ofta i svårighetsgrad fram till års ålder för att därefter avta. Flertalet barn med tics förbättras fram till vuxen ålder, men vissa får kvarstående symtom och funktionspåverkan. Både ärftliga och miljömässiga faktorer är av betydelse för utveckling av tics. Vid Tourettes syndrom finns kroniska, motoriska tics samt minst ett vokalt tics sedan minst ett år. Expertgruppens rekommendationer avser tillstånd enligt ICD-10 F95.0 F95.2 samt F95.8 F95.9 och DSM Se även bakgrundsdokumentet Neuroleptika vid tics och Tourettes syndrom hos barn och ungdomar. Diagnostik Tillstånd med tics kan vara svåra att avgränsa mot andra tillstånd och åtföljs vanligen av andra psykiska sjukdomar eller tilläggsproblem. Strukturerad bedömning är nödvändigt för att undvika onödig behandling. Diagnostik görs enligt DSM-5 och ICD-10. Särskilj tics från andra repetitiva rörelsestörningar som stereotypier, myoklonus, dystoni eller korea. Behandling Tics behandlas stegvis, med utvärdering i varje steg och upptrappning vid otillräcklig effekt. Beakta både naturalförloppet och känsligheten för stressorer av olika slag. Psykopedagogisk behandling (PB) är första steget och kan räcka i många lindriga fall. Informera om tics, dess förlopp, prognos, hur samsjuklighet och omgivningsfaktorer kan påverka, och om behandlingsalternativ. Kartlägg tillsammans med patient och familj vilka ticsutlösande och ticsreducerande faktorer som finns samt lämpliga stödjande insatser för att minska stress. PB ska alltid utvärderas, då utvärderingen ger underlag för beslut om nästa steg. Om PB inte gett tillräcklig effekt, och medelsvåra till svåra tics med lidande, begränsad funktion och nedsatt livskvalitet kvarstår, är nästa steg specifik beteendeterapi. Habit Reversal (HR) är en träning i att själv kartlägga, känna igen och stå emot tics genom motrörelse. Comprehensive Behavioral Intervention in Tics (CBIT) är en bred beteendeintervention vid tics, med HR samt analys och åtgärdande av miljöfaktorer. HR/CBIT har god evidens och en effektstorlek i närheten av läkemedelsbehandling. Exponering med responsprevention har lägre evidens och bör prövas då HR/CBIT fungerar mindre väl. HR/CBIT bör prövas före läkemedel, men vid svåra tics behövs ibland medicinering för att HR/CBIT senare ska kunna påbörjas. Läkemedelsbehandling Behandling med neuroleptika kan bli aktuell först om: samsjuklighet och tilläggsproblem enligt ovan är adekvat behandlade, PB och psykoterapi enligt ovan gett otillräcklig effekt, medelsvåra till svåra, kraftigt funktions- och livskvalitetsnedsättande tics kvarstår. Inget läkemedel har idag godkänd indikation för tics hos barn och ungdom. Läkemedelsanvändning utanför godkänd indikation ställer krav på att förskrivaren tar ansvar för nytta/risk-bedömningen och utvärderar effekten av varje ordination. Gör kontinuerligt en noggrann utvärdering av nytta/risk-balansen. Behandla om möjligt inom klinisk prövning. Man bör använda lägsta effektiva dos (se Tabell Xa och Xb), långsam upptrappning och strukturerad uppföljning av effekt och biverkningar. Vanligen uppnås bäst effekt/biverkningsbalans av SGA i nedre delen av rekommenderat dosintervall. Ett realistiskt behandlingsmål ska formuleras i samråd med patient och förälder. 30 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

31 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Tabell Xa. Dosering av guanfacin depottablett*. Läkemedel Startdos Måldosintervall Guanfacin 1 mg på kvällen 1 4 mg på kvällen * Enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket. Den alfa-2-adrenerga agonisten guanfacin med fördröjd frisättning har idag godkänd indikation från 6 år vid adhd (se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Läkemedel vid adhd, lv.se/adhd). För riskbedömning, dostitrering och utsättning, se FASS/ produktresumé för guanfacin. En ny översikt av behandling vid tics talar för en effektstorlek motsvarande neuroleptika hos guanfacin, med små skillnader mellan olika neuroleptika. 1. Överväg först guanfacin, som har något gynnsammare biverkningsprofil än neuroleptika (Rekommendationsgrad B). 2. Aripiprazol bör övervägas i andra hand (Rekommendationsgrad B). Aripiprazol har något gynnsammare biverkningsprofil än övriga SGA. 3. Andra SGA som risperidon och ziprasidon kan behöva användas i vissa fall (Rekommendationsgrad B). Observera hjärtbiverkningar för ziprasidon. Uppföljning Då sjukdomen varierar i intensitet eller går i skov ska dosanpassningar göras kontinuerligt utifrån sjukdomens svårighetsgrad och funktionspåverkan. Perioder med hög stress samt infektioner kan leda till tillfälliga försämringar. Under lugnare perioder bör dossänkning eller nedtrappning övervägas, beroende på svårighetsgrad. Gör kontinuerligt en noggrann avvägning av nytta/risk-balansen. Följ rekommendationerna i avsnittet Principer för användning av SGA hos barn och ungdom upp till 18 år. Utvärderingsinstrument, exempel: Svårighetsgrad kan skattas med Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) Funktionsnivå kan skattas med Children s Global Assessment Scale (C-GAS) Biverkningar kan skattas med strukturerat biverkningsformulär Utsättning Korttidsbehandling rekommenderas vid tics. Då många barn har en sämsta period i elvaårsåldern bör man därefter regelbundet överväga uttrappning. Ta ställning till fortsatt behandling och dosjustering vid varje besök. Planera för utsättning under stabila förhållanden och när andra insatser fungerar. Vid nedtrappning/utsättning kan HR/CBIT-behandling vara av värde för att förebygga återfall. Klinisk erfarenhet talar för att utsättning av SGA bör göras genom långsam uttrappning, gradvis under flera veckor eller månader. Observera att även guanfacin trappas ut gradvis, med uppföljning av blodtryck och puls. Tabell Xb. Dosering av SGA*. Läkemedel Startdos Måldosintervall Aripiprazol 1 mg/dygn** Max 0,2 mg/kg per dygn, max 10 mg per dygn Risperidon, upp till 50 kg 0,25 mg 0,25 0,75 mg Risperidon, över 50 kg 0,5 mg 0,5 1,5 mg Ziprasidon, upp till 45 kg 5 mg 20 mg Ziprasidon, över 45 kg 10 mg 40 mg *Enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket. **Att starta med mixtur 1 mg/ml underlättar dostitrering. Emotionellt instabil personlighetsstörning Bakgrund Emotionellt instabil personlighetsstörning (EIP) är ett allvarligt tillstånd med hög psykiatrisk samsjuklighet. EIP medför stora vårdbehov inom barn- och ungdomspsykiatri. Risken är förhöjd för substansbruk och suicidalitet. Diagnosen innefattar både ett dysfunktionellt relaterande till sig själv hos individen och psykopatologiska drag av temperament och affektiva symtom på neurobiologisk grund. Expertgruppens rekommendationer avser tillstånd benämnda enligt ICD-10 Emotionellt instabil personlighetsstörning F60.3 och DSM-5 Personlighetssyndrom borderline Se även bakgrundsdokumentet Neuroleptika vid emotionellt instabil personlighetsstörning hos barn och ungdomar. För att möjliggöra effektiv behandling krävs en bred kartläggning av psykosocial miljö och tidigare livserfarenheter. Vanlig psykiatrisk samsjuklighet som adhd, ångestsyndrom, depression och substansbrukssyndrom ska utredas och behandlas innan farmakologisk behandling av EIP övervägs. Behandling Samsjuklighet ska behandlas i första hand. Obehandlad samsjuklighet kan vidmakthålla EIP-symtom och försvåra effektiv behandling. Behandling av EIP hos ungdomar är i första hand psykoterapi med integrerat individ- och familjeperspektiv. Vid otillräcklig effekt kompletteras med psykosociala stödinsatser och i sista hand övervägs medicinering. Läkemedelsbehandling Evidensen är begränsad till vuxna och inget läkemedel har EIP hos barn och ungdomar som godkänd indikation. Detta ställer krav på att förskrivaren tar ansvar för nytta/risk bedömningen och utvärderar effekten av varje ordination. Behandla om möjligt inom klinisk prövning. Behandling av EIP med flera läkemedel samtidigt rekommenderas inte. För vissa ungdomar med svåra symtom kan enligt klinisk erfarenhet en stabiliserande läkemedelsbehandling ha god effekt och vara prognostiskt betydelsefull. Stor försiktighet ska iakttas och kunskap om risker och biverkningsprofil måste vägas in. Läkemedelsbehandling kan riktas mot tre dimensioner av kärnsymtom: a) affektinstabilitet, b) impulsivitet, c) kognitiva/perceptuella symtom. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

32 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Före behandling skattas symtomens svårighetsgrad samt grad av lidande och funktionsnedsättning. Strukturerat diagnostiskt instrument och självskattningsskalor bör användas. Dokumentera vilka kärnsymtom och delsymtom behandlingen riktas mot enligt Tabell XI samt hur effekten ska utvärderas. Eftersträva monoterapi och undvik läkemedel som kan vara dödliga vid intoxikation eller leda till substansbruk. Utvärdera effekten på fasta tidpunkter och sträva efter så kort behandlingstid som möjligt. För dosering vid EIP, se Tabell XII. Quetiapin depottablett 150 mg har dokumenterad effekt hos vuxna. Depottabletter ger en jämnare nivå, vilket eventuellt har klinisk betydelse vid EIP. Doser över 150 mg till vuxna har inte visat någon ytterligare effekt. Effekt av lägre doser till vuxna är inte utvärderad. Uppföljning Gör kontinuerligt en noggrann utvärdering av nytta/riskbalansen. Vid utebliven effekt trots adekvat dostitrering eller om biverkningar upplevs oacceptabla ska medicineringen avbrytas. Följ rekommendationerna i avsnittet Principer för användning av SGA hos barn och ungdom upp till 18 år. För att snabbt kunna följa upp allvarliga biverkningar som ökad agitation, ökad suicidalitet, sömnstörning eller annan allvarlig försämring, bör patient och närstående ha möjlighet till direktkontakt med sin mottagning dagtid. Patient och närstående ska vara väl informerade om möjliga biverkningar och hur tidiga tecken på försämring kan yttra sig, samt ha en skriftlig säkerhetsplan för agerande vid försämring under jourtid. Råd för säker hantering av läkemedel i hemmet ska lämnas. Utvärderingsinstrument, exempel: Antal suicidhandlingar och självskadetillfällen per bestämt tidsintervall samt heldygnsvård. Structured Clinical Interview for DSM-IV Personality Disorders (SCID-II) för vuxna. Difficulties in Emotion Regulation Scale (DERS) vid emotionell dysreglering. Delibirate Self-Harm Inventory (DSHI-9) vid självskadebeteende. Svårighetsgrad och behandlingseffekt kan övergripande värderas med Clinical Global. Impression- Severity (CGI-S) och Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I). Funktionsnivå kan skattas med Children s Global Assessment Scale (C-GAS). Biverkningar kan skattas med strukturerat biverkningsformulär. Utsättning Vid användning av neuroleptika rekommenderas korttidsbehandling. Efter tre månader kan man överväga att planera för utsättning. Vid positiv effekt kan underhållsbehandling behöva fortgå i ytterligare 3 6 månader efter remission och därefter sättas ut genom försiktig nedtrappning under flera veckor eller månader. Planera för utsättning under rimligt stabila förhållanden och när andra insatser fungerar. En del individer kan behöva underhållsmedicinering längre tid. Tabell XI. Läkemedel som kan övervägas vid EIP* om samsjuklighet är adekvat behandlad och psykoterapeutisk behandling ger otillräcklig effekt. Målsymtom Klinisk bild Läkemedel Affektinstabilitet, ilska Impulsivitet Självskadehandlingar Suicidhandlingar Kognitiva Perceptuella Dissociativa Psykotiska Måttliga till svåra symtom Svårt funktionsnedsättande symtom Otillräcklig effekt av stämningsstabiliserare (ST) Stämningsstabiliserare (ST) Lamotrigin Topiramat Valproat SGA Quetiapin depottablett för jämnare nivå * Enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket. Rekommendationsgrad C. Tabell XII. Dosering vid EIP*. Läkemedel Startdos Måldosintervall Lamotrigin 25 mg/dag Som för epilepsi Topiramat 25 mg/dag Som för epilepsi Valproat** (endast pojkar) Som för epilepsi Som för epilepsi Quetiapin 50 mg/dag Max 150 mg, individuell dostitrering * Enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket. ** Valproat ska inte ges till unga kvinnor i fertil ålder på grund av hormonella biverkningar och fostertoxicitet. 32 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

33 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Faktaruta 5. Anamnes vid substansbruk. Ta anamnes även från medföljande/närstående, särskilt vid akut påverkan. Debut, frekvens, mängd, minnesluckor, drogsug, triggers? Har man försökt sluta använda substansen på egen hand? Hur har substansbruket sett ut över tid? Bruk av alkohol, cannabis, spice, opioider, bensodiazepiner, centralstimulerande, kokain, internetdroger, LSD, sniffa lösningsmedel, svampar etc.? Risk- och skyddsfaktorer familj, skola fritid, kamratkontakter, egna svårigheter? Okontrollerat alkoholintag vid enstaka tillfällen? Drogscreening Kartläggande formulär vid substansbruk, till exempel AUDIT och DUDIT. Drogutlöst psykos En mängd psykoaktiva substanser kan utlösa psykotiska symtom. Drogutlösta psykoser kan vara svåra att särskilja från icke-drogutlösta. Vid omhändertagande av psykos hos en ungdom krävs därför alltid noggrann anamnes riktad mot förekomst av substansbruk (Faktaruta 5). Behandlingen måste inriktas mot såväl substansbruket som mot de psykotiska symtomen (Faktaruta 6). Få studier har specifikt fokuserat på drogutlöst psykos hos ungdomar. Expertgruppens rekommendationer bygger på klinisk erfarenhet utvecklad vid Maria Ungdom i Stockholm och avser tillstånd enligt ICD- 10 F10 19 samt DSM Se även bakgrundsdokumentet Neuroleptika vid drogutlösta psykoser hos barn och ungdomar. De flesta drogutlösta psykoser klingar av inom några dagar. Vid kvarstående psykotiska symtom ska diagnostiken övervägas och omvärderas. Om längre behandling med antipsykotiska läkemedel blir nödvändig ska tillståndet behandlas och utvärderas på samma sätt som vid annan neuroleptikabehandling. Följ rekommendationerna i avsnittet Principer för användning av SGA hos barn och ungdom upp till 18 år. Anorexia nervosa Bakgrund Anorexia nervosa är en allvarlig sjukdom med stora negativa effekter på individ och närstående under lång tid. Den centrala behandlingen av anorexia nervosa är evidensbaserade familjeterapeutiska interventioner. Expertgruppens rekommendationer avser tillstånd enligt ICD-10 F50.0 och DSM Se även bakgrundsdokumentet Neuroleptika vid anorexia nervosa hos barn och ungdomar. Läkemedelsbehandling Randomiserade kontrollerade studier gjorda på ungdomar och vuxna har inte visat någon effekt vid användning av SGA vid behandling av anorexia nervosa. SGA kan därför inte generellt rekommenderas för barn och ungdomar vid behandling av anorexia nervosa (Rekommendationsgrad A). Vid svält är det särskilt vanskligt att utvärdera effekt av läkemedelsbehandling eftersom reaktionen på läkemedel ofta inte blir som förväntat. En läkemedelsbehandling som inte ger effekt vid svält kan, om patienten ökar i vikt, plötsligt ge effekt och leda till biverkningar trots oförändrad dos. Allmän försiktighet bör därför råda vid all läkemedelsbehandling vid svält. Även vid medicinering av samsjuklighet måste man ta hänsyn till svälttillstånd i denna patientgrupp. Svårt sjuka patienter med kraftig ångest Expertgruppen anser att begränsad evidens samt mångårig klinisk erfarenhet vid specialiserade behandlingsenheter talar för att en undergrupp av svårt sjuka patienter möjligen kan ha positiv effekt av SGA. Behandling med SGA kan bli aktuell först vid svår ångest med stort lidande som kvarstår efter evidensbaserad behandling. Vården ska då ges vid en specialiserad ätstörningsenhet, om möjligt inom klinisk prövning. En noggrann utvärdering av nytta/risk-balansen ska göras kontinuerligt. Följ rekommendationerna i avsnittet Principer för användning av SGA hos barn och ungdom upp till 18 år. Faktaruta 6. Behandling av drogutlöst akut psykos vid substansbruk. 1. Säkerställ drogfrihet. Under pågående behandling är det viktigt att aktivt efterfråga bruk av droger och/eller alkohol, och säkerställa att urinscreening genomförs. 2. Om de psykotiska symtomen är milda rekommenderas exspektans, samtidigt som man noga följer utvecklingen. Vila och sömn är viktigt för att minska stress. 3. Vid akuta utagerande, aggressiva psykotiska tillstånd och förvirring kan bensodiazepiner* ges, alternativt t.ex. munsönderfallande tablett olanzapin, med observans på vitala funktioner, enligt klinisk erfarenhet (Rekommendationsgrad D). Haloperidol rekommenderas ej på grund av sämre nytta/risk-balans. 4. Vid allvarlig intoxikation/allmänpåverkan påbörjas akutmedicinsk vård omgående. 5. Fortsatt läkemedelsbehandling bör ske inom specialiserad psykiatri. Vård enligt LPT (lagen om psykiatrisk tvångsvård) kan bli aktuell. * Enligt NICE guidelines för behandling av akut agitation vid psykisk sjukdom INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

34 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Referenser 1. Bättre läkemedelsanvändning till barn sammanfattning av expertmöte om läkemedel inom barn och ungdomspsykiatrin i syfte att identifiera kunskapsluckor. Information från Läkemedelsverket 2012;23(5): Rapport: Förskrivning av psykofarmaka till placerade barn och ungdomar. ISBN , artikelnummer, publicerad Q-bup. Nationellt kvalitetsregister för barn- och ungdomspsykiatri 4. Bipolär sjukdom Kliniska riktlinjer för utredning och behandling. Svenska Psykiatriska Föreningen. Gothia Fortbildning; Bilaga 1. Kvalitetsgradering av evidens. Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford Centre for Evidence Based Medicine. Uppdaterad version finns på, 1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla. 2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2c Utfallsstudier ( outcomes research ) 3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baserad på evidensgrad 2 och 3 C Baserad på evidensgrad 4 D Baserad på evidensgrad 5 Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på 34 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

35 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Bilaga 2. Screeningformulär för biverkningar hos barn och ungdomar. För bland annat neuroleptika, stämningsstabiliserare och SSRI. Efter att förälder/patient fyllt i sin del utvärderas de aktuella besvären tillsammans med förälder/patient. Används före behandlingsstart som baslinje samt som rutin vid uppföljningar. Word- samt PDF-version för utskrift finns på lv.se/neuroleptikatillbarn. Sida 1 (2) Sida 2 (2) INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

36 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket Per Andersson Öhrvik Apotekare Läkemedelsverket Box Uppsala Eva Arlander* Enhetschef Läkemedelsverket Box Uppsala Kerstin Arnsvik Malmberg Överläkare, specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri, Med. dr BUP Skärholmen Stockholm Skärholmen Marie Berlin** Utredare Socialstyrelsen Stockholm Lena Björklund Olofsson*** Projektsamordnare Umeå Universitet Umeå Beata Bäckström Överläkare, specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri Teamet för psykos och bipolära tillstånd Lund Neil Cleland Överläkare, specialistläkare i psykiatri, Med. dr Enheten för unga med psykotiska och bipolära tillstånd, BUP-kliniken Stockholm Bengt Danielsson Medicinsk sakkunnig Socialstyrelsen, professor Socialstyrelsen Stockholm Juan Figueroa Överläkare, specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri Maria Ungdomsklinik Beroendecentrum Stockholm Ninna Gullberg Specialistläkare, projektledare, Med. dr Läkemedelsverket Box Uppsala Clara Hellner Gumpert Verksamhetschef, specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri, lektor, docent Karolinska institutet Centrum för psykiatriforskning Norra Stationsgatan Stockholm Karin Melin Specialistsjuksköterska i psykiatrisk vård, doktorand Sahlgrenska Universitetssjukhuset BUP, specialmottagning Göteborg Tord Ivarsson Överläkare, specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri, docent R-BUP Öst och Sör 0484 Oslo Norge Håkan Jarbin Chefsöverläkare, specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri Hallands sjukhus BUP Halmstad Mats Johnson Vårdenhetsöverläkare, specialistläkare i barn- och ungdomsmedicin, Med. dr Sahlgrenska universitetssjukhuset Enheten för Barnneuropsykiatri Göteborg Najah Khalifa Överläkare, specialistläkare i barn- och ungdomsneurologi med habilitering, Med. dr BUP region Gävleborg Gävle Elin Kimland Sjuksköterska, farmaceut, Med. dr Läkemedelsverket Box Uppsala Jenny Kindblom Specialistläkare i klinisk farmakologi, docent Sahlgrenska Universitetssjukhuset Klinisk farmakologi Göteborg 36 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

37 BEHANDLINGSREKOMMENDATION Jonatan Lindh Biträdande överläkare, specialistläkare i klinisk farmakologi, Med. dr Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Stockholm Elisabeth Lind-Hammar Assistent Läkemedelsverket Box Uppsala Synnöve Lindemalm Överläkare, specialistläkare i barn- och ungdomsmedicin samt klinisk farmakologi, Med. dr Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska Universitetet Stockholm Mathias Lundberg Överläkare, specialistläkare i psykiatri, docent Enheten för unga med psykotiska och bipolära tillstånd BUP-kliniken Stockholm Anna Löthman Överläkare, specialistläkare i psykiatri, utredare Läkemedelsverket Box Uppsala Sam Nordfeldt Specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri samt barnmedicin, utredare, Med. dr Läkemedelsverket Box Uppsala Eva Nordin-Olsson*** Överläkare, specialistläkare i allmänmedicin Vårdcentral Mora Mora Kristina Tedroff Överläkare, specialistläkare i barn- och ungdomsneurologi med habilitering, docent Neuropediatriken Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm Ida Walles Specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri Akademiska sjukhuset BUP Uppsala Lena Wallin Specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus BUP Göteborg Ulf Wallin Överläkare, forsknings- och utvecklingsledare, Med.dr Kompetenscentrum Ätstörningar SYD, psykiatri Skåne Lund Marcus Westin Överläkare, specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri samt socialmedicin, Med.dr Unga vuxna, psykiatridivisionen Akademiska sjukhuset Uppsala Ingrid Åkesson Holmberg Specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri samt allmänmedicin Bläckhornet Psykiatrikonsult AB Furirgränd Eksjö *Deltog som observatör 17 november. **Deltog ej vid mötet. Bidrog med registerdata. ***Deltog som representant för patientperspektivet. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

38 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Neuroleptika vid vissa psykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Användning av neuroleptika hos barn och ungdomar Elin Kimland, Bengt Danielsson och Marie Berlin Neuroleptika till barn och ungdomar uppföljning av effekt och säkerhet Ida Walles, Elin Kimland, Jonatan Lindh, och Håkan Jarbin Neuroleptika vid bipolär sjukdom hos barn och ungdomar Neil Cleland, Mathias Lundberg Neuroleptika vid beteendestörningar/aggressivt utagerande hos barn och ungdomar Clara Hellner Gumpert, Kerstin Arnsvik Malmberg Neuroleptika vid autismspektrumtillstånd hos barn och ungdomar Mats Johnson Neuroleptika vid tics och Tourettes syndrom hos barn och ungdomar Lena Wallin, Tord Ivarsson, Neuroleptika vid emotionellt instabil personlighetsstörning hos barn och ungdomar Beata Bäckström Neuroleptika vid drogutlösta psykoser hos barn och ungdomar Juan Figueroa Neuroleptika vid behandling av anorexia nervosa hos barn och ungdomar Ulf Wallin 38 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

39 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Användning av neuroleptika hos barn och ungdomar Elin Kimland, Bengt Danielsson och Marie Berlin* Sammanfattning Användning av neuroleptika hos barn och ungdomar har ökat under perioden Ökningen ses hos både pojkar och flickor. Under 2014 hade pojkar och 881 flickor i åldern år minst ett uttag på recept av neuroleptika. Motsvarande för åldersgruppen 5 9 år var 323 pojkar och 88 flickor. Majoriteten av barnen fick kontinuerlig behandling med minst tre uttag under året. Risperidon var den substans som förskrevs mest, följt av aripiprazol. Flertalet barn med långtidsanvändning av neuroleptika använde även andra psykiatriska läkemedel regelbundet. De psykiatriska diagnoserna skilde sig åt mellan pojkar och flickor. Psykiatriska diagnoser som inte ingår i godkända indikationer enligt produktinformation förekommer framför allt vid förskrivning av neuroleptika till pojkar och flickor i åldersgruppen år. Socialstyrelsen har tidigare rapporterat en högre förskrivning av neuroleptika till barn placerade utanför hemmet jämfört med andra barn. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell läkemedelsanvändning utifrån registerdata som inhämtats och analyserats inför expertmötet den november Författarna ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Läkemedel till barn Många läkemedel som ges till barn är otillräckligt dokumenterade på grund av avsaknad av kliniska prövningar för barn. Det innebär att barn får en omfattande läkemedelsbehandling off label, det vill säga att läkemedlet används för medicinska ändamål som inte överensstämmer med den godkända produktinformationen, till exempel vad gäller ålder, administreringssätt eller indikation (1 4). För vissa läkemedel saknas helt information om barn i produktinformationen och för andra nämns barn bara i allmänna ordalag. Barnanpassade styrkor och beredningar saknas ofta, vilket kan leda till en ökad risk för felbehandling jämfört med behandling av vuxna. I brist på vetenskaplig dokumentation och vägledning i godkänd produktinformation baseras ofta läkemedelsbehandling till barn på beprövad erfarenhet. Neuroleptika är en grupp läkemedel av stor betydelse för behandlingen av allvarliga psykiatriska tillstånd. Förskrivningen av neuroleptika har ökat de senaste åren. Metabola, hormonella och neurologiska biverkningar är vanliga för dessa läkemedel och de negativa effekterna är större hos barn och ungdomar än hos vuxna (5). Kunskap saknas om långtidseffekter vid behandling av barn och unga i olika utvecklingsfaser. Risperidon är i Sverige godkänt för korttidsbehandling av uppförandestörningar hos barn från fem år. Ziprasidon och aripiprazol är godkända för behandling av manisk episod vid bipolär sjukdom från 10 respektive 13 år. Aripiprazol och paliperidon är godkända för behandling av schizofreni från 15 år. Alimemazin, prometazin och hydroxizin, antihistaminläkemedel med lugnande effekter, är godkända för symtomatisk behandling vid bland annat milda orostillstånd och klåda hos barn, medan indikationer för behandling av barnpsykiatriska sjukdomar och tillstånd saknas. Hydroxizin är den substans i denna grupp som förskrevs mest, främst för korttidsanvändning. År 2014 hämtade 1,3 % av flickorna och 0,7 % av pojkarna mellan 10 och 17 år ut recept på hydroxizin. För yngre barn, 0 4 år, var motsvarande siffor för flickor 0,6 % och pojkar 0,7 %. För vilka indikationer dessa läkemedel används är inte kartlagt. Mot bakgrund av en ökad förskrivning och att neuroleptika hos barn kan medföra allvarliga biverkningar, har Läkemedelsverket i samverkan med Socialstyrelsen genomfört en registerbaserad kartläggning. Användningen av neuroleptika har undersökts i förhållande till samtidig förskrivning av andra läkemedel och till psykiatriska diagnoser. Syftet är att öka kunskapen och bidra till ändamålsenlig läkemedelsanvändning hos barn och ungdomar. Många läkemedel till barn är otillräckligt dokumenterade då det saknas kliniska prövningar för barn Vissa grupper av barn och ungdomar är överrepresenterade bland användarna Socialstyrelsen har tidigare rapporterat att användningen av psykofarmaka är hög bland barn och ungdomar som är placerade i heldygnsvård av socialtjänsten, särskilt bland dem som är placerade på hem för vård och boende (HVB) och på Statens institutionsstyrelses (SiS) särskilda ungdomshem (6 8). Även bland barn och ungdomar som har insatser enligt lagen om stöd och service till vissa funktionshindrade (LSS) är användningen av psykofarmaka hög (9). Av de åringar som regelbundet använde neuroleptika år 2014, hade varannan pojke och två femtedelar av flickorna antingen varit placerade i heldygnsvård eller haft insats enligt LSS. Resultaten från de fördjupningsstudier som Socialstyrelsen gjort av placerade barn och ungdomar (8) visar att kontinuitet i behandling och närhet till specialistvård, som * Marie Berlin vid Socialstyrelsen har tagit fram dataunderlaget som baseras på registeranalyser. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

40 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Faktaruta 1. Gruppering av psykiatriska diagnoser. Sjukdom/tillstånd ICD-text ICD-kod Substansbruk Psykiska störningar och beteendestörningar orsakade av psykoaktiva ICD10: F1 substanser. Schizofreni Schizofreni, schizotypa störningar och vanföreställningssyndrom. ICD10: F2 Bipolär sjukdom Manisk episod, bipolär störning. ICD10: F30 F31 Depression Depression, förstämningssyndrom. ICD10: F32 F39 Ångest Neurotiska, stressrelaterade och somatoforma syndrom. ICD10: F40 F48 Sömn- eller ätstörning Beteendestörningar förenade med fysiologiska rubbningar ICD10: F5 och fysiska faktorer. Personlighetsstörning Personlighetsstörningar och beteendestörningar hos vuxna. ICD10: F6 Utvecklingsstörning Psykisk utvecklingsstörning. ICD10: F7 Autismspektrum med flera Störningar i psykisk utveckling. ICD10: F8 Adhd Hyperaktivitetsstörning med debut vanligen under barndom och ICD10: F90 ungdomstid. Utagerande beteendestörning Beteendestörningar med debut vanligen under barndom och ungdomstid. ICD10: F91 Tics Emotionella störningar med debut vanligen under barndom och ungdomstid. ICD10: F95 barn- och ungdomspsykiatri eller habilitering, är viktiga faktorer för god kvalitet i behandlingen. Detta har placerade barn och ungdomar haft tillgång till i mindre utsträckning än övriga jämnåriga i befolkningen. Registerbaserad kartläggning Resultaten som redovisas här utgår från vår registerbaserade kartläggning av läkemedelsanvändning bland barn i åldern 0 17 år under perioden Uppgifterna har hämtats från Socialstyrelsens läkemedelsregister och patientregister. Läkemedelsregistret avser läkemedel som har expedierats, det vill säga hämtats ut på apotek. Ett till två uthämtade recept under ett kalenderår klassades som kortare tids användning. Minst tre uthämtade recept under ett och samma kalenderår klassades som långtidsanvändning. Följande läkemedel (ATC-kod i parentes) ingår i kartläggningen: neuroleptika (N05A), antiepileptika (N03A), lugnande läkemedel (N05B), sömnläkemedel (N05C), antidepressiva läkemedel (N06A) samt läkemedel vid adhd (N06BA exklusive N06BA07). Med sammedicinering avses att neuroleptika förskrivits samtidigt med något av de övriga läkemedel som ingick i kartläggningen. Uppgift om psykiatriska diagnoser har hämtats från Socialstyrelsens patientregister från åren Registret avser både slutenvård och specialiserad öppenvård. Såväl huvud- som bidiagnoser har inkluderats i kartläggningen. Diagnoserna är kodade enligt den svenska versionen av Världshälsoorganisationens (WHO) internationella system för klassifikationer av sjukdomar International Classification of Diseases ICD-10. Samma person kan förekomma i mer än en diagnosgrupp. De psykiatriska diagnoserna har grupperats enligt Faktaruta 1. Förskrivning av neuroleptika Användningen av neuroleptika har ökat bland både pojkar och flickor under perioden (Figur 1). År 2014 behandlades drygt barn mellan 5 och 17 år med neuroleptika, vilket är mindre än 1 % av alla barn i denna åldersgrupp (Tabell I). Förskrivningen av neuroleptika var störst bland barn och ungdomar år, där pojkar och 881 flickor under 2014 hade minst ett expedierat uttag av neuroleptika. Motsvarande för åldersgruppen 5 9 år var 323 pojkar och 88 flickor. Inga barn under fem år hade uttag av neuroleptika. Omkring två tredjedelar av barnen behandlades med neuroleptika under längre tid (tre eller flera uttag på recept under samma kalenderår) (Tabell I). Det gällde såväl de yngre barnen (5 9 år) som de äldre (10 17 år). År 2014 utgjorde risperidon drygt hälften (54 %) av all neuroleptikaförskrivning till barn och ungdomar, följt av aripiprazol (24 %) som är det neuroleptikum som ökat mest (20 procentenheter) de senaste åren (Figur 2). Totalt utgjorde olanzapin, quetiapin, litium, risperidon och aripiprazol 98 % år För barn upp till nio år behandlades majoriteten med risperidon. För barn mellan 10 och 17 år användes olanzapin och quetiapin i ökande omfattning. Andelen förskrivare med specialistkompetens i barn- och ungdomspsykiatri som förskrivit neuroleptika till barn och ungdomar har ökat marginellt sedan 2006, medan andelen som saknar registrerad specialistkompetens har minskat (Tabell II). 40 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

41 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Figur 1. Andel flickor respektive pojkar 5 17 år som har fått minst ett recept av neuroleptika expedierat under perioden Procent 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 Pojkar 5 9 år Flickor 5 9 år Pojkar år Flickor år 0,15 0,10 0,05 0, Figur 2. Preparatens andelar av förskriven och expedierad neuroleptika hos barn och ungdomar 5 17 år under åren *. Procent Olanzapin Quetiapin Litium Risperidon Aripiprazol Levopromazin * Preparat med lägre andel än 2 % visas ej. Tabell I. Användning av neuroleptika bland barn och ungdomar 5 17 år under Andel i procent (antal inom parentes) som har fått neuroleptika expedierat, fördelat efter kön och ålder Kortare tids användning 1 2 uttag Långtidsanvändning Minst 3 uttag All användning Minst 1 uttag Pojkar 5 9 år 0,04 (118) 0,07 (206) 0,11 (323) Flickor 5 9 år 0,01 (29) 0,02 (59) 0,03 (88) Pojkar år 0,12 (353) 0,33 (969) 0,45 (1 322) Flickor år 0,11 (323) 0,19 (558) 0,30 (881) INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

42 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Tabell II. Specialistkompetenser hos förskrivare av neuroleptika till barn och ungdomar (%) 2014 (%) Allmänmedicin 4,4 3,9 Barn- och ungdomsmedicin Psykiatri Barn- och ungdomspsykiatri Rättspsykiatri 0,2 0,6 Barn- och ungdomsneurologi med habilitering 10 9,3 Annan specialistkompetens* 0,4 9,2 Saknar registrerad specialistkompetens 18 8,9 * Har specialistkompetens, men ingen av de specificerade. Samförskrivning med andra läkemedel Bland barn och ungdomar med långtidsanvändning av neuroleptika 2014 förekom en stor användning av övriga kartlagda läkemedel (Figur 3). Bland barn i åldern 5 9 år förekom samtidig förskrivning av läkemedel för adhd och sömnläkemedel ofta hos både pojkar och flickor (Figur 3). Variationerna mellan flickor och pojkar i åldern år var större. Hos barn i åldern år förekom samtidig förskrivning med läkemedel för adhd hos pojkarna oftare, jämfört med hos flickor där samtidig förskrivning var vanligare med läkemedel för depression. Gruppen lugnande läkemedel förskrevs oftast för kortare tids behandling (1 2 uttag) vid samtidig långtidsbehandling med neuroleptika, medan övriga kartlagda läkemedel främst förskrevs för längre tids behandling (minst 3 uttag). En tydlig ökning med drygt 20 procentenheter skedde från år 2006 till 2014 hos flickor och pojkar 5 17 år för läkemedel mot adhd och samtidig långtidsanvändning av neuroleptika. Hos pojkar 5 17 år skedde en ökning med drygt 20 procent-enheter av sömnläkemedel och samtidig långtidsanvändning av neuroleptika, men motsvarande ökning ses inte hos flickor 5 17 år. Förekomst av psykiatriska diagnoser bland barn och ungdomar som behandlats regelbundet med neuroleptika Omkring 90 % av de 5 17-åringar som använt neuroleptika år 2014 hade en psykiatrisk diagnos inom slutenvården eller den specialiserade öppenvården, som diagnostiserats under åren Neuropsykiatriska tillstånd var vanligare bland pojkar, medan depression och ångest var vanligare bland flickor (Figur 4). Psykiatriska diagnoser som sömnproblem och ätstörningar förekom i mycket större utsträckning bland flickor än pojkar. Framför allt vid förskrivning av neuroleptika till pojkar och flickor i åldersgruppen år förekommer psykiatriska diagnoser som inte ingår i godkända indikationer enligt produktinformation. Även om samma person kan förekomma i fler än en diagnosgrupp står det klart att en stor del av behandlingen med neuroleptika hos barn och ungdomar idag sker utanför godkända indikationer. Figur 3. Andel barn och ungdomar som under år 2014 fått andra psykofarmaka än neuroleptika expedierade (minst ett uttag), bland dem med långtidsanvändning av neuroleptika. Procent 80 Pojkar 5 9 år Flickor 5 9 år Pojkar år Flickor år Antiepileptika Lugnande Sömnläkemedel Antidepressiva Adhd-läkemedel (exkl. modafinil) Läkemedelsgrupper 42 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

43 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Figur 4. Förekomst av olika psykiatriska diagnoser åren bland barn och ungdomar med långvarig neuroleptikabehandling år Procent 70 Pojkar 5-9 år Flickor 5-9 år Pojkar år Flickor år Substansbruk Schizofreni Bipolära tillstånd Depression Ångest Sömn- eller ätstörningar Personlighetsstörningar Utvecklingsstörning Autismspektrum m. fl. Adhd Utagerande beteendestörning Tics Referenser 1. Kimland E, Odlind V. Off-Label Drug Use in Pediatric Patients. Clin Pharmacol Ther. 2012; 91: Chen H, et al. Off-label use of antidepressant, anticonvulsant, and antipsychotic medications among Georgia medicaid enrollees in J Clin Psychiatry. 2006;67: Leslie DL, Rosenheck R. Off-label use of antipsychotic medications in Medicaid. Am J Manag Care. 2012;18:e Carton L, et al. Off- Label Prescribing of Antipsychotics in Adults, Children and Elderly Individuals: A Systematic Review of Recent Prescription Trends. Curr Pharm Des. 2015;21: Correll CU. Assessing and maximizing the safety and tolerability of antipsychotics used in the treatment of children and adolescents. J Clin Psychiatry, 2008;69:Suppl. 4: Barns och ungas hälsa, vård och omsorg Socialstyrelsen; Vård och omsorg om placerade barn. Öppna jämförelser och utvärdering. Rekommendationer till kommuner och landsting om hälsa och utsatthet. Socialstyrelsen; Förskrivning av psykofarmaka till placerade barn och ungdomar. Socialstyrelsen; Tillståndet och utvecklingen inom hälso- och sjukvård och socialtjänst. Lägesrapport Socialstyrelsen; Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

44 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Neuroleptika till barn och ungdomar uppföljning av effekt och säkerhet Ida Walles, Elin Kimland, Jonatan Lindh och Håkan Jarbin Sammanfattning Neuroleptika är en viktig del i behandlingen av flera allvarliga psykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar. För flertalet diagnoser sker dock förskrivningen off label, det vill säga utanför godkänd produktinformation. Indikation för behandlingen, förväntad effekt och potentiella biverkningar ska noga övervägas. Behandlingen ska utvärderas kontinuerligt med avseende på behandlingseffekt och säkerhet. I regel bör startdosen vara låg och ökas långsamt. Måldosen bör vara lägsta effektiva för att minska risken för biverkningar. Utsättning bör ske gradvis under några veckor. Metabola, hormonella och neurologiska biverkningar är vanliga. Unga har särskilt stor risk för snabb viktökning. Viktuppgång är ett tidigt tecken på metabol störning. Den största risken för metabola biverkningar ses vid behandling med olanzapin, medan aripiprazol och ziprasidon medför en lägre risk. Vikt, BMI (body mass index), midjemått, glukos och lipidstatus bör följas och åtgärder vidtas tidigt vid avvikelser. Prolaktinrelaterade biverkningar ska efterfrågas. Höga doser risperidon ger ofta prolaktinstegring, medan aripiprazol, quetiapin och klozapin inte brukar ge prolaktinstegring. Neuroleptika kan också ge ovanliga men allvarliga biverkningar som malignt neuroleptikasyndrom, dystonier och tardiv dyskinesi. Klozapin kräver särskilda kontroller avseende blodbild och hjärta och är det enda neuroleptikum där det finns stöd för rutinmässiga koncentrationsmätningar i samband med dostitrering. Långtidsuppföljningar till vuxen ålder med avseende på metabola, hormonella och neurologiska biverkningar saknas men tillgängliga data indikerar att kontinuerlig monitorering av effekt och biverkningar bör ske varje halvår. Kunskap saknas om långtidseffekter vid behandling av barn i olika utvecklingsfaser. Vid biverkningar ska åtgärder vidtas för att minimera risken för bestående skador. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den november Författarna ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. utagerande beteendestörningar (1). För flertalet av dessa diagnoser sker förskrivningen dock off label. Flera neuroleptika är inte godkända för barn och ungdomar trots att vetenskapligt stöd finns. Användning vid emotionell instabilitet, tvångssyndrom och anorexi saknar stöd från studier på barn och ungdomar och baseras på extrapolerade data från vuxna. De äldre så kallade första generationens neuroleptika (first generation antipsychotics, FGA) ger betydligt större risk för motoriska biverkningar, vilket begränsar användningen och kan leda till att patienter avbryter behandlingen. Detta beror på en starkare blockering av dopaminerga receptorer typ 2 (D 2 ). Skillnaderna i effekt är dock mindre uttalade. Idag används främst andra generationens neuroleptika (second generation antipsychotics, SGA) vilka ibland benämns atypiska jämfört med FGA. De blockerar i högre grad också serotonerga, noradrenerga, och histaminerga receptorer, vilket medför mindre risk för extrapyramidala biverkningar och därmed bättre tolerabilitet på kort sikt. Detta har banat väg för ökad användning och därmed andra risker som viktökning och metabola biverk-ningar med störning i fettoch glukosmetabolism, typ 2-diabetes och även prolaktinrelaterade biverkningar. Barn och ungdomar verkar mer känsliga för metabola och endokrina störningar (2). Riskerna vid långtidsanvändning är särskilt oklara. Det finns mycket starka skäl till att vara noggrann med indikation före insättning av neuroleptika och att noga monitorera biverkningar, inklusive metabola och neurologiska avvikelser, med start före första dos. Kontinuerlig utvärdering av effekt och biverkningar är viktig under hela behandlingen. Vissa biverkningar kan förhindras eller minimeras genom att man i förebyggande syfte informerar patienterna och deras familjer om potentiella biverkningar. Den höga risken för biverkningar och skadeverkningar kräver korrekt uppföljning och provtagning, insatser avseende kost och motion, samt ibland även dosjustering, utsättning, substansbyte eller tillägg av läkemedel som kan minska specifika biverkningar. Det finns mycket starka skäl att vara noggrann med indikation före insättning av neuroleptika Inledning Neuroleptika är en viktig del i behandlingen av flera allvarliga psykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar. Under de senaste åren har förskrivningen av neuroleptika ökat även utanför de traditionella indikationerna schizofreni och mani. Kontrollerade studier hos barn och ungdomar har visat effekt på kort sikt vid tics, mani, schizofreni, ritualer och beteendestörning i samband med autism och vid andra Indikation och planering av behandlingen Behandling av barn med neuroleptika ska alltid föregås av en noggrann nytta/risk-bedömning utifrån både indikation och svårighetsgrad liksom en grundlig dokumentation av utgångsläget. Vid svåra sjukdomstillstånd, exempelvis akut mani, har läkemedelsbehandling en avgörande roll. Läkemedelsbehandling har en avsevärt mindre betydelse vid 44 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

45 BAKGRUNDSDOKUMENTATION exempelvis beteendestörningar eller tics då andra insatser först bör provas och utvärderas. Att undersöka och dokumentera utgångsstatus avseende de symtom man vill behandla liksom funktionsnivå och grundstatus för besvär som kan likna biverkningar är nödvändigt för att värdera effekt och säkerhet. Det finns evidensbaserade skalor att använda vid specifika tillstånd som exempelvis PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) vid schizofreni (3). Alternativt kan en detaljerad beskrivning av målsymtomen och funktionspåverkan över dygnet användas. Utgångsläget för besvär som kan likna biverkningar utforskas bland annat genom uppenbara mått som längd, vikt och metabola parametrar. Innan behandlingen påbörjas ska man informera patient och vårdnadshavare om förväntad nytta och risk och i möjligaste mån få samtycke till en plan för dostitrering. Planen bör också innehålla fasta tidpunkter och metod för utvärdering. I akutläget kan patienten ibland inte vara tillgänglig för informerat samtycke. Samråd med Tabell I. Rekommenderad monitorering vid behandling av barn och ungdomar med neuroleptika. vårdnadshavare och ibland andra vuxna närstående är då ännu viktigare. Före behandlingen ska både patientens egen sjukhistoria och ärftliga risk för diabetes, hyperlipidemi, hjärt-kärlsjukdom, övervikt, epilepsi och hjärtrytmrubbning undersökas och dokumenteras. För personer med anamnes på eller ärftlighet för hjärtsjukdom, inklusive svimning, plötslig oförklarlig död eller arytmier med debut före 40 års ålder, bör elektrokardiografi (EKG) göras med frågeställning korrigerad QT-tid (QTc), och samråd med barnkardiolog bör övervägas. Vid insättning av neuroleptika ska midjemått, vikt, längd, BMI, pubertetsutveckling, blodtryck och rekommenderade blodprover dokumenteras (se Tabell I). Eventuella dyskinesier, tremor, mensrubbningar, erektionssvårigheter med mera behöver också kartläggas. Patienten och familjen ska särskilt informeras om risken för viktökning och ges muntliga och skriftliga rekommendationer om kost och fysisk aktivitet. Neurologstatus bör göras innan insätt- Utgångsvärde 2 veckor 1 månad 2 månader 3 månader 6 månader, sedan två gånger/år Ärftlighet: hjärtdöd före 40 år, diabetes, lipidrubbning Hälsohistoria med fokus på diabetes, hjärtkärlsjukdom, sköldkörtelrubbning Livsstil: råd om kost, fysisk aktivitet muntligt och skriftligt X X X X X X X X Sömn, sedation X X X X X X Rökning X X X Målsymtom och effekt X X X X X X Omgivningsfaktorer som kan påverka symtomen Neurologstatus med fokus på extrapyramidala symtom X X X X X X X X X Prolaktinrelaterade biverkningar a X X X X Längd, vikt, BMI, midjemått X X X X X X Blodtryck, puls X X X X fp-glukos, lipidstatus (kolesterol, HDL, LDL, X X X triglycerider) b Leverprover (ASAT, ALAT) c X X X d TSH e X X EKG f X X a Vid kliniska symtom på hyperprolaktinemi tas fasteprov på morgonen 12 timmar efter senaste neuroleptikados. b fp-glukos > 7 mmol/l från två separata tillfällen är diagnostiskt för diabetes. Något förhöjda värden vid två tillfällen (fp-glukos > 5,55 mmol/l) är relativ indikation för oral glukostoleranstest samt komplettering med HbA1c och seruminsulin. Kontakt med barnläkare rekommenderas. c Kontakta barnläkare vid värden högre än tre gånger referensintervallets övre gräns. d För olanzapin fortsatt halvårsvis provtagning. e För quetiapin kontrolleras TSH inför behandling och halvårsvis. f För klozapin kontrolleras EKG inför behandling och efter sex veckor. Se även Faktaruta 2. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

46 BAKGRUNDSDOKUMENTATION ning då flera neurologiska och motoriska avvikelser som kan uppstå som biverkan också kan föreligga innan insättning. Dosrelaterade epileptiska anfall finns beskrivna främst vid klozapin-behandling, men de flesta neuroleptika sänker kramptröskeln. Om anamnesen inger misstanke om epileptiska anfall nu eller tidigare bör elektroencefalografi (EEG)- undersökning övervägas innan insättning. Dosering Normalfallet är att starta med en låg dos och trappa upp under en till flera veckor för att minska risken för initiala biverkningar. En minnesregel är start low and go slow. Klinisk erfarenhet talar för att måldosen bör ligga vid nedre gränsen för målintervallet för vuxna. Dosen ska individualiseras genom titrering och samtidigt hållas så låg som möjligt med hänsyn till önskad effekt då högre doser ger större risk för flera och mer uttalade biverkningar. Detta är särskilt angeläget för äldre neuroleptika men även för risperidon och ziprasidon för att undvika akuta dystonier med kramper och smärtor i huvud och nacke, laryngospasm och okulogyr kris. Risperidon verkar i högre doser medföra större risk för extrapyramidala biverkningar (EPS) än övriga SGA (4). Risperidon kan med fördel ges två gånger dagligen i inledningsskedet för att minimera risken för EPS. Ortostatiska besvär, sedation och illamående kan också minskas med långsam dostitrering. Klozapin behöver trappas upp i fler steg och långsammare än övriga preparat på grund av initialt uttalad ortostatism. Måldosen varierar för olika tillstånd och vid en akut psykos eller mani kan man initialt behöva ge höga doser neuroleptika. Effekten av en specifik dos varierar också kraftigt mellan olika individer, till följd av skillnader i läkemedelsmetabol kapacitet och farmakodynamisk känslighet. Vid rapporterade biverkningar trots låga doser kan koncentrationsmätning vara av värde Effekt erhålls ofta ganska fort, inom en till några veckor. Tröskel för respons ska sättas efter indikation och tillståndets svårighetsgrad. Man bör se respons efter två till fyra veckor på måldos och fortsätta dostitrering uppåt om varken effekt eller biverkningar noteras. Vid avsaknad av respons eller om biverkningar hindrar fortsatt dosökning bör en utvärdering göras som innefattar bristande följsamhet till behandlingen, substansbruk, omvärdering av diagnos och indikation, före ett eventuellt byte av neuroleptikum. Man bör även överväga mätning av serumkoncentrationen av det aktuella läkemedlet för att utesluta subterapeutiska koncentrationer till följd av exempelvis bristande ordinationsföljsamhet, enzyminduktion eller genetiskt betingad ultrasnabb metabolism. Substansbyte kan också behövas om patienten får återfall trots bevisad följsamhet till behandlingen, får ihållande besvärande biverkningar eller om man behöver byta beredningsform, exempelvis från tabletter till depotmedicinering. Om neuroleptikabehandling har klinisk effekt men ger besvärande biverkningar bör dosen gradvis reduceras under några veckor. Vanligen görs en dosreduktion med % följt av utvärdering av effekt och biverkningsstatus. Vid rapporterade biverkningar trots låga doser kan koncentrationsmätning vara av värde, eftersom enskilda patienter till följd av läkemedelsinteraktioner och ärftliga enzymdefekter uppnår adekvata plasmakoncentrationer redan vid lägre doser än de som normalt används. Det är i allmänhet inte rekommenderat att använda flera neuroleptika tillsammans, men undantag finns såsom tillägg med aripiprazol till klozapin vid otillräcklig effekt eller för att minska metabola biverkningar (5). Läkemedelsbyte Hastigt byte mellan olika neuroleptika kan ge utsättningssymtom i form av psykos, mani, oro, agitation, insomni, extrapyramidala symtom och akatisi (6). Kliniskt är dessa problem störst vid byte från neuroleptika med hög affinitet till sådana med låg affinitet för dopaminreceptorer (till exempel från zuklopentixol till klozapin), histaminreceptorer (till exempel från olanzapin till ziprasidon) eller muskarina receptorer (till exempel från olanzapin till risperidon). En speciell svårighet att undvika är övergången från en substans med stark blockad av dopamin-2 (D 2 )-receptorn till aripiprazol, som har partiell agonisteffekt. Den uppreglerade postsynaptiska D 2 -receptorn riskerar att överstimuleras av agonisteffekten hos aripiprazol om det föregående läkemedlet alltför snabbt sätts ut. Detta kan leda till oro, insomni och psykossymtom exempelvis vid övergång från risperidon, vars dos bör behållas tills aripiprazol titrerats upp följt av en uttrappning av risperidon under några veckor (7). Det finns också risk för undermedicinering om man inte tar hänsyn till substansers halveringstid vid preparatbyte. Till exempel har aripiprazol en lång halveringstid, vilket gör att det tar längre tid att uppnå koncentrationsjämvikt. Utsättning Vid planerad utsättning rekommenderas att neuroleptika sätts ut gradvis under flera veckor eller månader, då detta minskar risken för utsättningssymtom. En alltför snabb utsättning kan bland annat ge oro, dyskinesier, akatisi samt förvärra eventuell tardiv dyskinesi. Vid allvarliga biverkningar kan neuroleptika behöva sättas ut omedelbart, till exempel vid agranulocytos som biverkan av klozapin eller vid malignt neuroleptikasyndrom. Läkemedelsinteraktioner De flesta antipsykotiska medel elimineras via metabolism i levern. Vid samtidig behandling med läkemedel som hämmar läkemedelsmetaboliserande enzymer i levern kan koncentrationen av det antipsykotiska läkemedlet stiga till toxiska nivåer om inte dosen reduceras. Exempelvis kan fluoxetin höja plasmakoncentrationen av aripiprazol och haloperidol med flera antipsykotiska läkemedel. Andra läkemedel (till exempel karbamazepin) inducerar enzymer och kan därför ge alltför låga koncentrationer av antipsykotiska läkemedel som till exempel aripiprazol, olanzapin och risperidon. Sådan enzyminduktion utvecklas successivt och når inte full 46 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

47 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Tabell II. Exempel på läkemedelsinteraktioner med neuroleptika. Interagerande läkemedel Citalopram och escitalopram Fluoxetin Karbamazepin Karbamazepin och valproat Lamotrigin Tobak (rökning) Effekt Ökar risken för QTc-förlängning tillsammans med många neuroleptika, särskilt haloperidol och ziprasidon Ökar koncentrationen av till exempel aripiprazol, flufenazin, haloperidol, klozapin, perfenazin och risperidon Minskar koncentrationen av till exempel aripiprazol, haloperidol, klozapin, quetiapin, olanzapin och risperidon Ökar i likhet med klozapin risken för leukopeni/agranulocytos Minskar sannolikt koncentrationen av quetiapin Minskar koncentrationen av klozapin och olanzapin effekt förrän efter flera veckors behandling. Behandling med flera läkemedel som har likartad biverkningsprofil innebär också en interaktionsrisk. Exempelvis förlänger de flesta antipsykotiska läkemedel (i synnerhet haloperidol och ziprasidon) hjärtats QTc-intervall och ska inte kombineras med till exempel citalopram/escitalopram, på grund av risken för allvarliga arytmier. För att identifiera interaktionsrisker vid kombination av olika läkemedel kan källor som Sfinx (8) användas. Denna databas fokuserar dock på farmakokinetiska interaktioner som leder till förändrade läkemedelskoncentrationer och ger bara undantagsvis information om farmakodynamiska interaktioner som exempelvis additiva effekter på QTc-intervallet. För exempel på läkemedelsinteraktioner med neuroleptika, se Tabell II. Koncentrationsmätning Det finns visst stöd för rutinmässig plasmakoncentrationsmätning av klozapin i samband med dostitrering (9,10). För övriga neuroleptika saknas tillräcklig evidens för att rekommendera rutinmässig koncentrationsmätning. Mätning av läkemedelskoncentrationen i plasma rekommenderas dock vid misstanke om bristfällig följsamhet till behandlingen eller avvikande läkemedelsomsättning till följd av exempelvis läkemedelsinteraktioner, genetiskt betingade enzymdefekter eller lever- och njursjukdom. Påtagliga koncentrationsberoende biverkningar trots låg dosering kan utgöra indikation för provtagning, liksom utebliven effekt trots att läkemedlet ges i hög dos. Vid terapisvikt bör man säkerställa att terapeutisk koncentration uppnåtts innan byte till annat neuroleptikum genomförs. Biverkningar Extrapyramidala biverkningar Extrapyramidala biverkningar (EPS) som parkinsonism och dystoni är vanligare hos barn och ungdomar än hos vuxna medan akatisi är mer ovanligt hos unga (11,12). Risken för EPS är förhöjd för de flesta SGA men ännu större hos ett FGA som haloperidol jämfört med SGA som olanzapin eller risperidon. Signifikanta skillnader mellan olika SGA har inte påvisats men jämfört med placebo uppvisade aripiprazol och risperidon, men inte olanzapin och quetiapin, mer EPS i en metaanalys av studier på patienter upp till 24 års ålder (13). Evidensen graderades som svag med hänsyn till låg kvalitet på design och rapportering. Liknande resultat framkom i en metaanalys där ziprasidon, olanzapin, risperidon och aripiprazol, men inte quetiapin, gav ökad risk för EPS jämfört med placebo (14). Dessa fynd stöds av ytterligare en systematisk översikt där klozapin anges ge låg risk för EPS jämte quetiapin, men baserat på svagare evidens (15). Tardiv dyskinesi är en fruktad och inte sällan irreversibel långtidsbiverkan av FGA. En systematisk översikt av tardiv dyskinesi efter minst elva månaders behandling med SGA, innefattande nästan enbart studier med risperidon, visade att tardiv dyskinesi uppkom hos tre patienter (0,4 %). I två av fallen beskrevs att dyskinesierna avklingade efter några veckor. Kort observationstid, låga doser samt brist på kontrollgrupp gör att resultaten får betraktas som mindre tillförlitliga (16). Handläggning av extrapyramidala biverkningar Anamnes på dyskinesier och akatisi och framför allt observation av parkinsonism och dyskinesier ska göras innan behandlingen inleds, när måldos uppnåtts och sedan fortsättningsvis var sjätte månad (17). Skalor som Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (18) och Simpson Angus Scale (SAS) (19) kan användas. Alternativ kan vara att noga observera gångoch medrörelser på väg från väntrummet, värdera tremor, kugghjulsfenomen, armsläpp och finger-tum-opposition, samt att vara observant på dyskinesier (särskilt tunga och läppar). En försiktig dostitrering (start low and go slow) minskar risken för EPS och i synnerhet för akuta dystonier. Dessa plötsliga kramptillstånd drabbar oftast ögon- eller nackmuskulatur, är plågsamma och kan försämra den viktiga behandlingsalliansen. Risken för akut dystoni är särskilt stor vid intramuskulär behandling. Läkemedel med stark D 2 - blockad som haloperidol och andra äldre låg- eller medeldosläkemedel ger störst risk, men även risperidon i det högre dosintervallet innebär en förhöjd risk. Injektionsbehandling med till exempel haloperidol eller zuklopentixol bör därför undvikas. Akut dystoni svarar vanligen på antikolinerg behandling med biperiden 2 mg (Tabell III). Dosen kan upprepas efter 30 minuter om ingen effekt erhålls. Man bör sedan behandla med antikolinergika ytterligare ett par dagar samt om möjligt sänka dosen av neuroleptika för att undvika ny episod. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

48 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Vid akatisi eller parkinsonism kan patienten samtidigt besväras av en psykisk rastlöshet och nytillkommen dysfori. Man bör då sänka dosen SGA och i andra hand byta till quetiapin eller klozapin. Man bör också se över om patienten har andra läkemedel som kan bidra till dessa biverkningar såsom valproat, litium och selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), och om möjligt justera dessa. Om inget av detta har effekt kan parkinsonism behandlas med antikolinergika och akatisi behandlas med propranolol, bensodiazepiner eller mirtazapin (20). Tardiv dyskinesi med stereotypa rörelser av mun och tunga och koreiforma rörelser i extremiteter svarar oftast på utsättande av aktuellt neuroleptikum, men en tillfällig ökning av symtomen kan ses vid nedtrappning och utsättning. Antikolinergika kan maskera och därigenom förvärra tardiv dyskinesi. Vid tardiv dyskinesi ska aktuellt neuroleptikum trappas ut och quetiapin eller klozapin övervägas. Dyskinesier och koreatiska rörelser kan uppstå i samband med utsättning av neuroleptika. Dessa är, till skillnad från tardiv dyskinesi, alltid övergående och kan undvikas genom långsam nedtrappning av neuroleptika. Tabell III ger förslag till åtgärder vid extrapyramidala biverkningar. Metabola biverkningar Viktökning och avvikande metabola parametrar är vanliga biverkningar av SGA. Ett vanligt första symtom på metabol påverkan är viktuppgång. I synnerhet bukfetma medför ökad risk för utveckling av metabola avvikelser som dyslipidemi, diabetes eller glukosintolerans och ofta förhöjt blodtryck. Det råder inte konsensus om gränsvärden hos barn och ungdomar, men internationellt används ofta kriterier från International Diabetes Federation. Något striktare gränsvärden anges i Tabell IV, då dessa barn och ungdomar kan vara hjälpta av tidiga åtgärder riktade mot metabola avvikelser. En metaanalys av studier på unga upp till 24 år fann måttligt starkt stöd för att olanzapin, risperidon, quetiapin och aripiprazol ger viktuppgång och svagare vetenskapligt stöd för att ziprasidon inte ger viktökning. Mellan SGA noterades med måttligt stark evidens att olanzapin ger mer viktökning än risperidon och quetiapin, samt med svag evidens att aripiprazol ger mindre viktökning än olanzapin, risperidon och quetiapin (13). Liknande resultat har beskrivits i en annan metaanalys av studier på barn och ungdomar upp till 18 år. Ziprasidon skiljde sig där inte från placebo och olanzapin gav mest viktökning på 4,0 kg följt av klozapin på 2,4 kg, risperidon på 2,0 kg, quetiapin på 1,7 kg och aripiprazol på 0,9 kg (14). Ytterligare metaanalyser Tabell III. Åtgärder vid extrapyramidala biverkningar. Extrapyramidal biverkan Akatisi och parkinsonism Akut dystoni Tardiv dyskinesi Åtgärd Dossänkning/utsättning av neuroleptika Dossänkning av eventuellt valproat/litium/ssri Byte till quetiapin eller klozapin Parkinsonism: behandla med antikolinergikumet biperiden 2 mg max 4 gånger dagligen Akatisi: behandla med propranolol (1 2 mg/kg och dygn), bensodiazepiner eller mirtazapin Behandla med antikolinergikumet biperiden (0,04 mg/kg/dos intramuskulärt eller 2 mg peroralt), upprepa vid behov efter 30 minuter, max 4 doser/dygn Dossänkning neuroleptika Utsättning av neuroleptika Byte till quetiapin eller klozapin Tabell IV. Gränsvärden för metabola biverkningar hos barn och ungdomar, år. Metabol parameter Gränsvärde Obesitas, midjemått > 90:e percentilen (21,22) Triglycerider > 1,24 mmol/l (22) HDL < 0,91 mmol/l (23) Glukos > 5,6 mmol/l eller diabetes typ 2 (21) Blodtryck systoliskt Barn 6 15 år: > 115 mm Hg Från 16 år: Flickor: > 125 mm Hg, pojkar: > 130 mm Hg (24) Blodtryck diastoliskt Barn 6 17 år: > mm Hg (24) 48 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

49 BAKGRUNDSDOKUMENTATION bekräftar nivåer av viktökning för olanzapin, risperidon och aripiprazol (25,26). De visar också att risken för viktökning är större hos patienter med autism, dock var patienterna med autism yngre och hade en lägre tidigare exponering för neuroleptika (26). Den senaste systematiska översikten av behandlingsstudier vid psykos och schizofreni hos barn och unga vuxna indikerar att haloperidol och risperidon ger en lägre och quetiapin en avsevärt lägre risk för viktökning jämfört med olanzapin (27). Evidensen för denna skillnad mellan neuroleptika bedöms dock vara svag. Olanzapin, quetiapin och aripiprazol gav hos barn och unga vuxna under 24 år nytillkommen dyslipidemi i högre frekvens än placebo. Evidensen bedömdes även här vara svag. I jämförelser mellan SGA noterades att olanzapin gav svårare metabola biverkningar än risperidon, med måttligt stark evidens. Olanzapin var även sämre än aripiprazol. Quetiapin var sämre än aripiprazol, men med svagare evidens (13). I en metaanalys av studier med barn och ungdomar upp till 18 år fann man avvikelser i kolesterol och triglycerider för olanzapin och quetiapin, men inte för aripiprazol, risperidon eller ziprasidon (14). Almandil och medarbetare avstod från en formell metaanalys på grund av bristfälliga data men konstaterade att olanzapin gav stegring av kolesterol i två kontrollerade studier (25). Aripiprazol och olanzapin gav inte insulinresistens i högre frekvens än placebo och det sågs inga skillnader mellan SGA i en systematisk metaanalys av studier på barn och unga under 24 års ålder (13). I en annan metaanalys av studier på barn och unga noterades signifikant stegring av fasteblodsocker för risperidon och olanzapin men inte för övriga SGA (14). I en annan systematisk översikt avstod man från metaanalys på grund av begränsade data, men noterade att olanzapin uppvisat stegring i fasteblodsocker (25). En helt aktuell systematisk översikt av risk för diabetes hos neuroleptikabehandlade barn och ungdomar konstaterade att begränsade data indikerar högst risk för tidiga störningar i glukosmetabolismen med olanzapin följt av quetiapin, aripiprazol och risperidon. Man uppskattade också att risken för typ 2-diabetes var ökad jämfört med både psykiatriska kontroller och i än högre grad jämfört med friska kontroller (28). I en kanadensisk systematisk översikt angavs att samtliga SGA inklusive ziprasidon bör föranleda monitorering avseende viktökning (17). Vikten ska kontrolleras redan efter fyra och åtta veckor parallellt med kontinuerlig dialog om kost och levnadsvanor. För metabola parametrar angav den kanadensiska översikten på lipidsidan att monitorering av kolesterol, LDL (low density lipoprotein) och triglycerider i samband med behandling med olanzapin, klozapin, quetiapin och aripiprazol har starkt stöd medan stödet för kontroller i samband med risperidon-behandling är starkt enbart för triglycerider. För ziprasidon saknas stöd för kontroller. Man konkluderade vidare att monitorering av fasteblodsocker har starkt stöd för samtliga SGA undantaget ziprasidon, medan mätning av insulin har starkt stöd enbart för olanzapin och inget stöd för aripiprazol och ziprasidon (17). De Hert och medarbetare anger gränsvärden för barn och ungdomar för totalkolesterol på > 5,17 mmol/l, för LDL på > 3,36 mmol/l, för triglycerider på > 1,24 mmol/l och för HDL (high density lipoprotein) på < 0,91 mmol/l medan fasteblodsocker > 5,55 mmol/l indikerar prediabetes (26). Handläggning av metabola biverkningar All insättning av neuroleptika ska föregås av livsstilsråd avseende kost och fysisk aktivitet (29). Livsstilsråd bör upprepas åtminstone varje år. Man bör, i samband med medicinering med neuroleptika, vara restriktiv med söta drycker och här inkluderas inte bara läsk utan också juice och mjölk. För barn och ungdomar är viktökning på mer än 5 % de tre första månaderna kliniskt betydelsefull och därefter anses gränsvärdet för åtgärd vara en ökning med 0,5 standardavvikelser från det egna utgångsvärdet i åldersnormerat BMI. Snabb viktökning tidigt i behandlingen predicerar större viktuppgång. Metabol påverkan visar sig oftast relativt snart efter nyinsättning eller byte av neuroleptika, varför kontroller bör vara tätare initialt efter nyinsättning och byte (29). Vid påtaglig viktökning eller metabola avvikelser som inte svarar på livsstilsråd ska dosreduktion, utsättning eller byte till mindre viktökande preparat övervägas (26). Om livsstilråd inte ger önskad effekt och byte eller utsättning är direkt olämpligt ur psykiatriskt perspektiv kan tillägg med läkemedel som kan motverka viktökningen övervägas (26). En systematisk översikt fann begränsat stöd för tillägg av metformin för att begränsa SGA-inducerad viktökning. Evidensen bedömdes vara svag till följd av heterogena studier och korta uppföljningstider. Metformin lyfts fram som det första alternativet trots att förskrivning sker off label, men även topiramat har visst stöd och kan övervägas (30). Metformin tolereras genomgående väl vid intag i samband med måltid (för att minska risken för illamående) medan topiramat riskerar ge psykiatriska biverkningar. All insättning av neuroleptika ska föregås av livsstilsråd avseende kost och fysisk aktivitet Vår rekommendation är att fastevärden (fasta från klockan 22 föregående dag) bör tas för glukos, kolesterol, LDL, HDL och triglycerider som utgångsvärden, efter tre månader, efter sex månader och sedan varje halvår. Vid förhöjt fasteblodsocker bör en oral glukosbelastning genomföras (30). Vår bedömning är att ziprasidon kan undantas från provtagning och att man även för övriga neuroleptika kan avstå från mätning av seruminsulin. Denna analys är dyrare, tekniskt osäkrare och den allvarliga biverkningsbilden som ofta ses vid olanzapin-behandling bör kunna fångas upp med de övriga metabola parametrarna och särskilt med viktökning. Mätning av seruminsulin kan göras vid ökning av åldersnormerat BMI med mer än 0,5 standardavvikelser och vid upprepade fasteglukosvärden över 5,6 mmol/l. En enklare men kanske bättre indikator på ökad risk för metabolt syndrom är midjemåttet, som bör kontrolleras samtidigt med vägning. En kanadensisk systematisk översikt angav starkt stöd för monitorering av midjemåttet för de flesta SGA medan stödet vid ziprasidon och klozapin endast var svagt (17). Referensvärden är åldersnormerade och finns på International Diabetes Federations (IDF) webbplats INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

50 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Faktaruta 1. Rekommendationer för handläggning vid metabola biverkningar. 1. Livsstilsråd avseende kost och fysisk aktivitet vid behandlingsstart. I synnerhet bör söta drycker undvikas. Sjuksköterska, eventuellt i samarbete med dietist, följer upp och utvärderar. 2. Vid viktökning > 5 % de tre första månaderna, vid ökning med 0,5 standardavvikelser av åldersnormerat BMI eller vid metabola avvikelser övervägs: A. Utsättning eller dossänkning B. Preparat med lägre risk för metabol påverkan C. Tillägg av metformin 850 mg 2 gånger dagligen vid huvudmål D. Topiramat i sällsynta fall, ger ofta kognitiva biverkningar. 3. Om fasteglukos > 5,6 mmol/l vid två tillfällen bör HbA1c och seruminsulin kontrolleras och kontakt tas med barnläkare för ställningstagande till oral glukostoleranstest. Om fasteglukos > 7 mmol/l vid två tillfällen (diabetes) tas kontakt med barnläkare. Faktaruta 1 ger förslag till åtgärder vid metabola biverkningar. Vid avvikelser i metabola parametrar trots åtgärder bör barnläkare konsulteras. Tobaksrökning Tobaksrökning bidrar till ökad risk för långsiktiga komplikationer vid metabola störningar av neuroleptika. Rökstopp har en hög prioritet, i synnerhet hos individer med andra riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom (29). Vår rekommendation är att tobaksvanor noga kontrolleras före behandlingsstart och att motivation till och stöd för rökstopp ständigt hålls aktuellt vid utvärdering av behandlingen. Observera att rökning har en kraftigt inducerande effekt på eliminationen av olanzapin och klozapin. Hos patienter som slutar (eller börjar) röka under pågående behandling med dessa läkemedel måste man ha beredskap för att dosen kan behöva justeras. Sedation Trötthet och sedation dagtid är vanligt, i synnerhet vid högre doser av neuroleptika. Den är mest markant i inledningsskedet varefter tolerans vanligen utvecklas, och sedation är sällan besvärande vid långtidsuppföljning (31). I en översikt av barn och unga upp till 24 år fann man måttligt stöd för att risperidon och ziprasidon gav sedation, svagt stöd för att aripiprazol gav sedation men inget stöd för att olanzapin eller quetiapin gav sedation. Man såg heller inga skillnader mellan olika SGA eller mellan SGA och FGA (1). Avsaknad av signifikant sedation för olanzapin och quetiapin är överraskande utifrån klinisk erfarenhet och motsades av studier för godkännande av läkemedlen och av en metaanalys av studier på barn och ungdomar upp till 18 år, som påvisade en signifikant ökad sedation jämfört med placebo för samtliga SGA (14). Klozapin gav en särskilt hög risk men konfidensintervallet var mycket brett. Handläggning av sedation Monitorering av sedation bör ingå i varje uppföljning av biverkningar av neuroleptika. För preparat med kort halveringstid såsom quetiapin med 8 timmar och klozapin med 14 timmar kan den sederande effekten användas för god sömn om hela dosen intas på kvällen. Dagtröttheten kan då begränsas till första timmen eller förmiddagen och skolgången kan istället förläggas något senare på dagen. Sedation är tydligt dosberoende och dosreduktion kan försiktigt provas om sedationen är ett hinder för skolarbete. Tobaksvanor kontrolleras noga före behandlingsstart Hyperprolaktinemi Prolaktinutsöndring från hypofysen bromsas av dopaminreceptoraktivitet och denna broms reduceras av dopaminantagonister. Prolaktinstegring påverkar könshormonerna follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH), vilket kan ge försenad pubertet och ogynnsamma långtidseffekter på bentätheten. Prolaktinstegring spelar störst roll för tonåringar efter puberteten och kan även ge nedsatt sexuell lust, oregelbunden eller utebliven mens, bröstkörteltillväxt, galaktorré och ökad behåring. Prolaktinstegring ses som biverkan av alla FGA och av flertalet SGA, men stegringen brukar ibland avklinga spontant (31). I en översikt bland barn och unga upp till 24 år fann man måttlig evidens för att aripiprazol ger mindre medan olanzapin ger större prolaktinstegring jämfört med placebo. Risperidon ger mer prolaktinstegring jämfört med placebo, dock med svag evidens på grund av heterogenitet mellan studier. Quetiapin skiljde sig inte från placebo. I jämförelser mellan SGA fann man måttligt stöd för att risperidon är sämre än olanzapin som i sin tur är sämre än klozapin avseende risken för prolaktinstegring. FGA skiljde sig inte från risperidon eller olanzapin (13). I en metaanalys av studier på barn och ungdomar fann man att risken för prolaktinstegring var högst för risperidon följt av olanzapin och ziprasidon, men obefintlig för quetiapin och aripiprazol (14). Aripiprazol tenderar att sänka prolaktinvärdet (31) via sin agonisteffekt på D 2 -receptorn, men effekten bedöms inte vara kliniskt relevant. De Hert beskrev även att paliperidon ger en uttalad prolaktinstegring men inte klozapin (26). Man har inte kunnat definiera vilka prolaktinnivåer som krävs för att framkalla prolaktinrelaterade biverkningar (2), troligen till följd av individuella variationer i känslighet för prolaktin. En kanadensisk systematisk översikt angav starkt stöd för monitorering av prolaktin vid behandling med risperidon och olanzapin och svagt stöd vid behandling med ziprasidon. Man påpekar att prolaktins endokrina effekter är breda och att även asymtomatisk hyperprolaktinemi exempelvis hos barn före pubertet skulle kunna ge störningar, även om data idag saknas. Man manar därför till att använda lägsta effektiva dos (17). Monitorering ska innefatta frågor om mensrubbning, galaktorré, gynekomasti, sexuell funktion och pubertetsutveckling (26). Den mest sensitiva markören torde vara mensrubbning hos flickor och erektionssvårigheter hos pojkar. Om dessa biverkningar uppkommer bör serumprolaktin kontrolleras. Besvären kan även bero på graviditet eller vid särskilt höga nivåer av prolaktin bero på tumör. 50 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

51 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Tabell V. Åtgärder vid prolaktinrelaterade biverkningar. Prolaktinrelaterade biverkningar Mensrubbning, erektil dysfunktion, gynekomasti, galaktorré, hirsutism Åtgärd Dossänkning Vid osäkerhet verifiera med s-prolaktin (fastande morgonvärde) Byte till aripiprazol/quetiapin/klozapin Tillägg av aripiprazol 5 mg Kontakta barnläkare vid kvarstående besvär och särskilt om tumör misstänks Handläggning av hyperprolaktinemi Vår rekommendation är att prolaktinrelaterade biverkningar alltid ska monitoreras. Serumnivån av prolaktin kan analyseras när biverkan konstaterats men inte som utgångsvärde. Ett måttligt förhöjt serumprolaktin indikerar biverkan av neuroleptika medan att skyhögt värde kan indikera nydebuterad tumör, som producerar prolaktin. Första åtgärd är dosreduktion och exspektans. I andra hand bör man överväga byte till aripiprazol, quetiapin eller klozapin. Om terapibyte inte är möjligt eller önskvärt är en klinisk observation att tillägg av en liten dos aripiprazol normaliserar prolaktinnivåer. Mätning av serumprolaktin tillför i dagsläget inte så mycket utöver den kliniska bedömningen på grund av interindividuella variationer. Tabell V ger förslag till åtgärder vid prolaktinrelaterade biverkningar. Hjärtbiverkningar Samtliga FGA och SGA kan ge förlängd QTc-tid och därmed risk för ventrikulär arytmi. Risken är större hos vuxna än hos barn (4). En metaanalys av studier på QTc-påverkan bland barn och ungdomar visade att risperidon ger en något förlängd och ziprasidon en tydligt förlängd QTc-tid, medan aripiprazol ger en kortare QTc-tid. När man analyserade andel av patienter som antingen fått en klinisk signifikant stegring av QTc-tiden eller där den hamnat över nivån för arytmirisk på 500 ms framkom inte några signifikanta skillnader mellan substanser. Man hittade dock endast en patient av 500 behandlade med ziprasidon med QTc-tid > 500 ms. I mycket stora studier på vuxna behandlade med ziprasidon eller olanzapin med uppföljning över ett år har man inte kunnat påvisa ökad risk för mortalitet i allmänhet eller hjärtrelaterad mortalitet. Risken bedöms liten hos unga, friska personer (32). Man bör före insättning efterhöra förekomst av ärftlighet för förlängt QTc-syndrom eller plötslig död före 40 års ålder, om tidigare EKG visat QTc-tid > 500 ms, om det förekommer palpitationer i vila eller svimning vid ansträngning. Barnläkare bör i dessa fall konsulteras och val av läkemedel påverkas om risk bedöms föreligga. Det kan uppstå ökad risk om annan samtidig medicinering också förlänger QTc-tid, exempelvis citalopram eller escitalopram. Kombination med ziprasidon ska undvikas. Blodtryck Förhöjt blodtryck är en riskfaktor för det metabola syndromet och kan orsakas av viktuppgång (29). En kanadensisk systematisk översikt angav starkt stöd för monitorering av blodtryck vid behandling med olanzapin, quetiapin och risperidon men enbart svagt stöd vid behandling med övriga SGA (17). Vår rekommendation är att blodtryck kontrolleras före behandlingsstart, efter tre månader och sedan halvårsvis för samtliga neuroleptika. Leverpåverkan En översikt beskriver att hepatotoxicitet förekommer men är sällsynt och kopplas ibland till viktökning, förhöjda leverenzymer och fettinfiltrat (4). Det är vanligare med mild leverenzymstegring utan klinisk betydelse. I klinisk praxis brukar mild stegring avse upp till tre gånger högre värde än referensintervallets övre gräns. En kanadensisk översikt beskriver tydlig stegring av ASAT (aspartataminotransferas) och ALAT (alaninaminotransferas) vid behandling med olanzapin, vilket stödjer att man bör monitorera före och under behandling med olanzapin (17). Stödet i litteraturen för monitorering vid behandling med andra SGA är svagt, men svenska barnhepatologer förordar att leverenzymer kontrolleras under det första halvåret vid behandling med alla neuroleptika. Vid olanzapin-behandling bör kontroll ske halvårsvis under hela behandlingstiden. Vid värden tre gånger referensintervallets övre gräns rekommenderas kontakt med barnläkare. Malignt neuroleptikasyndrom Malignt neuroleptikasyndrom (MNS) är en ovanlig men potentiellt livshotande biverkan som kräver intensivvård. Symtomen är muskelrigiditet, förhöjd kroppstemperatur, autonom dysfunktion och medvetandepåverkan. Förhöjd risk ses vid insättning av neuroleptika och vid snabb dosökning, manligt kön, cerebrala lesioner, dehydrering, kokainmissbruk och katatoni. En översikt bland unga med NMS visade att NMS nästan alltid inträffat inom 30 dagar från behandlingsstart (4). Behandlingen innefattar, utöver utsättning av neuroleptika, intensivvård med vätsketillförsel, bensodiazepiner, bromokriptin, dantrolen och eventuellt elektrokonvulsiv behandling (ECT). En retrospektiv studie beskriver 20 fallrapporter med barn och ungdomar som behandlats med SGA (33). De flesta var pojkar, hade fått medicinändring under föregående vecka och hälften stod på två SGA samt hade haft EPS-besvär. Alla tillfrisknade. Det är viktigt att informera om och vara lyhörd för plötslig försämring med autonom dysfunktion och kanske feber efter insättning eller dosökning av neuroleptika. Substansspecifika biverkningar Klozapin kräver särskilda kontroller, förutom av blodbild även avseende hjärtbiverkan med EKG inför behandling och efter sex veckor. Kardiomyopati och myokardit har rapporterats vid klozapin-behandling där myokarditrisken verkar INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

52 BAKGRUNDSDOKUMENTATION högre under de två första månaderna. Patienten bör i samband med behandlingsstart informeras om att söka akutvård vid plötsligt nedsatt kondition, trötthet, andningssvårigheter eller bröstsmärta, samt vid tecken på infektion. Klozapin kan ge agranulocytos och särskilda kontroller avseende blodceller görs varje vecka under de 18 första veckorna och därefter månatligen. Risken för neutropeni är ökad hos pojkar, hos barn jämfört med vuxna samt hos individer med afrikansk och asiatisk etnicitet. Dessa riskfaktorer överensstämmer med riskfaktorerna för habituell benign neutropeni. De flesta ungdomar med habituell mild till måttlig benign neutropeni kan fortsätta behandlingen med klozapin, vid behov i samråd med barnhematolog. Man bör vara mycket noggrann i nytta/risk-bedömningen för att inte i onödan exkludera svårt sjuka ungdomar från avgörande behandling. Blodceller behöver också kontrolleras vid influensaliknande symtom, vilket kan vara tecken på neutropen sepsis. Vid hypersalivation kan ögondroppe med atropin läggas under tungan till natten. Detta är en off label-användning samt ger en dålig smak, vilket begränsar användningen. Ortostatism kan lindras genom att dricka mycket vatten och vara försiktig vid uppresning. Förstoppning kan behandlas med laxerande medel, till exempel laktulos. Takykardi och palpitationer kan behandlas med propranolol. Litium kan öka antalet vita blodkroppar och kan någon gång övervägas om lågt antal vita blodkroppar trots provtagning på eftermiddag och efter normal fysisk aktivitet hindrar behandlingsförsök med klozapin. Vid uppkomst av kramper kan antiepileptika behövas, varvid annat antiepileptikum än karbamazepin bör väljas på grund av risk för agranulocytos. Dostitrering sker långsamt med en startdos på 12,5 mg klozapin till natten, därefter 25 mg till natten i tre dagar följt av dosökningar med 25 mg var tredje dag upp till måldos på vanligen 300 till 500 mg, varav största delen ges till natten. En serumkoncentration av klozapin bör tas främst för att försäkra sig om att terapeutisk koncentration uppnåtts. Faktaruta 2 ger en översikt över den särskilda monitorering som krävs vid behandling med klozapin. Vid behandling med quetiapin har lägre nivåer av sköldkörtelhormon visats. Tyreoideastimulerande hormon (TSH) kontrolleras därför innan insättning och därefter halvårsvis. Vid avvikande TSH tas nytt TSH-prov samt tyroxin (T4) och vid behov tas kontakt med barnläkare. Quetiapin har i djurstudier visat risk för katarakt och för människa finns fallrapporter avseende detta. Laties och medarbetare jämförde risperidon och quetiapin och såg ingen kliniskt signifikant riskökning för katarakt hos dem som behandlats med quetiapin (34). Konklusion Neuroleptika är effektiva vid flera allvarliga psykiatriska syndrom hos barn och ungdomar och utgör ibland en nödvändig behandling. Barn och ungdomar är mer känsliga för biverkningar än vuxna. Metabola störningar är vanliga och tidig viktuppgång indikerar särskilt stor risk, men även endokrina och motoriska biverkningar ses ofta. Samtliga neuroleptika har brister i dokumentation avseende långtidsbiverkningar hos barn och ungdomar. Behandlingsindikationen bör noggrant övervägas. Behandlingen ska kontinuerligt utvärderas avseende effekt och biverkningar samt möjliga läkemedelsinteraktioner. Faktaruta 2. Monitorering vid behandling med klozapin. 1. Blodbild veckovis i arton veckor, därefter månatligen samt akut vid influensaliknande symtom. Gränsvärden finns angivna i produktresumé/fass. Samråd med barnhematolog vid samtidig habituell/ etnisk benign neutropeni. 2. EKG inför behandling och efter sex veckor samt vid misstanke om myokardit eller kardiomyopati (ihållande takykardi, arytmier, bröstsmärta, oförklarlig trötthet eller dyspné särskilt under de första två månaderna), varvid omedelbar kontakt med barnläkare tas. 3. Koncentrationsmätning efter sex veckor av s-klozapin. 4. Efterfråga vanliga biverkningar specifika för klozapin, såsom förstoppning och hypersalivation. 5. Utöver detta samma uppföljning som för övriga neuroleptika. Referenser 1. Seida JC, et al. AHRQ comparative effectiveness reviews. First- and second-generation antipsychotics for children and young adults Correll CU. Assessing and maximizing the safety and tolerability of antipsychotics used in the treatment of children and adolescents. J Clin Psychiatry. 2008;69 Suppl 4: Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The Positie and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizoprenia. Schizophernia Bulletin. 1987;13(2): Ben Amor L. Antipsychotics in pediatric and adolescent patients: a review of comparative safety data. J Affect Disord. 2012;138:S Srisurapanont M, et al. Efficacy and safety of aripiprazole augmentation of clozapine in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials. J Psychiatr Res. 2015;62: NHS, Guidelines for antipsychotic medication switches, Foundation Trust, Editor Buckley PF, Correll CU. Strategies for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management. J Clin Psychiatry. 2008;69 Suppl 1: SFINX. April Webbadress: 9. Whitney Z, et al. Therapeutic drug levels of second generation antipsychotics in youth: a systematic review. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(3): Hiemke C, et al. AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: update Pharmacopsychiatry. 2011;44(6): eepers GA, Clappison VJ, Casey DE. Initial anticholinergic prophylaxis for neuroleptic-induced extrapyramidal syndromes. Arch Gen Psychiatry. 1983;40(10): Laita P, et al. Antipsychotic-related abnormal involuntary movements and metabolic and endocrine side effects in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007;17(4): Seida JC, et al. Antipsychotics for children and young adults: a comparative effectiveness review. Pediatrics. 2012;129(3):e Cohen D, et al. Adverse effects of second-generation antipsychotics in children and adolescents: a Bayesian meta-analysis. J Clin Psychopharmacol. 2012;32(3): Pringsheim T, et al. Neurological complications of second generation antipsychotic use in children: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Movement Disorders. 2011;26:S Correll CU, Kane JM. One-year incidence rates of tardive dyskinesia in children and adolescents treated with second-generation antipsychotics: a systematic review. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007;17(5): Pringsheim T, et al. Evidence-based recommendations for monitoring safety of second generation antipsychotics in children and youth. J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011;20(3): National Institute of Mental Health. Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS). Psychopharmacol Bull. 1985: INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

53 BAKGRUNDSDOKUMENTATION 19. Knol W, et al. Systematic evaluation of rating scales for drug-induced parkinsonism and recommendations for future research. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(1): Pringsheim T, et al. Treatment recommendations for extrapyramidal side effects associated with second-generation antipsychotic use in children and youth. Paediatr Child Health. 2011;16(9): International Diabetes Federation. IDF definition of metabolic syndrome in children and adolescents. Kontrollerad april Webbadress: Cook S, et al. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, Arch Pediatr Adolesc Med. 2003;157(8): Viner RM, et al. Prevalence of the insulin resistance syndrome in obesity. Arch Dis Child. 2005;90(1): Norman M. Ny svensk standard ger värden för blodtryck hos barn. Läkartidningen. 2015;112:DERH. 25. Almandil NB, et al. Weight gain and other metabolic adverse effects associated with atypical antipsychotic treatment of children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Paediatr Drugs. 2013;15(2): De Hert M, et al, Metabolic and endocrine adverse effects of secondgeneration antipsychotics in children and adolescents: A systematic review of randomized, placebo controlled trials and guidelines for clinical practice. Eur Psychiatry. 2011;26(3): Stafford MR, et al. Efficacy and safety of pharmacological and psychological interventions for the treatment of psychosis and schizophrenia in children, adolescents and young adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(2):e Galling B, Correll CU. Do antipsychotics increase diabetes risk in children and adolescents? Expert Opin Drug Saf. 2015;14(2): Gothefors D, et al. Swedish clinical guidelines--prevention and management of metabolic risk in patients with severe psychiatric disorders. Nord J Psychiatry. 2010;64(5): Martinez-Ortega JM, et al. Weight gain and increase of body mass index among children and adolescents treated with antipsychotics: a critical review. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013;22(8): Correll CU. Antipsychotic use in children and adolescents: minimizing adverse effects to maximize outcomes. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008;47(1): Jensen KG, et al. Corrected QT changes during antipsychotic treatment of children and adolescents: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2015;54(1): Croarkin PE, Emslie GJ, Mayes TL. Neuroleptic malignant syndrome associated with atypical antipsychotics in pediatric patients: a review of published cases. J Clin Psychiatry. 2008;69(7): Laties AM, et al. Cataractogenic potential of quetiapine versus risperidone in the long-term treatment of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a randomized, open-label, ophthalmologistmasked, flexible-dose, non-inferiority trial. J Psychopharmacol. 2015;29(1): Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

54 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Neuroleptika vid bipolär sjukdom hos barn och ungdomar Neil Cleland, Mathias Lundberg Sammanfattning Bipolär sjukdom är ett livslångt och svårt tillstånd med allvarlig påverkan på livskvalitet och funktion, i synnerhet om den debuterar före 18 års ålder. Så är fallet för ungefär hälften av alla patienter med bipolär sjukdom. Till skillnad från hos vuxna, där evidensläget för läkemedelsbehandling idag är säkert, finns fortfarande kunskapsluckor för läkemedelsbehandlingen av unga med bipolär sjukdom. Grunden för läkemedelsbehandlingen är i stora drag lik den som rekommenderas för vuxna. Tyngdpunkten ligger på användning av stämningsstabiliserare ([ST] litium och antiepileptika) och neuroleptika. Under de senaste tio åren har neuroleptika fått en tilltagande användning vid behandling av unga med bipolär sjukdom. Det finns dock viktiga skillnader mellan unga och vuxna när det gäller användningen av neuroleptika vid bipolär sjukdom. Neuroleptika har visats ha god effekt i monoterapi för både unga och vuxna med akut mani, men hos unga saknas evidens för denna behandling vid bipolär depression, något som däremot ses för vuxen population. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den november Författarna ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Bakgrund Bipolär sjukdom karaktäriseras av återkommande episoder av patologiskt förhöjt stämningsläge och förhöjd aktivitetsnivå, vilket kallas mani eller i lindrigare fall hypomani, som i de allra flesta fall växlar med episoder av depression. Den bipolära sjukdomen ser ofta mycket olika ut mellan olika individer där patienterna vanligen indelas i tre kategorier: bipolär sjukdom typ 1 (maniska/psykotiska och depressiva episoder), bipolär sjukdom typ 2 (hypomana och depressiva episoder), samt bipolär sjukdom typ UNS (utan närmare specifikation). Den senare typen som inte helt uppfyller kriterierna för hypoman/manisk episod är den mest förekommande hos unga med bipolär sjukdom. Båda polerna kan innehålla psykotiska symtom. Därutöver finns också cyklotymi med hypomanier och milda depressiva episoder. Ofta inträffar de affektiva episoderna utifrån ett neutralt grundstämningsläge. Många patienter återhämtar sig emellertid inte helt och har såväl symtom som kognitiv påverkan även mellan episoderna. Patienter med bipolär sjukdom har oftare samtidiga substansbruksproblem och självmordsrisken är hög, särskilt i depressiv fas. Ärftligheten är hög och % av förstagradssläktingar till patienter med bipolär sjukdom kan få sjukdomen. Insjuknande i bipolär sjukdom har beskrivits för alla åldrar men är vanligast mellan puberteten och tidig medelålder. Cirka 15 % av bipolär sjukdom typ I debuterar före 15 års ålder (1). Enligt en svensk uppskattning är förekomsten av diagnosticerbar bipolär sjukdom 0,3 0,5 % hos unga under 18 år (2). Man har hos unga bipolära sett att med yngre debutålder följer snabbare stämningssvängningar och mer psykotiska inslag, förutom den högre samsjukligheten jämfört med hos vuxna, vilket leder till sämre prognos (1). Hos barn och yngre tonåringar är svängande stämningsläge vanligt vid flera tillstånd, till exempel adhd, ångestsyndrom och begynnande emotionell instabilitet. Man kan här snarast tala om bristande affektreglering, vilket ger svårigheter vid avgränsning gentemot bipolär sjukdom. Hos barn med adhd tycks inte förekomsten av maniforma symtom ge någon ökad risk för bipolärdiagnos under de närmast följande åren (3). Bipolärdiagnoser för prepubertala barn ställs oftare i USA än i Europa och validiteten av diagnos hos barn har ifrågasatts (4). I syfte att bland annat undvika överdiagnostik av bipolaritet hos barn har man i DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition) lagt till diagnosen DMDD (Disruptive Mood Dysphoric Disorder), som främst omfattar barn som har kronisk, icke episodisk dysfori med aggressionsutbrott. Dessa barn visar vid uppföljning upp till vuxen ålder bestående sjuklighet med ångest, depression och normbrytande beteende, men ej bipolaritet (5). Bipolär sjukdom är ett livslångt och svårt tillstånd med allvarlig påverkan på livskvalitet och funktion Hos unga under 18 år är diagnostiken svår och bör omvärderas regelbundet. Framför allt är differentialdiagnostiken svår mot adhd med uppförandestörning och utagerande beteeende före 12 års ålder. Tidiga episodiska tecken som eufori, stark irritabilitet, minskat sömnbehov samt åldersinadekvat sexuellt beteende har föreslagits indikera bipolär sjukdom (6). Behandling Psykosocial behandling Behandlingen vid bipolär sjukdom bör vara brett upplagd och bygga på ett stress- och sårbarhetstänk, inte minst hos unga som har högre grad av samsjuklighet jämfört med vuxna. Då familjen är central för den unga personens utveckling måste den vara delaktig i behandlingen, som innehåller såväl psykosociala som farmakologiska insatser. Med tanke på uppväxtens dynamiska naturalförlopp med många 54 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

55 BAKGRUNDSDOKUMENTATION viktiga utvecklingsfaktorer, bör behandlingen omfatta barnets/ungdomens hela psykosociala utveckling med insatser gentemot skola och övrig social och kognitiv utveckling. Bipolär sjukdom ger ofta en negativ påverkan på kognitiva funktioner och det finns omfattande samsjuklighet med adhd som nämnts ovan. Neurokognitiv testning samt funktionsbedömning har därför en given plats i den utredning som ligger till grund för behandlingsplaneringen. Psykosocial behandling vid bipolär sjukdom innefattar att ge familjer och patienter kunskap om sjukdomens symtom, tidiga tecken och behandling samt att lära ut metoder för att hantera symtom. Dessa metoder kan till exempel vara problemlösning, känsloreglering och kommunikationsträning, och ingår i arbetet för att förhindra återfall i ny sjukdomsepisod. Återfallsprevention innebär också insatser för att säkerställa läkemedelsföljsamhet, som visats vara svag hos patienter med bipolär sjukdom. Det kan också röra sig om kognitiv beteendeterapi (KBT) vid till exempel bipolär depression. I dagsläget finns evidens för familjeinriktade psykopedagogiska interventioner samt färdighetsträning och KBT. Även dialektisk beteendeterapi (DBT) och interpersonell terapi (IPT) har prövats i ungdomsgruppen, men bedöms behöva ytterligare studier (7). Läkemedelsbehandling För att uppnå goda behandlingsresultat för unga med bipolär sjukdom krävs en välorganiserad och modern sjukvård, som innefattar såväl farmakologiska som psykologiska behandlingsmetoder. Läkemedelsbehandlingen innefattar huvudsakligen preparatgrupperna ST (litium och antiepileptika), neuroleptika, antidepressiva, lugnande läkemedel samt sömnläkemedel. Denna översikt inriktar sig på moderna antipsykotiska läkemedel (Second Generation Antipsychotics, SGA), där evidensgrundande data finns vad gäller gruppen unga med bipolär sjukdom. För äldre antipsykotika (First Generation Antipsychotics, FGA) finns otillräckligt stöd för adekvata jämförelser (8). För övriga preparat, såsom ST, är evidensen svagare än för SGA hos unga, men ej hos vuxna där den är likvärdig (9). Utöver en rad randomiserade kontrollerade studier (RCT) finns en del öppna studier samt visst stöd i resultat från vuxna. Detta har sammantaget resulterat i en rad behandlingsriktlinjer och rekommendationer i olika länder, däribland USA och Storbritannien (10,11). I Sverige har Svenska psykiatriska föreningen nyligen tagit fram riktlinjer, liksom Barn- och ungdomspsykiatrin i Stockholm (2,12). Denna redogörelse inriktas i huvudsak på effekter gällande symtom och funktion. Vad gäller läkemedlens biverkningar och uppföljningen av dessa, hänvisas till behandlingsrekommendationen, Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Generellt kan sägas att de behandlingsdoser som används för skolbarn över cirka tio år och ungdomar är snarlika dem för vuxna, på grund av en aktiv metabolism hos unga. Den interindividuella variationen är dock stor och vid behov kan läkemedelsanalys i serum med fördel göras. Behandlingen av bipolär sjukdom innefattar akutbehandling, stabilisering samt återfallsprevention i underhållsfas under lång tid i syfte att möjliggöra för den unge att återuppta skolgång och social funktion. Såväl läkemedelsbehandling som psykosocial behandling behöver vara fasspecifikt och individuellt upplagd. En god regel är att från start försöka behandla den bipolära komponenten och sedan, i ett stabilare läge, behandla eventuell samsjuklighet (10). Det finns fortfarande kunskapsluckor för läkemedelsbehandling av unga med bipolär sjukdom Följande bör övervägas vid val av läkemedel (13): Typen av bipolärt syndrom Sjukdomsfas Evidensstyrka för effektivitet Eventuell förekomst av psykotiska symtom Biverkningsprofil Eventuellt tidigare behandlingssvar Behandlingssvar hos eventuell nära släkting med bipolär sjukdom Eventuell samsjuklighet För att planera behandlingen är det till stor hjälp att dela upp den bipolära sjukdomen i behandlingsfaser. Den akuta fasen (depressiv episod, manisk/hypomanisk episod eller blandtillstånd) motsvarar perioden 0 12 veckor. Under denna fas krävs vanligen polyfarmaci (inklusive sömnmedel och ångestdämpande medel) för att uppnå symtomremission. Efter den akuta fasen kommer en fas när patienten har hög återfallsrisk under det första året, och en alltför snabb övergång till monoterapi (exempelvis litiumbehandling) har visats öka återfallsrisken (14). Unga som har svarat på litium tycks dock få en god profylaktisk effekt åtminstone i ett halvår vid fortsatt monoterapi (15). Efter det första året med bibehållen remission inträder en underhållsfas (profylaxfas) (> 12 månader), vanligtvis med lägre risk för återinsjuknande, då patienten ofta kan bibehålla sin remission med monoterapi. Neuroleptika för behandling av bipolär sjukdom Mani Det finns idag ett relativt stort antal placebokontrollerade RCT som ger stöd för att neuroleptika har effekt vid behandling av mani/hypomani i monoterapi. I Sverige är aripiprazol godkänt för behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom från 13 år, och ziprasidon är godkänt för behandling av maniska eller blandade episoder från 10 år. I USA är fyra SGA godkända för behandling av akut mani hos unga (quetiapin, risperidon, aripiprazol från 10 år samt olanzapin från 13 år) (16). Dessa fem preparat har alla evidensstöd för manibehandling och bättre effekt än ST enligt relevanta metaanalyser (8,9). I dessa metaanalyser sågs en genomsnittlig effektstorlek på cirka 0,65 för såväl symtom som globalt kliniskt intryck (CGI) i tillgängliga RCT med uppföljning upp till åtta veckor. En nyligen publicerad placebo- INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

56 BAKGRUNDSDOKUMENTATION kontrollerad RCT med litium som monoterapi vid mani hos unga visar en effektstorlek på 0,40 (17). Relativt få studier har gjorts där preparaten jämförts med varandra avseende effekt, men studierna indikerar att skillnaderna är små och inte kan vara vägledande för valet av neuroleptikum (9). Då läkemedlens effekt är relativt likvärdig styrs valet mer av deras biverkningsprofil, både vilken typ av biverkningar och i vilken grad biverkningarna uppstår (lugnande, sederande). Aripiprazol och risperidon har vanligen låg sederingsgrad vilket är bra om patienten är lugn och sover relativt bra. En betydande nackdel med aripiprazol och risperidon är att risken för extrapyramidala symtom (EPS) är relativt hög, i synnerhet vid snabb upptrappning av dosen. För patienter med stora sömnsvårigheter, svår motorisk oro, agitation och irritabilitet kan mer sederande läkemedel, som quetiapin och olanzapin, vara ett bättre val. Lämplig dosering vid behandling av unga med akut mani är fortfarande något osäker på grund av bristande studieunderlag. Behandlingen av unga inleds i normalfallet med en försiktigare upptrappning jämfört med hos vuxna, på grund av ungas större biverkningskänslighet. För aripiprazol och ziprasidon anges rekommenderad dosering i FASS/produktresumé. Tyngdpunkten ligger på användning av stämningsstabiliserare och neuroleptika I samband med godkännanden i USA av indikationen mani vid bipolär sjukdom hos barn och ungdom kom rekommendationer för dosintervall med startdoser, måldoser samt högsta dygnsdoser. För aripiprazol angavs startdosen 2 mg och måldos mg, för quetiapin startdosen 25 mg x 2 och måldos mg dagligen, för risperidon startdosen 0,5 mg och måldos 1 6 mg dagligen, samt för olanzapin startdosen 2,5 5 mg och måldos 10 mg. I Sverige är den godkända startdosen för ziprasidon 20 mg/dygn och måldosen mg för barn som väger under 45 kg och mg för barn över 45 kg. När det gäller intervall för måldos saknas stöd för att en högre dos ger större effekt än en lägre mot maniska symtom (18 20). Enligt klinisk erfarenhet uppnås vanligen bäst effekt/biverkningsbalans i nedre delen av rekommenderat måldosintervall. I ett akut skede med intensiv agitation hos tonåringar kan dock framför allt quetiapin och olanzapin sättas in med betydligt högre startdoser än ovan angivna, på grund av deras lägre benägenhet att orsaka akuta extrapyramidala biverkningar. För flertalet patienter är monoterapi med antingen ST eller SGA otillräckligt för att uppnå respons/remission för mani/hypomani, och kombinationsbehandling blir därför ofta nödvändig (10). Tillägg av SGA vid utebliven effekt av litium i akutfas, eller SGA i kombination med valproat/ placebo har i några studier visat signifikant förbättrad respons för kombinationsbehandling jämfört med monoterapi med ST (21 23). Kombinationsbehandling med två eller flera SGA bör undvikas. Vid förekomst av psykotiska symtom rekommenderas att påbörja behandlingen med en ST och ett SGA (10). Flera SGA finns tillgängliga både i kortverkande injektionsform och som munlösliga smälttabletter, vilket underlättar akutbehandling. Studier på vuxna indikerar att neuroleptikabehandling under den maniska fasen kan minska risken för uppkomst av post-manisk depression. Vid situationer med behandlingsresistent mani, hög suicidrisk, katatona inslag med mera bör ECT (elektrokonvulsiv terapi) övervägas (10). Vid bristande behandlingssvar kan kontroll av serumkoncentration övervägas samt förnyad värdering av diagnos göras. Bipolär depression Vid bipolär depression rekommenderas i första hand psykoterapeutisk behandling för unga, då studieunderlaget för läkemedelsbehandling är bristfälligt. Det finns visst underlag för behandling med litium eller lamotrigin baserat på öppna studier (24,25) samt erfarenhet från vuxna patienter. För vuxna med bipolär sjukdom finns evidens för att neuroleptika kan användas för behandling av bipolär depression, något som dock inte gått att säkerställa för unga under 18 år (26). En placebokontrollerad RCT har visat effekt av ett kombinationspreparat med olanzapin och fluoxetin vid bipolär depression hos unga (27). Det har medfört att man godkänt denna kombination i USA för behandling av unga från 10 år, med en startdos för olanzapin på 2,5 mg/dygn. För bipolär depression med psykotiska symtom saknas studier som vägledning, men i praktiken prövas behandling enligt riktlinjer för vuxna med farmakologisk behandling och i vissa fall ECT (10). Återfallsprevention Med tanke på riskerna förknippade med återfall vid bipolär sjukdom är det motiverat att fortsätta en påbörjad behandling sedan remission uppnåtts. Stämningsstabiliserare (ST), framför allt litium, är det klassiska valet för återfallsprevention hos vuxna med bipolär sjukdom och hos unga som svarat på litium i akutfasen tycks det även fungera som profylax (15). Hos unga finns dock ännu ej placebokontrollerade studier som evidensstöd för ST (för översikt se referens 28). En RCT finns till stöd för aripiprazol som återfallsprofylax hos prepubertala barn och med en dygnsdos på cirka 0,2 mg/kg kroppsvikt och max 15 mg/dygn (29). En del patienter tycks kräva kombination av SGA med ST för profylax (23). En nyligen gjord studie på vuxna visade att patienter i post-manisk remissionsfas hade signifikant lägre risk att återfalla under ett år om tillägget av neuroleptika behölls under 24 veckor (14). Det finns godkända depottabletter av vissa SGA, vilket kan underlätta långtidsbehandling i vissa fall. För all långtidsbehandling gäller att särskild hänsyn ska tas till biverkningsprofilens risker, särskilt för barn och unga. 56 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

57 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Avslutning/uttrappning av läkemedelsbehandling Vad gäller hur länge unga patienter ska fortsätta en farmakologisk underhållsbehandling finns inga data från studier till stöd. Man har kliniskt fått lita till erfarenheter från behandling av vuxna patienter. Amerikanska barnpsykiatriska föreningen har i sina riktlinjer fastslagit att man ska bibehålla underhållsbehandlingen i minst månader efter uppnådd remission efter en första episod av mani (10). Vid eventuella återfall (eller hos personer med ökad återfallsrisk, till exempel substansmissbruk eller psykosocial belastning) bör man i enlighet med praxis inom vuxenpsykiatrin överväga betydligt längre, eventuellt livslång, underhållsbehandling (28). Vid ställningstagande till långtidsbehandling bör effekten vägas mot biverkningsprofilen, vilken bör tas på allvar framför allt vid behandling med SGA med metabol påverkan. Det tycks vara möjligt att efter en tid övergå från kombinationsbehandling till monoterapi med bibehållen profylaktisk effekt (14). Efter beslut om utsättning, vilken bör ske under stabila förhållanden, ska SGA trappas ut gradvis under minst fyra veckor. Detta gäller även för alla ST utom litium, där man gärna ser en långsammare uttrappning. Denna rekommendation är tagen från riktlinjer för vuxna eftersom det inte finns data för unga (11). Förutsättningarna för en fortsatt stabilitet utan medicinering gynnas av om patienten och hens familj får psykopedagogiska och psykosociala insatser; se avsnitt Psykosocial behandling ovan % av förstagradssläktingar till patienter med bipolär sjukdom kan få sjukdomen Bedömning av symtomgrad och funktion För uppföljning av behandlingseffekt över tid är det viktigt att beakta återhämtningsgrad, såväl vad gäller den unges symtom som funktion i och utanför skolan. För bedömning av svårighetsgraden av en patients hela symtombild används vanligen Clinical Global Impressions Severity (CGI-S), som trots sin enkelhet har en acceptabel tillförlitlighet (30). Children s Global Assessment Scale (CGAS) är en skala för en sammanfattande klinisk bedömning avseende symtom och funktion (31). Resultatet av CGAS-skattningen redovisas som en heltalssiffra mellan 0 och 100. För bedömning av depressionsgrad används internationellt ett flertal skalor till exempel Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)(32) och Children s Depression Rating Scale Revised (CDRS-R) (33). MADRS är väletablerad inom svensk klinisk praktik och finns som intervju- och självskattningsversion. För bedömning av grad av mani finns, översatt till svenska, intervjuskalan Young Mania Rating Scale (YMRS)(34). Referenser 1. Baldessarini RJ, et al. Age at onset versus family history and clinical outcomes in 1,665 international bipolar-i disorder patients. World Psychiatry. 2012;11: SPF. Bipolär sjukdom. Kliniska riktlinjer för utredning och behandling. Svenska Psykiatriska Föreningen. Upplaga 11, Gothia Förlag, Hazell PL, Carr V, Lewin TJ. Manic symptoms in young males with ADHD predict functioning but not diagnosis after 6 years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003;42: Youngstrom EA, Birmaher B, Findling RL. Pediatric bipolar disorder: validity, phenomenology, and recommendations for diagnosis. Bipolar Disord. 2008; 10: Copeland WE, Shanahan L, Egger H, et al. Adult diagnostic and functional outcomes of DSM-5 disruptive mood dysregulation disorder. Am J Psychiatry Jun;171: Luckenbaugh DA, Findling RL, Leverich GS, et al. Earliest symptoms discriminating juvenile-onset bipolar illness from ADHD. Bipolar Disord. 2009;11: Fristad MA, and MacPherson HA. Evidence-based psychosocial treatments for child and adolescent bipolar spectrum disorders. J Clin Child Adolesc Psychol. 2014;43: Seida JC, Schouten JR, Boylan K, et al. N. Antipsychotics for children and young adults: a comparative effectiveness review. Pediatrics. 2012;129:e Correll CU, Sheridan EM, DelBello MP. Antipsychotic and mood stabilizer efficacy and tolerability in pediatric and adult patients with bipolar I mania: a comparative analysis of acute, randomized, placebocontrolled trials. Bipolar Disord. 2010;12: Kowatch RA, Fristad M, Birmaher B, et al. Treatment guidelines for children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2005;44: NICE. Bipolar disorder: assessment and management. NICE guidelines [CG185] Published date: September org.uk/guidance/cg BUP Stockholm, Riktlinjer till stöd för bedömning och behandling Accessed Dec Publicerat/Riktlinjer-till-stod-for-bedomning-och-behandling/ 13. Madaan V, and Chang KD. Pharmacotherapeutic strategies for pediatric bipolar disorder. Expert Opin Pharmacother. 2007;8: Yatham LN, Beaulieu S, Schaffer A, et al. Optimal duration of risperidone or olanzapine adjunctive therapy to mood stabilizer following remission of a manic episode: A CANMAT randomized double-blind trial. Mol Psychiatry Oct 13. doi: /mp [Epub ahead of print] 15. Findling RL, Kafantaris V, Pavuluri M, et al. Post-acute effectiveness of Lithium in pediatric bipolar I disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013;23: U.S. Food and Drug Administration (FDA). Drugs@FDA, Drug databases. Accessed Oct scripts/cder/drugsatfda/ 17. Findling RL, Robb A, McNamara NK, et al. Lithium in the acute treatment of bipolar I disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Pediatrics 2015;136: Findling RL, Nyilas M, Forbes RA, et al. Acute treatment of pediatric bipolar I disorder, manic or mixed episode, with aripiprazole: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2009;70: Haas M, Delbello MP, Pandina G, et al. Risperidone for the treatment of acute mania in children and adolescents with bipolar disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disord. 2009;11: NCT A 3-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of the efficacy and safety of quetiapine fumarate immediate release tablets in daily doses of 400 mg and 600 mg compared with placebo in the treatment of children and adolescents with bipolar I mania. Clinical study report synopsis Accessed March 15, Delbello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, et al. A double-blind, randomized, placebocontrolled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002;41: Pavuluri MN, Henry DB, Carbray JA, et al. Open-label prospective trial of risperidone in combination with lithium or divalproex sodium in pediatric mania. J Affect Disord. 2004;82: INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

58 BAKGRUNDSDOKUMENTATION 23. Pavuluri MN, Henry DB, Carbray JA, et al. A one-year open-label trial of risperidone augmentation in lithium non-responder youth with preschool-onset bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006;16: Patel NC, DelBello MP, Bryan HS, et al. Open-label lithium for the treatment of adolescents with bipolar depression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006;45: Biederman J, Joshi G, Mick E, et al. A prospective open-label trial of lamotrigine monotherapy in children and adolescents with bipolar disorder. CNS Neurosci Ther. 2010;16: DelBello MP, Chang K, Welge JA, et al. A double-blind, placebo-controlled pilot study of quetiapine for depressed adolescents with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2009;11: Detke HC, DelBello MP, Landry J, et al. Olanzapine/Fluoxetine combination in children and adolescents with bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2015;54: Diaz-Caneja CM, Moreno C, Llorente C, et al. Practitioner review: Long-term pharmacological treatment of pediatric bipolar disorder. J Child Psychol Psychiatry. 2014;55: Findling, RL, Youngstrom EA, McNamara NK, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled long-term maintenance study of aripiprazole in children with bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2012;73: Busner J, Targum SD. The clinical global impressions scale. Psychiatry 2007;4: Shaffer D, et al. Children s global assessment scale (CGAS). Archives of General Psychiatry. 1983; 40: Montgomery SA, Åsberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. British J Psychiatry. 1979;134: Poznanski EO. Children s depression rating scale-revised. Psychopharm Bull. 1985;21: Young RC, et al. A rating scale for mania: reliability, validity and sensitivity. British J Psychiatry. 1978;133: Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 58 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

59 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Neuroleptika vid beteendestörningar/aggressivt utagerande hos barn och ungdomar Clara Hellner Gumpert, Kerstin Arnsvik Malmberg Sammanfattning Beteendestörningar och aggressivt utagerande hos barn och ungdomar är en vanlig anledning till kontakt med barn- och ungdomspsykiatri och/eller socialtjänst. Allvarligt utagerande kan få allvarliga konsekvenser för den enskilda individen och kräver ofta långvarigt och omfattande samarbete mellan familj, skola, socialtjänst och hälso- och sjukvård. Efter noggrann utredning av barnets/ ungdomens psykiska hälsa och familje- och skolsituation ska behandlingen inledas med i första hand psykosociala interventioner. Eventuell läkemedelsbehandling ska primärt riktas mot samtida psykiatriska tillstånd (till exempel adhd). Samtliga insatser ska noggrant följas upp och utvärderas. Om allvarligt utagerande och beteendestörningar kvarstår kan behandling med risperidon övervägas. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den november Författarna ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Inledning De allra flesta barn uppvisar utagerande och normbrytande beteenden någon gång under uppväxten. Oftast är detta övergående och beteendet klingar av i takt med ökande mognad. Vissa barn kan dock ha mer bestående utagerandeproblem, som till exempel svårigheter att kontrollera sin egen ilska och tendens att reagera aggressivt vid tillrättavisningar. På sikt kan aggressiva utagerande beteenden leda till konflikter med omgivningen, marginalisering och utveckling av mer riskfyllda beteenden som kriminalitet. Flera psykiatriska diagnoser som är vanliga bland barn och unga är också associerade med utagerande beteenden och aggression, och utagerande beteenden är en vanlig orsak till kontakt med socialtjänst och/eller psykiatri. Det gäller i första hand diagnoserna adhd, trotssyndrom och uppförandestörning, men också Tourettes syndrom, affektiva tillstånd, ångest- och beroendetillstånd är associerade med dessa beteendestörningar. Metodologiska utmaningar Forskningen kring utagerande beteenden och läkemedelsbehandling är omfattande men samtidigt inte helt lätt att utvärdera. Vissa studier fokuserar på enskilda beteenden oavsett diagnos (till exempel aggressivitet), ibland är själva diagnoserna grunden för inklusion i en studie (som trotssyndrom och uppförandestörning) och ibland ligger fokus på kombinationen av en diagnos (oftast adhd) och samtidiga beteendestörningar/utagerandeproblem. Ytterligare en omständighet att beakta är att det finns olika sätt att dela in aggressivitet. En vanlig indelningsgrund är om en aggressiv handling sker i direkt tidsmässig närhet till och som respons på en utlösande faktor (så kallad impulsiv eller reaktiv aggressivitet) eller om handlingen sker efter ett längre tidsintervall och har föregåtts av planering (proaktiv aggressivitet). Det anses finnas visst stöd för att läkemedelsbehandling kan förväntas ha större effekt på reaktiv aggressivitet (1 3) och just den impulsiva typen av aggressivitet är oftast i fokus i kliniska riktlinjer eller konsensusuttalanden om behandlingsprinciper (4,5). Allmänna behandlingsrekommendationer vid utagerande beteenden Aggression och utagerande beteenden är komplexa, och såväl individ- som omgivningsfaktorer kan påverka ett barns eller ungdoms sätt att agera. En noggrann kartläggning/ anamnes (Faktaruta 1) av det utagerande beteendet ska ligga till grund för vårdplanen. Läkemedel är inte det primära behandlingsalternativet, utan i första hand efter adekvat utredning ska psykosociala interventioner som föräldraträning eller familjeterapi erbjudas, vid behov i kombination med annat stöd till barn och familj (5 7). Sådan träning lär föräldrar att kommunicera effektivt med barnet, utveckla strategier för att bemöta problembeteenden och förebygga konflikter. Målet är att bryta negativa cirklar, och behandlingen bygger på positiv förstärkning i kombination med gränssättning. En omständighet att beakta är att det finns olika sätt att dela in aggressivitet Principer vid läkemedelsbehandling Behandla det primära psykiatriska tillståndet I de fall det utagerande beteendet är omfattande och kvarstår trots psykosociala interventioner kan det bli nödvändigt att överväga läkemedelsbehandling. Grundprincipen bör då vara att i första hand utreda och behandla eventuella psykiatriska tillstånd som adhd, och läkemedelsbehandling ska i förekommande fall primärt riktas mot dessa tillstånd (7 10). Även om centralstimulantia har bäst effekt på adhd:s kärnsymtom hyperaktivitet, impulsivitet och bristande uppmärksamhet finns det evidens för att behandling med stimulantia dämpar även aggressivitet (6,7,11 13). Några studier indikerar också att det finns ett dos-responsförhållande mellan stimulantiabehandling och minskat aggressivt beteende (7,12), varför en dosökning kan prövas i de fall full beteendekontroll inte har uppnåtts. Amfetamin och metylfenidat anses ha likvärdig effekt i detta avseende, men det INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

60 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Faktaruta 1. Kartläggning av aggressivt och utagerande beteende. Be om så konkreta beskrivningar som möjligt av vad som inträffat. Kartlägg om den aggressiva/våldsamma handlingen (handlingarna) var impulsiv (situationsutlöst/reaktiv) eller överlagd (planerad/förberedd i förväg). Har det funnits någon/några specifika utlösande faktorer i aggressiva eller våldsamma situationer? Har det förekommit andra riskfaktorer (sömnbrist, separationer, familjekriser och/eller konflikter, missbruk, abstinens med mera) i samband med våldshändelser? Har individen kommunicerat risk för våldshandling/aggression? (Jämför indirekt/direkt kommunikation vad gäller suicidalitet) Har det funnits skyddsfaktorer (till exempel tillfällen när vederbörande har blivit väldigt arg men inte agerat ut sin ilska)? Finns ärftlighet för aggressivt utagerande och/eller våldshandlingar? Hur har man hanterat konflikter inom den unges familj (under dennes uppväxt)? Utvärdera eventuella tidigare behandlingsinsatser riktade mot våld och aggressivitet. Använd så många olika informanter som möjligt (individen själv, närstående, lärare, tidigare behandlare, socialsekreterare och så vidare). kan finnas individuella variationer i hur man svarar och båda läkemedlen kan därför behöva provas (14). Även andra adhdläkemedel, till exempel atomoxetin, anses kunna förbättra utagerande beteende (12,13). När det gäller diagnoserna trotssyndrom och uppförandestörning (i avsaknad av adhd) finns ingen specifik läkemedelsbehandling som riktar sig mot kärnsymtomen. Även här bör psykosociala insatser utgöra grundstommen i behandlingsplanen (15). Om det aggressiva utagerande beteendet trots det kvarstår på en för individen riskabel nivå kan behandling med neuroleptika övervägas. Neuroleptika som tilläggsbehandling till centralstimulantia De neuroleptika som är mest studerade i relation till aggressiva och utagerande beteenden med eller utan adhd är så kallade atypiska neuroleptika. Flera översiktsstudier och/ eller kliniska riktlinjer rekommenderar risperidon som tillläggsbehandling till stimulantia vid adhd. Det vetenskapliga underlaget är dock begränsat och endast ett fåtal studier ligger till grund för rekommendationerna (7,8,16 19). Ett återkommande påpekande är också att utagerande och aggressivitet vid adhd är komplext och att olika faktorer bidrar till beteendeproblemen, vilket gör att läkemedelsbehandling endast ska ses som en av flera interventioner i en behandlingsplan (7,18). I TOSCA-studien (Treatment of Severe Childhood Aggression [2]) inkluderades barn med adhd och trotssyndrom och/eller uppförandestörning utan begåvningshandikapp. Alla deltagare fick först föräldraträning och stimulantiabehandling och randomiserades därefter till eventuell tilläggsbehandling med risperidon. Slutsatsen blev att tillägg av risperidon kan förväntas ge ytterligare positiv effekt på utagerandeproblem (20). I TOSCA-studien fann man också att graden av komorbiditet hade betydelse för effekten av behandling med risperidon (1), och att även vissa andra symtom (ångest och socialt undvikande) förbättrades hos gruppen som fick tilläggsbehandling (4). I en liknande design som användes av Gadow och medarbetare, där föräldraträning, stimulantia och placebo jämfördes med föräldraträning, stimulantia och tillägg av risperidon, fann man att tilläggsbehandlingen med risperidon gav bättre effekt än placebo (6). Neuroleptika som enda läkemedelsbehandling vid utagerande I en Cochrane-rapport från 2012 (8) konstaterades att det vetenskapliga underlaget för behandling med atypiska neuroleptika vid utagerande beteende är litet. I översynen kunde endast åtta kontrollerade studier av tillräckligt god kvalitet inkluderas. Sju av dessa undersökte effekten av risperidon och en av quetiapin. De flesta studier hade kort uppföljningstid. Man drog slutsatsen att det fanns visst stöd för att risperidon minskar aggression och uppförandeproblem på kort sikt hos barn mellan 5 och 18 år, men att det vid den aktuella tidpunkten inte fanns stöd för att quetiapin har effekt. Man pekade också på flera begränsningar: det rörde sig om ett litet antal studier, forskningspersonerna inkluderade både barn med normal begåvning och barn med begåvningshandikapp, uppföljningstiderna var korta och ingen studie hade tagit hänsyn till om barnet hade fått psykosociala interventioner före studiestart. Liknande synpunkter framförs i andra översiktsartiklar, det vill säga att det finns få studier av god kvalitet, att majoriteten av dem är industrisponsrade och att urvalet är litet och inte alltid inkluderar den typ av barn och ungdomar som oftast blir föremål för neuroleptikabehandling på indikationen utagerande (11). I nyligen (2015) publicerade kanadensiska kliniska riktlinjer (7) konstaterades också att evidensbasen är svagare när det gäller läkemedelsbehandling av utagerande hos barn som inte har adhd. Övriga neuroleptika Det finns studier där man prövat andra neuroleptika än risperidon och quetiapin, till exempel kombinationen atomoxetin/olanzapin (2,21), klozapin (2,3,22), paliperidon (5,23) eller aripiprazol (5,7,24,25). Ingen av de nämnda studierna är randomiserad. De och andra substanser (litium, stämningsstabiliserare) nämns i översiktsrapporter och kliniska riktlinjer, men det råder en samsyn i att stödet för andra substanser än risperidon för närvarande bedöms som svagt (7 10,17). 60 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

61 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Risker med risperidonbehandling Behandling med neuroleptika medför risk för både metabol och neurologisk påverkan, se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Cochranerapporten (7,8,12) nämner bland annat risken för viktökning, där deltagarna som fick aktiv behandling ökade med i snitt 2,37 kg jämfört med placebo under de 6 10 veckor studierna pågick. De korta uppföljningstiderna i de ingående studierna gjorde att man inte heller visste om viktökningen var kontinuerlig eller stannade av. I en översiktsartikel från 2011 sammanfattas riskerna för olika neuroleptika (12,26), och för risperidon nämns viktökning, förhöjda prolaktinnivåer, extrapyramidala symtom, ökat body mass index (BMI) och enstaka fall av diabetes och/eller hyperglykemi. I flera artiklar påpekas också att sättet att administrera neuroleptika inom ramen för en tidsbegränsad, kontrollerad studie kan skilja sig väsentligt från hur läkemedlet används i praktiken, inte minst när det gäller behandlingslängd. Det blir då svårt att dra några säkra slutsatser kring risker annat än för kortare behandlingsperioder (8,14). Samtidigt framförs oro för att förskrivningen av neuroleptika till barn och ungdomar har ökat på flera håll i världen (8,10,12,27) och att det inte är ovanligt med polyfarmaci, det vill säga att flera läkemedel förskrivs samtidigt (2,15). Detta försvårar utvärdering av varje enskilt läkemedel i relation till önskad effekt och ställer stora krav på väl genomtänkt vårdplan med regelbunden uppföljning (7,16 19,28). Psykosociala interventioner bör utgöra stommen i behandlingsplanen Principer för neuroleptikabehandling vid utagerande Behandling med neuroleptika ska ske först sedan övriga psykiatriska tillstånd är utredda och behandlade och psykosociala interventioner har prövats. Samtidigt förekommande psykiatriska tillstånd (som till exempel adhd, depression eller bipolaritet) ska behandlas med läkemedel specifika för sådana tillstånd. Om noggrann uppföljning visar att allvarliga utagerande problem trots detta kvarstår kan behandling med risperidon övervägas. Rekommenderad dos är 0,25 0,75 mg/dag vid kroppsvikt under 50 kg och 0,5 1,5 mg/ dag vid kroppsvikt över 50 kg. Dosen ska initialt hållas låg och kan vid behov titreras upp i steg om 0,25 mg/tillfälle (7,27). Utsättningsförsök ska göras senast efter tre månader (7). Barn och ungdomar med svår utagerandeproblematik har ofta kontakt med flera vårdgivare. Innan läkemedelsbehandling påbörjas bör en noggrann behandlingsplan utformas, där alla parter är involverade och där man tillsammans har kommit överens hur behandlingen ska följas upp och utvärderas, till exempel vilka symtom som är i fokus för behandlingen och vilka förväntningar som finns. Psykosociala interventioner bör utgöra stommen i behandlingsplanen (7,10,18). Föräldrar bör få utförlig information om alla aspekter av behandlingen, inklusive risken för biverkningar som viktuppgång. Behandlingen ska ses som ett komplement till övriga insatser och utvärderas kontinuerligt. En nyligen publicerad svensk rapport konstaterar att förskrivningen av psykofarmaka bland barn och ungdomar som är placerade utanför hemmet är hög och att polyfarmaci är vanligt i denna grupp (2,29). Det var också vanligare med flera förskrivare av läkemedel till samma individ. I gruppen placerade barn och ungdomar återfinns många med kombinationen utagerande, missbruk och psykiatrisk problematik, och social utsatthet är vanligt förekommande. Förskrivande läkare har ett stort ansvar för att behandlingen följs upp och att behandlingsansvaret förs vidare om barnet eller ungdomen byter vistelseort. Referenser 1. Farmer CA, Brown NV, Gadow KD, et al. Comorbid symptomatology moderates response to risperidone, stimulant, and parent training in children with severe aggression, disruptive behavior disorder, and attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(3): Farmer CA, Arnold LE, Bukstein OG, et al. The treatment of severe child aggression (TOSCA) study: Design challenges. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2011;5(1): Pappadopulos E, Macintyre Ii JC, Crismon ML, et al. Treatment recommendations for the use of antipsychotics for aggressive youth (TRAAY). Part II. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003;42(2): Arnold LE, Gadow KD, Farmer CA, et al. Comorbid anxiety and social avoidance in treatment of severe childhood aggression: response to adding risperidone to stimulant and parent training; mediation of disruptive symptom response. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015;25(3): Scotto Rosato N, Correll CU, Pappadopulos E, et al. Treatment of Maladaptive Aggression in Youth: CERT Guidelines II. Treatments and Ongoing Management. Pediatrics. 2012;129(6):e Gadow KD, Arnold LE, Molina BSG, et al. Risperidone added to parent training and stimulant medication: effects on attention-deficit/ hyperactivity disorder, oppositional defiant disorder, conduct disorder, and peer aggression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2014;53(9): e1. 7. Gorman DA, Gardner DM, Murphy AL, et al. Canadian guidelines on pharmacotherapy for disruptive and aggressive behaviour in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder, oppositional defiant disorder, or conduct disorder. Can J Psychiatry. 2015;60(2): Loy JH, Merry SN, Hetrick SE, et al. Atypical antipsychotics for disruptive behaviour disorders in children and youths. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD Turgay A. Aggression and disruptive behavior disorders in children and adolescents. Expert Rev Neurother. 2004;4(4): Pappadopulos E, Rosato NS, Correll CU, et al. Experts recommendations for treating maladaptive aggression in youth. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2011;21(6): Pringsheim T, Gorman D. Second-generation antipsychotics for the treatment of disruptive behaviour disorders in children: a systematic review. Can J Psychiatry. 2012;57(12): Pringsheim T, Hirsch L, Gardner D, et al. The pharmacological management of oppositional behaviour, conduct problems, and aggression in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder, oppositional defiant disorder, and conduct disorder: a systematic review and meta-analysis. Part 2: Antipsychotics and traditional mood stabilizers. Can J Psychiatry. 2015;60(2): Pringsheim T, Hirsch L, Gardner D, et al. The pharmacological management of oppositional behaviour, conduct problems, and aggression in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder, oppositional defiant disorder, and conduct disorder: a systematic review and meta-analysis. Part 1: Psychostimulants, alpha-2 agonists, and atomoxetine. Can J Psychiatry. 2015;60(2): Arnold LE. Methyiphenidate vs. amphetamine: Comparative review. J Atten Disord. 2000;3(4): Svenska föreningen för barn- och ungdomspsykiatri (SFBUP). Barn och ungdomar som utmanar Vårdprogram för bedömning och behandling vid trotssyndrom och uppförandestörning inom barn- och ungdomspsykiatrin. Publiceringsdatum: svenskabupforeningen.se/bibliotek/kunskapsoversikter_pm/vardprogram/vardprgr_odd_cd_2011_sfbup.pdf INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

62 BAKGRUNDSDOKUMENTATION 16. Nevels RM, Dehon EE, Alexander K, et al. Psychopharmacology of aggression in children and adolescents with primary neuropsychiatric disorders: a review of current and potentially promising treatment options. Exp Clin Psychopharmacol. 2010;18(2): Barzman DH, Findling RL. Pharmacological treatment of pathologic aggression in children. Int Rev Psychiatry. 2008;20(2): Patel BD, Barzman DH. Pharmacology and pharmacogenetics of pediatric ADHD with associated aggression: a review. Psychiatr Q. 2013;84(4): Pliszka SR, Crismon ML, Hughes CW, et al. The Texas Children s Medication Algorithm Project: revision of the algorithm for pharmacotherapy of attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006;45(6): Aman MG, Bukstein OG, Gadow KD, et al. What does risperidone add to parent training and stimulant for severe aggression in child attention-deficit/hyperactivity disorder? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2014;53(1):47 60.e Holzer B, Lopes V, Lehman R. Combination use of atomoxetine hydrochloride and olanzapine in the treatment of attention-deficit/ hyperactivity disorder with comorbid disruptive behavior disorder in children and adolescents years of age. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013;23(6): Teixeira EH, Celeri EV, Jacintho ACA, et al. Clozapine in severe conduct disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013;23(1): Fernandez-Mayoralas DM, Fernandez-Jaen A, Munoz-Jareno N, et al. Treatment with paliperidone in children with behavior disorders previously treated with risperidone: an open-label trial. Clin Neuropharmacol. 2012;35(5): Kuperman S, Calarge C, Kolar A, et al. An open-label trial of aripiprazole in the treatment of aggression in male adolescents diagnosed with conduct disorder. Ann Clin Psychiatry. 2011;23(4): Findling RL, Kauffman R, Sallee FR, et al. An open-label study of aripiprazole: pharmacokinetics, tolerability, and effectiveness in children and adolescents with conduct disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2009;19(4): Pringsheim T, Panagiotopoulos C, Davidson J, et al. Canadian Alliance for Monitoring Effectiveness and Safety of Antipsychotics in Children (CAMESA) guideline group. Evidence-based recommendations for monitoring safety of second-generation antipsychotics in children and youth. Paediatr Child Health. 2011;16(9): Di Pietro N, Illes J, Canadian Working Group on Antipsychotic Medications and Children. Rising antipsychotic prescriptions for children and youth: cross-sectoral solutions for a multimodal problem. CMAJ. 2014;186(9): FASS ( 29. Socialstyrelsen. Förskrivning av psykofarmaka till placerade barn och ungdomar ISBN , artikelnummer Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 62 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

63 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Neuroleptika vid autismspektrumtillstånd hos barn och ungdomar Mats Johnson Sammanfattning Det är vanligt att SGA neuroleptika (andra generationens antipsykotika) används till barn och ungdomar med autismspektrumtillstånd (ASD) med eller utan intellektuell funktionsnedsättning (utvecklingsstörning), ofta för behandling av irritabilitet och humörsvängningar. Relativt få studier har dock undersökt effekt och säkerhet i denna population. Tillgängliga studier visar att risperidon och aripiprazol har god evidens för förbättring av irritabilitet, hyperaktivitet och repetitivt beteende hos barn med ASD jämfört med placebo (evidensgrad måttlig hög, 2B). För risperidon inkluderar det barn med ASD och intellektuell funktionsnedsättning, men för aripiprazol kan det inte bedömas eftersom begåvningsnivå inte rapporterats i studierna. Evidens för övriga läkemedels effekt, och för behandling av ungdomar, är otillräcklig beroende på brist på studier av hög kvalitet. Evidens för positiv effekt av antipsykotika hos barn med ASD och normal begåvning finns för risperidon, men är i övrigt ofullständig. De vanligaste biverkningarna i studierna var viktökning, sedering och extrapyramidala symtom. Dyslipidemi förekom. Risperidon kunde ge prolaktinstegring, aripiprazol prolaktinsänkning. Studierna påvisade dock ingen ökad insulinresistens. Biverkningsprofilerna gör att försiktighet rekommenderas vid behandling av barn och ungdomar, och indikation för medicinering bör vägas mot graden av funktionsnedsättning/problemtyngd. Behandling bör regelbundet följas upp med bland annat mätning av midjemått, längd och vikt samt provtagning för att upptäcka metabola förändringar. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den november Författaren ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Inledning Det är vanligt att andra generationens neuroleptika (SGA) används till barn och ungdomar med autismspektrumtillstånd (ASD) med eller utan intellektuell funktionsnedsättning (utvecklingsstörning), ofta för behandling av irritabilitet och humörsvängningar. Relativt få studier har dock undersökt effekt och säkerhet i denna population. Inkluderade studier I SBU:s sökning efter systematiska översikter om neuroleptikabehandling för barn, gjord i maj 2015, hittades 18 artiklar. Nio av dessa översikter höll god kvalitet enligt Läkemedels- verkets bedömning gjord med AMSTAR (A MeaSurement Tool to Assess Systematic Reviews)-kriterier (två oberoende bedömare, hänsyn tagen till studiernas kvalitet, och sammanvägning av resultat gjord med lämpliga metoder), och de har inkluderats i denna rapport. Exempel på originalstudier (RCT, randomised controlled trials) som bedömts i översikterna har också tagits med i rapporten. Utfallsmått Många studier har använt ABC-skalan (Aberrant Behavior Checklist), ett utfallsmått för beteendesymtom vid ASD som mäter irritabilitet, social tillbakadragenhet, stereotypt (repetitivt) beteende, hyperaktivitet och avvikande tal. Den mäter dock inte specifikt social kommunikation, ångest, humör, eller bredare mått som livskvalitet. Få studier har undersökt effekt och säkerhet av neuroleptika till barn och ungdomar med ASD Studier med ungdomar Två systematiska översikter (1,2) har bedömt studier om medicinering för ungdomar med autismspektrumtillstånd. I en sökning i databaser mellan 1980 och 2011 fann man bara två studier och sammanfattade att bristen på evidens var markant för effekt och säkerhet med antipsykotika hos ungdomar och unga vuxna, och att evidensstyrkan var otillräcklig. De föreslog i framtida forskning studier av autism med olika begåvningsnivåer och medicinsk komorbiditet. Man betonade också vikten av ökad kunskap om utfallsmått som är valida och lämpliga, samt väldesignade studier med öppen rapportering för att undvika bias. En av studierna (3) var en dubbelblind RCT med crossover-design som jämförde sju veckor med haloperidol, klomipramin eller placebo till 36 ungdomar med ASD. Studien bedömdes ha medelgod kvalitet. Cirka 30 % avbröt, sju av dem på grund av biverkningar som trötthet (n = 5), dystoni (n = 1) och depression (n = 1). Haloperidol gav signifikant bättre effekt än placebo på ABC, delskalorna hyperaktivitet/trots. Den andra var en placebokontrollerad crossover-studie (4) av låg kvalitet med risperidon till 40 barn, ungdomar och vuxna (6 65 år) med aggression eller självskadande beteende. Alla hade intellektuell funktionsnedsättning, 70 % hade DSM-IV-diagnosen autism och 20 % ASD. De främsta biverkningarna var sedering, viktökning och ökad aptit. Utfallsmått var ABC, en dyskinesiskala och biverkningsrapport. Fullt behandlingssvar (> 50 % reduktion på ABC-delskala irritabilitet/agitation) hade 57,5 % av alla patienter. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

64 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Studier med barn En Cochrane-översikt och metaanalys (5) identifierade två 8-veckors placebokontrollerade RCT av god kvalitet (6 8) med risperidon till barn, som visade signifikant större förbättring i ABC-poäng jämfört med placebo. Den ena var RUPP (Research Units on Pediatric Psychopharmacology)- studien (6 7) som inkluderat 101 barn i åldern 5 15 år med DSM-IV-autism eller autismliknande tillstånd (PDD, Pervasive Developmental Disorder). Som biverkning såg man större viktökning i risperidon-gruppen, medel 2,7 kg jämfört med placebo 1,0 kg. I den andra studien jämförde Shea och medarbetare (8) risperidon mot placebo hos 79 barn, 5 12 år, med autism eller PDD. Extrapyramidala bieffekter sågs hos 27,5 % med risperidon och hos 12,8 % med placebo. Båda studierna hade relativt stort bortfall, %. Bedömarna drog slutsatsen att risperidon kan förbättra flera aspekter associerade med autism, som irritabilitet, repetitivt beteende och hyperaktivitet, men jämförelser försvårades av att studierna var små, inkluderade personer i varierande åldrar, hade olika utfallsmått, kort duration, och avsaknad av långtidsdata. Den vanligaste biverkningen var viktökning. Behandling bör regelbundet följas upp med bl.a. mätning av midjemått, längd och vikt samt provtagning En systematisk översikt (9) i serien Effective Health Care Program, US Department of Health and Human Services, sökte i databaser åren efter studier på terapier för barn med ASD i åldern 2 12 år. Man fann nio studier som undersökt antipsykotika till barn med ASD. Av dem var fyra placebokontrollerade RCT med risperidon (delvis samma studier som analyserades i Cochrane-översikten ovan), och två med aripiprazol. De flesta studierna var medelstora med omkring 100 deltagare och korttidsstudier om åtta veckor, medan enstaka varade upp till sex månader. Totalt deltog 322 barn i medicineringsgrupperna och 214 i placebogrupperna. Studiernas evidensstyrka undersöktes med en metod från Evidence-based Practice Centers (EPC) i USA. Man bedömde studiekvaliteten som måttlig till god. Bara tre studier, alla av risperidon, rapporterade intelligenskvot (IQ) och de flesta barn i dessa studier hade förutom sin ASD också intellektuell funktionsnedsättning. Två av risperidon-studierna visade fördel för risperidon jämfört med placebo i förbättring av irritabilitet, hyperaktivitet och stereotypt (repetitivt) beteende på ABC-skalan. En studie visade minskat repetitivt (tvångsmässigt) beteende på CY-BOCS (Children s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale) PDD-versionen (evidensgrad måttlig). De vanligast beskrivna biverkningarna var viktökning, sedering och prolaktinstegring, men inte gynekomasti eller galaktorré, samt extrapyramidala symtom som tremor, dyskinesi, rigiditet, dock utan signifikant skillnad mot placebo (evidensgrad hög). Man fann inte någon försämrad kognitiv funktion. De två studierna med aripiprazol var åtta veckor långa RCT, totalt med 213 barn i aripiprazol-grupperna och 103 i placebogrupperna. Dosering var 2 15 mg/dag. Aripiprazol jämfört med placebo gav mindre irritabilitet, med större förbättring vid högre dos, mindre hyperaktivitet och repetitivt beteende på ABC-skalan, samt mindre tvångsmässigt beteende på CY-BOCS-skalan (evidensgrad hög). De vanligaste biverkningarna var viktökning, sedering och extrapyramidala symtom. Prolaktinsänkning var signifikant större med aripiprazol än med placebo (evidensgrad måttlig hög). Aripiprazol-studierna har också bedömts i en systematisk översikt av Deb och medarbetare 2014 (10) och i en Cochrane-översikt av Ching och Pringsheim 2012 (11). Biverkningsprofilerna gör att försiktighet rekommenderas vid behandling av barn Bedömarna sammanfattade att risperidon och aripiprazol visade tydlig evidens för förbättring i irritabilitet, hyperaktivitet och repetitivt beteende. Biverkningsprofilerna gör dock att försiktighet rekommenderas vid behandling av barn, och indikationen bör vägas mot graden av funktionsnedsättning/problemtyngd. En senare systematisk översikt (12) i serien Effective Health Care Program, US Department of Health, sökte i databaser mellan 1987 och 2011 efter studier på första och andra generationens antipsykotika (first generation antipsychotics, FGA; second generation, SGA) till barn och unga vuxna, och fann elva RCT. Flera av dessa studier analyserades även i den tidigare översikten i samma serie, se ovan (9). De flesta studierna var små till medelstora RCT. Undersökta substanser var haloperidol, olanzapin, risperidon, aripiprazol, quetiapin, klozapin och ziprasidon. Sammantaget fann man ingen skillnad mellan SGA och FGA i förbättringar på ABC-skalan (irritabilitet, hyperaktivitet och repetitivt beteende). Studierna visade fördel för SGA jämfört med placebo på ABC-skalesymtom och tvångsmässighet. Evidensstyrka utvärderades med EPC GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), som graderar bland annat studiernas tydlighet i design, precision och risk för bias i rapportering. Evidensstyrkan för alla head-to-head FGA-SGA-studier bedömdes som låg eller otillräcklig för att dra slutsatser. Sammantagna resultat för biverkningar visade att haloperidol hade mer extrapyramidala biverkningar än SGA, men man såg mindre viktökning med haloperidol än med olanzapin (evidensstyrka låg). Risperidon hade mindre dyslipidemi än olanzapin, men olanzapin mindre prolaktinstegring. Både quetiapin och risperidon hade mindre viktökning än olanzapin (evidensstyrka måttlig). Jämfört med placebo hade SGA-gruppen mer dyslipidemi, extrapyramidala biverkningar, prolaktinstegring (dock inte aripiprazol), sedering (dock inte olanzapin och quetiapin) och viktökning (dock inte ziprasidon). Inga studier visade ökad insulinresistens för SGA jämfört med placebo. 64 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

65 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Nästan alla studier hade hög risk för bias, med till exempel otillräcklig blindning, saknade data och selektiv datarapportering. Sammantaget fanns dock entydig evidens för att SGA gav större symtomförbättring och hade sämre säkerhetsprofil med mer biverkningar än placebo. Evidensen var otillräcklig för flera utfall som kan vara viktiga för patienten, till exempel livskvalitet och skolprestationer. Få studier rapporterade långtidsdata. Bedömarna rekommenderade fler långtidsstudier (> 6 månader), utfallsmått som är viktiga för patienten och studier som bättre matchar den kliniska vardagen. En annan systematisk översikt (13) sökte studier på antipsykotika till barn med ASD och begåvning i normalområdet (IQ > 71). Man sökte på olanzapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon och aripiprazol under perioden Sökningen identifierade fyra dubbelblinda, placebokontrollerade RCT, en 8-veckors med olanzapin samt två 8-veckors och en 6-månaders studie med risperidon. RCT:er med aripiprazol exkluderades då de saknade uppgifter om begåvningsnivå. Evidensgrad bedömdes som låg måttlig enligt GRADEkriterier. Sammantaget bedömde man att det fanns en markant brist på studier i denna population. Man drog slutsatsen att risperidon, aripiprazol, olanzapin och quetiapin kan vara effektiva mot beteendeproblem vid ASD och normal begåvning. Risperidon hade mest evidens, men man kunde inte rekommendera någon SGA framför någon annan. Låg studiekvalitet, små urvalsgrupper och kort studietid försvårade bedömningen. Större, väldesignade RCT med väl definierade populationer efterfrågades. Medicinering och föräldraträning I en 24-veckors RCT med 124 barn, 4 13 år gamla, som hade ASD och frekventa utbrott, självskadande beteende och aggression, randomiserades patienterna till en grupp som fick medicinering med risperidon i kombination med föräldraträning (COMB), och en grupp som enbart fick risperidon. Doseringen var 0,5 3,5 mg/dag. Efter 24 veckor visade COMB-gruppen signifikant större förbättringar i beteende och följsamhet, med lägre risperidon-doser (14). Referenser 1. Dove D, Warren Z, McPheeters MP, et al. Medications for adolescents and young adults with autism spectrum disorders: a systematic review. Pediatrics. 2012;130: Lounds Taylor J, Dove D, Veenstra-VanderWeele J, et al. Interventions for adolescents and young adults with autism spectrum disorders. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. 2012; Remington G, Sloman L, Konstantareas M, et al. Clomipramine versus haloperidol in the treatment of autistic disorder: a double-blind, placebocontrolled, crossover study. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: Hellings JA, Zarcone JR, Reese RM, et al. A crossover study of risperidone in children, adolescents and adults with mental retardation. J Autism Dev Disord. 2006;36: Jesner OS, Aref-Adib M, Coren E. Risperidone for autism spectrum disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2007;CD Arnold LE, Vitiello B, McDougle C, et al. Parent-defined target symptoms respond to risperidone in RUPP Autism study: Customer approach to clinical trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003;42: McDougle CJ, Scahill L, Aman MG, et al. Risperidone for the core symptom domains of autism: results from the study by the Autism Network of the Research Unit on Pediatric Psychopharmacology. Am J Psychiatry. 2005;162: Shea S, Turgay A, Carroll A, et al. Risperidone in the treatment of disruptive behavioral symptoms in children with autistic and other pervasive developmental disorders. Pediatrics. 2004;114:e Warren Z, Veenstra-VanderWeele J, Stone W, et al. Therapies for children with autism spectrum disorders. Comparative effectiveness review, No. 26. Rockville, MD. Agency for Healthcare Research and Quality (US) Deb S, Farmah BK, Arshad E, et al. The effectiveness of aripiprazole in the management of problem behaviour in people with intellectual disabilities, developmental disabilities and/or autistic spectrum disorder A systematic review. Res Dev Disabil. 2014;35: Ching H, Pringsheim T. Aripiprazole for autism spectrum disorders (ASD). Cochrane Database Syst Rev. 2012;CD Seida JC, Schouten JR, Mousavi SS, et al. First- and second-generation antipsychotics for children and young adults. Comparative effectiveness review, No. 39. Rockville, MD. Agency for Healthcare Research and Quality Sochocky N, Milin R. Second generation antipsychotics in Asperger s Disorder and high functioning autism: a systematic review of the literature and effectiveness of meta-analysis. Curr Clin Pharmacol. 2013;8: Aman MG, McDougle CJ, Scahill L, et al. Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network. Medication and parent training in children with pervasive developmental disorders and serious behavior problems: results from a randomized clinical trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48: Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

66 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Neuroleptika vid tics och Tourettes syndrom hos barn och ungdomar Lena Wallin, Tord Ivarsson Sammanfattning Tourettes syndrom debuterar före 18 års ålder och karaktäriseras av kroniska, motoriska och minst ett vokalt tics som funnits minst ett år. Ticsen debuterar oftast vid 5 7 års ålder. Det finns en tendens till att svårighetsgraden ökar med en topp vid års ålder, för att därefter lindras. Ticsen har ett fluktuerande förlopp, med periodvis ökad eller minskad förekomst. Cirka hälften till två tredjedelar förbättras i unga vuxenår. Både ärftliga och miljömässiga faktorer är av betydelse för utveckling av tics. Forskning talar för dysfunktion i de kortikala och subkortikala regionerna, talamus, basala ganglierna och frontalcortex, liksom i signalöverföring däremellan. Vid diagnostisk bedömning och kartläggning av tics bör även differentialdiagnostik och samsjuklighet vägas in. Ofta behöver samsjuklighet eller tilläggsproblematik tillrättaläggas och behandlas först. Vid behandling av tics rekommenderas i första hand psykopedagogiska och beteendeterapeutiska interventioner. När tillståndet orsakar påtagligt försämrad livskvalitet och psykosocial funktionsnedsättning kan läkemedelsbehandling vara indicerad. Neuroleptika har i randomiserade kontrollerade studier (RCT) visad effekt vid behandling av tics, men med hänsyn till biverkningar ska alltid nytta/riskbalansen, liksom screening av metabola riskfaktorer, vägas in före beslut om läkemedelsbehandling. Vid insättning rekommenderas låg dos och långsam upptrappning samt strukturerad uppföljning av effekt och biverkningar. Alfa- 2-adrenerga agonister används och rekommenderas ofta som förstahandsval av kliniker och experter, på grund av deras gynnsammare biverkningsprofil jämfört med neuroleptika, och särskilt om adhd förekommer samtidigt. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den november Författarna ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Bakgrund Tourettes syndrom (TS), som ingår i gruppen utvecklingsrelaterade funktionsavvikelser, är uppkallad efter den franske neurologen Gilles de la Tourette, som 1885 beskrev tillståndet. Tourettes karaktäriseras av multipla motoriska och ett eller flera vokala tics. I DSM-5 definieras tics som plötsliga, snabba, återkommande icke-rytmiska motoriska rörelser eller röstuttryck. För fullständiga diagnoskriterier, se DSM-5 (1). Epidemiologi och naturalförlopp Symtomen debuterar i barndomen, vanligen vid 5 7 års ålder. Ticsen följer oftast ett skovartat förlopp och når sin topp vid års ålder, för att sedan gradvis minska i tonåren med påtaglig om inte fullständig remission i unga vuxenår (2). Förekomsten är högre hos pojkar och uppskattas hos barn och ungdomar totalt till 6,6 %, varav 0,5 1 % för Tourettes syndrom, 1,0 2,0 % för kroniska tics och cirka 5 % för övergående tics (3). Möjligen är prevalensen underskattad med tanke på att majoriteten av tics är lindriga och kan missas eller feldiagnosticeras. Etiologi Förutom ärftlighet har prenatala och miljömässiga faktorer, inkluderat infektioner och autoimmuna orsaker (4), kopplats till risken att utveckla tics. Neurofysiologiska studier vid tics talar för dysfunktion i de kortikala och subkortikala regionerna, talamus, basala ganglierna och frontalcortex. Signalsubstanser, främst dopamin, serotonin och noradrenalin, är också involverade. Denna kortiko-striatala-thalamico-kortikala krets är viktig för att koordinera motoriska och kognitiva processer av betydelse för motoriska och exekutiva funktioner som självmonitorering, responsinhibering och målinriktat beteende. Störningar i detta nätverk kan också ses vid andra psykiatriska och neuropsykiatriska tillstånd som ofta associeras med tics, som tvångssyndrom (OCD), adhd, ångesttillstånd och förstämningssyndrom (5). Svårighetsgraden av tics tenderar att öka med en topp vid års ålder, för att därefter lindras Differentialdiagnoser Andra repetitiva rörelsestörningar som kan likna tics är stereotypier, myoklonus, dystoni och chorea. Särskilt stereotypier kan misstas för tics, men är rytmiska rörelser som inte varierar över tid, plats eller typ, såsom tics gör. Stereotypier ses ofta vid autism och utvecklingsstörning. Vissa tvångshandlingar, särskilt hos yngre barn och särskilt när tvången drivs av att det ska kännas rätt, kan vara svåra att särskilja från tics och vice versa. Tics kan också förekomma vid vissa neurologiska tillstånd. Om det vid tics samtidigt ses en försämring i motorisk eller kognitiv förmåga, bör en bedömning av neurolog göras för att utesluta bakomliggande somatiska orsaker (6). 66 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

67 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Tabell I. Karaktäristika i läkemedelsstudier som granskar Tourettes syndrom. Referens Författare, år Design, duration Patientpopulation (N), ålder, (samsjuklighet [N]) Intervention, (N), medeldosering Utfall YGTSS/ TSGS CGI-S/ CGI-I/ C-GAS Biverkningar ROB 10 Pringsheim et al SÖ, 5 öppna studier N = 138, 6 19 år Aripiprazol, 3,3 9,8 mg/dygn YGTSS: 14,9 poäng (95 % KI: 16,4 till -13,3, p < 0,001) Illamående, trötthet och EPS 14 Gilbert et al RCT, crossover 8 veckor N = 19, 7 17 år, (ADHD [7], OCD [2], LD [3], CD [1], ODD [2]) G1: pimozid, (7), 2,4 mg/dygn G2: risperidon, (12), 2,5 mg/dygn YGTSS: Risperidon > pimozid p = 0,05 CGI: G1 = G2 ESRS: G1 = G2 6 avhopp Hög risk för bias 15 Sallee et al RCT, crossover 24 veckor N = 22, 7 16 år, (ADHD [13], OCD [5]) G1: haloperidol, (22), 3,5 ± 2,2 mg/ dygn G2: pimozid, (22), 3,4 ± 1,6 mg/dygn G3: placebo TSGS Pimozid > placebo p = 0,02 CGI-S, C-GAS: G1 och G2 > placebo p < 0,05 (C-GAS) EPS Haloperidol > pimozid p = 0,05 Oklar risk för bias 16 Sallee et al RCT, 8 veckor N = 28, 7 17 år, (DBD [5], LD [2], OCD [10]) G1: ziprasidon, (16), 28,2 ± 9,6 mg/dygn G2: placebo, (12) YGTSS: Ziprasidon 39 % Placebo 16 % p > 0,008 Trötthet vanligast. EPS, akatisi ej kliniskt signifikant Hög risk för bias 17 Sallee et al RCT, 8 veckor N = 41 G1: 10,4 år G2: 10,8 år (ADHD [13]) G1: haloperidol, (17), 1,5 ± 0,6 mg/dygn G2: pimozid, (24), 3,7 ± 1,4 mg/dygn CBCL: Pimozid > haloperidol p < 0,05 Hög risk för bias 18 Scahill et al RCT, 8 veckor N = 26, 11,1 ± 2,2 år, (ADHD [11], OCD [4]) G1: risperidon, (12), 2,5 ± 0,9 mg/dygn G2: placebo, (14) YGTSS: Risperidon > placebo p = 0,002 CGI-I: Risperidon > placebo p = 0,003 Vikt: 2,8 kg p = 0,0001 Hög risk för bias 19 Sehgal et al RCT, 8 månader N = 10, 7 13 år G1: pimozid (korttid), (4), 3,8 mg/dygn G2: pimozid (långtid), (6), 3,5 mg/dygn Signifikant längre tid till ökade tics hos G2 p = 0,002 Hög risk för bias 20 Gaffney et al RCT, 8 veckor N = 20, 7 17 år G1: risperidon, (9), 1,5 mg/dygn G2: klonidin, (12), 0,175 mg/dygn YGTSS: Risperidon = klonidin Trötthet: G1 = G2 Hög risk för bias 24 Ghanizadeh et al DB-RCT, 8 veckor N = 60, 6 18 år G1: aripiprazol, (31) 4 mg/dygn G2: risperidon, (29) 0,7 mg/dygn YGTSS: tics G1 = G2 p < 0,001) Livskvalitet G1 = G2 aptit, Illamående, trötthet G1 = G2 Medelhög risk för bias 25 McCracken et al öppen 6 veckor N = 12, 11,3 ± 2,4 år Olanzapin 20 mg/dygn YGTSS: 30 %, ES: 0,49 Viktökning 26 Stephens et al pilot 8 veckor N = 10, 7 13 år Olanzapin medeldos 14,5 mg/dygn YGTSS: 14,3 % p < 0,007 CGI-S: 0,9 p < 0, Mukkades et al öppen 8 veckor N = 12, 8 16 år Quetiapin medeldos 72,9 mg/dygn YGTSS: 37,0 poäng p < 0,001 Trötthet 28 Copur et al retrospektiv 8 veckor N = 12, 8 18 år (ADHD [6]) Quetiapin medeldos 175 mg/dygn YGTSS: 15 poäng p < 0,003 3 % ökad vikt och BMI RCT = randomiserad kontrollerad studie, DB-RCT = dubbelblind RCT, SÖ = systematisk översikt; ES = effektstorlek, G = grupp, ROB = Risk för bias CGI-S = Clinical Global Impressions Severity, CGI-I = Clinical Global Impressions Improvement, C-GAS = Children s Global Assessment Scale, CBCL = Child Behaviour Checklist, YGTSS = Yale Global Tics Severity Scale, TSGS = Tourette Syndrome Global Scale, ESRS = Extrapyramidal Symtoms Rating Scale OCD = tvångssyndrom, ODD = trotssyndrom, CD = uppförandestörning, DBD = störande beteendestörning, LD = inlärningssvårigheter, EPS = extrapyramidala symtom INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

68 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Samsjuklighet Flera kliniska studier har rapporterat en hög grad (upp till 90 %) av psykiatrisk eller utvecklingsrelaterad samsjuklighet liksom beteendeproblem vid tics. Vanligast är adhd och OCD, men även autismspektrumtillstånd, inlärningssvårigheter, motorisk koordinationsstörning, ångesttillstånd och förstämningssyndrom förekommer (7). Rätt diagnos och underlag för lämplig behandling av tics kräver adekvat bedömning för att känna igen såväl tics som dessa associerade tillstånd (8). Nytta/risk-balansen och metabola riskfaktorer ska vägas in innan beslut om läkemedelsbehandling Behandling Det kan vara svårt att ge generella rekommendationer gällande indikation för farmakologisk behandling av tics. Det beror på att graden av symtom och funktionspåverkan varierar mellan individer, att svårighetsgraden hos en och samma individ varierar över tid samt att samsjuklighet kan påverka symtom och effekt av behandlingen. Dessutom överensstämmer inte alltid den subjektiva upplevelsen av funktionspåverkan med den objektiva svårighetsgraden av ticsen. För vissa individer med relativt svåra tics är påverkan i vardagen lindrig, medan det hos andra med förhållandevis lindriga tics kan finnas ett påtagligt lidande. Ställningstagande till behandling görs i samråd med barn och familj utifrån grad av funktionspåverkan och lidande. Hänsyn behöver också tas till samsjuklighet. Ofta orsakar samsjuklighet eller tillläggsproblematik större bekymmer och hinder i vardagen, och behöver behandlas först (9). Psykopedagogik Psykopedagogisk behandling rekommenderas som första insats i europeiska, kanadensiska och amerikanska riktlinjer (6,9 10). Patienten får då information om vanliga symtom, förlopp, prognos, hur samsjuklighet kan påverka samt behandlingsalternativ. I inledande kartläggning och psykopedagogik ingår också en strukturerad bedömning av såväl utlösande faktorer som lämpliga stödjande och ticsreducerande insatser. Vid lindriga och icke-begränsande tics är oftast psykopedagogik och anpassning av miljön tillräckligt. Beteendeterapeutisk intervention Beteendeterapeutisk intervention rekommenderas vid medelsvåra tics som medför begränsningar och nedsatt livskvalitet. Habit Reversal Therapy (HRT), Exponering och Responsprevention (ER) och den mer omfattande Comprehensive Behavioral Intervention for tics (CBIT) är behandlingar med påvisad effekt i randomiserade kontrollerade studier (11). Läkemedelsbehandling Läkemedelsbehandling kan vara indicerad i fall med medelsvåra till svåra och kraftigt funktions- och livskvalitetsnedsättande tics eller vid samsjuklighet som bedöms svara på läkemedel (9). Nyttan med läkemedelsbehandling får då vägas mot risker, och parallellt behöver psykosociala insatser och lämplig anpassning ske. Det är viktigt att innan behandlingen inleds informera om att syftet med medicinering är lindring men sällan bot. Trots att det finns en bred klinisk erfarenhet av läkemedelsbehandling vid Tourettes syndrom, är det vetenskapliga underlaget mycket begränsat, särskilt gällande barn och ungdomar (Tabell I). Neuroleptika Atypiska neuroleptika och risperidon Typiska neuroleptika (FGA) som haloperidol och pimozid, som är potenta D 2 -receptorantagonister, var de första läkemedel där effekt vid tics kunde påvisas i kontrollerade studier på barn och ungdomar. Av de atypiska neuroleptika (SGA) är risperidon det preparat som har bäst vetenskaplig evidens med effektstorlekar på 0,55 1,0. Risperidon har i låga doser främst 5-HT 2 -receptorantagonistisk och i höga doser D 2 -receptorantagonistisk effekt. Substansen har även måttlig till hög bindning till alfa-2-adrenerga, D 3 -, D 4 - och H 1 -receptorer. Risperidon anses svagt atypisk med biverkningar i form av hyperprolaktinemi och vid högre doser extrapyramidala symtom (12). I en omfattande översikt utvärderades effekt och säkerhet av behandling med neuroleptika (risperidon, pimozid, haloperidol och ziprasidon) till barn och ungdomar med Tourettes syndrom (13). Sex RCT:er (n = 190, medelålder 10,6 år, 86 % pojkar, studieduration: 6 8 veckor) granskades (14 19). Patienterna hade varierande samsjuklighet som adhd (40 %), OCD (14 %), beteendestörningar (5 %) och inlärningssvårigheter (3 %). Fem studier hade hög risk för bias och en studie hade oklar risk för bias. Risperidon och ziprasidon (SGA) minskade, mätt med YGTSS (Yale Global Tics Severity Scale), signifikant frekvensen och svårighetsgraden av tics mer än placebo (medelvärdesskillnad [MD] = 6,98; 95 % konfidensintervall [KI]: 10,3; 3,6, måttlig evidensstyrka). I övrigt sågs en antydan till både bättre effekt och mindre biverkningar för pimozid jämfört med haloperidol. Evidens för övriga utfallsmått och jämförelser var otillräckliga. Ingen studie beskrev biverkningar på lång sikt (> 6 månader). I en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind parallellstudie jämfördes risperidon med den alfa-2-adrenerga agonisten klonidin (n = 21, 7 17 år, risperidon medeldos 1,5 mg/dygn eller klonidin 0,175 mg/dygn), (20). Ingen signifikant skillnad i effekt sågs, med 21 % respektive 26 % reduktion av tics för risperidon respektive klonidin. Den vanligaste rapporterade biverkan för båda grupperna var mild till måttlig trötthet. En nyligen publicerad systematisk översikt (21) visade måttlig till god effekt för såväl antipsykotika (n = 75, standardiserad medelvärdesskillnad [SMD] = 0,74, 95 % KI: 1,08; 0,41) som för de alfa-2-adrenerga preparaten klonidin och guanfacin (n = 164, SMD = 0,72, 95 % KI: 1,03; 0,40). Skillnaden i effekt mellan olika antipsykotika var liten medan biverkningsprofilen skiljde sig åt. Effekt påvisades även för HRT/CBIT (SMD = 0,64). 68 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

69 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Aripiprazol Aripiprazol har dopaminreglerande effekt via partiell agonism på D2-receptorn och på D3- och D4-receptorer samt partiell agonism på 5-HT1A- och 5-HT2C-receptorer. I högre doser verkar den D2-antagonistiskt och har hög affinitet till 5-HT2A- receptorantagonister. Flera öppna studier på aripiprazol har visat god effekt vid behandling av tics hos både barn och vuxna, men det saknas randomiserade dubbelblinda och placebokontrollerade studier (22 23). En randomiserad, dubbelblind studie jämförde aripiprazol med risperidon (N = 60, 6 18 år, aripiprazol [n = 31] medeldos 4 mg/dygn jämfördes med risperidon [n = 29] medeldos 0,7 mg/dygn). Ingen signifikant skillnad sågs mellan aripiprazol och risperidon, men båda minskade tics signifikant utan signifikanta biverkningar samt ökade livskvalitén (24). Placebokontroller saknades i denna studie, men risperidon har sedan tidigare visad effekt på tics i flera RCT:er och bör därför anses lämpligare som kontroll än placebo. Pringsheim med flera gjorde en systematisk litteraturöversikt (10) på fem prospektiva öppna studier av aripiprazol vid tics hos unga (n = 138, 6 19 år, medeldos 3,3 9,8 mg/dygn). Samtliga studier rapporterade signifikant förbättring av tics mätt med YGTSS. Metaana-lysen visade en genomsnittlig minskning med 14,9 poäng (95 % KI: 16,4; 13,3, p < 0,001). Signifikant förbättring sågs vanligtvis den andra till tredje behandlingsveckan. De vanligast rapporterade biverkningarna var illamående, trötthet och extrapyramidala symtom. Inga signifikanta förändringar noterades för BMI (body mass index) eller blodfetter, men viktuppgång rapporterades i några studier. Ziprasidon Ziprasidon verkar D 2 - och 5-HT 2 -antagonistiskt och interagerar med andra neurotransmittorer som noradrenalin, serotonin, adrenalin och har måttlig affinitet på H1-receptorer (22). En RCT (n = 28, 7 17 år, medeldos 28,2 mg/ dygn, studieduration 8 veckor) av medelgod kvalitet har jämfört ziprasidon med placebo vid behandling av tics (13). Total svårighetsgrad för tics mätt med YGTSS minskade från 27,7 poäng till 16,8 med ziprasidon och från 24,6 poäng till 22,9 med placebo (p = 0,008), motsvarande en minskning med 39 % för ziprasidon jämfört med 16 % för placebo. Den vanligaste biverkan var trötthet och en deltagare utvecklade akatisi. Ingen viktökning och inga signifikanta EKG-förändringar rapporterades. Olanzapin Olanzapin, med högre aktivitet på 5-HT 2 - än D 2 -receptorer, har i flera öppna eller pilotstudier, varav två på barn (n = 22, ålder 7 14 år, 5 20 mg/dygn) (25,26), visat effekt med minskade tics. Förutom trötthet är det främst den större risken för aptit- och viktökning med allvarliga metabola effekter som begränsar dess användning. YGTSS, signifikant från 61,17 poäng till 24,17 (p > 0,001). Hos tre av tolv rapporterades trötthet. En öppen retrospektiv studie (n = 12, åldern 8 18 år, medeldos 175 mg/dygn, 8 18 veckor) visade däremot ingen signifikant förbättring mätt med YGTSS (28). Sammantaget är evidensen för behandling av tics med quetiapin låg. Övriga läkemedel I bland annat Tyskland har, grundat på klinisk erfarenhet, de selektiva D 2 -receptorantagonisterna tiaprid och sulpirid använts. De har ansetts ha god effekt på tics och acceptabla biverkningar (främst trötthet, aptit- och viktökning). En liten dubbelblind placebokontrollerad crossover-rct (n = 17, ålder 7 18 år, totalt 26 veckor, tiaprid 5 6 mg/kg/ dygn), med hög risk för bias, visade signifikant minskade tics mätt med videoobservationer och frågeformulär till föräldrar och lärare (9,29). Dessa läkemedel är inte godkända i Sverige. En systematisk översikt med en metaanalys (22) av tio RCT:er för neuroleptika, till både barn och vuxna, visade en signifikant effekt för aktiv behandling jämfört med placebo (SMD = 0,58, 95 % KI: 0,36; 1,01). Ingen signifikant skillnad sågs mellan de fyra antipsykotiska substanserna risperidon, pimozid, haloperidol och ziprasidon. Haloperidol och pimozid är de läkemedel som från RCT:er har störst evidens vid behandling av tics. Idag används dessa läkemedel sällan, dels till följd av besvärande biverkningar som trötthet, extrapyramidala symtom, viktökning och hyperprolaktinemi, dels till följd av utvecklingen av nyare atypiska neuroleptika (SGA). Dessa har varierande D 2 - och 5-HT 2 -receptorblockerande effekt, vilket medför mindre extrapyramidala biverkningar och vid långtidsbehandling mindre risk för tardiv dyskinesi, men associeras istället med mer metabola biverkningar (30). Vissa kliniker och forskare föredrar de α-2-adrenerga agonisterna klonidin eller det långverkande guanfacin. I kanadensiska riktlinjer har de högre rekommendationsgrad med hänsyn till lindrigare biverkningsprofil jämfört med neuroleptika. En metaanalys av studier på patienter med tics och adhd visade en måttlig till stor effekt på tics svårighetsgrad, SMD = 0,68 (95 % KI: 0,36 1,01). De studier som exkluderade patienter med adhd visade en liten, icke signifikant nytta, SMD = 0,15 (95 % KI: 0,06 1,01). Den studie som inkluderade patienter med och utan adhd visade en intermediär effekt, SMD = 0,43 (95 % KI: 0,18; 1,04) (23). De vanligaste biverkningarna är trötthet, dåsighet, yrsel, och hypotension. Guanfacin är godkänt för indikationen adhd. Före insättning ska ökad risk för somnolens och sedering samt kardiovaskulär status och riskanamnes bedömas. Vidare krävs under dostitrering systematisk observation av tecken och symtom på somnolens, sedering, bradykardi och hypotoni, se FASS/produktresumé. Guanfacin ges som depottablett 1 mg till kvällen. Dosökning sker med 1 mg tidigast efter en vecka till max 4 mg/dag. Quetiapin Quetiapin har högre affinitet för 5-HT 2 - än för D 2 - receptorer (9). I en öppen studie (n = 12, åldern 8 16 år, medeldos 72,9 mg/dygn, 8 veckor) (27) minskade tics, mätt med INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

70 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Slutsatser Det vetenskapliga underlaget för neuroleptikabehandling av tics är något mer robust jämfört med α 2 -adrenerga agonister. Trots detta rekommenderas ofta, särskilt vid samtidig adhd, α 2 -adrenerga agonister som förstahandsval, utifrån neuroleptikas allvarligare biverkningar. Aripiprazol, risperidon, ziprasidon (SGA) samt haloperidol och pimozid (FGA) bedöms ha evidensgrad 2b vid tics. Haloperidol och pimozid rekommenderas dock varken som förstaeller andrahandsval med hänsyn till biverkningsprofilerna. Bland atypiska neuroleptika (SGA) har risperidon störst vetenskapligt underlag. Aripiprazol anses gynnsammare än risperidon ur biverkningssynpunkt och används oftare vid tics. När risperidon och aripiprazol har jämförts i RCT:er har de visat likvärdig och signifikant effekt på tics. Sammantaget bedöms evidensen för aripiprazol, risperidon och ziprasidon motsvara Rekommendationsgrad B. Olanzapin och quetiapin har otillräckligt vetenskapligt underlag för användning vid tics. Även om den vetenskapliga evidensen för vissa neuroleptika vid tics är måttligt hög ska alltid nytta/risk-balansen bedömas noggrant före beslut om behandling samt vid uppföljning och utvärdering. Vid insättning rekommenderas låg dos och långsam upptrappning samt strukturerad uppföljning av effekt och biverkningar. Referenser 1. American Psychiatric Association: Desk reference to the Diagnostic Criteria from DSM-5. Arlington, VA, American Psychiatric Association, Svensk ensamrätt Pilgrim Press AB. Kriterierna återges i delvis förkortad form med tillstånd av förlaget. 2. Bloch MH, Leckman JF. Clinical course of Tourette syndrome. J Psychosom Res Dec;67: Khalifa N, von Knorring AL. Tourette syndrome and other tic disorders in a total population of children: clinical assessment and background. Acta paediatrica. 2005;94: Murphy TK, Kurlan R, Leckman J. The immunobiology of Tourette s disorder, pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with Streptococcus, and related disorders: a way forward. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2010;20: Felling RJ, Singer HS. Neurobiology of tourette syndrome: current status and need for further investigation. J Neurosci. 2011;31: Murphy TK, Lewin AB, Storch EA, et al. American Academy of C, Adolescent Psychiatry Committee on Quality I. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with tic disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2013;52: Khalifa N, von Knorring AL. Psychopathology in a Swedish population of school children with tic disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006;45: Cohen SC, Leckman JF, Bloch MH. Clinical assessment of Tourette syndrome and tic disorders. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37: Roessner V, Plessen KJ, Rothenberger A, et al. European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders. Part II: pharmacological treatment. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2011;20: Pringsheim T, Doja A, Gorman D, et al. Canadian guidelines for the evidence-based treatment of tic disorders: pharmacotherapy. Can J Psychiatry. 2012;57: McGuire JF, Piacentini J, Brennan EA, Lewin AB, Murphy TK, Small BJ, et al. A meta-analysis of behavior therapy for Tourette Syndrome. J Psychiatr Res. 2014;50: Budman CL. The role of atypical antipsychotics for treatment of Tourette s syndrome: an overview. Drugs. 2014;74: Seida JC, Schouten JR, Boylan K, et al. Antipsychotics for children and young adults: a comparative effectiveness review. Pediatrics. 2012;129:e Gilbert DL, Batterson JR, Sethuraman G, et al. Tic reduction with risperidone versus pimozide in a randomized, double-blind, crossover trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43: Sallee FR, Nesbitt L, Jackson C, et al. Relative efficacy of haloperidol and pimozide in children and adolescents with Tourette s disorder. Am J Psychiatry. 1997;154: Sallee FR, Kurlan R, Goetz CG, Singer H, Scahill L, Law G, et al. Ziprasidone treatment of children and adolescents with Tourette s syndrome: a pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000;39: Sallee FR, Sethuraman G, Rock CM. Effects of pimozide on cognition in children with Tourette syndrome: interaction with comorbid attention deficit hyperactivity disorder. Acta Psychiatr Scand. 1994;90: Scahill L, Leckman JF, Schultz RT, et al. A placebo-controlled trial of risperidone in Tourette syndrome. Neurology. 2003;60: Sehgal N, the Tourette Syndrome Study Group. Short-term versus longer term pimozide therapy in Tourette s syndrome: a preliminary study. Neurology. 1999;52: Gaffney GR, Perry PJ, Lund BC, et al. Risperidone versus clonidine in the treatment of children and adolescents with Tourette s syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002;41: Hollis C, Pennant M, Cuenca J, et al. Clinical effectiveness and patient perspectives of different treatment strategies for tics in children and adolescents with Tourette syndrome: a systematic review and qualitative analysis. Health Technol Assess. 2016;20: Huys D, Hardenacke K, Poppe P, et al. Update on the role of antipsychotics in the treatment of Tourette syndrome. Neuropsychiatr Dis Treat. 2012;8: Weisman H, Qureshi IA, Leckman JF, et al. Systematic review: pharmacological treatment of tic disorders--efficacy of antipsychotic and alpha-2 adrenergic agonist agents. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37: Ghanizadeh A, Haghighi A. Aripiprazole versus risperidone for treating children and adolescents with tic disorder: a randomized double blind clinical trial. Child Psychiatry Hum Dev ;45: McCracken JT, Suddath R, Chang S, et al. Effectiveness and tolerability of open label olanzapine in children and adolescents with Tourette syndrome. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2008;18: Stephens RJ, Bassel C, Sandor P. Olanzapine in the treatment of aggression and tics in children with Tourette s syndrome--a pilot study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004;14: Mukaddes NM, Abali O. Quetiapine treatment of children and adolescents with Tourette s disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003;13: Copur M, Arpaci B, Demir T, et al. Clinical effectiveness of quetiapine in children and adolescents with Tourette s syndrome : a retrospective case-note survey. Clin Drug Investig. 2007;27: Eggers C, Rothenberger A, Berghaus S. Clinical and neurobiological findings in children suffering from tic disease following treatment with tiapride. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci.1988;237: Pringsheim T, Lam D, Ching H, et al. Metabolic and neurological complications of second-generation antipsychotic use in children: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Saf. 2011;34: INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

71 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Neuroleptika vid emotionellt instabil personlighetsstörning hos barn och ungdomar Beata Bäckström Sammanfattning Emotionellt instabil personlighetsstörning (EIP) är ett allvarligt tillstånd med stort lidande, förhöjd suicidrisk och hög samsjuklighet med annan psykiatrisk problematik. EIP kan diagnostiseras under tonårstiden med god reliabilitet och validitet. Cirka 10 % av patienterna inom barn- och ungdomspsykiatrisk öppenvård uppskattas uppfylla kriterierna för EIP. Det är av stor vikt att ungdomar med EIP upptäcks och blir erbjudna adekvat behandling. Behandlingen består av evidensbaserad psykoterapi som kombineras med läkemedel vid svårare symtomatologi där den psykoterapeutiska behandlingen inte ger tillräcklig effekt. Nyttan av läkemedelsbehandling ska då vägas mot läkemedlets biverkningsprofil. De tre kärnsymtom vid EIP som läkemedelsbehandlingen kan riktas mot är affektinstabilitet, impulsivitet och kognitiva/perceptuella symtom. Visst vetenskapligt stöd finns för behandling av EIP med stämningsstabiliserande antiepileptika och neuroleptika, samt för kosttillskott med omega-3-fettsyror. Läkemedel väljs utifrån den individuella symtombilden. Antiepileptika har visad effekt på kärnsymtomen affektdysreglering och impulsivitet och rekommenderas som förstahandsläkemedel. Neuroleptika kan ibland vara indicerat till de ungdomar som uppvisar svårare kognitiva/perceptuella symtom, stort lidande och en kraftigt sänkt funktionsnivå där effekt av antiepileptika varit otillräcklig. För selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) ses inget vetenskapligt stöd för effekt på kärnsymtomen vid EIP. Sammantaget är evidensgraden idag låg både för psykoterapeutisk behandling och läkemedelsbehandling vid EIP utifrån brist på robusta vetenskapliga studier. Behandlingsrekommendationerna bör därför tolkas med försiktighet. Systematisk utvärdering av läkemedelseffekt, säkerhetsaspekter och uppföljning av biverkningar är en förutsättning för neuroleptikabehandling och annan läkemedelsbehandling vid EIP. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den november Författaren ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. nedre åldersgräns för diagnos angiven, utan iakttagbara och varaktiga kriterier ska kunna ses från ung vuxen ålder. Undantaget är diagnosen personlighetssyndrom, antisocial, som inte kan ställas före 18 års ålder. Det finns tio olika personlighetssyndrom beskrivna i ICD-10, kapitel 5 diagnos F60 F69. Studier av personlighetssyndrom hos ungdomar under 18 år har de senaste åren visat att diagnosen är reliabel och valid liksom hos vuxna samt att det är prognostiskt viktigt att identifiera problematiken och erbjuda tidiga behandlingsinsatser för individen (3). Prevalensen av något personlighetssyndrom hos barn och ungdomar i normalbefolkningen uppskattas till % (4). EIP är ett allvarligt tillstånd med stort lidande, förhöjd suicidrisk och hög psykiatrisk samsjuklighet Prevalens, incidens och samsjuklighet Emotionellt instabil personlighetsstörning (EIP) är det vanligast förekommande personlighetssyndromet och utgör mer än hälften av samtliga personlighetssyndrom (5). I ICD-10 benämns tillståndet emotionellt instabil personlighetsstörning och i DSM-5 personlighetssyndrom, borderline. Diagnoskriterierna i de båda manualerna överensstämmer väl. Punktprevalensen av EIP hos barn och ungdomar i normalpopulationen anges till 0,9 %. Kumulativ incidens vid 16 års ålder uppskattas vara 1,4 % och vid 22 års ålder 3,2 % (6). Hos patienter i barn- och ungdomspsykiatrisk öppenvård uppskattas prevalensen till 11 % och inom barn- och ungdomspsykiatrisk heldygnsvård betydligt högre (7). Suicidala handlingar är mycket vanliga vid EIP och förekommer någon gång hos % av patienterna. Livstidsrisken för att dö av suicid uppskattas i litteraturen till 3 10 % (8). Samsjuklighet med annan psykiatrisk diagnos är hög vid EIP och förekommer hos cirka 70 % (5,9). Vanlig samsjuklighet är social fobi, generaliserad ångest, sömnstörning, beroendesyndrom, PTSD (posttraumatiskt stressyndrom), dystymi, ätstörning och adhd. Livstidsrisken för att utveckla ett beroendesyndrom uppges vara 78 % (4). Bakgrund Allmänt om personlighetssyndrom Personlighetssyndrom utvecklas över tid och anses ha en multifaktoriell etiologi där genetiska faktorer, livshändelser och omgivningsfaktorer under en individs uppväxt samspelar. Diagnosen personlighetssyndrom inom barn och ungdomspsykiatrin har uppfattats kontroversiell då barn och ungdomar är under utveckling gällande identitet och känsloreglering. I diagnosmanualerna ICD-10 (1) och DSM-5 (2) finns ingen Förkortningar EIP: emotionellt instabil personlighetsstörning ICD-10: International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10 th revision DSM-5: Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders 5 th edition INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

72 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Tillstånd vars kliniska bild kan likna EIP är bipolära syndrom, adhd och autistiskt syndrom. Med noggrann kartläggning av symtom och kliniskt förlopp kan tillstånden ofta särskiljas. Evidensbaserad psykoterapi som inte ger god effekt kan vid svåra symtom kombineras med läkemedel Utredning och diagnostik EIP är en kriteriediagnos och innefattar beskrivning och skattning av två fenomenologiskt och etiologiskt skilda uttryck, dels ett dysfunktionellt relaterande till sig själv och andra, dels psykopatologiska drag av temperament och symtom på neurobiologisk grund. Detta avspeglas i diagnoskriterierna som innefattar både specificerade situationsberoende beteenden samt affektiva och neurokognitiva symtom (Faktaruta 1). För diagnosen EIP ska inre upplevelser och beteenden påtagligt avvika från vad som förväntas i personens sociokulturella miljö. Mönstret ska vara framträdande i flera olika sammanhang, orsaka lidande och försämrad social funktion. Det varaktiga mönstret ska inte kunna förklaras bättre utifrån någon annan psykiatrisk problematik, vara effekt av någon substans (illegal drog, läkemedel) eller annat medicinskt tillstånd. För barn och ungdomar ska i utredningen alltid ingå en noggrann kartläggning och bedömning av barnets utveckling, livshändelser samt tidigare och aktuella psykosociala situation. Information från närstående och andra personer som känner individen väl är av stor betydelse. Diagnostiska instrument för barn med misstänkt personlighetsstörning är framtagna men finns inte översatta till svenska, till exempel The Childhood Interview for DSM-IV Borderline Personality Disorder (CI-BPD) (10). För äldre tonåringar kan Structured Clinical Interview for DSM-IV Personality Disorders (SCID II) (11), som finns översatt till svenska för vuxna, vara kliniskt användbart. Behandling Mål och syfte med behandling vid EIP behöver individualiseras efter symtombild och funktionsgrad. Generellt vid EIP syftar behandlingen till att 1. förbättra interpersonella färdigheter och utveckla mer adaptiva sätt att relatera till sig själv och andra 2. hantera och reglera affekter och impulser 3. identifiera vidmakthållande faktorer och reducera hinder för förbättring som psykiatrisk samsjuklighet, skadligt bruk av substanser eller brister i miljö och omhändertagande. En effektiv behandling vid EIP hos barn och ungdomar bör grunda sig på ett psykoterapeutiskt arbete med integrerat individ- och familjeperspektiv. Den psykoterapeutiska behandlingen ska, om denna inte är tillräcklig eller vid samtidig annan problematik, kompletteras med psykosociala stödinsatser och eventuell medicinering. Obehandlad samsjuklighet kan vidmakthålla symtom och förhindra behandlingsinsatser för EIP. Psykiatrisk samsjuklighet bör därför utredas och behandlas enligt respektive tillstånds riktlinjer hos patienter med EIP. Terapeutisk behandling vid EIP Behandling av personlighetssyndrom består av psykoterapeutiska modeller med fokus på de personella, interpersonella och beteendemässiga svårigheterna. Beteenden i fokus för den terapeutiska behandlingen vid EIP kan i första hand vara självskadehandlingar, affektreglering och risktagande. Efter stabilisering kan annat fokus för den terapeutiska behandlingen vara aktuellt. Flera psykoterapeutiska behandlingsmodeller vid EIP har visat sig ha bättre effekt jämfört med Treatment As Usual (TAU), till exempel Dialektisk beteendeterapi (DBT), Mentaliseringsbaserad terapi (MBT), Transference-focused Therapy (TFP) och Interpersonell terapi vid EIP (IPT-EIP) (12). Ännu finns endast enstaka studier publicerade med begränsat antal deltagande individer. Generellt kan man säga att psykoterapeutiska behandlingar vid EIP som visat positiv effekt karakteriseras av att de är manualbaserade, tidsbegränsade och leds av en kunnig terapeut. Faktaruta 1. Emotionellt instabil personlighetsstörning diagnoskriterier enligt ICD-10 (1). I kombination med de generella diagnostiska kriterierna för samtliga personlighetssyndrom ses ett genomgående mönster av påfallande impulsivitet samt instabilitet avseende mellanmänskliga relationer, självbild och affekter. Problematiken visar sig i ett flertal olika situationer och sammanhang, från adolescensen eller tidig vuxen ålder, och tar sig minst fem av följande uttryck: Stark rädsla inför att bli övergiven. Gör stora ansträngningar för att undvika separationer. Identitetsstörning: uttalad och ihållande instabilt avseende självbild eller känsla av sammanhållen personlig identitet. Återkommande känsla av tomhet. Kraftig pendling mellan olika känslolägen. Affektiv instabilitet. Stark irritation, ångest eller nedstämdhet som kan vara några timmar, till som mest några dagar. Instabila mellanmänskliga relationer som pendlar mellan intensiv beundran och extrem nedvärdering. Intensiv ilska som inte står i proportion till vad som väcker den samt svårigheter att kontrollera denna. Kortvariga överdrivet misstänksamma föreställningar eller övergående upplevelser av overklighetskänslor. Impulsivitet i minst två olika avseenden som kan leda till allvarliga konsekvenser för personen själv, till exempel skadligt bruk av droger, sex, mat eller pengar. Självskadebeteende, självmordstankar, återkommande självmordsförsök eller hot om självmord. 72 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

73 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Läkemedelsbehandling vid EIP Man uppskattar att så många som % av alla individer med EIP oavsett ålder idag medicinerar med psykofarmaka, ofta med flera läkemedel i kombination (13,14). Forskning kring psykofarmakologisk behandling vid EIP både hos vuxna och ungdomar är dock mycket sparsam och kunskapsutvecklingen på området är långsam. I en nyligen publicerad studie som undersökte vilka symtom patienter med diagnosen EIP behandlades med läkemedel för angavs depressivitet hos 52 %, affektinstabilitet hos 45 %, ångestproblematik hos 37 %, impulsivitet hos 35 %, dissociation hos 20 % och ilska/irritabilitet hos 19 % (14). Läkemedel som förskrevs var antidepressiva, neuroleptika, sedativa och stämningsstabiliserande antiepileptika i fallande ordning (14). Orsaker till användning av neuroleptika vid EIP Neuroleptikaförskrivning till barn och ungdomar både i Europa och USA ökar generellt och mer än hälften av förskrivningen sker utanför de av läkemedelsmyndigheterna godkända indikationerna (15,16). Bland de tillstånd som behandlas med neuroleptika off label ses ibland adhd, ångestsyndrom, sömnstörning, uppförandestörning, aggressivitet och depressivitet. Dessa olika tillstånd speglar delar av den symtomatologi man kan se vid EIP. Att neuroleptika förskrivs vid EIP kan antas bero på flera samverkande faktorer. Neuroleptika har kliniskt observerad god och relativt snabb effekt på flera av delsymtomen vid EIP. Neuroleptika är anxiolytiskt, stämningsstabiliserande och kan minska utagerande och aggressivt beteende. Sederande neuroleptika som olanzapin och quetiapin kan vara effektiva när EIP är kombinerad med svår sömnstörning och minskar då eventuellt behov av bensodiazepiner och annan sömnmedicinering. De nyare atypiska neuroleptika (SGA) har ett brett farmakologiskt anslag med ökad möjlighet till monoterapi och mer fördelaktiga biverkningsprofiler jämfört med första generationens neuroleptika. Ungdomar med EIP är en komplex, behandlingsmässigt utmanande och resurskrävande patientgrupp med högt lidande och stort riskbeteende. Ur ett verksamhetsperspektiv kan en observerad ökande förskrivning av neuroleptika till ungdomar med EIP och vissa andra tillstånd kanske också ha bottnat i ett behov av att kunna erbjuda en insats med relativ snabb effekt. Evidensläget för läkemedel vid EIP Evidensläget för läkemedelsbehandling vid EIP för vuxna har fram till år 2014 systematiskt kartlagts av bland annat Cochrane Collaboration (13,17) och sammanfattas här för varje läkemedelsgrupp som underlag till vägledning vid medicinering av ungdomar. Den kliniska bilden vid EIP är heterogen och effektstudierna fokuserar ofta på olika delsymtom och använder olika effektmått, vilket försvårar jämförelser. Läkemedel som har utvärderats för EIP är stämningsstabiliserande antiepileptika, neuroleptika och antidepressiva. Stämningsstabiliserare Valproat är testat i tre randomiserade kontrollerade studier (RCT) med plasmanivåer mellan 25 och 120 mikrogram/ml och visar signifikant förbättring gällande interpersonella symtom, ilska, suicidalitet och depressivitet. Biverkningarna är relativt milda men valproat rekommenderas inte till kvinnor på grund av hormonella biverkningar. Lamotrigin är undersökt i en RCT med dos 200 mg/dag och har visat signifikant effekt på ilska och impulsivitet. Topiramat är testat i tre olika RCT:s i dos mg/ dag och visar signifikant effekt på interpersonella symtom, ilska, impulsivitet, aggressivitet, ångest och generell psykopatologi. Biverkningarna är relativt milda. Karbamazepin är utvärderat i en RCT men visade inte någon signifikant effekt på något delsymtom vid EIP. Sammantaget visar topiramat, lamotrigin och valproat god effekt på kärnsymtomen impulsivitet och affektinstabilitet men ingen effekt för kognitiva/perceptuella symtom. För SSRI ses inget vetenskapligt stöd för effekt på kärnsymtomen vid EIP Neuroleptika Olanzapin i dos 5 10 mg/dag har på vuxna undersökts i sex olika RCT:s. Blygsam men signifikant effekt i tre av dessa studier påvisades för affektinstabilitet, ilska, ångest och psykotiska symtom. Quetiapin har i ett par öppna okontrollerade studier visat god effekt på impulsivitet, ilska och allmän funktion. En av dessa gjordes på barn och ungdomar i åldern 9 17 år med EIP. Dosering i ungdomsstudien varierade mellan 75 och 600 mg/dag och ungdomarna följdes under 24 veckor. Signifikant effekt konstaterades på allmän funktionsnivå, aggressivitet, irritabilitet och suicidalitet (18). Quetiapin har för vuxna utvärderats i en RCT och ytterligare två RCT:s är påbörjade men ännu inte publicerade. Signifikant positiv effekt sågs för interpersonella symtom, affektiva symtom, ilska och kognitiva symtom. Den publicerade RCT:n jämförde effekten av två olika doser av quetiapin i depotform, 150 respektive 300 mg/dag mot placebo. Signifikant förbättring sågs vid båda doserna. Att medicinera med 300 mg/dag gav inte bättre effekt men mer uttalade biverkningar (19). Observera att både olanzapin och quetiapin har i några av studierna visat tendens att hos vissa patienter öka självskadehandlingar och suicidalt beteende. Ziprasidon i medeldos 84,1 mg/dag har i en RCT inte visat någon signifikant förbättring gällande symtom vid EIP. För risperidon, paliperidon, aripiprazol och klozapin finns det idag endast öppna okontrollerade studier på EIP och inga RCT:s. Sammantaget uppvisar neuroleptika hos främst vuxna med EIP visst stöd för signifikanta effekter på kognitiva/perceptuella symtom, impulsivitet och affektdysreglering gällande ilska, men inte på ångest och depressivitet. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

74 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Antidepressiva Fem RCT:s, varav fyra med fluoxetin, har inte visat signifikant effekt på något av kärnsymtomen vid EIP, det vill säga kognitiva/perceptuella symtom, impulsivitet eller affekt-instabilitet. Evidensen för SSRI är således svag och antidepressiva kan inte generellt rekommenderas för EIP. Antidepressiva ska däremot övervägas vid samsjuklighet med ångestsyndrom, OCD (tvångssyndrom) eller depression, och då enligt riktlinjer för respektive tillstånd. Kosttillskott med omega-3-fettsyror En studie av en liten grupp ungdomar med EIP och hög risk för psykos visade signifikant förbättring gällande generell funktion och psykotiska symtom vid intag av kosttillskott med vissa omega-3-fettsyror (20). Två RCT:s på vuxna har visat positiva effekter gällande depressivitet och suicidalitet (17). Läkemedelsbehandling av ungdomar med EIP Allmän bakgrund Evidensbaserad psykoterapeutisk behandling är alltid förstahandsbehandling vid personlighetssyndrom. Läkemedelsbehandling kompletterar den terapeutiska behandlingen om denna inte ger tillfredsställande symtomlindring eller förbättring av allmän funktion. Läkemedelsbehandling syftar också till att patienten ska kunna delta i och tillgodogöra sig den terapeutiska behandlingen. När psykiatrisk samsjuklighet föreligger rekommenderas att denna behandlas innan medicinering för EIP påbörjas. Adekvat behandling av den psykiatriska samsjukligheten är ofta en viktig förutsättning för behandling vid EIP. Det finns vårdprogram för vuxna med EIP som omfattar läkemedelsrekommendationer. Dock skiljer sig riktlinjerna kraftigt åt mellan olika länder, som till exempel USA och England (21,22), där man i England inte rekommenderar medicinering vid EIP och i USA föreslår medicinering ur flera läkemedelsgrupper baserat på symtomatologin. Läkemedel som kan leda till beroende eller vara dödliga vid intoxikation ska generellt undvikas till patienter med EIP (Faktaruta 2). Det finns inga godkända läkemedel med indikationen EIP i Sverige eller internationellt, varken för vuxna eller barn. Evidensen gällande effekt av förskrivna läkemedel är låg på grund av brist på robusta studier (13,23 24). Behandlingsprinciper och läkemedelsalgoritmer för ungdomar med EIP som presenteras här är således off label och vilar på en begränsad vetenskaplig grund och ska tolkas med stor försiktighet. Läkemedelsbehandling kan trots brist på evidens ha god effekt och antas vara prognostiskt betydelsefull för vissa ungdomar med EIP. Försiktighetsprincipen bör gälla och kunskap om läkemedlets risker och biverkningsprofil ska vägas mot dess eventuella nytta. Detta ställer den behandlande läkaren inför en klinisk utmaning att, utifrån symtom, svar på annan behandling, grad av lidande och funktionsnedsättning, avgöra när det föreligger tillräcklig indikation att inleda läkemedelsbehandling vid EIP. Faktaruta 2. Råd vid behandling av EIP med läkemedel. Läkemedelsbehandling ska inte vara första behandlingsalternativ. Läkemedel ska ges för specifika symtom som tillägg till psykoterapeutisk behandling. Sträva efter monoterapi. Behandla fastställd psykiatrisk samsjuklighet först. Undvik läkemedel som kan vara dödliga vid intoxikation eller leda till missbruk. Utvärdera läkemedelsbehandlingen systematiskt. Sträva efter tidsmässigt begränsade behandlingsperioder. Diagnostiken vägleder Läkemedelsbehandling vid EIP är symtombaserad. Den individuella symtombilden vid EIP varierar stort. För en del individer kan impulsivitet och irritabilitet vara huvudsymtom, för andra ångest och själskadebeteende eller kognitiva/ perceptuella symtom. En noggrann diagnostik är därför en förutsättning för framgångsrik medicinering. Den läkemedelsbehandlingen riktas mot tre dimensioner av kärnsymtom vid EIP: a) Affektinstabilitet: Symtom som snabba och oproportionerliga stämningsväxlingar av ångest, ilska och depressivitet. b) Impulsivitet: Symtom som impulsivt beteende, utagerande, risktagande och självskadehandlingar. c) Kognitva/perceptuella symtom: Innefattar dissociativa symtom i form av derealisation och depersonalisation samt symtom som till exempel överdriven misstänksamhet, röst- och synhallucinationer (24). Läkemedelsbehandling av ungdomar med EIP kan inledas först efter en systematisk och individuell kartläggning av dessa kärnsymtom, psykiatrisk samsjuklighet, samt skattningar av symtomens svårighetsgrad, grad av lidande och grad av funktionsnedsättning. Därefter preciseras vilka kärnsymtom och delsymtom behandlingen riktas mot samt hur effekten ska utvärderas. Stämningsstabiliserande antiepileptika (lamotrigin, topiramat eller valproat) kan utifrån biverkningsprofil och positiv effekt på impulsivitet, ilska och affektdysreglering prövas i första hand vid självskadehandlingar, affektinstabilitet och suicidalitet. Neuroleptika kan vara indicerat som del av behandlingen till ungdomar som uppvisar svårare grad av EIP med stort lidande och uttalat funktionsnedsättande affektinstablitet, ilska, ångest, dissociation, paranoida föreställningar eller psykossymtom. Stämningsstabiliserande antiepileptika bör först ha provats och utvärderats. Quetiapin är det neuroleptikum som har visst, men fortfarande ringa, vetenskapligt stöd vid EIP hos ungdomar (18). Quetiapin har, jämfört med det hos vuxna studerade alternativet olanzapin, en mer fördelaktig biverkningsprofil och rekommenderas därför idag som förstahandsval av neuroleptika (Tabell I). 74 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

75 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Tabell I. Kosttillskott och läkemedel att överväga vid EIP i de fall psykoterapeutisk behandling ger otillräcklig effekt och psykiatrisk samsjuklighet är behandlad. Kosttillskott Målsymtom Klinisk bild Preparat Evidensgrad Omega-3-fettsyror: EPA 700 mg + DHA 480 mg (20) Affektinstabilitet Impulsivitet Vid måttliga till svåra symtom. Ej läkemedel Evidensgrad 4 Rekommendationsgrad C Läkemedel Målsymtom Klinisk bild Preparat Evidensgrad Stämningsstabiliserande antiepileptika Affektinstabilitet Impulsivitet Ilska Självskadehandlingar Suicidhandlingar Vid måttliga till svåra symtom. Lamotrigin Topiramat Valproat Evidensgrad 4 Rekommendationsgrad C Neuroleptika Kognitiva/perceptuella symtom Dissociation Psykossymtom Vid svåra och funktionsnedsättande symtom eller när antiepileptika inte ger tillräcklig effekt. Quetiapin depottablett Evidensgrad 4 Rekommendationsgrad C Dosering av quetiapin vid EIP Den dos av quetiapin i depotform som visat signifikant effekt hos vuxna är 150 mg/dag. Doser över 150 mg till vuxna har inte visat ytterligare effekt. Effekt av lägre doser är inte utvärderad. Effektiv dos kan vara individuell och principen bör vara att hitta lägsta effektiva dos till varje individ. Att börja med lägre doser till ungdomar och systematiskt utvärdera effekten rekommenderas. Quetiapin i depotform doseras en gång/dag, ger en jämnare effekt över dygnet och har inte lika uttalad sedation som tabletter med omedelbar frisättning. Uppföljning Efter insättning av läkemedel till patienter med EIP är det viktigt att kliniskt följa upp både effekt på målsymtom och eventuella biverkningar i form av ökad agitation, disinhibering, ökad suicidalitet, sömnstörning eller annan allvarlig försämring. Man behöver också kontinuerligt utvärdera nytta/risk efter varje ny ordination. Behandlingen bör ske inom en fast vårdkontakt i ett tvärprofessionellt team. Kontinuitet i vårdrelationen är avgörande för säker behandling och behandlingsutfall. Se även Faktaruta 2. OBS! Vid neuroleptikabehandling av ungdomar ska riktlinjer för insättning och somatiska kontroller alltid följas, även vid låga doser. Se behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Vårdorganisation och säkerhetsaspekter Insättning Läkemedlet man väljer bör vara testat i åtminstone en RCT som visat positiv effekt gällande det aktuella symtom man vill behandla. Behandlingsalternativ och val av preparat bör diskuteras med ungdomen och närstående med strävan efter följsamhet till ordination och hantering av säkerhetsaspekter. Detta är av särskilt stor betydelse för denna patientgrupp, med hög risk för suicidhandlingar och läkemedelsintoxikation. Monoterapi rekommenderas i första hand. Patient och närstående bör vara väl informerade om möjliga biverkningar och hur tecken på försämring kan yttra sig. Patient och närstående bör ha möjlighet att ta kontakt med sin mottagning dagtid om försämring uppkommer samt ha en skriftlig säkerhetsplan för att hantera akuta situationer. Förslag på utvärderingsinstrument: SCID-II (Structured Clinical Interview for DSM-IV Personality Disorders) kan användas efter en bestämd behandlingstid för att utvärdera om diagnoskriterierna för EIP fortsatt är uppfyllda. CGAS (The Children s Global Assessment Scale) DSHI-9 (Deliberate Self-Harm-Inventory-9 item version) (25) för patienter med självskadebeteende. DERS (Difficulties in Emotion Regulation Scale) (26) för patienter med emotionell dysreglering. Behov av heldygnsvård eller antal suicidhandlingar per bestämt tidsintervall kan vara ett användningsbart utvärderingsmått. ZAN-BPD (Zanarini Rating Scale for Borderline Personality Disorder) är en semistrukturerad intervju, där de nio kriterierna för EIP mäts dimensionellt på operationaliserade skalsteg från 0 till 4 (27). Skalan används internationellt i effektstudier och finns även som självskattningsformulär. Den är ännu inte översatt till svenska. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

76 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Underhållsbehandling och utsättning Det finns inga evidensbaserade riktlinjer gällande behandlingslängd av läkemedel vid EIP. Sträva efter så kort behandlingstid som möjligt. Vid utebliven effekt trots adekvat dostitrering eller om biverkningar upplevs oacceptabla ska medicineringen avbrytas. Vid partiell remission bör man aktivt ta ställning till dosjustering, tillägg av annat läkemedel eller byte av preparat. Vid förbättring till remission kan liknande resonemang som vid flera andra psykiatriska tillstånd appliceras. För att minska risken för försämring kan behandlingen fortgå i ytterligare 3 6 månader för att därefter sättas ut genom försiktig nedtrappning under 3 4 veckor, ibland långsammare. Utsättning ska planeras under en stabil livsfas. En del individer kan behöva underhållsmedicinering över längre tid. Referenser 1. World Health Organisation. The ICD-10 classification of Mental and Behavioral Disorders. Diagnostic criteria for research. Geneva: American Psychiatric Association. (2013) Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Arlington,VA: American Psychiatric Publishing. Svensk ensamrätt Pilgrim Press AB. Kriterierna återges i delvis förkortad form med tillstånd av förlaget. 3. Kaess M, Brunner R, Chanen A. Borderline Personality Disorder in Adolescence. Pediatrics. 2014;4: Kienast T, Stoffers J, Bermpohl F, et al. Borderline personality disorder and comorbid addiction: epidemiology and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2014;111: Feenstra DJ, Busschbach JJ, et al. Prevalence and comorbidity of axis I and axis II disorders among treatment refractory adolescents admitted for specialized psychotherapy. J Pers Disord. 2011;25: Johnson JG, Cohen P, Kasen S, et al. Cumulative prevalence of personality disorders between adolescence and adulthood. Acta Psychiatr Scand. 2008;118: Chanen AM, Jovev M, Djaja D, et al. Screening for borderline personality disorder in outpatient youth..j Pers Disord. 2008;22: Links PS, Soloff PH. Textbook of Personality Disorders: Assessing and managing suicide risk. 2nd Edition. Washington DC: American Psychiatric Publishing; Tomko RL, Trull TJ, Wood PK, et al. Characteristics of borderline personality disorder in a community sample: comorbidity, treatment utilization, and general functioning. J Pers Disord. 2014;28: Sharp C, Ha C, Michonski J, et al. Borderline personality disorder in adolescents: evidence in support of the Childhood Interview for DSM-IV Borderline Personality Disorder in a sample of adolescent inpatients. Compr Psychiatry. 2012;53(6): First MB, Gibbon M, Spitzer RL, et al: Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis II Personality Disorders, (SCID-II). Washington, D.C.: American Psychiatric Press, Inc., Stoffers JM, Völlm BA, Rücker G, et al. Psychological therapies for people with borderline personality disorder; Cochrane Database Syst Rev. 2012;CD Stoffers JM, Lieb K. Pharmacotherapy for borderline personality disorder--current evidence and recent trends. Curr Psychiatry Rep. 2015;17: Paton C, Crawford MJ, Bhatti SF, et al. The use of psychotropic medication in patients with emotionally unstable personality disorder under the care of UK mental health services. J Clin Psychiatry. 2015;76:e Penfold RB, Stewart C, Hunkeler EM, et al. Use of Antipsychotic Medications in Pediatric Populations: What Do the Data Say? Curr Psychiatry Rep. 2013;15: Bachmann CJ, Lempp T, Glaeske G, et al. Antipsychotic Prescription in Children and Adolescents An Analysis of Data From a German Statutory Health Insurance Company From 2005 to Dtsch Arztebl Int. 2014;111: Stoffers JM, Völlm BA, Rücker G, et al. Pharmacological interventions for borderline personality disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2010;CD Podobnik J, Foller Podobnik I, Grgic N, et al. The effect of add-on treatment with quetiapine on measures of depression, aggression, irritability and suicidal tendencies in children and adolescents. Psychopharmacology (Berl). 2012;220: Black AW, Zanarini MC, Romine A, et al. Comparison of Low and Moderate Dosages of Extended-Release Quetiapine in Borderline Personality Disorder: A randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled trial. Am J Psychiatry. 2014;171: Amminger GP, Chanen AM, Ohmann S. Omega-3 fatty acid supplementation in adolescents with borderline personality disorder and ultra-high risk criteria for psychosis: a post hoc subgroup analysis of a double-blind, randomized controlled trial. Can J Psychiatry. 2013;58: American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Borderline Personality Disorder. Am J Psychiatry. 2001;158(10 Suppl): National Collaborating Centre for Mental Health (UK). Borderline Personality Disorder: Treatment and Management. NICE Clinical Guideline No. 78. Leicester (UK): British Psychological Society & Royal College of Psychiatrists; Mercer D, Douglass AB, Links PS. Meta-analyses of mood stabilizers, antidepressants and antipsychotics in the treatment of borderline personality disorder: effectiveness for depression and anger symptoms. J Pers Disord. 2009;23: Ingenhoven T, Lafay P, Rinne T. Effectiveness of pharmacotherapy for severe personality disorders: meta-analyses of randomized controlled trials. J Clin Psychiatry. 2010;71: Bjärehed J, Lundh LG. Deliberate self-harm in 14-year-old adolescents: how frequent is it, and how is it associated with psychopathology, relationship variables, and styles of emotional regulation? Cogn Behav Ther. 2008;37: Gratz KL, Roemer L. Multidimensional assessment of emotion regulation and dysregulation: Development, factor structure, and initial validation of the Difficulties in Emotion Regulation Scale. J Psychopathol Behav Assess. 2004;26: Zanarini MC, Vujanovic AA, Parachini EA, et al. Zanarini Rating Scale for Borderline Personality Disorder (ZAN-BPD): a continuous measure of DSM-IV borderline psychopathology. J Pers Disord. 2003;17: Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 76 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

77 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Neuroleptika vid drogutlösta psykoser hos barn och ungdomar Juan Figueroa Sammanfattning Det verkar saknas studier av neuroleptikabehandling hos ungdomar med drogutlösta psykoser. Det som idag finns är evidensbaserade riktlinjer för behandling av alkohol- och drogmissbruk bland ungdomar. Däremot har ett fåtal studier gjorts av neuroleptikabehandling hos vuxna vid psykoser förorsakade av droger. Under 2014 vårdades 61 ungdomar på Maria Ungdom enligt LPT (Lagen om psykiatrisk tvångsvård) med diagnoserna drogutlöst psykos, ospecifikt förvirrat tillstånd, aggressiv beteendestörning och agitation. Vid de här tillstånden har olanzapin använts som förstahandsval vid akutbehandling. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den november Författaren ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Inledning På Maria Ungdom behandlas unga mellan 12 och 20 års ålder med missbruksproblem och psykiatrisk komorbiditet. Vi använder oss av de evidensbaserade riktlinjer som finns för behandling av alkohol- och drogmissbruk bland ungdomar, men några specifika studier som rör behandling med neuroleptika av ungdomar med drogutlöst psykos finns inte. Däremot har ett fåtal studier gjorts vad gäller behandling av droganvändning bland vuxna. Bakgrund Vi har under de senaste åren på Maria Ungdom noterat en ökning av antalet unga som drabbas av psykos, framför allt utlösta av intoxikationer med syntetiska cannabinoider (Spice). Enligt en kartläggning som redovisades i media (1) vårdades ungdomar för psykisk störning orsakad av droganvändning i slutenvård i Sverige under Det är en ökning med 107 % jämfört med 2004 då 871 personer i samma åldersgrupp med samma problematik behandlades. I artikeln hänvisades också till statistik från Socialstyrelsen som visade att antalet unga patienter som vårdas för olika typer av psykoser har ökat varje år sedan År 2010 vårdades 453 unga människor för psykos och 2013 vårdades 541 unga människor i sluten vård. Anledningen till att fler ungdomar drabbas av psykos tros vara att fler använder droger, men Socialstyrelsen betraktar dessa uppgifter som något osäkra. Studier Det finns en studie som behandlar tillståndet amfetaminutlöst psykos hos vuxna, där man jämför haloperidol och olanzapin i behandling. Där har man sett att effekten är i det närmaste likvärdig av båda substanserna. Man studerade 58 vuxna patienter som hade amfetaminutlöst psykos. Hälften av patienterna (29 stycken) fick haloperidol och andra hälften fick olanzapin. Kliniskt svarade båda grupperna redan den första veckan. Nittiotre procent av patienterna som fått olanzapin och 79 % av patienterna som fått haloperidol visade kliniska förbättringar i slutet av behandlingen, som pågick i fyra veckor. Skillnaderna i behandlingseffekt mellan grupperna var inte statistiskt signifikanta, men framför allt de extrapyramidala biverkningarna var något mindre bland dem som behandlats med olanzapin (2). I en tidigare vuxenstudie från 2001 använde man sig av olanzapin för behandling av missbruk av kokain samt designade droger som ecstacy och MDMA. Studiens slutsats är att det finns få kliniska resultat som kan visa effekt av olanzapin på missbruk av kokain och designade droger. Man konstaterade att olanzapin möjligen kan användas som stöd för att minska missbruket av kokain och designade droger, men att fler studier behövs (3). Det verkar saknas studier av neuroleptikabehandling hos ungdomar med drogutlösta psykoser År 2012 gjorde Álvarez och medarbetare en genomgång av tolv olika randomiserade studier med sammanlagt 681 vuxna patienter på användning av antipsykotiska läkemedel mot kokainberoende. Deras slutsats var att det inte finns tillräcklig evidens för att rättfärdiga användning av antipsykotiska läkemedel mot kokainberoende (4). Behandling Akutvård Maria Ungdom har bedrivit LPT-vård sedan Våra riktlinjer för läkemedelsbehandling vid psykoser, förvirringstillstånd, agitation och aggressivt beteende har tagits över dels från barnpsykiatrin, dels från lathunden från vuxenberoendeakuten. Under 2014 vårdades 61 ungdomar på Maria Ungdom enligt LPT (Lagen om psykiatrisk tvångsvård) med diagnoserna drogutlöst psykos, ospecifikt förvirrat tillstånd, aggressiv beteendestörning och agitation. Vid de här tillstånden har olanzapin använts som förstahandsval för akutbehandling. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

78 BAKGRUNDSDOKUMENTATION Hos patienter med höggradig alkoholintoxikation, oklar drogpåverkan och agitation har prometazin-injektioner använts (licensläkemedel). Patienterna har stannat på akutmottagningen i en till flera dagar. Om det psykotiska tillståndet inte har upphävts har patienterna remitterats vidare till barnpsykiatrin om de varit under 18 år, eller till vuxenpsykiatrin. På Maria Ungdom märks en ökning av antalet unga som drabbas av psykos, framför allt utlösta av Spice Vissa patienter med kvarvarande, lindriga psykotiska symtom har följts upp under några veckor. Då har valet av neuroleptika gjorts med hänsyn till potentiell viktuppgång och extrapyramidala biverkningar. De läkemedel som här använts har varit olanzapin, quetiapin och aripiprazol. En observation har varit att en del ungdomar får upprepade psykotiska symtom om de återfaller i missbruk. Akuta amfetaminpsykoser är ofta svåra att särskilja från icke drogutlösta psykoser och därför är det viktigt att utesluta om en psykotisk patient har tagit droger. Försiktighet rekommenderas vid all användning av neuroleptika i akutbehandling, på grund av risken för blodtrycksfall och i värsta fall cirkulationskollaps. I samtal med medicinskt ansvarig läkare på Beroendeakuten i Stockholm framkom att han under en tioårsperiod har observerat två fall av blodtrycksfall och cirkulationskollaps, i båda fallen vid behandling med haloperidol. Amfetamin har en sympatomimetisk verkan som i viss mån dämpas av dopaminantagonister, men inte i sådan grad att det resulterar i dramatiska blodtrycksfall. Någon särskild interaktion mellan centralstimulantia och dopaminantagonister som ytterligare skulle öka risken finns inte beskriven (5). Cannabis Det finns en hel del vetenskap som visar ett samband mellan användning av cannabis och akuta förvirringstillstånd. Höga doser av cannabis har i flera undersökningar beskrivits ge upphov till ett negativt rus. I en studie gjord i södra London (6) har man konstaterat att högkoncentrerad cannabis i olika beredningar (skunk) är associerat med psykotiska störningar. Att cannabis kan utlösa panikattacker och psykoser hos individer med särskild sårbarhet vet man sedan tidigare. Det är även väl känt att THC (tetrahydrocannabinol) stimulerar ökad frisättning av dopamin i samma område av hjärnan där man har uppmätt förhöjda halter av dopamin hos individer med schizofreni. Syntetiska cannabinoider (Spice) medför en större psykosrisk i jämförelse med de naturliga cannabinoiderna, samtidigt som de har en påtagligt negativ påverkan på olika organ. Agiterat delirium Viktigt att nämna om behandlingen av vissa drogrelaterade psykosliknande tillstånd som skulle kunna tänkas drabba även ungdomar är excited delirium syndrome (agiterat delirium), som är ett livshotande tillstånd där bensodiazepiner utgör grunden i behandlingen. Där kan dock användning av neuroleptika vara en viktig komponent för att bryta agitationen. Tillståndet är ovanligt, men den ökade förekomsten av läkemedel och drogsubstanser som verkar på de dopaminerga systemen (exempelvis metylfenidat, MDPV (metylendioxipyrovaleron), alfa-pvp (α-pyrrolidino-pentiofenon) har lett till att detta är något som måste uppmärksammas. Långvarig psykos En mängd olika psykoaktiva substanser, såsom amfetamin, marijuana och hallucinogener, kan utlösa psykotiska syndrom. Om psykosen utvecklas i nära anslutning till drogintaget kan differentialdiagnosen vara relativt lätt att ställa. Det är betydligt svårare om akuta psykotiska tillstånd bryter ut längre tid efter drogintaget och utvecklas till ett mer kroniskt psykotiskt syndrom. Det finns inga klara riktlinjer för hur lång tid av drogfrihet som är nödvändigt innan man kan ställa diagnosen schizofreni, men enligt World Psychiatric Association ökar risken betydligt för att det ska röra sig om schizofreni om en person fortfarande uppvisar psykotiska symtom efter en drogfri period på 2 6 veckor (7). Referenser 1. Svensson F. Fler unga drogar sig in i psykos. Svenska Dagbladet Leelahanaj T, Kongsakon R, Netrakom P. A 4-week, double-blind comparison of olanzapine with haloperidol in the treatment of amphetamine psychosis. J Med Assoc Thai. 2005;88 Suppl 3:S Baño Rodrigo MD. Uso de la olanzapina en el tratamiento del abuso de drogas estimulantes. Una revisión. Trastornos Adictivos. 2001;03(Mong.2): Alvarez Y, Perez-Mana C, Torrens M, et al. Antipsychotic drugs in cocaine dependence: a systematic review and meta-analysis. J Subst Abuse Treat. 2013;45(1): Franck J, Nylander I. Beroendemedicin. 2:1 ed. Lund: Studentlitteratur AB; 2011, Di Forti M, Marconi A, Carra E, et al. Proportion of patients in south London with first-episode psychosis attributable to use of high potency cannabis: a case-control study. Lancet Psychiatry. 2015;2(3): Svenska Psykiatriska Föreningen Schizofreni. Kliniska riktlinjer för utredning och behandling. 78 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

79 Neuroleptika vid anorexia nervosa hos barn och ungdomar Ulf Wallin BAKGRUNDSDOKUMENTATION Sammanfattning Det finns en uttalad brist på evidensbaserade behandlingsmetoder vid anorexia nervosa. Då sjukdomen ofta är mycket allvarlig och det inte finns framgångsrika behandlingsmetoder, är det inte ovanligt att patienterna behandlas med olika läkemedel som saknar empiriskt stöd. För tio år sedan började det komma fallrapporter och kohortstudier som talade för positiva effekter av olanzapin på ångest och anorektiska tvångstankar. Därefter har det blivit allt vanligare att atypiska neuroleptika används vid behandling av anorexia nervosa. Det finns idag inget stöd i randomiserade kontrollerade behandlingsstudier för att använda atypiska neuroleptika vid behandling av anorexia nervosa hos barn och ungdomar. De hypoteser som finns om att dessa läkemedel skulle kunna hjälpa vissa svårt sjuka patienter, är idag inget som kan ingå i behandlingsrekommendationer för barn och ungdomar. Detta bakgrundsdokument sammanfattar aktuell vetenskap och erfarenhet inför expertmötet den november Författaren ansvarar för innehållet. Se även behandlingsrekommendation Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, lv.se/neuroleptikatillbarn. Bakgrund Anorexia nervosa är ett allvarligt och livshotande tillstånd som ofta föranleder intensiva och kostsamma behandlingsinsatser. Det finns ett mycket begränsat forskningsstöd för att kunna rekommendera någon specifik behandling. För barn och ungdomar är familjeterapi den behandling som har bäst stöd, medan det inte finns något stöd i forskningen för läkemedelsbehandling. Det är inte ovanligt att patienter med anorexia nervosa behandlas med flera olika läkemedel i hopp om att åstadkomma en förbättring. Det har genomförts flera studier med olika läkemedel, utan att någon säker effekt har påvisats för något av dem (1). Framför allt vad gäller SSRI (selektiva serotoninåterupptagshämmare) vet vi att en kropp i svält har svårt att få effekt av läkemedlet. Studier genomförda då patienterna har kommit ur svälten har dock inte heller visat någon effekt på anorexisjukdomen. Sedan mer än femton år tillbaka har det i klinisk praxis blivit allt vanligare att använda atypiska neuroleptika vid behandling av anorexia nervosa. Det finns studier på vuxna i USA som rapporterat en förskrivning på % (2,3). Under senare delen av 1990-talet började det komma fallbeskrivningar och kohortstudier som rapporterade positiva effekter, framför allt av olanzapin avseende ångest och tvångsmässiga anorektiska tankar. Detta inspirerade till ett ökat användande av atypiska neuroleptika. En av studierna (3) rapporterar om en fördubbling av förskrivningen från perioden till perioden En arbetsgrupp inom World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBG) som kallades Task Force on Eating Disorders gjorde en genomgång av litteraturen och skrev 2011 riktlinjer som har blivit mycket tongivande (1). Dessa riktlinjer har påverkat vad som står i de nationella riktlinjerna i USA (4), Australien och Nya Zeeland (5) samt även de svenska riktlinjerna som publicerades 2015 (6). Bedömningen i dessa riktlinjer är att olanzapin verkar vara ett lovande läkemedel vid behandling av anorexia nervosa, i varje fall för vissa undergrupper av patienter. De fann ett svagt stöd för att läkemedlet påskyndade viktuppgång, och att vissa undergrupper av patienter som har mycket stark ångest och uttalade anorektiska tvångstankar kunde ha nytta av läkemedlet. Författarna menade att dessa slutsatser även kan gälla övriga atypiska neuroleptika, dock med ännu svagare evidens. Det finns en uttalad brist på evidensbaserade behandlingsmetoder vid anorexia nervosa Översikt av forskningen När de ovan nämnda riktlinjerna skrevs hade det inte rapporterats några randomiserade kontrollerade studier på barn och ungdomar. Däremot fanns det en hel del fallstudier och kohortstudier som verkade stödja slutsatsen att atypiska neuroleptika kan vara till nytta för vissa undergrupper av svårare sjuka patienter. En anledning till att det dröjt med välgjorda studier på ungdomar är att det är förenat med stor svårighet att rekrytera tonåriga patienter med anorexia nervosa till läkemedelsstudier. Studier har fått ställas in (7) då det varit svårt att rekrytera försökspersoner. De studier som finns har granskats i tre välgjorda systematiska översikter som har genomfört metaanalyser (8 10). Två översikter, som inte är lika välgjorda, men som har fokuserat på barn och tonåringar (11 12) är nyligen genomförda. Dessa fem översikter tar upp samma studier och rapporterar om de sju randomiserade kontrollerade studier som är gjorda. Fem av studierna är gjorda med vuxna (13 17) varav en (16) har med patienter från 16 års ålder. Två studier är genomförda med ungdomar år gamla (18 19). De ovan nämnda riktlinjerna (1) utgår från de tre första studierna som är gjorda på vuxna (13 15), de övriga fyra studierna var inte publicerade när den litteraturgenomgången gjordes. Flera av de sju studierna har inte så många deltagande försökspersoner, den minsta studien har 15 deltagare (13) och den största har 41 deltagare (18). De övriga studierna har mellan 20 och 33 försökspersoner. Behandlingstiderna är överlag korta, mellan åtta och tolv veckor. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

80 BAKGRUNDSDOKUMENTATION De läkemedel som har studerats är olanzapin (fem studier: 13 16, 19), risperidon (18) och quetiapin (17). I behandlingsstudierna är det primära utfallsmåttet viktuppgång, och de sekundära utfallsmåtten är förbättring avseende ångest och anorektiska tvångstankar. I metaanalyserna framkommer inga skillnader till något av de ingående läkemedlens fördel De tre metaanalyserna överensstämmer med varandra. Ingen skillnad avseende viktuppgång mellan behandlad grupp och placebogrupp kunde konstateras. Vad gäller de sekundära utfallsmåtten kunde inte heller någon skillnad mellan grupperna konstateras. Enskilda studier har rapporterat effekter på dessa utfallsmått, dels avseende vikt (14,15), dels avseende ångest och anorektiska tvångstankar (12 15). Alla dessa studier var gjorda med vuxna. De två studierna på ungdomar visade ingen effekt på utfallsmåtten. I metaanalyserna framkommer inga skillnader till läkemedlens fördel en metaanalys (8) fann att atypiska neuroleptika snarare ökar ångestnivåerna. Det finns en möjlighet att läkemedlet har olika effekter på olika subgrupper av anorexia nervosa. Den rent restriktiva formen av anorexia nervosa är vanligast bland ungdomar, medan anorexia nervosa med hetsätning/självrensning förekommer i större utsträckning hos vuxna. Detta är inte så väl studerat, men det finns signaler om att anorexia nervosa med hetsätning/självrensning skulle kunna ha bättre nytta av de studerade läkemedlen, men det är inte visat än. I metaanalyserna framkommer att det är vanligare med biverkningar bland ungdomar än bland vuxna. I de två studierna på ungdomar rapporteras om förhöjt prolaktin för risperidon (18) och förhöjt insulin- och glukosvärde för olanzapin (19). I den senare studien konstaterar författarna avslutningsvis att den uteblivna effekten på sjukdomen anorexia nervosa, i kombination med de stegrade blodvärdena, avhöll dem från att genomföra en större randomiserad kontrollerad studie med olanzapin på ungdomar med restriktiv anorexia nervosa. De beskrivningar som finns, i en del kontrollerade falloch kohortstudier av ungdomar, om att dessa läkemedel kan ha effekt på svår ångest och anorektiska tvångstankar för vissa svårt sjuka patienter, kan motivera ett försiktigt användande av dessa mediciner. Rekommendationen är att en sådan medicinering bör skötas på specialiserade ätstörningsenheter (10). Dessa läkemedel har biverkningar som måste följas löpande, och man behöver en klar behandlingsplan för vad man förväntar sig för effekt och hur lång behandlingstiden ska vara. Dessutom saknas studier av längre tids behandling, vilket också bör leda till stor försiktighet. Slutsatser Det saknas stöd i randomiserade kontrollerade behandlingsstudier för att använda atypiska neuroleptika vid behandling av anorexia nervosa hos barn och ungdomar. Det finns rapporter om att dessa läkemedel kan hjälpa vissa svårt sjuka patienter med ångest och uttalade anorektiska tvångstankar, men det är inget som idag kan ingå i rekommendationer för barn och ungdomar. Referenser 1. Aigner M, Treasure J, Kaye W, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of eating disorders. World J Biol Psychiatry. 2011;12: Gable KN, Dopheide JA. Psychotropic medication use at a private eating disorders treatment facility: A retrospective chart review and descriptive data analysis. Curr Ther Res Clin Exp. 2005;66: Fazeli PK, Calder G, Miller KK, et al. Psychotropic medication use in anorexia nervosa between 1997 and Int J Eat Disord. 2012;45: Yager J, Devlin, MJ, Halmi KA, et al. Guideline Watch (August 2012): Practice Guideline for the treatment of patients with eating disorders, 3rd edition. APA 2012: Handbook/treatment/Eating_Disorders_Guideline_Watch.pdf. 5. Hay P, Chinn D, Forbes D, et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the treatment of eating disorders. Aust N Z J Psychiatry. 2014;48: Wallin U, af Sandeberg AM, Nilsson K et al. Ätstörningar: Kliniska riktlinjer för utredning och behandling. Svensk Psykiatri 13. Stockholm, Gothia, Norris ML, Spettigue W, Buchholz A, et al. Factors influencing research drug trials in adolescents with anorexia nervosa. Eat Disord. 2010;18: Dold M, Aigner M, Klabunde M, et al. Second-Generation Antipsychotic Drugs in Anorexia Nervosa: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Psychother Psychosom. 2015;84: Lebow J, Sim LA, Erwin PJ, et al. The effect of atypical antipsychotic medications in individuals with anorexia nervosa: a systematic review and meta-analysis. Int J Eat Disord. 2013;46: Kishi T, Kafantaris V, Sunday S, et al. Are antipsychotics effective for the treatment of anorexia nervosa? Results from a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2012;73:e van den Heuvel LL, Jordaan GP. The psychopharmacological management of eating disorders in children and adolescents. J Child Adolesc Ment Health. 2014;26: Balestrieri M, Oriani MG, Simoncini A, et al. Psychotropic drug treatment in anorexia nervosa. Search for differences in efficacy/tolerability between adolescent and mixed-age population. Eur Eat Disord Rev. 2013;21: Mondraty N, Birmingham CL, Touyz S, et al. Randomized controlled trial of olanzapine in the treatment of cognitions in anorexia nervosa. Australas Psychiatry. 2005;13: Brambilla F, Garcia CS, Fassino S, et al. Olanzapine therapy in anorexia nervosa: psychobiological effects. Int Clin Psychopharmacol. 2007;22: Bissada H, Tasca GA, Barber AM, et al. Olanzapine in the treatment of low body weight and obsessive thinking in women with anorexia nervosa: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 2008;165: Attia E, Kaplan AS, Walsh BT, et al. Olanzapine versus placebo for out-patients with anorexia nervosa. Psychol Med. 2011;41: Powers PS, Klabunde M, Kaye W. Doubleblind placebo-controlled trial of quetiapine in anorexia nervosa. Eur Eat Disord Rev. 2012;20: Hagman J, Gralla J, Sigel E, et al. A double-blind, placebo-controlled study of risperidone for the treatment of adolescents and young adults with anorexia nervosa: a pilot study J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011;50: Kafantaris V, Leigh E, Hertz S, et al. A placebo-controlled pilot study of adjunctive olanzapine for adolescents with anorexia nervosa. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2011;21: INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

81 Humanläkemedel LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, Entresto (sakubitril/valsartan) ATC-kod: C09DX04 Läkemedelsform, styrka: Filmdragerad tablett. Tre olika styrkor: 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg, 97 mg/103 mg (sakubitril/ valsartan) Innehavare av godkännande för försäljning: Novartis Europharm Ltd. Ombud: Novartis Sverige AB Datum för godkännande: 19 november 2015 Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation, dosering Entresto är avsett för behandling av kronisk symtomatisk hjärtsvikt hos vuxna med nedsatt ejektionsfraktion. Rekommenderad startdos för Entresto är 49 mg/51 mg två gånger dagligen, utom i de situationer som beskrivs nedan. Dosen bör fördubblas varannan till var fjärde vecka till måldosen 97 mg/103 mg två gånger dagligen, beroende på hur patienten tolererar behandlingen. Om patienten har tolerabilitetsproblem (systoliskt blodtryck [SBP] 95 mmhg, symtomatisk hypotension, hyperkalemi, försämrad njurfunktion) rekommenderas förändring av den samtidiga läkemedelsbehandlingen, tillfällig nedtitrering eller utsättning av Entresto. En startdos på 24 mg/26 mg två gånger dagligen och långsam dostitrering (en fördubbling var tredje till var fjärde vecka) rekommenderas för patienter som inte redan tar en ACE-hämmare eller ARB eller tar låga doser av dessa läkemedel. Behandlingen ska inte påbörjas hos patienter med serumkalium > 5,4 mmol/l eller med systoliskt blodtryck (SBP) < 100 mmhg. En startdos på 24 mg/26 mg två gånger dagligen bör övervägas för patienter med SBP 100 till 110 mmhg. En startdos på 24 mg/26 mg två gånger dagligen bör övervägas hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Eftersom det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet vad gäller patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning bör Entresto användas med försiktighet och en startdos om 24 mg/26 mg två gånger dagligen rekommenderas. Det finns ingen erfarenhet från patienter med terminal njursjukdom och användning av Entresto rekommenderas inte. Entresto bör inte ges samtidigt med en ACE-hämmare eller ARB. På grund av risken för angioödem vid användning samtidigt med en ACE-hämmare får behandling inte påbörjas förrän tidigast 36 timmar efter att ACE-hämmarbehandlingen avbrutits. Bakgrund Entresto är ett nytt läkemedel för behandling av patienter med hjärtsvikt som innehåller en kombination av två aktiva substanser, sakubitril och valsartan. Sakubitril blockerar nedbrytningen av natriuretiska peptider. Valsartan hör till gruppen angiotensin-receptorblockerare (ARB). Den farmakologiska basbehandlingen vid hjärtsvikt och nedsatt ejektionsfraktion utgörs idag av betablockad, ACEhämmare eller ARB och diuretika vid behov. Mineralkortikoidreceptorantagonister (MRA) kan användas som tillägg. Hjärtsviktspacemaker är ofta indicerat vid vänstersidigt skänkelblock. I huvudstudien (PARADIGM-HF) jämfördes Entresto med ACE-hämmaren enalapril med avseende på kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt. Verksam beståndsdel och läkemedelsform De aktiva beståndsdelarna är sakubitril och valsartan i form av ett natriumsaltkomplex. Både sakubitril och valsartan har begränsad vattenlöslighet. Läkemedelsformen är en konventionell tablett med snabb frisättning. Strukturformel för komplexet med sakubitril till vänster och valsartan till höger: INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

82 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Verkningsmekanism Entresto verkar genom samtidig hämning av neprilysin och renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). Sakubitril är en prodrug till den verksamma metaboliten sakubitrilat som hämmar neprilysin (neutralt endopeptidas), vilket leder till ökade mängder natriuretiska peptider. Via cykliskt guanosinmonofosfat (cgmp) kan detta motverka den neurohormonella aktiveringen, som leder till vasokonstriktion, nedsatt glomerulär filtrationshastighet och renalt blodflöde, natriumretention och remodellering, med fibros och hypertrofi, i samband med hjärtsvikt. Eftersom neprilysinhämmare även kan minska nedbrytningen av angiotensin II måste behandlingen kombineras med RAAS-blockad, i form av valsartan i Entresto. Det finns sedan tidigare ett visst stöd för att neprilysinhämning kan ha gynnsamma effekter vid hjärtsvikt. Omapatrilat är en neprilysinhämmare med mindre specifik verkningsmekanism där dock effekterna i en större hjärtsviktsstudie bara var marginellt bättre än ACE-hämmare. Omapatrilat givet i monoterapi ökade vidare risken för angioödem och har därför aldrig godkänts. Farmakokinetik Den form av valsartan som ingår i Entresto har högre biotillgänglighet än valsartan i andra marknadsförda tabletter: 26 mg, 51 mg och 103 mg valsartan i Entresto är likvärdigt med 40 mg, 80 mg respektive 160 mg valsartan i andra marknadsförda tabletter. Efter peroral administrering och upplösning av Entresto frisätts valsartan och en prodrug, sakubitril. Sakubitril metaboliseras vidare till den aktiva metaboliten sakubitrilat. Dessa når maximala plasmanivåer efter 1 2 timmar. Valsartan metaboliseras i begränsad omfattning och cirka 20 % av dosen återfinns i form av metaboliter. Efter peroral administrering utsöndras cirka 60 % av sakubitril (primärt som sakubitrilat) och cirka 13 % av valsartan och dess metaboliter i urinen. Resterande mängder utsöndras i feces. Halveringstiden från plasma för sakubitril, sakubitrilat och valsartan är cirka 1,4 timmar, 11 timmar respektive 10 timmar. Nedsatt njurfunktion: Vid måttlig nedsättning (egfr ml/min/1,73 m 2 ) ökade exponeringen av sakubitrilat 1,4 gånger och vid svår nedsättning (egfr ml/min/ 1,73 m 2 ) ökade exponeringen 2,2 gånger jämfört med patienter med mild nedsättning (egfr ml/min/1,73 m 2 ). Den största gruppen av patienter i huvudstudien hade en mild njurfunktionsnedsättning. Nedsatt leverfunktion: Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion ökade exponeringen för sakubitril med 1,5 respektive 3,4 gånger, för sakubitrilat med 1,5 respektive 1,9 gånger och för valsartan med 1,2 respektive 2,1 gånger, jämfört med hos matchande friska försökspersoner. Entresto har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, biliär cirros eller kolestas. In vitro-data visar att Entresto kan öka den systemiska exponeringen för OATP1B1- och OATP1B3-substrat, som till exempel statiner. Samtidig administrering av Entresto ökade C max för atorvastatin och dess metaboliter med upp till 2 gånger och AUC med upp till 1,3 gånger. Försiktighet ska därför iakttas när Entresto administreras samtidigt med statiner. Se produktresumén för övriga läkemedelsinteraktioner. Effekt PARADIGM-HF, huvudstudien Metoder Huvudstudien var en multinationell, randomiserad, dubbelblind studie med patienter där man jämförde Entresto med enalapril. Vuxna patienter med kronisk hjärtsvikt, NYHAklass II IV och reducerad ejektionsfraktion (LVEF 40 %, senare ändrad till 35 %) inkluderades. Primärt effektmått var det sammantagna resultatet avseende kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt. Patienter med systoliskt blodtryck < 100 mmhg, allvarlig njurfunktionsnedsättning (egfr < 30 ml/min/1,73 m 2 ) och allvarlig leverfunktionsnedsättning inkluderades inte och prospektiva studier av dessa patienter har inte gjorts. Annan hjärtsviktsbehandling var tillåten och innan patienterna deltog i studien var de väl behandlade med standardterapi i form av ACE-hämmare/ARB (> 99 %), betablockerare (94 %), mineralkortikoidantagonister (58 %) och diuretika (82 %). Femton procent hade utrustats med implanterbar defibrillator, varav cirka hälften hade en resynkroniseringsfunktion. Detta kan anses representativt för svensk behandlingstradition. Medelåldern var 64 år och 19 % var 75 år eller äldre. Vid randomiseringen bedömdes 70 % av patienterna ha hjärtsvikt NYHA-klass II, 24 % klass III och 0,7 % klass IV. Genomsnittlig LVEF var 29 % och 963 patienter (11,4 %) hade en LVEF vid baslinjen på > 35 % och 40 %. Patienterna var tvungna att avbryta pågående behandling med ACE-hämmare eller ARB och inleda en sekventiell inkörningsperiod, under vilken de behandlades med enalapril 10 mg två gånger dagligen i 15 dagar, följt av behandling med Entresto 49 mg/51 mg två gånger dagligen som ökades upp till 97 mg/103 mg två gånger dagligen under 29 dagar. Därefter randomiserades patienterna till den dubbelblinda perioden i studien, under vilken de fick antingen Entresto 97 mg/103 mg (n = 4 209) eller enalapril 10 mg (n = 4 233) två gånger dagligen. Behandlingstiden var i median 24 månader och vissa patienter behandlades i upp till 4,3 år. Resultat Under den sekventiella inkörningsperioden avbröt cirka 20 % av patienterna studien, varav över hälften på grund av en biverkan. På grund av studiedesignen kan de biverkningsfrekvenser som redovisas i produktresumén för den dubbelblinda perioden vara lägre än de som förväntas i klinisk praxis, speciellt hos ACE-hämmar-/ARB-naiva patienter. Entresto var överlägset enalapril vad gäller det primära effektmåttet: risken för kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning var lägre för Entresto (21,8 %) jämfört med enalapril (26,5 %), det vill säga en absolut riskreduktion om 4,7 % för kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt sammantaget. Den absoluta riskreduktionen var 3,1 % för enbart kardiovaskulär död och 2,8 % för enbart den första sjukhusinläggningen, se Tabell I. De enskilda Kaplan-Meier-kurvorna för de två komponenterna i det primära effektmåttet visade samma mönster som i Figur INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

83 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Tabell I. PARADIGM-HF, översikt effektresultat (medianbehandlingstid 24 månader). Entresto N = 4 187* n (%) Enalapril N = 4 212* n (%) Riskkvot (95 % KI) Relativ riskreduktion p-värde** Primärt sammansatt effektmått: kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning pga. hjärtsvikt 914 (21,8) (26,5) 0,80 (0,73; 0,87) 20 % 0, Ingående komponenter i det primära sammansatta effektmåttet Kardiovaskulär död 558 (13,3) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20 % 0,00004 Första sjukhusinläggning pga. hjärtsvikt 537 (12,8) 658 (15,6) 0,79 (0,71; 0,89) 21 % 0,00004 Sekundärt effektmått Mortalitet oavsett orsak 711 (17,0) 835 (19,8) 0,84 (0,76; 0,93) 16 % 0,0005 * Komplett analys-set, ** Ensidigt p-värde. Figur 1. Kaplan-Meier-kurvor för det primära sammansatta effektmåttet, tid till kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning. KM-uppskattning av kumulativ sviktfrekvens (%) Enalapril (N = 4 212) Entresto (N = 4 187) P < 0,0001 HR (95 % KI) 0,798 (0,731; 0,871) Tid sedan randomisering (dagar) Antal i riskzonen Entresto Enalaparil Riskreduktionen jämfört med enalapril var likartad i undergrupper baserade på kön, ålder, etniskt ursprung, geografi, njurfunktion, diabetes eller hypertoni i anamnesen, tidigare hjärtsviktsbehandling, förmaksflimmer och ejektionsfraktion. En trend till en något mer uttalad reduktion av sjukhusinläggningar för hjärtsviktsundergruppen NYHAklass II jämfört med NYHA-klass III observerades. För de få patienter som tillhörde NYHA-klass IV (60 stycken) observerades också en trend för skillnaden i primärt effektmått som var konsistent med den för hela studiepopulationen. Även patienter med mycket låg ejektionsfraktion eller uttalad symtomatologi kan därför förväntas svara på behandlingen, förutsatt att behandlingen tolereras (se nedan). Patienter med hjärtsviktsdiagnos sedan mindre än ett år tillbaka utgjorde 30 % av studiepopulationen. Effekten i denna subgrupp skiljde sig inte från patienterna med längre sjukdomsduration. Subjektiva symtom associerade med hjärtsvikt utvärderades som ett sekundärt effektmått med Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). En skillnad på 5 poäng i KCCQ bedömdes som kliniskt relevant. Vid 8 månader hade 31,1 % i Entresto-gruppen jämfört med 30,6 % i enalaprilgruppen rapporterat en sådan förbättring. En försämring på minst 5 poäng rapporterades hos 30,9 % i Entresto-gruppen jämfört med 35,3 % i enalapril-gruppen (odds ratio 0,82 [95 % KI: 0,74; 0,90]). I explorativa analyser observerades att färre patienter försämrades i NYHA funktionsklass i Entresto-gruppen jämfört med i enalapril-gruppen (absolut skillnad i incidens 1,6 %), och något fler förbättrades (skillnad 1,8 %). Dessa skillnader var statistiskt signifikanta (p = 0,0002). För det sekundära effektmåttet försämrad njurfunktion (mätt som uttalad egfr-sänkning eller ESRD) observerades en liten, icke signifikant numerisk fördel för de Entrestobehandlade patienterna (incidens 94 mot 108 enalaprilbehandlade patienter). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

84 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA TITRATION, en stödjande studie Två olika upptitreringsscheman för Entresto jämfördes i TITRATION, en 12-veckors stödjande studie som inkluderade 538 patienter med hjärtsvikt (NYHA-klass II IV) och systolisk dysfunktion. Patienter hade fått varierande doser av ACE-hämmare eller ARB innan studien eller hade inte tidigare behandlats med dessa. Patienterna fick en startdos av Entresto på 24 mg/26 mg två gånger dagligen, som först upptitrerades till 49 mg/51 mg två gånger dagligen och därefter till måldosen 97 mg/103 mg två gånger dagligen, under antingen en 3-veckors- eller 6-veckorsregim. Fler patienter som inte tidigare hade behandlats med ACEhämmare eller ARB eller stod på låga doser (motsvarande < 10 mg enalapril/dag) kunde uppnå och stå kvar på Entresto 97 mg/103 mg vid upptitrering under 6 veckor (85 %) än under 3 veckor (74 %). För patienter som tidigare hade behandlats med enalapril > 10 mg/dag eller valsartan > 160 mg/dag var motsvarande siffror 84 % och 83 %, det vill säga en snabbare upptitrering tolererades bättre i den gruppen. Säkerhet Säkerhetsdatabasen vid godkännandet av Entresto omfattade totalt nästan personer: patienter med hjärtsvikt, patienter med hypertension och 870 friska frivilliga. I huvudstudien PARADIGM-HF var behandlingstiden i median 24 månader och vissa patienter behandlades i upp till 4,3 år med Entresto. Behandlingsavbrott på grund av en biverkan under den dubbelblinda perioden i PARADIGM-HF-studien inträffade hos 450 patienter som behandlades med Entresto (10,7 %), respektive 516 patienter som behandlades med enalapril (12,2 %). De vanligaste biverkningarna var hypotension, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion, se Tabell II. Symtomatisk hypotension har rapporterats i kliniska studier, i synnerhet hos patienter 65 år, patienter med njursjukdom och patienter med lågt systoliskt blodtryck vid behandlingsstart. Vid insättande och under dostitrering ska blodtrycket kontrolleras med jämna intervall. Behandlingen bör inte initieras vid systoliskt blodtryck < 100 mmhg. Entresto är kontraindicerat hos patienter med tidigare angioödem i anamnesen. Om angioödem utvecklas ska Entresto omedelbart sättas ut och patienten ska behandlas och övervakas. Entresto får inte administreras på nytt. På grund av den ökade risken för angioödem får Entresto aldrig ges samtidigt som ACE-hämmare. Behandling med Entresto får påbörjas tidigast 36 timmar efter att behandling med ACEhämmare avbrutits. Svarta patienter har en ökad risk att utveckla angioödem. Entresto kan öka risk för hyperkalemi och monitorering av serumkalium rekommenderas, särskilt hos patienter med riskfaktorer. Behandling ska inte påbörjas om serumkalium är > 5,4 mmol/l. Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B), eller med ASAT-/ALAT-värden som överstiger den övre gränsen för normalvärdet med mer än det dubbla. Allvarligt nedsatt leverfunktion, biliär cirros och kolestas var exklusionskriterier i PARADIGM-HF-studien och användning av Entresto är därför kontraindicerad vid dessa tillstånd. Erfarenhet finns endast från ett tiotal patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion och bland dessa verkar dock biverkningsprofilen vara jämförbar med enalapril. Erfarenheterna av behandling av patienter som inte tidigare har medicinerat med ACE-hämmare eller ARB är begränsade och en lägre startdos rekommenderas till dessa patienter. Försiktighet ska också iakttas när patienter med NYHAfunktionsklass IV behandlas eftersom den kliniska erfarenheten av denna population är begränsad. Man ska observera att BNP inte är en lämplig biomarkör för hjärtsvikt hos patienter som behandlas med Entresto, eftersom BNP är ett neprilysinsubstrat. Tabell II. Rapporterade fall av hypotension, angioödem, nedsatt njurfunktion, hyperkalemi, hosta och kognitiv svikt under den dubbelblinda perioden i PARADIGM-HF. Biverkan Hypotension Med symtom Med symtom och systoliskt blodtryck < 90 mmhg Hyperkalemi Serumkalium > 5,5 mmol/l Serumkalium > 6,0 mmol/l Entresto N = n (%) 591 (14,1) 113 (2,7) 678 (16,1) 181 (4,3) Enalapril N = n (%) 389 (9,2) 59 (1,4) 729 (17,2) 236 (5,6) Nedsatt njurfunktion Serumkreatinin 221 mikromol/l 139 (3,3) 189 (4,5) Angioödem 19 (0,5) 10 (0,2) Hosta 477 (11,4) 601 (14,2) Kognitiv svikt inkl. demens Demens 86 (2,1) 12 (0,3) 83 (2,0) 15 (0,4) 84 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

85 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Neprilysin är ett av flera enzymer som bryter ner amyloid-β (Aβ). En teoretisk risk med produkten är att neprilysinhämning skulle öka ackumulering av Aβ och visst stöd till detta finns från prekliniska studier hos apa. Amyloid-β och framför allt isoformen Aβ(1 42) har setts bilda plack i hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom. Amyloid-β(1 42) i cerebrospinalvätska är vanligtvis sänkt hos patienter med Alzheimers sjukdom och detta har använts som en av biomarkörerna för sjukdomen. Amyloid-β har också hittats som utfällningar i ögat hos patienter med åldersrelaterad makuladegeneration. Hos friska frivilliga behandlade med Entresto sågs ingen påverkan på Aβ(1 42) och Aβ(1 40) i cerebrospinalvätska under en tvåveckorsstudie, men isoformen Aβ(1 38) ökade. Det finns ingen känd sjukdom som karakteriseras av ökade nivåer av Aβ(1 38). Ingen tendens till ökad risk för biverkningar associerade med centrala nervsystement, makuladegeneration, kognitiva funktioner eller demens har rapporterats i de kliniska studierna under den mer än fyra år långa uppföljningen. Systematiska kognitiva tester ingick inte i PARADIGM-HF-studien. Planerade säkerhetsstudier efter godkännandet Riskhanteringsplanen (RMP) sammanfattar åtgärder för att läkemedlet ska användas så säkert som möjligt. Fem nya studier är listade i RMP:n för Entresto och de finala resultaten väntas om cirka fem år. Tillgängliga resultat från dessa studier kommer att följas av myndigheterna vid periodiska säkerhetsuppdateringar för Entresto. Tre av studierna är observationella och använder sig av databaser från Europa och USA. Målet är bland annat att studera förekomsten av biverkningar hos patienter som inte tidigare har behandlats med ACE-hämmare eller ARB samt att ytterligare kartlägga interaktionen med statiner. Den potentiella risken relaterad till Aβ kommer att kartläggas vidare. En randomiserad studie planeras för att jämföra kognitiv funktion och amyloida plack hos hjärtsviktspatienter med bevarad ejektionsfraktion behandlade med Entresto eller valsartan. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Läkemedelsverkets värdering Dödlighet och sjuklighet i hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion är hög trots framsteg i den farmakologiska behandlingen under de senaste decennierna. Entresto, som kombinerar RAAS-blockad med neprilysinhämning, innebär en ny farmakologisk princip och bedöms utgöra ett värdefullt alternativ till ACE-hämmare eller ARB i behandlingen av kronisk symtomatisk hjärtsvikt hos vuxna med nedsatt ejektionsfraktion. Entresto minskade signifikant risken för kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt samt dödlighet oavsett orsak. Riskreduktionen var i samma storleksordning som sågs på 1990-talet i studier som jämförde enalapril med placebo. Erfarenheterna av att behandla patienter som inte tidigare har behandlats med ACE-hämmare eller ARB är begränsade. Effekten hos ACE-hämmar-/ARB-naiva skiljer sig rimligtvis inte från vad som setts i studiepopulationen förutsatt att måldosen av Entresto tolereras. Få patienter med NYHA-klass IV vid behandlingsstart var med i huvudstudien. Låg startdos och omsorgsfull upptitrering rekommenderas i alla dessa patientgrupper. Med tanke på att hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion har en allvarlig prognos och att läkemedlet har dokumenterad effekt på dödlighet, har osäkerheten om teoretiska långtidsbiverkningar över årtionden mindre betydelse för nytta/risk-värderingen. Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet: Phase III pivotal study. Efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction (HFrEF). The PARADIGM- HF trial. Study number CLCZ696B2314 (1). Phase II proof-of-concept study in HFpEF. Efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with HF (NYHA class II IV) and preserved ejection fraction (LVEF 45 %). The PARAMOUNT study. Study number CLCZ696B2214 (2). Phase II Dose titration in HFrEF. Safety and tolerability of initiating LCZ696 in HFrEF patients who were either ACEi/ARB naïve or who were taking various doses of ACEis or ARBs. The TITRATION study. Study number CLCZ696B2228. Litteratur En sammanfattande beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) 1. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014;371: DOI: /NEJMoa Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. The Lancet 2012;380: INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

86 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Gardasil 9 (vaccin mot humant papillomvirus [typ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58] [rekombinant, adsorberat]) ATC-kod: J07BM03 Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska, suspension. En dos = 0,5 milliliter. Innehavare av godkännande för försäljning: Sanofi Pasteur MSD Datum för godkännande: 10 juni 2015 Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation, dosering Gardasil 9 är indicerat för aktiv immunisering av individer från 9 års ålder mot följande HPV-sjukdomar: Premaligna lesioner och cancer som påverkar cervix, vulva, vagina och anus orsakad av HPV-typerna i vaccinet. Genitala vårtor (condyloma acuminata) orsakade av specifika HPV-typer. Gardasil 9 bör användas i enlighet med officiella rekommendationer. Individer 9 till och med 14 år: Gardasil 9 kan ges enligt ett 2-dosschema (0,5 ml vid 0 och 6 månader). Den andra dosen ska ges mellan 5 och 13 månader efter den första dosen. Om den andra vaccindosen ges tidigare än 5 månader efter den första dosen ska alltid en tredje dos ges. Alternativt kan Gardasil 9 ges enligt ett 3-dosschema (0,5 ml vid 0, 2 och 6 månader). Den andra dosen ska ges minst en månad efter den första dosen och den tredje dosen ska ges minst 3 månader efter den andra dosen. Alla tre doser ska ges inom en 1-årsperiod. Individer från och med 15 års ålder: Gardasil 9 ska ges enligt ett 3-dosschema (0,5 ml vid 0, 2 och 6 månader). Den andra dosen ska ges minst en månad efter den första dosen och den tredje dosen ska ges minst 3 månader efter den andra dosen. Alla tre doser ska ges inom en 1-årsperiod. Behovet av en påfyllnadsdos är inte fastställt. Personer som tidigare har vaccinerats i en serie om tre doser med tetravalent vaccin med HPV typ 6, 11, 16 och 18 (Gardasil eller Silgard), härefter benämnt qhpv-vaccin, kan få tre doser med Gardasil 9 (se avsnitt 5.1 i produktresumén). Pediatrisk population (barn under 9 år): Säkerhet och effekt för Gardasil 9 hos barn under 9 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1 i produktresumén). Kvinnor över 27 års ålder: Säkerhet och effekt för Gardasil 9 hos kvinnor som är 27 år och äldre har inte studerats (se avsnitt 5.1 i produktresumén). Vaccinet ska administreras genom intramuskulär injektion. Vaccinet ges företrädesvis i överarmens deltoidmuskel eller i lårets anterolaterala del. Gardasil 9 får inte injiceras intravaskulärt, subkutant eller intradermalt. Bakgrund Humant papillomvirus (HPV) är ett dubbelsträngat DNAvirus som överförs bland annat sexuellt och, med preferens, infekterar differentierade epitelceller i hud eller slemhinna. Nära 100 % av fallen av cervixcancer orsakas av HPV-infektion. HPV är dessutom starkt relaterat till vaginal- och analcancer samt även till vissa cancerformer i vulva, penis och orofarynx. Icke-cancerogena HPV-typer orsakar genitala vårtor (kondylom). HPV typ 16 och 18 orsakar de allra flesta fallen av cervixcancer och analcancer, medan HPV typ 6 och 11 orsakar de flesta fallen av könsvårtor. Ytterligare fem HPV-typer (typ 31, 33, 45, 52 och 58) innebär en hög risk för att utveckla cancer och orsakar omkring 20 % av fallen av cervixcancer. Generellt sett är HPV orsaken bakom cirka 5 % av all cancersjukdom i världen. Globalt sett är cervixcancer den fjärde vanligaste cancerformen bland kvinnor, efter bröst-, kolorektal- och lungcancer (1). Uppskattningsvis inträffar cirka nya fall per år, varav fler än hälften av de drabbade dör i sin sjukdom (2). Cirka 80 % av fallen av cervixcancer inträffar bland kvinnor i utvecklingsländer (3). I Sverige rapporterades, år 2014, 549 nya fall av cervixcancer (4) och cirka 140 kvinnor beräknas årligen avlida i sjukdomen i Sverige (5). Incidensen av cervixcancer har i Sverige reducerats med upp till 80 % sedan införandet av gynekologisk cellprovtagning i slutet av 1960-talet (5 6). Excision av pre-cancerösa höggradiga genitala dysplasier ligger bakom framgången med screeningprogrammen. Under år 2013 har, i Europa, antalet fall av anogenital cancer relaterade till HPV-infektion uppskattats till , antalet pre-cancerösa anogenitala förändringar relaterade till HPV-infektion till mellan och samt antalet fall av kondylom relaterade till HPV-infektion till mellan och (7). Infektion med HPV är den vanligaste sexuellt överförbara sjukdomen både i Sverige och globalt. En majoritet av sexuellt aktiva män och kvinnor smittas med HPV under sin livstid, av vilka några få procent av kvinnorna beräknas utveckla cervixcancer (1,8). De flesta HPV-infektioner i cervix är asymtomatiska och fler än 90 % läker ut spontant inom två år (9). Kvarstående HPV-infektion är en viktig riskmarkör för progressiv sjukdom och kan efter lång tid (vanligen år mellan smitta och cancerutveckling) resultera i måttlig eller grav dysplasi som i sin tur kan leda till invasiv cancer (10). 86 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

87 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Immunsvaret mot naturlig HPV-infektion är vanligen svagt och utvecklas först efter flera månader. Detekterbara antikroppar mot HPV induceras enbart hos % av infekterade kvinnor, vilka dock anses förenade med utläkning (11,12). Durationen av det förmodade antikroppsskyddet mot reinfektion är ofullständigt känt liksom det cellmedierade immunsvarets roll vid HPV-infektion. Svårighetsgraden av HPV-infektion hos immunsupprimerade indikerar dock att även det cellulära försvaret är viktigt. Man har i djurstudier, med analoga papillomvirus, sett att skyddseffekten mot HPV-infektion av vacciner baserade på L1-viruslika partiklar (VLP) förmedlas via ett specifikt antikroppssvar. Prekliniska experiment har vidare, genom passiv överföring av immunserum, demonstrerat att HPVantikroppar skyddar mot infektion. Hypotesen för skydd i människa är att vaccininducerade antikroppar interfererar med HPV-transmission genom att binda till och neutralisera virus innan inträdet i basalcellen. Dagens tillgängliga vacciner mot HPV är således avsedda som profylaktiska vaccin och bör företrädesvis ges innan sexualdebut. Sedan den 1 januari 2010 är vaccinering mot HPV införd i allmänna vaccinationsprogrammet och erbjuds flickor i årskurs 5 6. Gardasil 9 är ett adjuvansinnehållande, icke-infektiöst, rekombinant 9-valent vaccin. Det är tillverkat av höggradigt renade viruslika partiklar (VLP) från det huvudsakliga L1-kapsidproteinet från samma fyra HPV-typer (typ 6, 11, 16 och 18) som i tetravalent HPV-vaccin (qhpv; eg Gardasil/ Silgard), samt från ytterligare fem HPV-typer (typ 31, 33, 45, 52 och 58). Dessa fem ytterligare virustyper orsakar en dryg femtedel av alla fall av cervixcancer, vilket indikerar att Gardasil 9 har potential att erbjuda en bredare skyddseffekt jämfört med qhpv-vaccin. Verksam beståndsdel och läkemedelsform De aktiva substanserna är höggradigt renat, icke-infektiöst protein från följande typer av HPV: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 och 58. Proteinerna är framställda i jästceller (Saccharomyces cerevisiae) med hjälp av rekombinant DNA-teknik och föreligger i form av VLP. Dessa VLP är adsorberade på amorft aluminiumhydroxifosfatsulfat-adjuvans (0,5 milligram Al). En dos vaccin (0,5 ml) innehåller: HPV typ 6 L1-protein 30 mikrogram HPV typ 11 L1-protein 40 mikrogram HPV typ 16 L1-protein 60 mikrogram HPV typ 18 L1-protein 40 mikrogram HPV typ 31 L1-protein 20 mikrogram HPV typ 33 L1-protein 20 mikrogram HPV typ 45 L1-protein 20 mikrogram HPV typ 52 L1-protein 20 mikrogram HPV typ 58 L1-protein 20 mikrogram Övriga innehållsämnen är: natriumklorid, L-histidin, polysorbat 80, natriumborat och vatten för injektionsvätskor. Produkten finns som injektionsvätska i form av suspension i förfylld spruta. Klinisk effekt Godkännandet av Gardasil 9 baseras på fyra pivotala kliniska studier (001, 002, 003 och 009) samt tre stödjande studier (005, 006 och 007). Ytterligare en pivotal studie (010) har genomförts efter godkännandet, med avsikt att förändra sedan tidigare godkänd doseringsregim. Syftet med de åtta kliniska studierna presenteras i Tabell I. Skyddseffekt av Gardasil 9 Skyddseffekten av Gardasil 9 har visats dels genom en direkt effektstudie (studie 001; HPV typ 31, 33, 45, 52 och 58) och dels indirekt genom serologisk överbryggning mellan immunogenicitetsdata för Gardasil 9 och effektdata för qhpv-vaccin (studie 001 och 009; HPV typ 6, 11, 16 och 18). Tabell I. Presentation av de kliniska studier som ingick i utvecklingsprogrammet för Gardasil 9. Studie 001 Del A Del B Syfte Identifiering av optimal dos av Gardasil 9. Utvärdering av skyddseffekten av Gardasil 9 i jämförelse med qhpv-vaccin (HPV typ 31, 33, 45, 52 och 58), samt utvärdering av immunogenicitetsdata för serologisk överbryggning till redan kända effektdata för qhpv-vaccin (HPV typ 6, 11, 16, 18). 002 Utvärdering av immunsvar för Gardasil 9 hos ungdomar 9 15 år samt kvinnor år. 003 Utvärdering av immunsvar för Gardasil 9 hos män år och kvinnor år. 009 Utvärdering av immunsvar för Gardasil 9 hos flickor 9 15 år, samt användning av immunogenicitetsdata för serologisk överbryggning till redan kända effektdata från studier med qhpv. 010 Utvärdering av immunsvar för Gardasil 9 vid administrering enligt ett 2-dosschema hos individer 9 14 år gamla. 005 Utvärdering av immunsvar för Gardasil 9 vid samtidig administrering av andra vacciner. 006 Utvärdering av immunsvar för Gardasil 9 hos flickor/kvinnor som tidigare vaccinerats med qhpv-vaccin. 007 Utvärdering av immunsvar för Gardasil 9 vid samtidig administrering av andra vacciner. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

88 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Skyddseffekten av Gardasil 9 har utvärderats i en dubbelblind, randomiserad fas II-/III-studie (001), inkluderande totalt kvinnor i åldrarna år (del B). I studien undersöktes hur många av kvinnorna som fick Gardasil 9 som utvecklade sjukdom (tillväxt eller cancer) på grund av HPV-infektion som orsakats av HPV typ 31, 33, 45, 52 och 58, i jämförelse med kvinnor som fått qhpv-vaccin. Studierna var inte placebokontrollerade, då vaccination mot HPV redan är rekommenderat och implementerat i många länder. Således användes i stället qhpv-vaccin som komparator eftersom det inte anses försvarbart att undanhålla någon vaccin mot HPV. Effekten mot HPV typ 6, 11, 16 och 18 bedömdes primärt genom användning av en överbryggande strategi i vilken man avsåg identifiera jämförbar immunogenicitet för Gardasil 9 och qhpv-vaccin (studie 001 och 009). Studie 001, del A och B Studie 001 bestod av två delar, A och B. Del A utgjordes av en fas IIb-studie med målet att hitta rätt dos av vaccinet. I denna delstudie utvärderades immunogenicitet och säkerhet hos tre olika dosformuleringar (låg-, medel-, högdos) av Gardasil 9 och jämfördes med resultaten för qhpv-vaccin. Del B var en fas III-studie där effekt, immunogenicitet och säkerhet hos Gardasil 9 studerades med qhpv-vaccin som komparator. Gardasil 9 och qhpv-vaccin administrerades på dag 1 samt efter 2 och 6 månader. Baserat på resultat från del A, valde man att gå vidare till fas III med den medelhöga dosen. Försökspersoner i delstudie A som fått låg- eller högdos Gardasil 9 slutförde därmed studien vid månad 7 medan deltagare som fått medelhög dos Gardasil 9, alternativt qhpv-vaccin, samt deltagare i delstudie B följdes upp till 54 månader avseende effekt och immunogenicitet. Studie 001 del B, effekt av Gardasil 9 mot HPV typ 31, 33, 45, 52 och 58 Provtagning och utvärdering Ett omfattande och i förväg specificerat testprogram användes för att diagnostisera HPV-relaterad sjukdom. Alla försökspersoner lämnade 1) pinnprov från cervix, vagina och vulva; 2) gynekologiskt cellprov (Pap-test) för cytologisk undersökning samt prov för HPV-PCR varje halvår fram till och med månad 54. Försökspersoner med misstänkt förändring i cellproven kolposkoperades och, om misstanken kvarstod vid kolposkopi, biopserades. Standardiserade undersökningar av yttre genitalia företogs vid varje planerat halvårsbesök och biopsi togs vid misstänkt HPV-relaterad genital lesion. En blindad extern expertkommitté bestående av fyra patologer användes för att fastställa primära histologiska endpoints. Patologerna var desamma som under utvecklingsprogrammet för qhpv-vaccin. För att uppfylla fallkriterierna krävdes att HPV-DNA detekterades i samma vävnadsprov. Endpoints En av de allvarligaste sjukdomarna som orsakas av HPV är cervixcancer. Det är dock inte möjligt att göra kliniska studier som utvärderar skyddseffekten på cancer eftersom tiden mellan infektion och uppkomst av cancer i regel är 20 år och man idag kirurgiskt avlägsnar medel- till höggradiga genitala dysplasier. I utvecklingsprogrammet för Gardasil 9 användes därför histologiskt verifierad cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) grad 2/3 och adenokarcinom in situ (AIS) som surrogatmarkörer för cervixcancer. Syftet med effektdelen av studie 001 var att demonstrera att Gardasil 9, i jämförelse med qhpv-vaccin, reducerar incidensen av: En komposit endpoint av HPV 31/33/45/52/58- relaterad CIN grad 2/3, AIS, invasiv cervixcancer, intraepitelial neoplasi i vulva (VIN) grad 2/3, vaginal intraepitelial neoplasi (VaIN) grad 2/3, vulvacancer eller vaginalcancer (primär endpoint) HPV 31/33/45/52/58-relaterad kvarstående infektion (sekundär endpoint) HPV 31/33/45/52/58-relaterad cervikal, vaginal eller vulvaförändring/sjukdom (oavsett grad; sekundär endpoint) Studerad population De primära effektanalyserna utfördes i en per-protokolleffekt (PPE)-population, i vilken försökspersonerna uppfyllde följande kriterier: 1. Alla tre vaccindoserna administrerade inom ett år från inklusion 2. Seronegativa för relevanta vaccin-hpv-typer dag 1 3. PCR-negativa för HPV-DNA för relevanta vaccin- HPV-typer dag 1 och månad 7 4. Inga väsentliga protokollavvikelser Effekten mättes med början från månad 7, det vill säga en månad efter tredje dosen, fram till och med månad 54. Effekten analyserades också i olika Modifierade Intention-To-Treat (MITT)-populationer, varav den viktigaste för generalisering av avsedd klinisk praxis var HN-TS (HPV-Naiv typ-specifik population) som inkluderade individer som fått åtminstone en dos och var HPV-naiva dag 1. Effekten utvärderades med början en månad efter första dosen. Resultat Totalt 52 % av försökspersonerna var naiva (PCR-negativa och seronegativa) för alla nio relevanta HPV-typer vid inklusionen. Gardasil 9 var effektiv i att förhindra HPV 31-, 33-, 45-, 52- och 58-relaterad kvarstående infektion och sjukdom i jämförelse med qhpv-vaccin, vilket är presenterat i Tabell II. Gardasil 9 minskade även incidensen av HPV 31-, 33-, 45-, 52- och 58-relaterade avvikelser i cellprov och biopsier av cervix, vagina och vulva samt cervixingrepp som slutlig terapi (Tabell II). Anala förändringar/analcancer studerades inte specifikt i effektstudien för Gardasil 9. Istället användes en överbryggande strategi som utgick från effektresultat för qhpv-vaccin mot analsjukdom respektive skyddseffekt av Gardasil 9 mot cervikal, vaginal och vulvasjukdom. Slutsatsen drogs att Gardasil 9 sannolikt har effekt även mot anala cellförändringar/analcancer orsakade av de nio HPV-typer som ingår i vaccinet. Inga fall av cervixcancer, VIN 2/3, vulva- eller vaginalcancer diagnostiserades i PPE-populationen. Den övergripande effekten av Gardasil 9 mot HPV 31/33/45/52/58-relaterad 88 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

89 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Tabell II. Effektanalys av Gardasil 9 mot HPV typ 31, 33, 45, 52 och 58-relaterad sjukdom i PPE-populationen, kvinnor år. Effektvariabel för sjukdom Gardasil 9 N = qhpv-vaccin N = % Effekt (95 % KI) n Antal fall n Antal fall CIN* 2/3, AIS*, cervixcancer, VIN* 2/3, VaIN* 2/3, vulvacancer, vaginalcancer ,7 (80,9; 99,8) CIN 2/3 eller AIS CIN 2 CIN ,1 (83,5; 99,9) 96,9 (81,5; 99,8) 100,0 (39,4; 100,0) VIN 2/3, VaIN 2/ ,0 ( 71,5; 100,0) Kvarstående infektion 6 månader Kvarstående infektion 12 månader Cervikalt ingrepp (konisering/leep) som slutlig terapi ,0 (94,6; 97,1) ,7 (95,1; 97,9) ,2 (75,0; 96,8) N = antal individer randomiserade för respektive vaccinationsgrupp som fick minst en injektion n = antal individer som bidrar till analysen *Förklaring av förkortningar, se föregående sida höggradig cervikal, vaginal och vulvasjukdom var 96,7 % (95 % KI: 80,9; 99,8) i jämförelse med qhpv-vaccin, vilket innebär att Gardasil 9 markant reducerar risken för att utveckla HPV 31/33/45/52/58-relaterad höggradig cervikal (CIN 2 eller värre), vaginal (VaIN 2/3 eller värre) eller vulva- (VIN 2/3 eller värre) sjukdom hos kvinnor år gamla (komposit endpoint). Den sammanlagda effekten mot HPV 31/33/45/52/58-relaterad cervikal, vaginal och vulvasjukdom (oavsett grad; sekundär endpoint) var 97,1 % (95 % KI: 91,8; 99,2). Skyddseffekten i HN-TS-populationen stödde överlag den primära analysen i alla effektutvärderingar. Vaccineffekten mot HPV 31/33/45/52/58-relaterad höggradig cervikal, vaginal och vulvasjukdom var 91,7 % (95 % KI: 85,4; 95,4), vilket var något lägre än effekten i PPE-populationen. Detta resultat är förväntat, bland annat med tanke på det större antal doser vaccin som totalt sett administrerades i PPE-populationen. Resultatet går även i linje med vad som sågs i det kliniska utvecklingsprogrammet för qhpv-vaccin. Eftersom effekten av Gardasil 9 inte kunde utvärderas mot placebo utfördes ett antal explorativa analyser avseende vaccineffekt mot samtliga nio HPV-typer i Gardasil 9. Effekten av Gardasil 9 mot nedanstående variabler relaterade till HPV typ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 och 58 jämfört med qhpv-vaccin var: CIN 2 och värre: 94,4 % (95 % KI: 78,8; 99,0) med 2 fall av individer (Gardasil 9) respektive 36 fall av individer (qhpv-vaccin) CIN 3: 100 % (95 % KI: 46,3; 100,0) med 0 fall av individer (Gardasil 9) respektive 8 fall av individer (qhpv-vaccin) Cervikal biopsi: 95,9 % (95 % KI: 92,7; 97,9) med 11 fall av individer (Gardasil 9) respektive 262 fall av individer (qhpv-vaccin) Utförandet av cervikal slutlig terapi (inklusive slyngdiatermikonisering, LEEP eller konisering): 90,7 % (95 % KI: 76,3; 97,0) med 4 fall av individer (Gardasil 9) respektive 43 fall av individer (qhpv-vaccin) Resultaten från denna analys bekräftar tidigare nämnda resultat avseende den goda effekten hos Gardasil 9 i att reducera risken för cervikal, vaginal och vulvasjukdom relaterad till de nio typer av HPV som ingår i vaccinet. Studie 001 del B samt studie 009, jämförande immunsvar för bryggning av skyddseffekt avseende HPV typ 6, 11, 16 och 18 Metod Skyddseffekt mot de HPV-typer som ingår i både Gardasil 9 och qhpv-vaccin (typ 6, 11, 16 och 18) bedömdes genom en överbryggande strategi där man avsåg jämföra immunogeniciteten för Gardasil 9 och qhpv-vaccin (studie 001 del B, samt 009). Effekt mot kliniska endpoints fanns redan etablerade för qhpv-vaccin hos kvinnor i undersökta åldersgrupper sedan tidigare. Tanken med den överbryggande strategin var således att vid jämförbar immunogenicitet mellan individer som fått Gardasil 9 och qhpv-vaccin borde också skyddseffekten vara jämförbar i undersökta åldersgrupper. Jämförelse mellan Gardasil 9 och qhpv-vaccin med avseende på HPV typ 6, 11, 16 och 18 utfördes på en population av kvinnor i åldrarna år (studie 001) samt flickor i åldrarna 9 15 år (studie 009). En statistisk analys av likvär- INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

90 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA digheten (non-inferiority) utfördes vid månad 7 då geometriska medeltitrar (GMT) för anti-hpv 6, anti-hpv 11, anti- HPV 16 och anti-hpv 18 jämfördes mellan individer som fått Gardasil 9 och qhpv-vaccin. Studerad population De primära GMT-analyserna utfördes på en per-protokollimmunogenicitets (PPI)-population, i vilken individerna uppföljde följande kriterier: 1. Erhållit samtliga tre vaccinationer inom ett förbestämt antal dagar 2. Inga större avvikelser från studieprotokollet 3. Acceptabelt intervall mellan besöken för månad 6 och 7 4. Naiva (PCR- och seronegativa) för relevanta HPV-typer (typ 6, 11, 16 och 18) dag 1 5. PCR-negativa för relevanta HPV-typer (typ 6, 11, 16 och 18) fram till en månad efter tredje dosen (enbart studie 001) Resultat Jämförbara immunsvar för HPV typ 6, 11, 16 och 18 sågs hos kvinnor år och flickor 9 15 år som fått Gardasil 9 respektive qhpv-vaccin (Tabell III). Antikroppsnivåerna efter vaccination med Gardasil 9 bedömdes därmed tillräckliga för att skydda mot dessa fyra typer av HPV-infektion hos flickor och kvinnor 9 26 år gamla, baserat på tidigare påvisat skydd mot HPV-relaterad sjukdom efter qhpv-vaccination. Immunsvar mot Gardasil 9 Sammantaget blev mellan 99,6 och 100 % av de individer som fick Gardasil 9 seropositiva för antikroppar mot samtliga nio HPV-typer i vaccinet vid månad 7 i alla åldersgrupper. Gardasil 9 inducerade höga anti-hpv geometriska medeltitrar (GMT) en månad efter dos 3 i alla testade åldersgrupper. Extrapolering av effektresultat för Gardasil 9 från kvinnor år till ungdomar och män I studie 002 var anti-hpv-svaret vid månad 7 bland flickor och pojkar 9 15 år jämförbara med anti-hpv-svaret hos kvinnor år, för vilka klinisk skyddseffekt var känd från studie 001. Detsamma gällde i studie 003 för män i åldrarna år, där anti-hpv-svaret var jämförbart med det hos kvinnor i åldrarna år. Utifrån dessa resultat drogs slutsatsen att Gardasil 9 även har effekt (motsvarande den hos kvinnor år) hos 9 15-åriga flickor och pojkar respektive hos män år gamla. Tabell III. Jämförelse av immunsvar mellan Gardasil 9 och qhpv-vaccin för HPV-typerna 6, 11, 16 och 18 i en PPI-population av flickor och kvinnor i åldrarna 9 26 år. Population Anti-HPV 6 N (n) Gardasil 9 qhpv-vaccin Gardasil 9/qHPV-vaccin GMT (95 % KI) mmu * /ml N (n) GMT (95 % KI) mmu * /ml GMT kvot (95 % KI) 9 15 år 300 (273) 1 679,4 (1 518,9; 1 856,9) 300 (261) 1 565,9 (1 412,2; 1 736,3) 1,07 (0,93; 1,23) år (3 993) 893,1 (871,7; 915,1) (3 975) 875,2 (854,2; 896,8) 1,02 (0,99; 1,06) Anti-HPV år 300 (273) 1 315,6 (1 183,8; 1 462,0) 300 (261) 1 417,3 (1 274,2; 1 576,5) 0,93 (0,80; 1,08) år (3 995) 666,3 (649,6; 683,4) (3 982) 830,0 (809,2; 851,4) 0,80 (0,77; 0,83) Anti-HPV år 300 (276) 6 739,5 (6 134,5; 7 404,1) 300 (270) 6 887,4 (6 220,8; 7 625,5) 0,97 (0,85; 1,11) år (4 032) 3 131,1 (3 057,1; 3 206,9) (4 062) 3 156,6 (3 082,3; 3 232,7) 0,99 (0,96; 1,03) Anti-HPV år 300 (276) 1 956,6 (1 737,3; 2 203,7) 300 (269) 1 795,6 (1 567,2; 2 057,3) 1,08 (0,91; 1,29) år (4 539) 804,6 (782,7; 827,1) (4 541) 678,7 (660,2; 697,7) 1,19 (1,14; 1,23) N = antal individer randomiserade till respektive vaccinationsgrupp som fick minst en injektion n = antal individer som bidrog till analyserna * mmu = milli-merck-enheter 90 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

91 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Extrapolering av effektresultat för Gardasil 9/qHPVvaccin från unga till äldre kvinnor Inga studier har utförts på kvinnor äldre än 26 år. Avseende de fyra HPV-typerna som ingår i både Gardasil 9 och qhpvvaccin kan effekt av Gardasil 9 hos kvinnor år förväntas, baserat på: Demonstrerad hög effekt av qhpv-vaccin hos kvinnor år Jämförbart immunsvar för Gardasil 9 och qhpv-vaccin hos flickor och kvinnor 9 26 år Studie 002 I studie 002 jämfördes effekten av Gardasil 9 hos pojkar och flickor i åldrarna 9 15 år med effekten av Gardasil 9 hos kvinnor i åldrarna år. I studien ingick patienter. Huvudeffektmåttet var skyddande antikroppar mot HPV typ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 och 58 en månad efter tredje dosen, det vill säga månad 7. Studien visade att vaccinet stimulerar produktion av tillräckliga antikroppsnivåer mot samtliga nio typer av HPV hos 9 15-åringar jämfört med hos kvinnor år. Skyddseffekt av Gardasil 9 hos kvinnor år har sedan tidigare påvisats i en klinisk studie (studie 001). Studie 003 I studie 003 jämfördes antikroppsnivåerna mot samtliga nio HPV-typer vid månad 7 hos män i åldrarna år (1 103 heterosexuella män [HM], 313 män som har sex med män [MSM]) med dem hos kvinnor i åldrarna år. I denna studie såg man att Gardasil 9 stimulerade till liknande antikroppsnivåer hos unga män och kvinnor. Studie 010 I studie 010 jämfördes immunsvaret mot Gardasil 9 givet enligt ett 2-dosschema respektive ett 3-dosschema, hos individer i åldrarna 9 14 år. Antikroppssvar på de nio HPV-typerna efter vaccination med Gardasil 9 mättes i följande grupper: Flickor och pojkar 9 14 år som fick 2 doser med 6 eller 12 månaders mellanrum Flickor 9 14 år som fick 3 doser (vid 0, 2 och 6 månader) Kvinnor år som fick 3 doser (vid 0, 2 och 6 månader) En månad efter den sista dosen blev mellan 97,9 % och 100 % av försökspersonerna i samtliga grupper seropositiva för antikroppar mot de nio HPV-typerna i vaccinet. GMTvärden var högre hos flickor och pojkar som fått två doser Gardasil 9 (vid antingen 0 och 6 eller 0 och 12 månader) jämfört med kvinnor år som fått tre doser av Gardasil 9 (vid 0, 2 och 6 månader) för var och en av de nio HPVtyperna i vaccinet. Baserat på dessa data drogs slutsatsen att Gardasil 9 givet i en 2-dosregim har god effekt hos flickor och pojkar i åldrarna 9 14 år. Varaktighet av antikroppssvar och skyddseffekt mot HPV-typer ingående i Gardasil 9 I en pågående förlängningsfas av studie 001 och 002 utvärderas effekt, immunogenicitet och säkerhet efter en fullständig vaccinationsserie med Gardasil 9 på en undergrupp individer under minst 10 år. Hittills har varaktigheten av antikroppssvaret påvisats i upp till 3,5 år hos kvinnor år (studie 001). De högsta GMT-nivåerna mot samtliga HPV-typer noterades vid månad 7, varefter nivåerna sjönk snabbt till månad 24 för att därefter stabiliseras. Det är dock fortfarande oklart om GMT-nivåerna nått en långsiktigt stabil platå eller om de kommer att fortsätta sjunka. Hos 9 15-åringar har varaktighet av antikroppssvaret påvisats i minst tre år med liknande resultat som hos kvinnor år. Den exakta varaktigheten av immuniteten efter en 3-dosserie Gardasil 9 har ännu inte fastställts. För qhpv-vaccin finns mera långtidsdata än för Gardasil 9 och för närvarande följs undergrupper av försökspersoner från tidigare kliniska studier upp i 10 till 14 år efter qhpvvaccination (studie P slutrapporterad, P015-21, P och P pågående). Säkerhet, immunogenicitet och skydd mot klinisk sjukdom relaterad till HPV typ 6, 11, 16 och 18 studeras. Varaktighet av immunsvaret har hittills observerats under 10 år hos ungdomar som var 9 15 år vid tidpunkten för qhpv-vaccination, under 9 år hos kvinnor år, under 6 år hos män år, samt under 8 år hos kvinnor som var år vid tidpunkten för vaccination. Kliniskt skydd har observerats hos samtliga försökspersoner och inga fall av HPV 6-, 11-, 16- eller 18-relaterad höggradig intraepitelial neoplasi eller genitala vårtor har identifierats under cirka 10 års tid för flickor/kvinnor och pojkar/män som var 9 26 år vid tidpunkten för vaccination. Motsvarande tid för kvinnor som var år vid tidpunkten för vaccination är hittills drygt 8 år. Samtidig administrering av Gardasil 9 och andra vacciner Gardasil 9 kan ges samtidigt med en boosterdos innehållande en kombination av difteri, stelkramp och kikhosta med/ utan polio utan betydande interferens med antikroppssvaren på någon av komponenterna i vaccinen (studie 005 och 007). I den tredje stödjande studien (006) utvärderades immunogeniciteten av Gardasil 9 hos 921 flickor och kvinnor i åldrarna år som tidigare vaccinerats med qhpv-vaccin. Immunsvaret (mätt som GMT) mot de fyra HPV-typerna i båda vaccinen var högre i populationen som fått qhpvvaccin tidigare medan GMT för HPV typ 31, 33, 45, 52 och 58 var högre hos dem som inte fått qhpv-vaccin tidigare. Den kliniska betydelsen av det lägre immunsvaret mot HPV typ 31, 33, 45, 52 och 58 hos tidigare qhpv-vaccinerade jämfört med naiva individer är i dagsläget inte känt. Man kan dock dra slutsatsen att vaccination med tre doser Gardasil 9 efter tidigare qhpv-vaccinering ger ett fullgott immunsvar mot HPV typ 6, 11, 16 och 18, vilket betyder att Gardasil 9 kan användas som boostervaccin efter tidigare qhpv-vaccination. Säkerhetsvärdering Det kliniska utvecklingsprogrammet för Gardasil 9 bestod av totalt åtta kliniska studier, fem pivotala (studie 001, 002, 003, 009 samt 010) och tre stödjande (studie 005, 006 samt 007). Säkerhetspopulationen i dessa åtta studier omfattade drygt individer som vaccinerades med minst en dos av Gardasil 9 och knappt individer som fick qhpvvaccin. I studierna ingick kvinnor och män år och flickor och pojkar 9 15 år. Få personer (0,1 %) avbröt studierna på grund av biverkningar. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

92 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Biverkningsprofilen för Gardasil 9 liknar den för qhpvvaccin. De vanligast förekommande lokala reaktionerna var smärta, rodnad och svullnad vid injektionsstället av mild eller måttlig grad, vilket var något vanligare vid vaccination med Gardasil 9 jämfört med vid qhpv-vaccination. De vanligaste systemiska vaccinrelaterade reaktionerna som rapporterades var feber, huvudvärk och illamående. En liten andel av vaccinerade individer (2,5 %) rapporterade misstanke om allvarlig biverkning, varav endast fem stycken bedömdes som relaterade till vaccination med Gardasil 9. Dessa fem rapporterade biverkningar i form av feber, allergi mot vaccinet, akut astma, huvudvärk och tonsillit. Samtidig administrering av Gardasil 9 och vaccin mot difteri, stelkramp, kikhosta (Adacel) och polio (Repevax) respektive Neisseria meningitidis (A, C, Y, W-135; Menactra) tolererades överlag väl. En något högre frekvens av reaktioner vid injektionsstället, huvudvärk och feber noterades dock jämfört med om Gardasil 9 gavs som enda vaccin. Trots att antikonception var föreskriven i studierna, rapporterade kvinnor (1 347 som fått Gardasil 9 och som fått qhpv-vaccin) minst en graviditet. En majoritet av graviditeterna skedde inom studie 001, där kvinnor fick Gardasil 9 och vaccinerades med qhpv-vaccin. Utgången av graviditeterna hos kvinnor som fått Gardasil 9 var jämförbar med hos dem som fått qhpv-vaccin och man fann inget samband mellan vaccination med Gardasil 9 och nedsatt fertilitet, graviditetskomplikationer och/eller fostermissbildningar. Långtidsuppföljningar av qhpv-vaccinerade kvinnor har inte visat på något tydligt samband mellan vaccinet och graviditet med ogynnsamt utfall, vilket torde vara likartat för Gardasil 9. Trots att det i nuläget inte finns något som tyder på att Gardasil 9 skulle vara skadligt för den gravida kvinnan eller fostret bör man ändå undvika denna typ av vaccination under graviditet, framför allt på grund av att graviditetsdata ännu finns i så pass begränsad omfattning. Vaccinet kan dock ges till ammande kvinnor. I det upprättade riskuppföljningsprogrammet ska effekten av vaccination under graviditet, vaccination av kvinnor år, långtidseffekt av vaccination samt serotype replacement (ökad förekomst av virustyper som inte ingår i vaccinet som orsakar infektion/sjukdom) följas. Den övergripande säkerhetsprofilen för Gardasil 9 bedöms vara gynnsam och omfattar för närvarande cirka 3,5 år. Metoderna för säkerhetsbedömning är etablerade och accepterade. Överlag följer Gardasil 9 den säkerhetsprofil som rapporterats för qhpv-vaccin och som för detta vaccin också monitorerats och bedömts som acceptabel ur ett längre tidsperspektiv (upp till 10 år). I pågående och planerade uppföljningsstudier av de pivotala studierna 001 (V ) och 002 (V ) kommer långtidsdata för Gardasil 9 att genereras. Läkemedelsverkets värdering Gardasil 9 är ett nytt vaccin för prevention av premaligna cellförändringar och cancer i cervix, vagina, vulva och anus, samt genitala vårtor orsakade av vissa typer av HPV. Gardasil 9 innehåller protein från nio HPV-typer, varav fyra även ingår i det tidigare godkända vaccinet Gardasil/Silgard. Därigenom förväntas Gardasil 9 ge ett bredare skydd mot cancer än dess tetravalenta föregångare. Säkerhetsprofilen är gynnsam och Gardasil 9 bedöms vara ett alternativ till redan godkända vacciner mot HPV-infektion. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Följande kliniska studier var pivotala i utvecklingsprogrammet för Gardasil 9: A randomized, international, double-blinded (with in-house blinding), controlled with Gardasil, dose-ranging, tolerability, immunogenicity, and efficacy study of a multivalent human papillomavirus (HPV) L1 virus-like particle (VLP) vaccine administered to 16- to 26-year-old women [V ]. A Phase III Clinical Trial to Study the Immunogenicity, Tolerability, and Manufacturing Consistency of V503 (A Multivalent Human Papillomavirus [HPV] L1 Virus-Like Particle [VLP] Vaccine) in Preadolescents and Adolescents (9 to 15 year olds) with a Comparison to Young Women (16 to 26 year olds) [V ]. A Randomized, Double-Blinded, Controlled with GARDASIL (Human Papillomavirus Vaccine [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbed)), Phase III Clinical Trial to Study the Immunogenicity and Tolerability of V503 (9-Valent Human Papillomavirus [HPV] L1 Virus-Like Particle [VLP] Vaccine) in Preadolescent and Adolescent Girls (9- to 15-year-olds) [V ]. A Phase III Clinical Trial to Study the Tolerability and Immunogenicity of V503, a Multivalent Human Papillomavirus (HPV) L1 Virus-Like Particle (VLP) Vaccine, in 16- to 26- Year- Old Men and 16- to 26-Year-Old Women [V ]. A Phase III Study of a 2-dose Regimen of a Multivalent Human Papillomavirus (HPV) Vaccine (V503), Administered to 9 to 14 Year-olds and Compared to Young Women, 16 to 26 Years Old [V ]. 92 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016

93 LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) 1. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer Available from Accessed on February 07, Vårdprogram för cervixdysplasi. Norra sjukvårdsregionen. Reviderad upplaga Cutts FT, et al. Human papillomavirus and HPV vaccines: a review. Bull World Health Organ. 2007;85: Socialstyrelsen. Cancerstatistik. Available from: Accessed on February 07, Engholm G, et al. NORDCAN: Cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Survival in the Nordic Countries, Version 7.2. Association of the Nordic Cancer Registries. Danish Cancer Society. Available from: Accessed on February 07, IARC. IARC handbooks of cancer prevention: Cervix cancer screening, vol. 10. Lyon: IARC Press; Hartwig S, et al. Estimation of the epidemiological burden of HPVrelated anogenital cancers, precancerous lesions, and genital warts in women and men in Europe: Potential additional benefit of nine-valent second generation HPV vaccine compared to first generation HPV vaccines. Papillomavirus Res. 2015; Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med. 1997;102 (5A): Moscicki AB, et al. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine. 2006;24: Schlecht NF, et al. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasis. J Natl Cancer Inst. 2003;95: Carter JJ, et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18 and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis. 2000;181: Dillner J. The serological response to papillomaviruses. Semin Cancer Biol. 1999;9: Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket: Joura EA, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intra-epithelial neoplasia in women. NEJM. 2015;372: Studie 1. Van Damme P, et al. Immunogenicity and safety of a 9-valent HPV vaccine. Pediatr. 2015;136(1):e Studie 2. Castellsague X, et al. Immunogenicity and safety of the 9-valent HPV vaccine in men. Vaccine. 2015;33(48): Studie 3. Schilling A, et al. Coadministration of a 9-valent human papilloma-virus vaccine with meningococcal and Tdap vaccines. Pediatr. 2015;136:e Studie 5. Garland SM, et al. Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine. Vaccine. 2015;33(48): Studie 6. Kosalaraksa P, et al. An open-label, randomized study of a 9-valent human papillomavirus vaccine given concomitantly with diphteria, tetanus, pertussis and poliomyelitis vaccines to healthy adolescents years of age. Pediatr Infect Dis J. 2015;34: Studie 7. Vesikari T, et al. A randomized, double-blind, phase III study of the immunogenicity and safety of a 9-valent human papillomavirus L1 virus- like particle vaccine (V503) versus Gardasil in 9-15-year-old girls. Pediatr Infect Dis J. 2015;34: Studie 9. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:

94 TLV Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket ( är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Intuniv ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Intuniv (guanfacinhydroklorid) för behandling av ADHD hos barn och ungdomar i åldern 6 17 år ingår i högkostnadsskyddet med begränsning för patienter där svar på tidigare behandling med centralstimulerande medel och atomoxetin bedöms vara otillräcklig, eller när behandling med dessa är olämplig. Intuniv är ett långverkande, icke centralstimulerande läkemedel som innehåller guanfacin och som används vid behandling av ADHD. Kostnaden för att behandla med Intuniv är rimlig för patienter där svar på tidigare behandling med centralstimulerande medel och atomoxetin bedöms vara kliniskt otillräcklig, eller när behandling med dessa är olämplig. Läkemedelsverket publicerade den 15 april 2016 en uppdaterad behandlingsrekommendation för läkemedel vid ADHD där guanfacin rekommenderas i tredje hand. Landstingens grupp för nya läkemedel, NT-rådet, har också utfärdat en rekommendation om hur Intuniv bör användas i vården. Beslutet gäller från och med den 29 april Elocta ingår i högkostnadsskyddet med uppföljningsvillkor Elocta (efmoroktokog alfa) ingår i högkostnadsskyddet för behandling och förebyggande av blödning hos patienter med hemofili A. Elocta är rekombinant framställt och den aktiva substansen i Elocta är efmoroktokog alfa. Kliniska studier har visat att Elocta kan doseras mer sällan än övriga faktor VIII-koncentrat. Elocta doseras vanligen två gånger per vecka, medan de övriga normalt doseras tre gånger per vecka. Priset för Elocta är 8,1 % högre per enhet (IE) än för övriga rekombinanta faktor VIII-koncentrat. Det betyder att det krävs att den totala dosen av Elocta är minst 7,5 % lägre än med övriga faktor VIII-koncentrat för att den totala kostnaden för behandling med Elocta ska vara lägre än med övriga rekombinanta faktor VIII-koncentrat. TLV bedömer att Elocta har samma effekt som övriga rekombinanta faktor VIII-koncentrat, även om det doseras mer sällan. TLV bedömer också att det är sannolikt att Elocta kommer att doseras med minst 7,5 % lägre totaldos, vilket betyder att totalkostnaden blir lägre för behandling med Elocta än med övriga rekombinanta faktor VIII-koncentrat. Den bedömningen är förenad med stor osäkerhet eftersom det beror på om Elocta verkligen kommer att doseras mer sällan så att den genomsnittliga doseringen blir lägre. Uppföljningsvillkor Eftersom läkemedelskostnaderna för faktor VIII-koncentrat är mycket höga har doseringen av Elocta stor påverkan på kostnadseffektiviteten. Därför kommer TLV att följa hur Elocta doseras i klinisk praxis i Sverige. Mot denna bakgrund beslutar vi att Elocta ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med ett uppföljningsvillkor som innebär att företaget senast den 31 oktober 2019 ska redovisa hur Elocta doseras i klinisk praxis i Sverige. Beslutet gäller från och med den 27 april Xadago ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Xadago (safinamid) för behandling av Parkinsons sjukdom ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. Begränsningen innebär att läkemedlet bara ingår i högkostnadsskyddet som tilläggsbehandling till läkemedel med levodopa för patienter som, trots optimal behandling med levodopa, har on-off -syndrom. Xadago är ett läkemedel som används som tilläggsbehandling till levodopa vid behandling av patienter i ett senare stadium av Parkinsons sjukdom som har symtomfluktuationer. Xadago innehåller substansen safinamid som hämmar enzymet monoaminoxidas B (MAO-B) som bryter ned dopamin. Två MAO-B-hämmare ingår redan i högkostnadsskyddet, rasagilin och selegilin. Rasagilin används för behandling av samma patientgrupp som safinamid är indikerat för. Nyligen har generisk konkurrens uppstått för rasagilin. Kostnaden för att behandla med Xadago är densamma som för det generiska rasagilinet med lägst pris som fanns tillgängligt vid beslutstillfället i april. Beslutet gäller från och med den 22 april För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 94 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2016