BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN MabThera 100 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Injektionsflaska för engångsbruk som innehåller rituximab 100 mg /10 ml En ml lösning innehåller 10 mg rituximab. Rituximab är en genetiskt framställd chimär mus/human monoklonal antikropp som består av ett glykosylerat immunglobulin med humana IgG1 konstanta regioner och murina variabla regioner av de lätta och tunga kedjorna. Antikroppen produceras av mammalie- (ovarium från kinesisk hamster) cellsuspensionskultur och renas med affinitetskromatografi och jonbytare, samt specifik viral inaktivering och reningssteg. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Koncentrat till infusionsvätska, lösning Klar, färglös vätska. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Non-Hodgkinlymfom MabThera är indicerat för behandling av patienter med stadium III-IV follikulära lymfom som är kemoterapiresistenta eller har minst sitt andra recidiv efter kemoterapi. MabThera är indicerat för behandling av tidigare obehandlade patienter med stadium III-IV follikulära lymfom i kombination med CVP. Underhållsbehandling med MabThera är indicerat för patienter med relapserande/refraktära follikulära lymfom som svarat på induktionsbehandling med kemoterapi med eller utan MabThera. MabThera är indicerat för behandling av patienter med CD20-positiva diffusa storcelliga B-cells non- Hodgkinlymfom i kombination med CHOP. Se avsnitt 5.1 för ytterligare information. Reumatoid artrit MabThera i kombination med metotrexat är indicerat för behandling av vuxna patienter med svår aktiv reumatoid artrit som har haft ett otillräckligt svar eller är intoleranta mot andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel inklusive behandling med en eller flera tumörnekrosfaktor (TNF)-hämmare. 4.2 Dosering och administreringssätt Administreringssätt 2

3 Den beredda MabThera-lösningen ska ges som en intravenös infusion genom en därför avsedd infusionskanal. Administrera inte den beredda infusionslösningen som intravenös injektion eller som bolusinfusion. MabThera-infusioner ska ges i en miljö där det finns omedelbar tillgång till fullständig återupplivningsutrustning och under noggrant överinseende av en erfaren läkare. Premedicinering bestående av ett antipyretikum och ett antihistamin (t ex paracetamol och difenhydramin) ges alltid före varje MabThera-infusion. Premedicinering med glukokortikoider bör också övervägas (se dosering). Patienter skall noggrant övervakas med avseende på cytokinfrisättningssyndrom (se avsnitt 4.4). Om patienten utvecklar symtom på allvarliga reaktioner, särskilt allvarlig dyspné, bronkospasm eller hypoxi, skall infusionen omedelbart avbrytas. Patienter med non-hodgkinlymfom skall då utvärderas med avseende på tecken på tumörlyssyndrom, inklusive lämpliga laboratorietester, och med avseende på lunginfiltrat med lungröntgen. För alla patienter gäller att infusionen inte ska återupptas förrän symtomen avklingat fullständigt och det skett en normalisering av laboratorievärden och lungröntgenfynd. När så är fallet kan infusionen återupptas igen med högst halva den föregående infusionshastigheten. Om samma allvarliga reaktioner uppträder en andra gång bör definitivt behandlingsavbrott noggrant övervägas från fall till fall. Milda eller måttliga infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt 4.8) svarar ofta på en minskning av infusionshastigheten. Infusionshastigheten kan ökas vid förbättring av symtomen. Dosering Non-Hodgkinlymfom Premedicinering med glukokortokoider bör övervägas om MabThera inte ges i kombination med glukokortikoidinnehållande (CHOP eller CVP) kemoterapi för behandling av non-hodgkinlymfom. Follikulära non-hodgkinlymfom Den rekommenderade dosen till vuxna av MabThera givet som monoterapi är 375 mg/m 2 kroppsyta givet som en intravenös infusion en gång per vecka i fyra veckor. Den rekommenderade dosen av MabThera givet i kombination med CVP är 375 mg/m 2 kroppsyta, givet dag 1 i varje behandlingscykel efter intravenös administrering av glukokortikoidkomponenten i CVP, och under 8 behandlingscykler (21 dagar/cykel). Förnyad behandling efter återfall av non-hodgkinlymfom Patienter som svarat initialt på MabThera-behandling har återbehandlats med MabThera med en dos av 375 mg/m² kroppsyta, givet som en intravenös infusion en gång per vecka i fyra veckor (se avsnitt 5.1). Underhållsbehandling Patienter som har svarat på induktionsbehandling kan få underhållsbehandling med MabThera givet som 375 mg/ m² kroppsyta en gång var tredje månad till sjukdomsprogression eller under maximalt två år. Diffusa storcelliga B-cells non-hodgkinlymfom MabThera skall användas i kombination med CHOP. Den rekommenderade dosen är 375 mg/m 2 kroppsyta, givet dag 1 i varje behandlingscykel efter intravenös administrering av glukokortikoidkomponenten i CHOP, och under 8 behandlingscykler. Säkerhet och effekt av MabThera har ej visats i kombination med annan kemoterapi. 3

4 Första infusionen Den rekommenderade inledande infusionshastigheten är 50 mg/timme. Efter de första 30 minuterna kan hastigheten gradvis ökas med 50 mg/timme var 30:e minut till maximalt 400 mg/timme. Upprepad infusion Upprepade doser av MabThera kan ges med en inledande infusionshastighet av 100 mg/timme och ökas med 100 mg/timme var 30:e minut, till maximalt 400 mg/timme. Dosjusteringar under behandling Inga dossänkningar av MabThera rekommenderas. När MabThera ges i kombination med CHOP eller CVP, skall dosminskning av cytostatika göras enligt gängse standardrutiner. Reumatoid artrit En behandling med MabThera består av två intravenösa infusioner à 1000 mg. Den rekommenderade doseringen är 1000 mg som intravenös infusion följt av en andra infusion om 1000 mg två veckor senare. Sjukdomsaktiviteten ska kontrolleras regelbundet. Det finns begränsade kliniska data avseende säkerhet och effekt för upprepade behandlingar med MabThera. I en liten observationskohort gavs ungefär 600 patienter, med tecken på fortsatt sjukdomsaktivitet, 2-5 upprepade behandlingar 6-12 månader efter föregående behandling (se avsnitt 4.8 och 5.1). Humana anti-chimeriska antikroppar (HACA = Human anti chimeric antibodies) utvecklas hos en del patienter efter första behandlingen med MabThera (se avsnitt 5.1). Förekomst av HACA kan vara förknippat med förvärrade infusionsreaktioner eller allergiska reaktioner efter den andra infusionen vid efterföljande behandlingar. Hos en patient med HACA observerades ingen minskning av B-celler efter upprepad behandling. Därför ska nytta/risk-balansen för behandling med MabThera noggrant övervägas innan upprepade behandlingar med MabThera ges. Om en ytterligare behandling övervägs ska den inte ges med ett intervall som understiger 16 veckor. Bakgrundsbehandling med glukokortikoider, salicylater, NSAID eller analgetika kan fortsätta vid behandling med MabThera. Patienter med reumatoid artrit ska behandlas med 100 mg intravenöst metylprednisolon 30 minuter före MabThera för att minska förekomsten och allvarlighetsgraden av akuta infusionsreaktioner (se administreringssätt). Första infusionen i varje behandling Den rekommenderade initiala infusionshastigheten är 50 mg/timme; efter de första 30 minuterna kan den ökas i steg på 50 mg/timme var 30:e minut till maximalt 400 mg/timme. Andra infusionen i varje behandling Efterföljande doser av MabThera kan infunderas med en initial hastighet på 100 mg/timme, och ökas i steg på 100 mg/timme var 30:e minut till maximalt 400 mg/timme. Särskilda patientgrupper Pediatrisk användning MabThera rekommenderas inte till barn beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt. Äldre Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter (> 65 år). 4.3 Kontraindikationer Kontraindikationer vid användning vid Non-Hodgkinlymfom 4

5 Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i detta läkemedel eller mot murina proteiner. Kontraindikationer vid användning vid reumatoid artrit Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i detta läkemedel eller mot murina proteiner. Aktiva, allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4). Allvarlig hjärtsvikt (NYHA klass IV) eller allvarlig okontrollerad hjärtsjukdom 4.4 Varningar och försiktighet Non-Hodgkinlymfom Patienter med stor tumörbörda eller ett stort antal ( 25 x 10 9 /l) cirkulerande maligna celler som kan löpa större risk för utveckling av särskilt allvarligt cytokinfrisättningssyndrom bör endast behandlas när andra behandlingsalternativ saknas och då med yttersta försiktighet. Dessa patienter måste övervakas mycket noggrant under den första infusionen. Reducerad infusionshastighet bör övervägas under den första infusionen. Allvarligt cytokinfrisättningssyndrom karakteriseras av svår dyspné ofta förenad med bronkospasm och hypoxi. Dessutom förekommer feber, frossa, stelhet, urtikaria och angioödem. Syndromet kan uppvisa tecken som vid tumörlyssyndrom såsom hyperurikemi, hyperkalemi, hypokalcemi, hyperfosfatemi, akut njurinsufficiens och LDH-stegring. Syndromet kan också vara associerat med akut andningsinsufficiens och leda till döden. Med den akuta respiratoriska svikten kan pulmonella interstitiella infiltrat och ödem förekomma (fynd vid lungröntgen). Syndromet uppkommer vanligen inom en till två timmar efter att första infusionen påbörjats. Patienter med känd lunginsufficiens eller med tumörinfiltrat i lungorna kan löpa större risk och skall behandlas med stor försiktighet. Infusionen skall omedelbart avbrytas om patienten utvecklar symtom på allvarlig cytokinfrisättning (se avsnitt 4.2) och ges optimal symtomatisk behandling. Då en initial förbättring av kliniska symtom kan följas av en försämring av tillståndet skall dessa patienter kontrolleras noga tills tecken på tumörlyssyndrom och lunginfiltrat försvunnit eller uteslutits. Det är ovanligt att upprepad behandling av patienter, vars reaktioner helt gått tillbaka, på nytt gett upphov till allvarligt cytokinfrisättningssyndrom. Infusionsrelaterade biverkningar inklusive cytokinfrisättningssyndrom (se avsnitt 4.8) med hypotension och bronkospasm har setts hos 10 % av patienterna behandlade med MabThera. Dessa symtom är vanligtvis reversibla efter avbrytande av infusionen och följt av behandling med ett antipyretikum och ett antihistamin. I vissa fall kan behandling med syrgas, koksaltinfusion, bronkdilaterare och glukokortikoider behövas. För allvarliga reaktioner hänvisas till texten ovan om cytokinfrisättningssyndromet. Anafylaktiska och andra överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter intravenös administrering av proteiner till patienter. Typiskt för dessa reaktioner är att de, i motsats till cytokinfrisättningssyndromet, inträffar inom några minuter efter det att infusionen påbörjats. Läkemedel för behandling av överkänslighetsreaktioner, som t ex epinefrin (adrenalin), antihistaminer och glukokortikoider, skall finnas tillgängliga för akut insättande i händelse av en allergisk reaktion orsakad av MabThera. Kliniska tecken på anafylaxi kan likna de vid ett cytokinfrisättningssyndrom (se ovan). Reaktioner som hänför sig till överkänslighet har rapporterats mindre frekvent än de som relateras till cytokinfrisättning. Eftersom hypotension kan inträffa vid MabThera-infusion bör utsättning av antihypertensiva läkemedel övervägas 12 timmar före MabThera-infusionen. Angina pectoris och hjärtarytmier såsom förmaksfladder och -flimmer, hjärtsvikt och hjärtinfarkt har förekommit hos patienter behandlade med MabThera. Patienter med kardiell anamnes och/eller som behandlats med kardiotoxisk kemoterapi skall därför kontrolleras noga under infusionen. 5

6 Även om MabThera i monoterapi inte är myelosuppressiv, skall försiktighet iakttas då behandling av patienter med neutrofiler < 1,5 x 10 9 /l och/eller trombocyter < 75 x 10 9 /l övervägs, eftersom klinisk erfarenhet från denna patientgrupp är begränsad. MabThera har använts av 21 patienter som har genomgått autolog benmärgstransplantation och av andra riskgrupper med en förmodad reducerad benmärgsfunktion utan att inducera myelotoxicitet. Behov av regelbundet komplett blodstatus, inklusive trombocyträkning, bör övervägas vid monoterapi med MabThera. När MabThera ges i kombination med CHOP eller CVP skall komplett blodstatus kontrolleras i enlighet med gällande praxis. Mycket sällsynta fall av hepatit B-reaktivering, inklusive fall av fulminant hepatit, har rapporterats hos personer som fått rituximab. Majoriteten av dessa personer var dock även exponerade för cytostatika. Rapporterna kompliceras av både underliggande sjukdom och given cytostatikabehandling. Patienter med anamnes på hepatit B-infektion ska noggrant kontrolleras avseende tecken på aktiv hepatit B-infektion när rituximab används tillsammans med cytostatika. Mycket sällsynta fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats efter marknadsintroduktionen av MabThera vid behandling av non-hodgkinlymfom (NHL) (se avsnitt 4.8). Majoriteten av patienterna hade fått rituximab i kombination med kemoterapi eller som en del av en hematopoetisk stamcellstransplantation. Läkare som behandlar patienter med NHL bör beakta PML vid differentialdiagnostik av patienter med neurologiska symtom och konsultera neurolog om det bedöms kliniskt indicerat. Säkerheten vid immunisering med något vaccin, särskilt levande virala vacciner, har inte studerats efter MabTherabehandling. Förmågan att utveckla ett primärt eller anamnestiskt humoralt svar vid vaccination har inte studerats. Reumatoid artit Infusionsreaktioner MabThera är förknippat med infusionsreaktioner, vilka kan vara relaterade till frisättning av cytokiner och/eller andra kemiska mediatorer. Premedicinering med intravenös glukokortikoid minskade signifikant förekomsten och allvarlighetsgraden av dessa reaktioner (se avsnitt 4.8). De flesta infusionsreaktioner som rapporterades var milda eller måttliga i sin svårighetsgrad. Andelen berörda patienter minskade vid efterföljande infusioner. De rapporterade reaktionerna var vanligen reversibla vid en minskning i hastighet, eller avbrott, av MabThera-infusionen och administrering av ett antipyretikum, ett antihistamin och i vissa fall syrgas, intravenös koksaltlösning eller bronkdilaterare, samt vid behov glukokortikoider. I de flesta fall kan infusionen återupptas med en 50 %-ig minskning i infusionshastighet (t ex från 100 mg/timme till 50 mg/timme) då symtomen helt har avklingat. Anafylatiska och andra överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter intravenös administrering av proteiner, inklusive MabThera, till patienter. Läkemedel för behandling av överkänslighetsreaktioner som t ex epinefrin (adrenalin), antihistaminer och glukokortikoider, ska finnas tillgängliga för omedelbar användning om en allergisk reaktion skulle inträffa under administrering med MabThera. Förekomst av HACA kan förknippas med förvärrade infusionsreaktioner eller allergiska reaktioner efter den andra infusionen av efterföljande behandling (se avsnitt 5.1). I kliniska studier upplevde 10/990 (1 %) av patienterna med reumatoid artrit som fick en första infusion av MabThera i någon dos en allvarlig reaktion under infusionen (se avsnitt 4.8). Det finns inga data avseende säkerheten av MabThera hos patienter med måttlig hjärtsvikt (NYHA klass III) eller allvarlig okontrollerad kardiovaskulär sjukdom. Hos patienter behandlade med MabThera har man observerat att kända ischemiska hjärttillstånd blivit symtomatiska, såsom angina pectoris och även förmaksflimmer och förmaksfladder. Därför bör risken för att patienter med känd 6

7 hjärtsjukdom ska få kardiovaskulära komplikationer som ett resultat av infusionsreaktioner tas i beaktande innan behandling med MabThera inleds och patienterna bör övervakas noga under administreringen. Eftersom hypotension kan inträffa under MabThera-infusion bör man överväga att avstå från att ge antihypertensiv behandling 12 timmar före MabThera-infusionen. Infektioner Allvarliga infektioner, inklusive dödsfall, kan inträffa vid MabThera-behandling (se avsnitt 4.8). MabThera ska inte ges till patienter med en aktiv och/eller svår infektion (t ex tuberkulos, sepsis och opportunistiska infektioner, se avsnitt 4.3) eller allvarligt immunsupprimerade patienter (t ex vid hypogammaglobulinemi eller då nivåerna av CD4 och CD8 är mycket låga). Läkare bör iaktta försiktighet då de överväger att använda MabThera hos patienter med tidigare återkommande eller kroniska infektioner eller med underliggande tillstånd som kan göra patienten ytterligare predisponerad för allvarliga infektioner (se avsnitt 4.8). Patienter som rapporterar tecken eller symtom på infektion efter MabThera-behandling ska omedelbart utvärderas och behandlas på lämpligt sätt. Innan en ytterligare behandling med MabThera ges ska patienten åter utvärderas för eventuell infektionsrisk. Hos patienter med non-hodgkinlymfom som fick rituximab i kombination med cytotoxisk kemoterapi har mycket sällsynta fall av reaktivering av hepatit B rapporterats (se non-hodgkinlymfom). Immunisering Det finns inga data avsende användning av vacciner hos patienter med låga B-cellsnivåer efter MabThera-behandling (se avsnitt 5.1). Läkare bör undersöka vaccinationsstatus för patienter som man överväger att behandla med MabThera och följa lokala/nationella riktlinjer för vaccination av vuxna mot infektionssjukdomar. Vaccination ska slutföras minst 4 veckor före den första behandlingen med MabThera. Levande vacciner rekommenderas inte till patienter när de har låga B-cellsnivåer. Samtidig/ sekventiell användning av andra DMARDs Samtidig användning av MabThera och andra antireumatiska behandlingar än de som specificeras under reumatoid artrits indikation och dosering rekommenderas inte. Det finns otillräckliga data från kliniska prövningar för att helt utvärdera säkerheten vid sekventiell användning av andra DMARDs (inklusive TNF-hämmare) efter behandling med MabThera (se avsnitt 4.5). Patienter ska noggrant undersökas avseende tecken på infektion om biologiska läkemedel och/eller DMARDs (disease modifying anti-rheumatic drugs) används efter MabTherabehandlingen. Maligniteter Immunmodulerande läkemedel kan öka risken för maligniteter. På grund av den begränsade erfarenheten med MabThera hos patienter med reumatoid artrit (se avsnitt 4.8) kan inte risken för att utveckla solida tumörer för närvarande uteslutas. Nuvarande data verkar dock inte tyda på någon ökad risk. Spontanrapporter Fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) med dödlig utgång har rapporterats efter användning av MabThera utanför godkända indikationer vid behandling av vissa autoimmuna sjukdomar inklusive systemisk lupus erythematosus (SLE) och vaskulit. Patienterna med autoimmuna sjukdomar hade tidigare eller samtidig immunosuppressiv behandling och diagnosticerades med PML inom 12 månader efter deras senaste infusion med MabThera. Inga fall av PML har rapporterats hos patienter med reumatoid artrit. PML har också rapporterats hos patienter med autoimmuna sjukdomar som inte behandlats med MabThera. De rapporterade fallen hade multipla riskfaktorer för PML, inkluderande den underliggande sjukdomen samt immunosuppressiv behandling under lång tid. Läkare som behandlar patienter med autoimmuna sjukdomar bör beakta PML vid differentialdiagnostik av patienter med neurologiska symtom och konsultera neurolog om det bedöms kliniskt indicerat. Effekt och säkerhet av MabThera vid behandling av andra autoimmuna sjukdomar än reumatoid artrit har inte fastställts. 7

8 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner För tillfället finns begränsade data över möjliga interaktioner med MabThera. Samtidig behandling med metotrexat hade ingen effekt på farmakokinetiken för MabThera hos patienter med reumatoid artrit. Patienter med titrar av humana antimusantikroppar eller humana anti-chimära antikroppar (HAMA/HACA) kan få allergiska- eller överkänslighetsreaktioner vid behandling med andra diagnostiska eller terapeutiska monoklonala antikroppar. Det finns endast begränsade data över toleransen vid samtidig eller sekventiell kombinationsbehandling med MabThera och annan kemoterapi än CHOP eller CVP, eller substanser som kan orsaka förlust av normala B-celler. I en liten kohort av patienter med reumatoid artrit fick 110 patienter efterföljande behandling med andra DMARDs (inklusive biologiska läkemedel). Patienterna fick efterföljande DMARDs 4-6 månader efter behandling med MabThera och i allmänhet medan de perifera B-cellsnivåerna var låga. Frekvensen av kliniskt signifikanta infektioner var 7,8 per 100 patientår. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Adekvata data från behandling med MabThera hos gravida kvinnor saknas. Eftersom IgG passerar placentabarriären kan rituximab orsaka förlust av B-celler hos fostret. Av denna orsak skall MabThera inte ges till gravida kvinnor om de potentiella fördelarna inte överväger de eventuella riskerna. På grund av den långa retentionstiden för rituximab hos patienter med låga halter av B-celler skall fertila kvinnor använda effektiva preventivmedel under behandling och i 12 månader efter avslutad behandling med MabThera. Utvecklingstoxicitetsstudier utförda med cynomolgusapor visade inga tecken på embryotoxicitet. Nyfödd avkomma, där moderdjur exponerats för MabThera, observerades ha låga nivåer av B-celler under den postnatala fasen. B-cellsnivåerna hos nyfödda barn vars mamma exponerats för MabThera har inte undersökts i kliniska studier. Amning Det är inte känt om rituximab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom maternellt IgG utsöndras i bröstmjölk, och rituximab detekterades i mjölken från digivande apor, skall kvinnor inte amma då de behandlas med MabThera och i 12 månader efter avslutad MabThera-behandling. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier om effekterna av MabThera på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har genomförts, men den farmakologiska effekten och de biverkningar som hittills rapporterats tyder inte på en sådan effekt. 4.8 Biverkningar Non-Hodgkinlymfom Follikulära non-hodgkinlymfom 8

9 Monoterapi Följande data är baserade på 356 patienter som behandlats med MabThera som monoterapi i icke kontrollerade studier (se avsnitt 5.1). De flesta patienterna erhöll 375 mg/m² MabThera per vecka, i sammanlagt 4 doser. Dessa inkluderade 39 patienter med stor tumörbörda (lesioner 10 cm) och 58 patienter som erhöll mer än en behandlingskur med MabThera (60 förnyade behandlingar). Trettiosju patienter erhöll 375 mg/m² sammanlagt åtta gånger, och 25 patienter erhöll andra doser än 375 mg/m² sammanlagt fyra gånger och upp till 500 mg/m² som engångsdos i fas I-skedet. Följande tabell redovisar biverkningar som ansågs ha åtminstone ett troligt samband med MabThera och som rapporterades under eller upp till 12 månader efter behandling. Biverkningarna har graderats enligt den fyrskaliga National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria. Tabell 1 Summering av biverkningar som rapporterats hos 1 % av 356 patienter med non- Hodkinlymfom som erhållit MabThera som monoterapi i kliniska prövningar Alla grader Grad 3 och 4 Kroppssystem % % Biverkning Någon biverkan 91,0 17,7 Allmänna Feber 48,3 0,6 Frossa 31,7 2,2 Asteni 18,0 0,3 Huvudvärk 12,6 0,6 Halsirritation 7,6 - Buksmärta 7,0 0,6 Ryggvärk 4,5 0,3 Värk 4,2 - Rodnad 4,2 - Bröstsmärta 2,2 - Sjukdomskänsla 2,0 - Tumörsmärta 1,7 - Förkylningssyndrom 1,4 - Ont i nacken 1,1 - Kardiovaskulära systemet Hypotension 9,8 0,8 Hypertension 4,5 0,3 Takykardi 1,4 - Arytmi 1,4 0,6 Ortostatisk hypotension 1,1 - Mag-tarmkanalen Illamående 17,1 0,3 Kräkningar 6,7 0,3 Diarré 4,2 - Dyspepsi 2,8 - Anorexi 2,8 - Dysfagi 1,4 0,3 Stomatit 1,4 - Förstoppning 1,1 - Blodet och lymfsystemet Leukopeni 12,4 2,8 Neutropeni 11,2 4,2 Trombocytopeni 9,6 1,7 9

10 Alla grader Grad 3 och 4 Kroppssystem % % Biverkning Anemi 3,7 1,1 Metabolism och nutrition Angioödem 10,7 0,3 Hyperglykemi 5,3 0,3 Perifert ödem 4,8 - LDH-stegring 2,2 - Hypokalcemi 2,2 - Ansiktsödem 1,1 - Viktminskning 1,1 - Muskuloskeletala systemet Myalgi 8,1 0,3 Artralgi 5,9 0,6 Hypertoni 1,4 - Värk 1,1 0,3 Centrala och perifera nervsystemet Yrsel 7,3 - Parestesi 2,5 - Oro 2,2 - Sömnlöshet 2,2 - Vasodilatation 1,7 - Hypestesi 1,4 - Agitation 1,4 - Andningsvägar Bronkospasm 7,9 1,4 Rinit 7,3 0,3 Ökad hosta 5,1 0,3 Dyspné 2,2 0,8 Bröstsmärta 1,1 - Respiratorisk sjukdom 1,1 - Hud Klåda 12,4 0,3 Utslag 11,2 0,3 Urtikaria 7,3 0,8 Nattliga svettningar 2,8 - Svettningar 2,8 - Sinnesorganen Lakrimationsstörningar 3,1 - Konjunktivit 1,4 - Smärta i öronen 1,1 - Tinnitus 1,1 - Även följande biverkningar har rapporterats (< 1 %): koagulationsrubbning, astma, lunginfiltrat, bronkiolitis obliterans, hypoxi, förstorad buk, smärta vid infusionsstället, bradykardi, lymfadenopati, nervositet, depression, dysgeusi. Infusionsrelaterade reaktioner Infusionsrelaterade reaktioner förekom hos fler än 50 % av patienterna och sågs framförallt under den första infusionens första till andra timme. Dessa biverkningar bestod främst av feber, frossa och stelhet. Andra symtom inkluderade hudrodnad, angioödem, illamående, urtikaria/hudutslag, trötthet, huvudvärk, halsirritation, rinit, kräkningar och tumörsmärta. Dessa symtom var associerade med hypotension och bronkospasm hos 10 % av patienterna. Mindre frekvent upplevde patienterna en 10

11 försämring av existerande hjärtproblem som angina pectoris eller hjärtsvikt. Förekomsten av infusionsrelaterade symtom minskas påtagligt vid upprepade infusioner (se avsnitt 4.4). Infektioner MabThera framkallade B-cells-förlust hos 70 % till 80 % av patienterna men har endast associerats med en minskad mängd immunglobuliner i serum hos en minoritet av patienterna. Infektionsrelaterade händelser, oavsett bedömning av kausalitet, inträffade hos 30,3 % av de 356 patienterna: 18,8 % av patienterna hade bakteriella infektioner, 10,4 % hade virala infektioner, 1,4 % hade svampinfektioner och 5,9 % hade infektioner av okänt ursprung. Allvarliga infektionsrelaterade händelser (grad 3 eller 4) inklusive sepsis, inträffade hos 3,9 % av patienterna; hos 1,4 % under behandlingsperioden och hos 2,5 % under uppföljningsperioden. Eftersom det rör sig om icke kontrollerade studier, går det inte att fastställa i vilken utsträckning MabThera, underliggande NHL eller tidigare behandling av NHL bidragit till utvecklingen av dessa infektionsrelaterade händelser. Hematologiska biverkningar Hematologiska avvikelser inträffade hos en minoritet av patienterna och var oftast lindriga och övergående. Allvarlig (grad 3 och 4) trombocytopeni och neutropeni rapporterades hos 1,7 % respektive 4,2 % av patienterna och allvarlig anemi rapporterades hos 1,1 % av patienterna. Ett fall av övergående aplastisk anemi (isolerad erytrocyt-aplasi) och enstaka fall av hemolytisk anemi har rapporterats efter MabThera-behandling. Kardiovaskulära händelser Kardiovaskulära händelser rapporterades hos 18,8 % av patienterna under behandlingsperioden. De mest frekvent rapporterade händelserna var hypotension och hypertension. Två patienter (0,6 %) upplevde arytmi av grad 3 och 4 (inklusive ventrikulär och supraventrikulär takykardi) under en MabThera-infusion. En patient med tidigare genomgången hjärtinfarkt erfor angina pectoris, vilken utvecklade sig till hjärtinfarkt 4 dagar senare. Undergrupper Äldre patienter ( 65 år): Incidensen av någon biverkan och biverkningar av grad 3 och 4 var lika hos äldre (n=94) och yngre (n=237) patienter (88,3 % jämfört med 92,0 % för någon biverkan och 16,0 % jämfört med 18,1 % för biverkningar av grad 3 och 4). Stor tumörbörda Patienter med stor tumörbörda (n=39) hade en högre incidens av biverkningar av grad 3 och 4 än patienter utan stor tumörbörda (n=195) (25,6 % jämfört med 15,4 %). Incidensen av någon biverkan var lika i de två grupperna (92,3 % hos de med stor tumörbörda jämfört med 89,2 % hos de utan stor tumörbörda). Förnyad behandling Andelen patienter som rapporterade någon biverkan och biverkningar av grad 3 och 4 efter förnyad behandling (n=60) med ytterligare kurer av MabThera var ungefär densamma som andelen patienter som rapporterade någon biverkan och biverkningar av grad 3 och 4 efter initial exponering (n=203) (95,0 % jämfört med 89,7 % för någon biverkan och 13,3 % jämfört med 14,8 % för biverkningar av grad 3 och 4). Biverkningar som rapporterats i andra kliniska prövningar med monoterapi Ett fall av serumsjuka har rapporterats i en klinisk prövning med MabThera i monoterapi vid behandling av diffusa storcelliga B-cells- lymfom. I kombination med CVP Följande data baseras på 321 patienter i en randomiserad fas III-prövning vilken jämförde MabThera plus CVP (R-CVP) med enbart CVP (162 R-CVP, 159 CVP). 11

12 Skillnader mellan behandlingsgrupperna avseende biverkningarnas art och förekomst bestod till största delen av typiska biverkningar förknippade med monoterapi av MabThera. Följande biverkningar av grad 3 till 4 rapporterades med en 2 % högre incidens hos patienter som erhöll R-CVP jämfört med CVP-gruppen, och skulle därför kunna tillskrivas R-CVP. Biverkningarna har graderats enligt den fyrskaliga National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria: - Trötthet: 3,7 % (R-CVP), 1,3 % (CVP) - Neutropeni: 3,1 % (R-CVP), 0,6 % (CVP) Infusionsrelaterade reaktioner Tecken och symtom på svåra eller livshotande (NCI CTC grad 3 eller 4) infusionsrelaterade reaktioner (definierade som påbörjade under eller inom en dag efter en infusion med MabThera) uppträdde hos 9 % av alla patienter som erhöll R-CVP. Dessa resultat överensstämmer med de som observerades vid monoterapi (se avsnitt 4.4 och 4.8, Biverkningar, monoterapi), och inkluderade stelhet, trötthet, dyspné, dyspepsi (matsmältningsbesvär), illamående, hudutslag, rodnad. Infektioner Den totala andelen patienter med infektioner eller infestationer under behandling och 28 dagar efter studiebehandlingens avslutande var jämförbar mellan behandlingsgrupperna (33 % R-CVP, 32 % CVP). De vanligaste infektionerna var övre luftvägsinfektioner, som rapporterades hos 12,3 % av patienterna behandlade med R-CVP och hos 16,4 % av patienterna behandlade med CVP; de flesta infektioner var nasofaryngit. Svåra infektioner rapporterades hos 4,3 % av de patienter som erhöll R-CVP och hos 4,4 % av de patienter som erhöll CVP. Inga livshotande infektioner rapporterades under denna studie. Avvikelser i hematologiska laboratorievärden 24 % av patienterna behandlade med R-CVP och 14 % av patienterna behandlade med CVP fick neutropeni av grad 3 eller 4 under behandling. Andelen patienter med neutropeni grad 4 var jämförbar mellan behandlingsgrupperna. Dessa laboratoriefynd rapporterades som biverkningar och ledde till medicinsk åtgärd hos 3,1 % av patienterna med R-CVP och hos 0,6 % av patienterna med CVP. Alla övriga laboratorieavvikelser behandlades inte och normaliserades utan åtgärd. Den högre incidensen av neutropeni i R-CVP-gruppen var inte heller förknippad med en högre incidens av infektioner och infestationer. Ingen relevant skillnad mellan de två behandlingsgrupperna observerades avseende anemi av grad 3 och 4 (0,6 % R-CVP och 1,9 % CVP) och trombocytopeni (1,2 % i R-CVP-gruppen och inga händelser rapporterade i CVP-gruppen). Hjärtbiverkningar Den totala incidensen av hjärtbiverkningar i säkerhetspopulationen var låg (4 % R-CVP, 5 % CVP), och utan relevanta skillnader mellan behandlingsgrupperna. Underhållsbehandling Följande data kommer från en fas III-studie där patienter med relapserat eller refraktärt follikulärt non- Hodgkinlymfom randomiserades i en första fas till induktionsbehandling med CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon) eller MabThera plus CHOP (R-CHOP). Patienter som svarade på induktionsbehandling med CHOP eller R-CHOP randomiserades i en andra fas till att inte få någon ytterligare behandling (observation) eller till MabThera underhållsbehandling. MabThera underhållsbehandling bestod av en singelinfusion av MabThera om 375 mg/m 2 kroppsyta givet var tredje månad under maximalt 2 år eller till sjukdomsprogression. I induktionsfasen av studien bidrog totalt 462 patienter (228 med CHOP och 234 med R-CHOP) till säkerhetsutvärderingen av de två induktionsbehandlingarna. 12

13 Tabell 2 Induktionsfas: summan av grad 3 och 4 biverkningar som rapporterades hos 2% av 462 hos patienter med non-hodgkinlymfom i någon av grupperna (CHOP eller R-CHOP) Kroppssystem Incidens n (%) Biverkning CHOP R-CHOP Någon biverkan 152 (67) 185 (79) Magtarmkanalen Illamående* 9 (4) 13 (6) Kräkning 8 (4) 7 (3) Buksmärta 6 (3) 4 (2) Diarré 5 (2) 6 (3) Förstoppning* 1 (<1) 7 (3) Stomatit 1 (<1) 4 (2) Blodet och lymfsystemet Neutropeni* 108 (47) 129 (55) Leukopeni 106 (46) 111 (47) Trombocytopeni 18 (8) 17 (7) Febril neutropeni* 8 (4) 14 (6) Hematotoxicitet 12 (5) 9 (4) Anemi 5 (2) 6 (3) Allmänna symtom och/eller symtom vid administeringsstället Asteni 10 (4) 5 (2) Pyrexi 6 (3) 7 (3) Centrala och perifera nervsystemet Sensorisk störning 4 (2) 7 (3) Hud och subkutan vävnad Alopeci* 15 (7) 30 (13) Hudpåverkan 2 (<1) 4 (2) Infektioner och infestationer Neutropen infektion 18 (8) 15 (6) Sepsis 5 (2) 3 (1) Urinvägsinfektion 4 (2) 3 (1) Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Dyspné 6 (3) 3 (1) Muskuloskeletala systemet och bindväv Ryggsmärta 1 (<1) 4 (2) Metabolism och nutrition Hyperglykemi 5 (2) 4 (2) Immunsystemet Överkänslighet* - 10 (4) Hjärtat Hjärtpåverkan 6 (3) 2 (<1) *Rapporterade biverkningar med högre incidens ( 2 % skillnad) i R-CHOP-gruppen jämfört med CHOP, och vilka därmed möjligen kan hänföras till MabThera. Totalt 332 patienter (166 observation, 166 rituximab) inkluderades i säkerhetsutvärderingen av studiens underhållsfas. MabThera gavs i dosen 375 mg/m 2 kroppsyta en gång var tredje månad till sjukdomsprogression eller under maximalt två år. 13

14 Tabell 3 Underhållsfas: summan av grad 3 och 4 biverkningar som rapporterades hos 2% av 332 hos patienter med non-hodgkinlymfom i någon av grupperna (observation eller MabThera underhållsbehandling) Kroppssystem Incidens n (%) Biverkan Observation MabThera Någon biverkan 38 (23) 61 (37) Allmänna symtom och/eller symtom vid administeringsstället Asteni 4 (2) 1 (<1) Infektioner och infestationer Pneumoni* 1 (<1) 3 (2) Luftvägsinfektion* - 3 (2) Blodet och lymfsystemet Neutropeni* 7 (4) 17 (10) Leukopeni* 4 (2) 8 (5) Hematotoxicitet 3 (2) 2 (1) Centrala och perifera nervsystemet Sensorisk påverkan 2 (1) 3 (2) Hud och subkutan vävnad Alopeci* - 3 (2) Blodkärl Hypertension 2 (1) 3 (2) Hjärtat Hjärtpåverkan* 4 (2) 6 (4) *Rapporterade biverkningar med högre incidens ( 2 % skillnad) i MabThera underhållsbehandlingsgruppen jämfört med observation, och vilka därmed möjligen kan hänföras till MabThera. Infusionsrelaterade reaktioner Under underhållsbehandling rapporterades tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner som inte var allvarliga hos 41 % av patienterna som allmänna symtom (huvudsakligen asteni, pyrexi, influensaliknande symtom, smärta) och hos 7 % av patienterna som störningar i immunsystemet (överkänslighet). Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner (definierade som allvarliga biverkningar som började under eller inom en dag efter rituximabinfusionen) inträffade hos < 1 % av patienterna som behandlades med MabThera som underhållsbehandling. Infektioner Andelen patienter med infektioner av grad 1 till 4 var 25 % i observationsgruppen och 45 % i MabThera-gruppen med infektioner av grad 3-4 hos 3 % av patienterna i observationsgruppen och 11 % hos patienterna som fick MabThera underhållsbehandling. Infektioner av grad 3 och 4 som rapporterades hos 1 % av patienterna i MabThera-gruppen var pneumoni (2 %), luftvägsinfektion (2 %), infektion med feber (1 %), och herpes zoster (1 %). För en stor andel av infektionerna (alla grader) var inte infektiöst agens specifierad eller isolerad. Då infektiöst agens var specificerat rapporterades det däremot oftast att underliggande agens var bakteriella (observation 2 %, MabThera 10 %), virus (observation 7 %, MabThera 11 %) och svamp (observation 2 %, MabThera 4 %). Det finns ingen kumulativ toxicitet i form av infektioner rapporterat under den 2-åriga underhållsbehandlingsperioden. Hematologiska händelser Leukopeni (alla grader) inträffade hos 21 % av patienterna i observationsgruppen jämfört med 29 % av patienterna i MabThera-gruppen, och neutropeni rapporterades hos 12 % av patienterna i observationsgruppen jämfört med 23 % av patienterna i MabThera-gruppen.Det var en högre incidens av grad 3-4 neutropeni (observation 4 %, MabThera 10 %) och leukopeni (observation 2 %, MabThera 14

15 5 %) i MabThera-gruppen jämfört med observationsgruppen. Incidensen av grad 3 till 4 trombocytopeni (observation 1 %, MabThera < 1 %) var låg. Hjärtpåverkan Incidensen av hjärtpåverkan av grad 3 och 4 var jämförbar mellan de två behandlinggrupperna (4 % i observation, 5 % i MabThera). Kardiella händelser rapporterades som allvarliga biverkningar hos < 1 % av patienterna under observation och hos 3 % av patienterna som fick MabThera: förmaksflimmer (1 %), myokardinfarkt (1 %), vänster hjärtkammarsvikt (< 1 %), myokardiell ischemi (< 1 %). IgG-nivåer Efter induktionsbehandling var IgG-nivåerna i median under den lägre normalgränsen (LLN) (< 7 g/l) hos både observationsgruppen och MabTheragruppen. I observationsgruppen ökade sedan mediannivån av IgG till över LLN, men förblev konstant under MabThera-behandlingen. Andelen patienter med IgG-nivåer under LLN var ungefär 60 % i MabTheragruppen under hela den 2-åriga behandlingsperioden, medan den minskade i observationsgruppen (36 % efter 2 år). Diffusa storcelliga B-cells non-hodgkinlymfom I kombination med CHOP Följande tabell redogör för biverkningar av grad 3 till 4, inklusive infektioner av grad 2, från en randomiserad fas-iii-prövning som jämförde MabThera plus CHOP (R-CHOP) med enbart CHOP hos totalt 398 patienter. Biverkningarna som redovisas rapporterades med en 2 % högre incidens i R-CHOP-gruppen än i CHOP-gruppen, och skulle därför kunna tillskrivas R-CHOP-gruppen (brytpunkten för absolut incidens är 2 %). Biverkningarna har graderats enligt den fyrskaliga National Cancer Institute of Canada (NCIC) Common Toxicity Criteria. Tabell 4 Biverkningar av grad 3 och 4 (inklusive grad 2-infektioner) rapporterade med en 2 % högre incidens i R-CHOP jämfört med CHOP (brytpunkten för absolut incidens är 2 %) hos patienter med non-hodgkinlymfom R-CHOP CHOP n=202 n=196 % % Infektioner och infestationer Bronkit 11,9 8,2 Herpes zoster 4,0 1,5 Akut bronkit 2,5 0,5 Sinuit 2,5 - Andningsvägar Dyspné 8,9 3,6 Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Frossa 3,5 1,0 Blodkärl Hypertension 2,5 0,5 Hjärtat Förmaksflimmer 2,5 0,5 Infusionsrelaterade reaktioner Infusionsrelaterade reaktioner av grad 3 och 4 (enligt definition med start under infusionen eller inom den första dagen efter infusionen av MabThera) inträffade hos ca 9 % av patienterna i samband med den första behandlingscykeln med R-CHOP. Incidensen infusionsrelaterade reaktioner av grad 3 och 4 minskade till mindre än 1 % vid den åttonde behandlingscykeln med R-CHOP. Tecken och symtom var i överensstämmelse med de som observerats vid monoterapi (se avsnitt 4.4 och 4.8, Biverkningar, 15

16 monoterapi), och inkluderade feber, frossa, hypotension, hypertension, takykardi, dyspné, bronkospasm, illamående, kräkningar, smärta samt tecken på tumörlyssyndrom. Ytterligare reaktioner som rapporterats i sällsynta fall under R-CHOP-behandling var hjärtinfarkt, förmaksflimmer och lungödem. Infektioner Andelen av patienter med infektioner och/eller febril neutropeni av grad 2 till 4 var 55,4 % i R-CHOPgruppen och 51,5 % i CHOP-gruppen. Febril neutropeni (dvs utan uppgifter om samtidig infektion) rapporterades endast under behandlingsperioden, hos 20,8 % i R-CHOP-gruppen och 15,3 % i CHOPgruppen. Den totala incidensen av infektioner av grad 2 till 4 var 45,5 % i R-CHOP-gruppen och 42,3 % i CHOP-gruppen, utan skillnad i incidens av systemiska bakteriella- eller svampinfektioner. Svampinfektioner av grad 2 till 4 var vanligare i R-CHOP-gruppen (4,5 % jämfört med 2,6 % i CHOPgruppen); denna skillnad berodde på en högre incidens av lokala Candida-infektioner under behandlingsperioden. Incidensen av herpes zoster, inklusive herpes zoster i ögonen, var högre i R- CHOP-gruppen (4,5 %) än i CHOP-gruppen (1,5 %), 7 av totalt 9 fall i R-CHOP-gruppen inträffade under behandlingsfasen. Hematologiska händelser Efter varje behandlingscykel var leukopeni av grad 3 till 4 (88 % jämfört med 79 %) och neutropeni (97 % jämfört med 88 %) vanligare i R-CHOP-gruppen än i CHOP-gruppen. Det fanns inga belägg för att neutropenin var mer långvarig i R-CHOP-gruppen. Ingen skillnad mellan de två behandlingsgrupperna observerades med avseende på anemi av grad 3 till 4 (19 % i CHOP-gruppen jämfört med 14 % i R-CHOP-gruppen) och trombocytopeni (16 % i CHOP-gruppen jämfört med 15 % i R-CHOP-gruppen). Tiden för normalisering av samtliga hematologiska abnormaliteter var jämförbar i de två behandlingsgrupperna. Kardiella händelser Incidensen av hjärtarytmier, huvudsakligen supraventrikulära arytmier såsom takykardi och förmaksfladder/flimmer av grad 3 och 4, var högre i R-CHOP-gruppen (14 patienter, 6,9 %) jämfört med CHOP-gruppen (3 patienter, 1,5 %). Samtliga arytmier inträffade antingen i samband med en MabThera-infusion eller associerades med predisponerade tillstånd som feber, infektion, akut hjärtinfarkt eller tidigare respiratorisk och kardiovaskulär sjukdom. Ingen skillnad mellan R-CHOPoch CHOP-gruppen observerades i incidens av andra kardiella händelser av grad 3 och 4 inklusive hjärtsvikt, hjärtsjukdom och manifestationer av koronarkärlssjukdom. Neurologiska händelser Under behandlingsperioden drabbades 4 patienter (2 %) i R-CHOP-gruppen, alla med kardiovaskulära riskfaktorer, av tromboemboliska cerebrovaskulära händelser under den första behandlingscykeln. Det förelåg ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna i incidens av andra tromboemboliska händelser. Däremot drabbades tre patienter (1,5 %) i CHOP-gruppen av cerebrovaskulära händelser, samtliga fall inträffade under uppföljningsperioden. Reumatoid artrit Den kliniska effekten av MabThera, givet tillsammans med metotrexat studerades i tre dubbelblinda, kontrollerade studier (en fas III- och två fas II-studier) hos patienter med reumatoid artrit. Fler än 1000 patienter fick minst en behandling och följdes under perioder som var från 6 månader till över 3 år; nästan 600 patienter fick två eller flera behandlingar under uppföljningsperioden. Patienterna fick 2 x 1000 mg MabThera med ett intervall på två veckor; i tillägg till metotrexat (10-25 mg/vecka). MabThera-infusionerna gavs efter intravenös infusion av 100 mg metylprednisolon och patienterna fick även oralt prednisolon under 15 dagar. Biverkningar som rapporterades hos minst 1 % av patienterna, och var vanligare hos patienter som fått minst en infusion MabThera än hos patienter som fått placebo i fas III-studierna och den kombinerade populationen inkluderad i fas II-studierna, redovisas i tabell 5. 16

17 Den vanligaste biverkningen som ansågs bero på behandling med 2 x 1000 mg MabThera i fas II- och fas III-studier var akuta infusionsreaktioner. Infusionsreaktioner inträffade hos 15 % av patienterna efter den första infusionen av rituximab och hos 5 % av placebopatienterna. Infusionsreaktioner minskade till 2 % efter den andra infusionen för både rituximab- och placebo-grupperna. Tabell 5 Biverkningar som inträffade hos minst 1 % av patienterna med reumatoid artrit och oftare hos patienter som fått minst en infusion MabThera i blindade kliniska studier i fas II och III. Poolad Fas II studiepopulation Metotrexat+ Rituximab + placebo metotrexat n = 189 n = 232 antal (%) antal (%) Fas III studiepopulation Metotrexat + Rituximab + placebo metotrexat n = 209 n = 308 antal (%) antal (%) Akuta infusionsreaktioner* Hypertension 10(5%) 22(9%) 11(5%) 21(7%) Illamående 14(7%) 19(8%) 5(2%) 22(7%) Utslag 6 (3%) 18 (8%) 9 (4%) 17 (6%) Pyrexi 1(<1%) 12 (5%) 7 (3%) 15 (5%) Pruritus 1 (<1%) 14 (6%) 4 (2%) 12 (4%) Urtikaria 0 2 (<1%) 3 (1%) 10 (3%) Rinit 2 (1%) 6 (3%) 4 (2%) 8 (3%) Halsirritation 0 5 (2%) 0 6 (2%) Heta blodvallningar 4 (2%) 2 (<1%) 0 6 (2%) Hypotension 11 (6%) 10 (4%) 1 (<1%) 5 (2%) Frossa 3 (2%) 13 (6%) 6 (3%) 3 (<1%) Infektioner och infestationer Någon infektion 56 (30%) 85 (37%) 78 (37%) 127 (41%) Urinvägsinfektion 8 (4%) 14 (6%) 17 (8%) 15 (5%) Övre luftvägsinfektion 28 (15%) 31 (13%) 26 (12%) 48 (16%) Nedre luftvägsinfektion / pneumoni 10 (5%) 9 (4%) 5 (2%) 8 (3%) Allmänna symtom Asteni 0 3 (1%) 1 (<1%) 6 (2%) Magtarmkanalen Dyspepsi 3 (2%) 9 (4%) 0 7 (2%) Övre buksmärta 3 (2%) 7 (3%) 1 (<1%) 4 (1%) Metabolism och nutrition Hyperkolesterolemi 1 (<1%) 3 (1%) 0 6 (2%) Muskuloskeletala systemet och bindväv Artralgi/muskuloskeletal 8 (4%) 18 (7%) 6 (3%) 17 (7%) smärta Muskelspasm 0 1 (<1%) 2 (1%) 7 (2%) Osteoartrit 1 (<1%) 4 (2%) 0 6 (2%) Centrala och perifera nervsystemet Parestesi 2 (1%) 4 (2%) 1 (<1%) 8 (3%) Migrän 0 4 (2%) 2 (1%) 5 (2%) * Reaktioner som inträffade inom 24 timmar efter infusion Förutom biverkningarna i ovanstående tabell rapporterades följande mindre vanliga, medicinskt signifikanta biverkningar, som ansågs vara potentiellt relaterade till behandlingen, i den rituximabbehandlade populationen: 17

18 Allmänna symtom: Andningsvägar: Hud och subkutan vävnad: Immunsystemet: Generaliserat ödem Bronkospasm, väsande andning, larynxödem Angioneurotiskt ödem, generaliserad pruritus Anafylaxi, anafylaktoida reaktioner. Upprepade behandlingar Begränsade data från kliniska prövningar med upprepade behandlingar av patienter med reumatoid artrit (RA) verkar vara förknippade med en biverkningsprofil liknande den som observerades efter första exponeringen. På grundval av tillgängliga data kan dock förvärrande av infusionsreaktioner eller allergiska reaktioner och oförmåga att ta bort B-celler efter rituximab inte uteslutas hos HACApositiva patienter efter upprepad exponering av rituximab. Incidensen av akuta infusionsreaktioner vid efterföljande behandlingar var generellt lägre än incidensen efter den första infusionen med MabThera. Akuta infusionsreaktioner Symtom som tyder på en akut infusionsreaktion (klåda, feber, urtikaria/utslag, frossa, pyrexi, stelhet, nysningar, angioneurotiskt ödem, halsirritation, hosta och bronkospasm med eller utan hypotension eller hypertension) observerades hos 79/540 (15 %) av patienterna efter deras första exponering för MabThera. I en studie som jämförde effekten av glukokortikoidbehandling observerades dessa biverkningar hos 5/149 (3 %) av patienterna efter deras första placebo-infusion och 42/192 (22 %) av patienterna som fick sin första infusion av 1000 mg rituximab. Premedicinering med intravenös glukokortikoid minskade signifikant incidensen och allvarlighetsgraden av dessa biverkningar. Av de patienter som fick 1000 mg rituximab utan premedicinering med glukokortikoider upplevde 18/65 (28 %) en akut infusionsreaktion, jämfört med 24/127 (19 %) hos patienter som gavs premedicinering med intravenös glukokortikoid. Infektioner Infektionsfrekvensen var ungefär 0,9 per patientår hos MabThera-behandlade patienter. Infektionerna bestod oftast av övre luftvägsinfektioner och urinvägsinfektioner. Incidensen av kliniskt signifikanta infektioner, varav vissa var dödliga, var 0,05 per patientår hos patienter behandlade med MabThera. Maligniteter Kliniska data, särskilt antalet upprepade behandlingar, är för begränsade för att utvärdera den potentiella incidensen av maligniteter efter exponering av rituximab, även om befintliga data inte verkar tyda på en ökad risk. Långtids-säkerhetsuppföljningar pågår. Kardiovaskulära Kardiella händelser observerades hos 11 % av patienterna i kliniska studier med MabThera. I placebokontrollerade studier rapporterades allvarliga kardiella händelser i samma utsträckning för patienter behandlade med MabThera som placebo (2 %). Erfarenhet efter marknadsintroduktion Som en del av den den kontinuerliga säkerhetsövervakningen efter marknadsintroduktionen av MabThera har följande allvarliga biverkningar observerats: Non-Hodgkinlymfom Tabell 6 Allvarliga biverkningar som observerats efter marknadsintroduktionen Infektioner och infestationer Mycket sällsynta (< 1/10000): Allvarlig virusinfektion 1 Blodet och lymfsystemet Sällsynta ( 1/10000, < 1/1000): Fördröjd neutropeni 2 Mycket sällsynta (< 1/10000): Pancytopeni Aplastisk anemi Övergående IgM-stegring i serum 3 18

19 Kardiovaskulära systemet Sällsynta ( 1/10000, < 1/1000): *Allvarliga hjärtbiverkningar 4 Mycket sällsynta (< 1/10000): *Hjärtsvikt 4 *Hjärtinfarkt 4 Öron och balansorgan Mycket sällsynta (< 1/10000): Förlust av hörseln Ögon Mycket sällsynta (< 1/10000): Allvarlig förlust av synförmågan Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket sällsynta (< 1/10000): *Multiorgansvikt Immunsystemet Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): Infusionsrelaterade reaktioner Sällsynta ( 1/10000, < 1/1000): Anafylaktisk reaktion Mycket sällsynta (< 1/10000): *Tumörlyssyndrom *Cytokinfrisättningssyndrom Serumsjuka Hepatit B-reaktivering 5 Centrala och perifera nervsystemet Mycket sällsynta (< 1/10000): Kranial neuropati Perifer neuropati Facialisförlamning Förlust av andra sinnesförnimmelser Njurar och urinvägar Mycket sällsynta (< 1/10000): *Njurinsufficiens Andningsvägar bröstkorg och mediastinum Sällsynta ( 1/10000, < 1/1000): *Bronkospasm Mycket sällsynta (< 1/10000): *Andningsinsufficiens Lunginfiltrat Interstitiell pneumonit Magtarmkanalen Mycket sällsynta (< 1/10000): Gastrointestinal perforation 6 Hud och subkutan vävnad Mycket sällsynta (< 1/10000): Blodkärl Mycket sällsynta (< 1/10000): Allvarliga bullösa hudreaktioner Toxisk epidermal nekros 7 (dödsfall rapporterade) Vaskulit (övervägande kutan) Leukocytoklastisk vaskulit *Associerade med infusionsrelaterade reaktioner. Sällsynta dödsfall rapporterade. Tecken och symtom på kranial neuropati. Uppträdde vid flera tillfällen upp till flera månader efter avslutad MabThera-behandling. 1 Andra allvarliga virusinfektioner, antingen nya, reaktivering eller exacerbation (där några var fatala) har rapporterats vid behandling med rituximab. Majoriteten av patienterna hade fått rituximab i kombination med kemoterapi eller som en del av en hematopoetisk stamcellstransplantation. Exempel på dessa allvarliga virusinfektioner är infektioner orsakade av herpesvirus (cytomegalovirus, varicella zoster virus och herpes simplex virus), JC virus (progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)) och hepatit C virus. 2 Neutropeni som har uppträtt mer än fyra veckor efter den sista infusionen av MabThera. 3 I studier av rituximab efter marknadsintroduktionen hos patienter med Waldenströms makroglobulinemi har övergående IgM-stegring i serum observerats efter behandlingsstart, vilket kan förknippas med hyperviskositet och relaterade symtom. Den övergående IgM-stegringen återgick vanligtvis till åtminstone ursprungsnivån inom 4 månader. 4 Observerades framförallt hos patienter med tidigare hjärtproblem och/eller kardiotoxisk kemoterapi, och associerades framförallt till infusionsrelaterade reaktioner. 5 Mycket sällsynta fall av hepatit B-reaktivering har rapporterats varav majoriteten var hos personer som fått rituximab i kombination med cytostatika. 19