Silikonbröstimplantat av märket Poly Implant Prothèse (PIP) Läkemedelsverkets riskvärdering och underlag till ny rekommendation

Rapport Silikonbröstimplantat av märket Poly Implant Prothèse (PIP) Läkemedelsverkets riskvärdering och underlag till ny rekommendation 18 juni 2013 Läkemedelsverket/Medical Products Agency. P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN Telefon/Phone: +46 (0) 18 17 46 00 Fax: +46 (0) 18 54 85 66 1(12)

Innehåll 1. Rekommendation om PIP-implantat från 2010-11-01:... 3 2. Ny rekommendation om PIP-implantat från 2013-06-04:... 3 3. Nytta risk bedömning... 3 3.1. Nytta... 3 3.1.1. Positiva effekter... 3 3.1.2. Osäkerhet i kunskapen om positiva effekter... 4 3.2. Risker förenade med PIP-implantaten... 4 3.2.1. Ogynnsamma effekter av PIP-implantat... 4 3.2.2. Osäkerhet i kunskapen om ogynnsamma effekter av PIP-implantat... 5 3.3. Risker förenade med operation och uttag av PIP-implantat... 5 3.3.1. Risker förenade med narkos och bedövning... 5 3.3.2. Operationsrisker... 6 3.4. Betydelsen av ogynnsamma effekter av att behålla PIP-implantat respektive att operera ut dem... 6 3.5. Riskbalans... 7 3.6. Diskussion och slutsats... 7 3.7. Sammanfattning... 8 4. Kunskapsunderlag... 8 5. Referenser... 10 6. Revisionshistoria... 12 2(12)

1. Rekommendation om PIP-implantat från 2010-11-01: Läkemedelsverket och Socialstyrelsen rekommenderar gemensamt att sjukvårdande verksamhet som satt in bröstimplantat tillverkade av Poly Implant Prothèse (PIP): Informerar de personer som implanterats om vad som kommit fram i den franska analysen. Det gäller implantationer som utförts efter den 1 januari 2001. Erbjuder de personer som implanterats med produkten en kontakt med läkare. Lämpliga åtgärder diskuteras efteråt i varje enskilt fall. Endast vid misstanke om rupturer/bristningar i ytterhöljet kan ultraljud och mammografiundersökningar ge ytterligare information. Att byta ut ett implantat medför i de flesta fall större risker än att behålla ett som inte orsakar besvär. 2. Ny rekommendation om PIP-implantat från 2013-06-04: Läkemedelsverket och Socialstyrelsen rekommenderar: Kliniker som har opererat in PIP-implantat bör ta kontakt med berörda kvinnor och informera om kunskapsläget och de risker som finns med att behålla PIP- implantaten alternativt genomgå en operation för att få dem avlägsnade. Kliniker som har opererat in PIP-implantat bör ta ut dem. Detta bör göras i förebyggande syfte även om det inte finns några tecken på problem. I enskilda fall kan det med hänsyn till aktuellt hälsoläge finnas medicinska skäl att avstå från att avlägsna PIP-implantaten. Kliniker som har opererat in PIP-implantat bör uppmana de kvinnor som väljer att inte ta ut sina PIP-implantat att vara uppmärksamma på tecken på ruptur eller symtom på inflammation i bröstområdet. Vid uppkomst av sådana rekommenderas ny konsultation hos läkare samt operation för avlägsnande av PIP-implantaten. Tecken på ruptur eller inflammation kan vara formförändring, knölar, smärta, svullnad, svullna lymfkörtlar m.m. i eller runt bröst och armhåla. 3. Nytta risk bedömning 3.1. Nytta 3.1.1. Positiva effekter Silikonbröstimplantat tillverkade av Poly Implant Prothèse var avsedda för bröstförstoring. Dessa har i Sverige endast använts i estetiskt syfte och inte i rekonstruktiv kirurgi t.ex. efter canceroperation. Bedömning: Det kan finnas positiva psykologiska effekter av estetisk bröstförstoring, men den övergripande bedömningen är att nyttan är låg ur ett folkhälsoperspektiv. 3(12)

3.1.2. Osäkerhet i kunskapen om positiva effekter Att klarlägga eventuella positiva psykologiska effekter av estetisk bröstförstoring har inte ingått i Läkemedelsverkets utredning. 3.2. Risker förenade med PIP-implantaten 3.2.1. Ogynnsamma effekter av PIP-implantat 1. PIP-implantat har en minskad mekanisk hållbarhet jämfört med andra silikonbröstimplantat på marknaden. Det leder bl.a. till en hög rupturfrekvens och svettning från implantatet. 2. Silikonet kan migrera (både från rupturerade och hela implantat) till lymfkörtlar och omgivande vävnader. Det kan då bildas klumpar i bröstet, ibland ömmande, både silikonom (främmandekropps-reaktioner runt silikon) och förstorade lymfkörtlar med silikon i t.ex. armhålor. Undersökning av en del uttagna PIP-implantat med stora rupturer visar att silikongelen innanför höljet ändrat karaktär och håller ihop sämre vilket möjligen ytterligare kan öka risken för spridning av silikon i vävnaderna. 3. PIP-implantat kan orsaka lokala inflammationer. 4. Lokala inflammatoriska reaktioner kan vara symtomlösa. 5. Att migrerande silikon kan orsaka lokala/regionala inflammatoriska processer (t.ex.granulom, synovial metaplasi och lymfadenopati) är en risk som uppenbarligen har accepterats för silikonbröstimplantat i allmänhet. Skillnaden här är att PIP-implantaten av en viss sorts silikongel (PIP2) innehåller högre halter av cyklosiloxaner än andra implantat på marknaden som Läkemedelsverket undersökt. En av cyklosiloxanerna, octamethylcyclotetrasiloxane (D4), är vävnadsirriterande och antas ha ytterligare inflammatorisk effekt. 6. Eventuella långtidseffekter av en kronisk inflammation inducerad av silikon innehållande D4 kan inte förutsägas. En inducerad lokal kronisk inflammatorisk reaktion kan vara en riskfaktor för cancer, även om denna risk idag inte är experimentellt påvisad i fråga om silikongeler från PIP-implantat. Man har inte heller hittills kunnat konstatera en ökad risk för bröstcancer hos bärare av PIP-implantat. 7. Det går inte att förutsäga vilka kvinnor som har PIP-implantat innehållande silikon med hög halt D4 eller inte. Därför finns inga kliniska rapporter uppdelade efter denna parameter. Det finns en risk att ogynnsamma effekter av D4 underskattas. När ogynnsamma effekter har uppstått kvarstår de så länge implantaten finns kvar. Effekterna 1, 2, 3, och 5 leder vanligen till reoperationer. Effekt 2, silikon som migrerar, kan leda till utredningar för att utesluta cancer, samt leda till oro. Angående inflammatoriska biverkningar saknas uppgifter om duration och utläkningsfrekvens efter avlägsnande av PIP-implantaten. 4(12)

3.2.2. Osäkerhet i kunskapen om ogynnsamma effekter av PIPimplantat Det finns fortfarande inga väldesignade prospektiva studier på PIP-implantat då produkten är förbjuden och utredningen huvudsakligen haft karaktären av bedrägeriutredning. Det finns dock alltmer resultat från myndigheter som gjort olika tester och deskriptiv statistik från insamlade rapporter. Se kapitel 4 angående kunskapsunderlaget för de listade ogynnsamma effekterna av PIPimplantat i detta kapitel. Det bedöms inte finnas någon osäkerhet i kunskapen om PIP-implantatens minskade mekaniska hållbarhet, att silikonet kan migrera till omgivande vävnader, att PIP-implantat kan orsaka tecken på inflammation och att lokala inflammatoriska reaktioner och rupturer av PIP-implantat kan vara s.k. tysta, dvs. inte ge några symtom. Samstämmiga internationella rapporter visar att PIP-implantat kan ha en lokalt irriterande effekt men man har inte visat på något orsakssamband till någon specifik substans. Omfattande undersökningar har konstaterat att man inte kunnat påvisa några organiska föroreningar i PIP-gel och inga signifikanta oorganiska föroreningar. Den enda avvikelsen man pekat ut är förekomsten av väsentligt högre halter av cyklosiloxaner (D4, D5 och D6) i en del batcher av PIP-gel jämfört med silikon av medicinsk kvalitet. Vid tidigare toxikologiska utvärderingar har man ändå bedömt att halterna cyklosiloxaner i PIP-implantaten inte utgör någon hälsorisk. Läkemedelsverkets laboratorieanalyser och toxikologiska utredning har inte funnit något annat ämne än D4 (octamethylcyclotetrasiloxane) som tänkbar kandidat för den vävnadsirriterande effekten. Antagandet att D4 kan orsaka en irritation stöds av en publicerad studie på råtta och den kliniska bilden hos en liten grupp kvinnor från svenska kliniker. Det finns ingen påvisad koppling mellan kronisk inflammation orsakad av PIP-implantat och en ökad risk för cancer. Läkemedelsverkets toxikologiska utredning och andra internationella rapporter har inte kunnat påvisa någon genotoxisk effekt av D4 eller av någon annan av cyklosiloxanerna. Men kunskap saknas om eventuella långtidseffekter av silikon innehållande D4 som migrerar ut i omgivande vävnader. Majoriteten av PIP-implantaten har sannolikt opererats in under åren 2005-2010, därför saknas även långtidsdata i de observationer och retrospektiva analyser som olika myndigheter utfört rörande PIP-implantat och eventuell risk för cancer. Med de kunskaper som finns om D4 kan rimligen de kvinnor som har PIP-implantat med D4 ha en högre riskprofil än de kvinnor som har PIP-implantat utan D4. Det går dock inte att identifiera vilka kvinnor som har PIP-implantat med högre halter av D4 då tillverkaren inte hade spårbarhet i sin tillverkningsprocess. Det finns således stora begränsningar i möjligheterna att skatta säkerheten för PIP-implantaten eller att identifiera någon riskgrupp. 3.3. Risker förenade med operation och uttag av PIP-implantat 3.3.1. Risker förenade med narkos och bedövning Riskklassificering enligt ASA (American Society of Anaesthesiologists) publicerades 1963 [1]. Det är den allmänt vedertagna metoden för klassificering av fysisk hälsa för att före en operation bedöma risken med narkos (se tabell nedan). Vanligen accepteras endast kvinnor till estetisk bröstkirurgi som har en mycket låg eller låg narkosrisk, dvs. riskklass ASA 1-2 (se tabell nedan). I det enskilda fallet 5(12)

kan ny sjukdom ha tillkommit efter den ursprungliga insättningen av PIP-implantaten och därmed en ökad narkosrisk. Vid operation i lokalbedövning bedöms risken mycket låg under förutsättning att ingen överkänslighet för lokabedövningsmedel föreligger. Riskklassificering enligt American Society of Anaesthesiologists (ASA) Riskklass Hälsotillstånd ASA 1 Friska patienter ASA 2 Patienter med mindre allvarlig allmänsjukdom, t.ex. väl balanserat högt blodtryck, diabetes, lindrig astma. ASA 3 ASA 4 Patienter med allvarliga allmänsjukdomar som medför inskränkningar i livsföringen men inte arbetsoförmåga, t.ex. hjärtsvikt, under senaste året genomgången infarkt, högt blodtryck med klart förhöjt diastoliskt blodtryck, allvarlig diabetes, svår astma, pågående allvarlig infektion. Patienter med allvarliga allmänsjukdomar som innebär ständigt livshot, t.ex. aktuell hjärtinfarkt, gravt hjärtfel och avancerad blodtryckssjukdom, diabetes eller njursjukdom 3.3.2. Operationsrisker Generellt gäller att det medför mindre risk att operera ut ett implantat (enkel kortare operation) än när det opereras in (längre operation, mer komplicerad med att dela vävnaderna under bröstkörteln och vanligen under bröstmuskeln för att åstadkomma en ficka för implantatet). Operationsrisker kan innefatta mindre allvarliga hälsotillstånd såsom dålig läkning efter operationen och sårinfektion i några enstaka procent [2], och allvarliga sällsynta såsom luft i lungsäcken (pneumothorax) [3] och blodpropp (trombo/embolier) [4]. 3.4. Betydelsen av ogynnsamma effekter av att behålla PIPimplantat respektive att operera ut dem Bedömningen utgår från ett medicinskt folkhälsoperspektiv och tar inte hänsyn till det estetiska syftet med silikonbröstimplantat. Kostnadsaspekter (förlorad arbetsinkomst, eventuell behandlingskostnad) tas inte heller med i bedömningen utan ligger utanför Läkemedelsverkets ansvarsområde. Narkos- och operationsrisker bedöms vara små. Ingen tillverkare garanterar att silikonbröstimplantat håller livet ut. Redan när de sätts in bör det tas med i beräkningen att en ny operation (reoperation) kan behövas. För många kvinnor med PIP-implantat bedöms reoperation behövas förr eller senare pga. den låga kvalitén på PIP-implantaten. Därför finns narkos- och operationsrisker där oavsett om rekommendationen förordar ett uttagande i förebyggande syfte eller ej, och dessa risker bedöms därför inte ha stor betydelse. De kända effekterna av PIP-implantat bedöms inte medföra allvarlig risk för hälsotillståndet men ändå vara betydelsefulla då de kan orsaka inflammation och obehag/smärtor. Klumpar i brösten och påverkade lymfkörtlar (lymfadenopati) kan möjligen interferera med bröstcancerdiagnostik och bedömning av bröstcancerprognos i allmänhet. 6(12)

3.5. Riskbalans Den medicinska nyttan med silikonbröstimplantat är låg, därför bedöms att endast mycket låg medicinsk risk är acceptabel. PIP-implantat tillverkade av silikon avsett för industriellt bruk i stället för av medicinskt klassat silikon kan inte accepteras. När detta blev känt i mars 2010 lades omedelbart ett marknadsförbud på PIP-implantat. De kända riskerna med de fastställda ogynnsamma effekterna av PIP-implantat (mekanisk instabilitet, migrering av silikon, inflammationer) överväger narkos-/operationsriskerna med att ta ut dem. Bedömningen utgår ifrån att ingreppet innebär en kort operation, i lokalbedövning vid uttag av hela PIP-implantat alternativt under narkos vid uttag av rupturerat PIP-implantat eller byte till nytt bröstimplantat, för kvinnor som bedömts tillhöra en låg riskklass (ASA 1-2). Utifrån detta bedöms riskerna med uttag av PIP-implantaten vara mycket begränsade. Undantag är om kvinnan utvecklat ett hälsotillstånd som ökar narkos- och/eller operationsrisker, tillfälligt eller ej, varför en riskbedömning måste göras av behandlande läkare i varje enskilt fall. Det bedöms vara lägre risk att ta ut PIP-implantat profylaktiskt i lugnt skede än när det har uppstått en ruptur eller kliniska tecken på inflammation (enklare operation, kortare operationstid, vanligen lokalbedövning och inte narkos). Det saknas också kunskap om hur länge eventuella inflammatoriska reaktioner kan kvarstå efter uttag av PIP-implantat. Det är därför i de flesta fall ingen fördel ur ett medicinskt riskperspektiv att vänta med att ta ut dem. Till detta kommer eventuell, idag okänd, risk av långtidseffekter av silikonbröstimplantat med relativt höga halter av D4, som möjligen ytterligare kan öka riskerna med att behålla PIP-implantaten. Gruppen kvinnor som bär PIP-implantat är relativt ung och kan förväntas bära bröstimplantat under mycket lång tid och kan därför bli utsatta för eventuella långtidseffekter. Rekommendationen utgår från en försiktighetsprincip. 3.6. Diskussion och slutsats Ur ett medicinskt hälsoperspektiv bedöms operations-/narkosrisken i de flesta fall vara lägre att ta ut PIP-implantaten än risken att behålla dem. Även CE-märkta silikonbröstimplantat av andra märken kan rupturera men i lägre frekvenser än för PIP-implantat. Även i de fall kvinnan väljer att inte bara ta ut PIP-implantaten utan även att sätta in nya implantat av annat märke bedöms risken lägre jämfört med att behålla PIP-implantaten. En del kvinnor kanske kan uppleva att en reoperation medför obehag och en kostnad i onödan eller i förtid och skulle hellre vänta tills eventuella symtom på en ruptur eller något annat problem uppstår, särskilt om PIP-implantaten skulle vara utan D4. Det går dock inte att förutsäga vem som har vilken sorts silikon och även för dem med PIP-implantat utan eller med mycket låg halt av D4 finns en ökad risk för tyst ruptur och sönderfall och migrering av silikon. Därför gäller rekommendationen alla kvinnor som har PIP-implantat. Eftersom kvinnorna har satt in implantaten i estetiskt syfte kommer många av dem vilja byta till ett annat implantat. Estetisk plastikkirurgi bekostas inte av den offentliga sjukvården. Beroende på hur kostnaden fördelas (t.ex. mellan klinik/försäkringsbolag/kvinna) kan den påverka kvinnans ställningstagande till rekommendationen att ta ut PIP-implantaten. Om uttag av PIP-implantaten bekostas av kvinnan själv kan konsekvensen bli att hon inte tar ut dem. Därför är den sista delen av rekommendationen, som uppmanar till observans på symtom och nytt ställningstagande till att ta ut PIP-implantaten, viktig för dessa kvinnors framtida hälsa. 7(12)

I Sverige har totalt cirka 4000 kvinnor fått PIP-implantat inopererade. Det finns inga uppgifter om hur många som hittills tagit ut PIP-implantaten. Kostnadsaspekten att ta ut PIP-implantaten ligger utanför Läkemedelsverkets ansvarsområde. Rekommendationen grundar sig på en medicinsk riskbedömning och på försiktighetsprincipen. När den tidigare rekommendationen utfärdades (2010-11-01) och tiden därefter rådde en osäkerhet kring hur mycket PIP-implantaten avvek från vad som kan anses normalt för silikonbröstimplantat. Tidigare internationella rapporter visade att PIP-implantat kunde ge lokal vävnadsirritation, men samtidigt var hudirritationstester på djur med silikongel från PIP-implantat inkonklusiva. Inget potentiellt ämne för den vävnadsirriterande effekten har pekats ut. Man har rapporterat mycket varierande halter av cyklosiloxaner men bedömt att de inte har någon signifikant hälsoskadande effekt. En ökad rupturfrekvens för PIP-implantat finns rapporterad, men även andra implantat på marknaden rupturerar och då byts de ut. Det fanns inga vetenskapliga studier på PIP-implantat och PIP-implantat ingick inte heller i något kvalitetsregister så det förelåg svårigheter att jämföra med andra typer av bröstimplantat. Med bakgrund av ovanstående bedömdes, vid rekommendationen som publicerades november 2010, att byta ut ett PIP-implantat i de flesta fall medför större risker än att behålla ett som inte orsakar besvär. Med nuvarande kunskapsläge bedöms sammantaget riskbalansen ha skiftat åt andra hållet: risken bedöms högre med att behålla PIP-implantaten än att operera ut dem även om de inte orsakar några besvär. 3.7. Sammanfattning Sammanfattningsvis bedöms att en kontrollerad förebyggande uttagning av PIP-implantaten medför en lägre risk än att ta ut dem efter att de rupturerat eller efter att inflammation och/eller svullna lymfkörtlar utvecklats. Rekommendationen utgår från en försiktighetsprincip. 4. Kunskapsunderlag Det finns fortfarande inga väldesignade prospektiva studier på PIP-implantat då produkten är förbjuden och utredningen huvudsakligen haft karaktären av bedrägeriutredning. Det finns dock alltmer deskriptiv statistik från olika myndigheter som samlat in rapporter. April 2013 publicerade den franska tillsynsmyndigheten för medicintekniska produkter, ANSM, en statusuppdatering som bl.a. innehåller statistik från ett stort antal implantat/kvinnor efter att man i december 2011 skärpte sin rekommendation till att omfatta uttag av PIP-implantat även om det inte fanns några tecken till ruptur eller andra problem. Det ger en mindre snedvriden bild av implantatens status och den kliniska bilden än statistik från enbart rapporterade rupturer. 1. Det bedöms inte finnas någon osäkerhet i kunskapen om PIP-implantatens minskade mekaniska hållbarhet. National Health Service i Storbritannien anger rupturfrekvensen för PIP-implantat till ca två gånger högre än för andra implantat och jämför då med Allergan (10 % vid 10 år) och Mentor (14 % vid 8 år) [5]. ANSM rapporterar om defekter på 25,9 % av uttagna PIP-implantat där defekterna bestod av rupturer, svettning och diverse andra defekter (63 %, 26 % och 11 %) [6]. ANSM visar med tester i sin utredning att PIP-implantat har lägre kvalitet än förväntat i termer av mängden tvärbindningar i silikonet, mekanisk styrka och 8(12)

ingående råmaterial [7]. Yildirimer och medarbetare rapporterar om signifikant sämre draghållfasthet, rivstyrka, och töjning vid brott i tester av höljet till PIP-implantat jämfört med andra bröstimplantat [8]. De konstaterar också att höljet i PIP-implantaten har en ökad svaghet med tiden. Vidare observerar de att geler från rupturerade PIP-implantat var mer benägna att inte vara icke-vidhäftande och falla isär vid manuell hantering jämfört med geler från hela PIP-implantat och från andra bröstimplantat. Det stämmer också med observationer på Läkemedelsverket under utredningen av det kemiska innehållet i PIP-implantat [9]. Det förekommer också s.k. svettning av silikon genom höljet och till omgivande vävnader [6]. En möjlig orsak till den höga andelen svettning från PIP-implantat och att gelen håller ihop sämre än geler från andra bröstimplantat kan vara en undermålig tillverkningsprocess. Det finns dokumentation som tyder på att PIP förkortade härdningstiden för det godkända råmaterialet till gelen (Nusil MED3 6300) från tillverkarens stipulerade fem timmar till tre timmar [10]. Förkortning av härdningstiden kan göra att polymeren får en lägre molekylvikt. Det som händer är att en del av materialet hinner härda (bygga nätverk) och erhålla en högre molekylvikt (alltså skapa ett tvärbundet system), medan en del förblir ohärdade, och har lägre molekylvikt. De lågmolekylära substanserna kan till viss del migrera ut ur materialet. Om härdningen är avbruten för fort, kommer materialet att ha andra egenskaper än det som är helt tvärbundet. ANSM påpekar också att Poly Implant Prothèse inte hade kontroll på tillverkningsprocessen och att det inte finns någon spårbarhet [7]. 2. Det bedöms inte finnas någon osäkerhet i kunskapen om att silikon kan migrera till lymfkörtlar och omgivande vävnader, se referenser i Läkemedelsverkets toxikologiska utredning gällande silikonbröstimplantat i allmänhet [11] och statistik gällande PIP-implantat från ANSM [6]. 3. Det bedöms inte finnas någon osäkerhet i kunskapen om att PIP-implantat kan orsaka tecken på inflammation. Samstämmiga internationella rapporter visar att PIP-implantat kan ge lokal irritation [5, 6], t.ex. förekom kapselkontraktur hos 13,3 % (2001/14990) av kvinnor med PIPimplantat [6]. Detta kan jämföras med förekomst av kapselkontraktur hos 2,8 % (24/856) i en lågrisk population efter primär bröstförstoring [2] respektive 2 % (2/100) i en studie av patienter efter sekundär bröstförstoring [12]. Även Läkemedelsverkets utredning visar att PIPimplantat kan orsaka tecken på inflammation [13]. Det saknas uppgifter om hur lång tid de biverkningar som PIP-implantaten kan ge kvarstår. 4. Det bedöms inte finnas någon osäkerhet i kunskapen om att lokala inflammatoriska reaktioner och rupturer av PIP-implantat kan vara s.k. tysta, dvs. utan att ge symtom. Samstämmiga internationella rapporter visar detta [5, 6] liksom Läkemedelsverkets utredning [13]. 5. Samstämmiga internationella rapporter visar att PIP-implantat kan ha en lokalt irriterande effekt men man har inte visat på något orsakssamband mellan den irriterade effekten och någon specifik substans. Omfattande undersökningar har konstaterat att man inte kunnat påvisa några organiska föroreningar i PIP-gel eller signifikanta nivåer av oorganiska föroreningar [5, 7]. Den enda avvikelsen man pekat ut är förekomsten av väsentligt högre halter av cyklosiloxaner (D4, D5 och D6) i en del batcher av PIP-gel jämfört med silikon av medicinsk kvalitet. En del batcher av PIP-gel innehåller inga detekterbara halter av D4. Det överensstämmer också med Läkemedelsverkets resultat [9]. Vid tidigare toxikologiska utvärderingar har man ändå bedömt att halterna cyklosiloxaner i PIP-implantaten inte utgör någon hälsorisk [14]. 9(12)

Läkemedelsverkets laboratorieanalyser och toxikologiska utredning [9, 11] har inte funnit något annat ämne än D4 som tänkbar kandidat för den vävnadsirriterande effekten. Inte heller den tekniska undersökningen av höljet till PIP-implantat kunde påvisa några avvikelser i materialet jämfört med bröstimplantat från tre andra tillverkare [15]. Antagandet att D4 kan orsaka en vävnadsirritation stöds bl.a. av en studie på råtta [16] där intramuskulär injektion av en emulsion innehållande 3 % D4 gav en mycket kraftig vävnadsreaktion vid injektionsstället med nekros, cystbildning och bildning av en fibrös kapsel runt den injicerade vätskan redan efter två dagar. I kontrollgruppen gav motsvarande injektion av en liknande polysiloxan men i lineär form ingen märkbar vävnadsreaktion och ingen kapselbildning under 72 dagars observationstid. Denna administrationsväg liknar exponeringen för PIP-implantat som läggs i en ficka som dissekeras under bröstmuskeln. Däremot är koncentrationen D4 betydligt högre (3 % = 30 000 ppm) i djurstudien än i PIPimplantat (73-134 ppm) och de kraftiga reaktioner som ses i djurstudien med nekroser och cystor har inte rapporterats från svenska kliniker [13] och enligt vår kännedom inte heller internationellt. Antagandet att D4 kan orsaka en irritation stöds också av den kliniska bilden i rapporter från svenska kliniker [13]. Lokala tecken på inflammation i form av gulaktigt tjockflytande grumligt exudat observerades i 38 % (12/32) av fallen vid operation av rupturerade PIPimplantat där alla analyserade PIP-implantat hade höga halter av D4 (73-134 ppm), och i inget fall (0/8) där alla analyserade PIP-implantat var av den andra sortens silikongel med mycket låg eller ej påvisbar halt av D4 [9]. Rapporter, i form av svar på ett frågeformulär, från svenska kliniker är ofullständiga och innehåller totalt endast 102 rupturer av PIP-implantat. Därför kan resultaten inte bedömas ha ett högt bevisvärde men kan möjligen ge en indikation. 6. Den franska myndigheten ANSM pekar ut kronisk inflammation som riskfaktor för cancer. De visar inte på någon koppling till PIP-implantat utan resonerar i allmänna termer [7]. Läkemedelsverket bedömer att de referenser som ANSM anger rörande kronisk inflammation som riskfaktor för cancer inte har något bevisvärde för PIP-implantat. De utgör snarare ett uttryck för att det saknas kunskap om eventuella långtidseffekter kopplade till PIP-implantat. Majoriteten av PIP-implantaten har sannolikt opererats in under perioden 2005-2010, därför saknas även långtidsdata i de observationer och retrospektiva analyser som olika myndigheter utfört rörande PIP och eventuell cancerogenicitet. Läkemedelsverkets toxikologiska utredning [11] har inte kunnat påvisa någon genotoxisk effekt av D4. Kunskap saknas om eventuella långtidseffekter av silikon innehållande D4 som migrerar ut i omgivande vävnader. 7. Med de kunskaper som finns om D4 kan rimligen de kvinnor som har PIP-implantat med D4 ha en högre riskprofil än de kvinnor som har PIP-implantat utan D4. Det går dock inte att identifiera vilka kvinnor som har PIP-implantat med högre halter av D4 då tillverkaren inte hade spårbarhet i sin tillverkningsprocess [7]. 5. Referenser [1] Dripps RD. New classification of physical status. Anesthesiol. 1963;24:111 [2] Blount AL, Martin MD, Lineberry KD, Kettaneh N, Alfonso DR. Capsular contracture rate in a low-risk population after primary augmentation mammaplasty. Aesthet Surg J. 2013 May 1;33(4):516-21. 10(12)

[3] Osborn JM, Stevenson TR. Pneumothorax as a complication of breast augmentation, Plast Reconstr Surg. 2005 Sep 15;116(4):1122-6.. [4] Alderman AK, Collins ED, Streu R, Grotting JC, Sulkin AL, Neligan P, Haeck PC, Gutowski KA. Benchmarking outcomes in plastic surgery: national complication rates for abdominoplasty and breast augmentation. Plast Reconstr Surg. 2009 Dec;124(6):2127-33. [5] NHS: Poly Implant Prothèse (PIP) breast implants: final report of the expert group, publicerad 18 juni 2012: https://www.gov.uk/government/publications/poly-implant-prothese-pip-breast-implantsfinal-report-of-the-expert-group [6] ANSM: Les prothèses mammaires implantables PIP, État des lieux, publicerad 13 april 2013: http://ansm.sante.fr/dossiers-thematiques/implants-mammaires-pip-pre-remplis-de-gel-desilicone/actualite-etat-des-lieux-un-an-apres-les-dernieresrecommandations/(offset)/0#paragraph_50015 Se fotnot1 [7] ANSM: Situation update on checking procedures performed by the health authorities on the Poly Implant Prothèse Company, publicerad 18 oktober 2012: http://ansm.sante.fr/dossiers-thematiques/implants-mammaires-pip-pre-remplis-de-gel-desilicone/actualite-etat-des-lieux-un-an-apres-les-dernieres-recommandations/(offset)/0 1 ANSM publicerade april 2013 en rapport om det aktuella läget: Man beräknar att ca 30 000 kvinnor hade fått PIP-implantat. Mellan 2001 och till slutet av dec 2012 har 25644 implantat tagits ut hos 14 990 kvinnor; Bland dessa implantat fanns defekter rapporterat för 25,9% (6644/25644) där 63 % (n=4130) var rupturer, 26 % (n=1756) var svettning från implantatet, 11 % (n=414+231+113) var veck, färgförändringar, sönderfallande gel, hål m.m. Hos 14990 kvinnor där PIP opererats ut rapporterades minst en oönskad effekt hos 18,0% (n=2697) Tecken på inflammatoriska reaktioner fördelade sig: 48% (n=2001) kapselbildning av olika stadier runt implantatet 25% (n=1084) silikonom (främmandekroppsreaktion runt silikonklump), adenopati 11% (n=488) exudat 8%(n=352) inflammation eller infektion 8%(n=332) diverse reaktioner Av 25644 implantat som tagits ut har 10900 kvinnor opererats från april 2010 till december 2012 i rent preventivt syfte, dvs utan tecken på något fel med implantatet och utan kliniska symtom. 79% (n=8641 kvinnor) hade inget fel på implantatet och inga oönskade effekter 21% (n=2259 kvinnor) hade oönskade händelser i form av: Fel på implantatet hos (n=1603 kvinnor): 42% rupturer, 40% svettning från implantatet, och 17% andra dysfunktioner Effekter som upptäcktes först vid operation (n=971 kvinnor): Kapselbildning i olika stadier 61% (n=591), exudat 15% (n=148), silikonom 15% (n=141), inflammation eller infektion 4% (n=40), övriga reaktioner 5% (n=51). 11(12)

[8] Yildirimer L, Seifalian AM,Butler PE. Surface and mechanical analysis of explanted Poly Implant Prosthèse silicone breast implants. Br J Surg 2013; 100: 761 767. [9] Läkemedelsverkets utredning: PIP breast implants, Chemical analyses performed at the MPA, NMR, GC and MALDI. Publicerad 4 juni 2013: www.lakemedelsverket.se/pip [10] TGA (Therapeutic Goods Administration, myndigheten för medicintekniska produkter i Australien), Poly Implants Prostheses, Materials & Manufacturing, Component Evaluation Report for Design Examination: http://www.tga.gov.au/pdf/foi/foi-245-1112-03.pdf [11] Läkemedelsverkets utredning: Toxicological evaluation of Poly Implant Prothèse (PIP) breast implants, Publicerad 4 juni 2013: www.lakemedelsverket.se/pip [12] Stevens WG, Spring M, Stoker DA, Freeman ME, Cohen R, Quardt SM, Hirsch EM. A. Review of 100 consecutive secondary augmentation/mastopexies. Aesthet Surg J. 2007 Sep- Oct;27(5):485-92. [13] Läkemedelsverkets utredning: Poly Implant Prothèse (PIP), Sammanställning av rapporter från kliniker för etetisk plastikkirurgi. Publicerad 4 juni 2013: www.lakemedelsverket.se/pip [14] European Commission Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks (SCENIHR), The safety of PIP silicone breast implants, Publicerad 1 februari 2012: http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/emerging/docs/scenihr_o_034.pdf [15] Läkemedelsverkets utredning: KTH; Technical Report, Part I: Analysis of 17 breast implant samples by Fourier-Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) and Field Emission Scanning Electron Microscopy (FE-SEM), Part II: Analysis of the morphology of 7 breast implant samples by Field Emission Scanning Electron Microscopy (FE-SEM), Publiceras 4 juni 2013: www.lakemedelsverket.se/pip [16] Pfleiderer B, Moore A, Tokareva E, Ackerman JL & Garrido L.Biodegradation of polysiloxanes in lymph nodes of rats measured with 29Si NMR. Biomaterials, 1999; 20:561-571. 6. Revisionshistoria Datum Ändring 2013-06-04 Dokumentet publiceras på Läkemedelsverkets hemsida 2013-06-18 Rättelse av refererat siffervärde från litteraturen, se ändringsmarkering i marginalen i kapitel 4, sidan 10. 12(12)