Från Växt till Läkemedel - en resa med kvalitetskontroll Michelle Co (PhD Analytisk Kemi) & Nora Åhlander (leg. Apotekare) Enheten för växtbaserade läkemedel, Läkemedelsverket michelle.co@mpa.se, nora.ahlander@mpa.se
Säkerhetsproblem med växtmaterial Giftiga substanser kan förekomma naturligt i växter - rätt växt och växtdel Innehåller många substanser som kan variera i halt Tillverkning kan leda till att koncentrationen ökar av vissa substanser
Aktiv substans med naturligt ursprung
Kvalitet - Fullständig kvalitetsdokumentation skall lämnas!
Kvalitetsdokumentation - beskriver tillverkningsprocessen och alla kontroller/analyser som görs från råvara till slutprodukt Råvara Tillverkning Slutprodukt GMP (Good Manufacturing Practice)
GMP Tillverkningen ska ske enligt god tillverkningssed (Good Manufacturing Practice, GMP) Företag som tillverkar läkemedel måste ha ett tillverkningstillstånd och/eller ett GMP-certifikat som godkänns av en myndighet
Råvara Rot, frukt, blomma, pollen, blad, gren, bark, kåda, hel växt Torkat eller färskt växtmaterial
Har vi rätt råvara?
Identifiering Genom att kombinera olika metoder kan man säkerställa råvarans identitet Makroskopisk identifiering Kemisk identifiering Mikroskopisk identifiering
Makroskopisk identifiering
Mikroskopisk identifiering
Kemisk identifiering TLC (tunnskiktskromatografi
Har vi en ren råvara?
Kontroll av renhet Pesticider Främmande material Tungmetaller Toxiner Bakterier
Råvaruspecifik kontroll markörer Om möjligt analyserar man också innehållet av en enskild substans eller substansgrupp, s.k. markör. Markören ska helst vara: - unik för växtarten - lätt att analysera - stabil (bryts inte ner vid t.ex. extraktion, värme, lagring)
Markörer forts. Aktiv markör = aktivt innehållsämne Används när terapeutiskt aktiv substans är känd. Analytisk markör = stabil substans, helst artspecifik Används när terapeutiskt aktiv substans är okänd.
Kromatografiska metoder Chlorogenic acid Cichoric acid Caftaric acid
Råvarukontroll - sammanfattning Identitet - rätt växt/växtdel Renhet tillräckligt rent Markör - godtagbar halt OK att gå vidare med tillverkning av växtberedning.
Växtbaserade beredningar Pulver Te Extrakt Olja, fet/flyktig
Extrakt Flytande Halvfasta (halvtorra) Torra
Extrakt forts. faktorer som påverkar Växtmaterial Växtart, -del Partikelstorlek Vatteninnehåll Extraktionsmedel Typ, koncentration och mängd av extraktionsmedel Löslighet Tillverkningsprocess Extraktionstid, -temperatur, - tryck Satsstorlek Dynamisk eller statisk extraktion
Håller beredningen rätt kvalitet? Identitet rätt extrakt/pulver/ Renhet tillräckligt rent. Markör godtagbar halt.
Specifikation Specifikation hänvisar till en uppsättning tester, referens till testmetod samt gränsvärden som skall uppfyllas. Några av de viktiga specifikationer är de för det växtbaserade materialet, beredningen och läkemedlet. Specifikation finns på nästan allt i en läkemedelsproduktion.
Farmakopé Av grekiskans farmakon (läkemedel) och poiein (tillverka, frambringa) = att tillverka läkemedel Fastställda föreskrifter om beredning, kvalitetsprövning och förvaring av läkemedel Monografier för växter och växtberedningar.
Parameter Testmetod Gränsvärde Utseende Färg Intern metod, SOP 154 Brunfärgad, klar lösning Identifikation TLC HPLC Intern metod, SOP 934 Intern metod, SOP 972 Enligt standard Enligt standard Relativ densitet Ph. Eur. 0.900-0.915 mg/ml Etanolhalt Ph. Eur. 10 % (v/v) Mikrobiell kontamination Ph. Eur. TAMC 50.000 CFU/g TYMC 500 CFU/g Escherichia coli: 0 CFU/g Salmonella: 0 CFU/g Tungmetaller Ph. Eur. Kadmium < 1.0 ppm Bly < 5.0 ppm Kvicksilver < 0.1 ppm Pesticider Intern metod, SOP 76 Ph. Eur. 2.8.13 Aflatoxin B 1 Ph. Eur. < 2 ppm Markör X HPLC-UV 14,8 % - 18,4 %
Växtbaserat material Växtbaserad beredning Växtbaserat läkemedel
Torrt extrakt Laktos Vatten Etanol Blandning IPC 1: Homogenitet Torkning IPC 2: Fukthalt Uppbrytning Sackarid Mg-stearat Blandning IPC 3: Homogenitet Tablettering IPC 4: Massa, Hållbarhet, Upplösning Förpackningsmaterial Packning IPC 5: Frisläppningskontroll
Parameter Testmetod Gränsvärde Utseende Visuellt Beige till ljusbrun, avlång tablett Medelvikt Ph. Eur. 2.9.5 846 mg ± 5 % (804-888 mg) Viktsvariation Ph. Eur. 2.9.5 Max 2 tabletter ±5 % Inga tabletter ±10 % Upplösningstid (i vatten) Ph. Eur. 2.9.1 Inom 30 minuter Mikrobiologisk renhet - TAMC - TYMC - Bile-tolerant gram-negative bacteria - E-coli - Salmonella Ph. Eur. 2.6.12/2.6.13 Ph. Eur. 5.1.8 Max 5 10 4 CFU per g Max 5 10 2 CFU per g Max 10 2 CFU per g Ingen förekomst (1 g) Ingen förekomst (25 g) Identifiering av extrakt Haltbestämning av markör Intern metod (HPLC- UV) Intern metod (HPLC- UV) Enligt standard 480 mg ± 5 % (456-504 mg)
Stabilitet - växtberedning & färdigt läkemedel Analysresultat från 3 satser vid normala betingelser. Ofta accelererade studier.
Översikt Växtbaserat material Växtbaserad beredning Växtbaserat läkemedel Lösningar, Orala droppar och Suspensioner Finfördelat råmaterial Flytande extrakt Table-er, Kapslar, Salvor, Krämer Torrt extrakt Finfördelat råmaterial Ör-é, Kapslar
Tack!