Basal prediktionsmodell för graviditet vid in vitro-fertilisering

Basal prediktionsmodell för graviditet vid in vitro-fertilisering Nermin Hadziosmanovic U.U.D.M. Project Report 2004:16 Examensarbete i matematisk statistik, 20 poäng Handledare: Lars Berglund, UCR, Uppsala universitet Jan Holte, Carl von Linné Kliniken, Uppsala Examinator: Dag Jonsson Oktober 2004 Department of Mathematics Uppsala University

Tack till Jag vill tacka mina handledare Lars Berglund, Uppsala Kliniska Forskningscentrum (UCR) och Jan Holte, Carl von Linné Kliniken för att ha hjälpt mig att förstå hur en studie genomförs och för en i övrigt utmärkt handledning. Jag vill även tacka Dag Jonsson som har varit min handledare på Matematiska Institutionen vid Uppsala Universitet, för att ha gett mig vägledning om hur ett examensarbete ska utformas. Ett stort tack riktas även till den trevliga personalen på UCR och Carl von Linné Kliniken. 1

2

Sammanfattning Ofrivillig barnlöshet är idag ett vanligt problem. Man beräknar att mellan tio till femton procent av alla par i Sverige av olika anledningar inte kan få barn. Den vanligaste och mest framgångsrika metoden för att behandla barnlöshet är IVF (in vitro fertilisering). Mellan en och två procent av alla barn som föds i Sverige är resultatet av IVF. Metoden tillämpas även på Carl von Linné Kliniken i Uppsala där andelen behandlingar som leder till fött barn ligger kring 30 %. Det finns ett stort intresse att förbättra möjligheterna att förutsäga parets möjligheter att lyckas vid IVF - behandlingen. Man vill redan vid de första mötena med paret kunna förutsäga parets chanser att lyckas med behandlingen. Syftet med denna studie är att med hjälp av basala värden som ålder, ultraljudsdata och hormoner kunna få fram en basal prediktionsmodell för graviditet. Datamaterialet delades upp i olika nivåer som brutna stimuleringar, antal tillgängliga embryon och beslut om återföring av embryon och betraktades som dikotoma utfall. Metoden som användes kallas för Propensity score och går ut på att skatta individuella sannolikheter för varje utfallsvariabel som sedan användes som kontinuerliga variabler i graviditetsmodellen. Signifikanta variabler i modellen blev ålder, antralfolliklar, FSH2 (hormon), LH (hormon) och den skattade sannolikheten 3 ˆP från modellen med utfallsvariabeln antal tillgängliga embryon. Den basala graviditetsmodellen hade, jämfört med graviditetsmodellen som bygger på embryovariablerna och en del komposita variabler, bara några procent lägre andel rättklassificerade observationer, nämligen 64,5 % mot 67,2 % vilket är ett förvånansvärt bra resultat. 3

4

Innehåll 1 INLEDNING 7 1.1 CARL VON LINNÉ KLINIKEN 7 1.2 VAD ÄR OFRIVILLIG BARNLÖSHET? 7 1.3 VILKA ÄR ORSAKERNA TILL BARNLÖSHET? 8 1.4 KVINNANS HORMONSPEL 9 1.5 BEHANDLINGAR VID OFRIVILLIG BARNLÖSHET 10 1.5.1 UTREDNING 10 1.5.2 BEHANDLINGSFORMER 10 1.5.3 VARFÖR AVBRYTER VISSA PATIENTER EN IVF - BEHANDLING? 12 1.6 ETT ELLER TVÅ EMBRYON ÅTER? 13 1.7 SYFTET MED DENNA STUDIE 13 2 DATAMATERIAL OCH ARBETSMETOD 14 2.1 DATAMATERIAL 14 2.2 STATISTISK METOD 15 2.2.1 MULTIPEL LOGISTISK REGRESSION 15 2.2.2 ESTIMATION AV DEN MULTIPLA LOGISTISKA REGRESSIONSMODELLEN 15 2.2.3 OM ODDS OCH ODDSKVOT VID LOGISTISK REGRESSION 16 2.2.4 ROC - KURVAN 17 2.3 ARBETSMETOD 18 2.3.1 UPPDELNING I TVÅ DATASET 19 2.3.2 MODELL EFTER FEBRUARI 03 19 2.3.3 MODELL FÖRE FEBRUARI 03 21 2.3.4 DEN BASALA GRAVIDITETSMODELLEN 21 2.3.5 GRAVIDITETSMODELLEN 22 2.3.6 HUR VARIABLERNA ÄR TRANSFORMERADE 22 3 RESULTAT 23 3.1 KORRELATION 23 3.2 DEN BASALA GRAVIDITETSMODELLEN 24 3.2.1 MODELL FÖRE FEBRUARI 03 24 3.2.2 MODELL EFTER FEBRUARI 03 26 3.2.3 DEN SAMMANSLAGNA MODELLEN 29 3.3 UPPDATERING AV GRAVIDITETSMODELLEN 32 4 DISKUSSION 35 5 ORDLISTA 37 6 REFERENSER 39 5

6

1.1 Carl von Linné Kliniken 1 INLEDNING 1 Inledning 1.1 Carl von Linné Kliniken In vitro fertilisering, IVF, vilket betyder befruktning i glas (provrör), är den vanligaste och mest omfattande metoden för behandling av ofrivillig barnlöshet. Carl von Linné Kliniken, som ligger i Uppsala, startade sin verksamhet 1990 och är idag en av Nordens största IVF - kliniker. Sedan starten har över 3000 barn fötts efter olika typer av behandlingar (februari 2003). Här utförs cirka 1000 IVF - behandlingar per år vilket tillsammans med hög graviditetsfrekvens gör kliniken till en av de kliniker som hjälpt flest par i Norden att få barn. Man utvärderar fortlöpande sin verksamhet och arbetar enligt principen att använda vetenskapligt beprövade metoder. Vid kliniken bedrivs även olika utredningar av ofrivillig barnlöshet. Det ska nämnas att Carl von Linné kliniken är en av de två kliniker i landet som har statistiskt säkerställt bättre resultat än genomsnittet. Enligt Socialstyrelsens statistik är andelen behandlingar som leder till ett fött barn ungefär 30% på Carl von Linné Kliniken medan genomsnittet för landet är cirka 25%. 1.2 Vad är ofrivillig barnlöshet? Ett friskt par som försöker skaffa barn brukar få det efter att ha försökt i ett eller två år. Om man har försökt i två år utan resultat definieras det enligt WHO (världshälsoorganisationen) som infertilitet. Det är svårt att ange en exakt siffra på hur vanligt det är med barnlöshet, eftersom de flesta ofta inte vet om att det finns något problem förrän man börjar försöka. Men det anses att upp till 15-20 procent av alla par någon gång under sitt liv har upplevt en obesvarad graviditetsönskan. Det motsvarar enligt WHO omkring 60-80 miljoner par i världen. När man försökt bli gravid utan att lyckas, kan man söka hjälp på någon av landets tio fertilitetsmottagningar eller någon av landets sex privata fertilitetskliniker, till vilka det krävs remiss av t.ex. distriktsläkaren. Orsaken till barnlöshet kan ligga antingen hos kvinnan (40%), hos mannen (40%) eller bero av en både kvinnlig och manlig faktor, s.k. oförklarad infertilitet (20%). 7

1.3 Vilka är orsakerna till barnlöshet 1 INLEDNING 1.3 Vilka är orsakerna till barnlöshet? Det kan finnas flera olika anledningar till varför kvinnor inte blir gravida. Här är de vanligaste orsakerna till ofruktsamhet hos kvinnan: Ålder (efter 35 år minskar fruktsamheten kraftigt) Nedsatt passage i äggledarna (orsakas av äggledarinflammation eller andra infektioner) Ägglossningsstörningar (kan orsakas av kraftig övervikt eller extremt låg vikt) Endometrios (livmoderslemhinnan hamnar utanför livmodern och täpper till äggledarna) PCOS - Polycystiskt ovariesyndrom (cystor i äggstockarna kan medföra utebliven ägglossning) Muskelknutor Missfallsbenägenhet Den största anledningen till att män inte kan få barn är att spermierna inte fungerar som de ska, eller att de är för få till antalet. Problemet kan uppstå på många olika sätt. En del orsaker, men långt ifrån alla, kan man få svar på genom att lämna ett spermaprov. Ibland får man även lämna ett blodprov. Här är de vanligaste orsakerna till ofruktsamhet hos mannen: Nedsatt spermiekvalitet Hinder i sädesledarna (t.ex. vid testikelinflammation) Erektionsstörningar Antikroppar mot egna spermier Hormoniska rubbningar Genomgången cancerbehandling Ibland kan orsaken till barnlöshet vara en kombination av manliga och kvinnliga faktorer och de vanligaste är: Sexuellt överförda infektioner, t.ex. klamydia och gonorré Rökning Barnlöshet är i regel inte ärftligt, det ligger så att säga i sakens natur. Men det finns troligen ärftliga genetiska orsaker som bidrar till att fruktsamheten är nedsatt. Exempel på sådana orsaker kan vara att spermiefunktionen är sänkt, att äggstockarna inte producerar ägg eller att man har anlag för att få endometrios. 8

1.4 Kvinnans hormonspel 1 INLEDNING 1.4 Kvinnans hormonspel De mekanismer som reglerar ägglossningen bygger på ett samspel mellan hormoner från hjärnan (hypofysen) och äggstockarna. Från hypofysen avsöndras två hormoner till blodet, FSH, som påverkar follikelns (äggblåsans) tillväxt och produktion av östrogen samt LH som påverkar äggets mognad och framkallar ägglossningen. Samspelet mellan dessa hormoner leder under de första 14 dagarna till tillväxt av en äggblåsa, uppbyggnad av slemhinnan i livmodern samt bristning av äggblåsan och frisläppande av ett moget ägg. Efter ägglossningen omvandlas äggblåsan till en s.k. gulkropp som producerar hormonet progesteron, vars uppgift är att förbereda livmoderslemhinnan att ta emot ett befruktat ägg. FSH FSH betyder follikelstimulerande hormon och det påverkar follikelns tillväxt. Det är hjärnans sätt att styra produktion av ägg. Om få ägg produceras av någon anledning, producerar hjärnan mera FSH. Ett normalt värde för FSH anses ligga under 10 U/L. Belastningstest av äggstockarna kan göras (CC-test, se 1.5.2) och därefter mäter man FSH - värdet. I fortsättningen kommer vi kalla det basala FSH - värdet för FSH1 medan FSH som mätts efter CC-testet betecknas FSH2. FSH2 mäter man därför att den tros ge en tydligare bild av det egentliga värdet. LH LH (luteiniserande hormon) påverkar äggets mognad och framkallar ägglossning. Hormonet gör att follikeln spricker och det sker en ägglossning. Detta inträffar när mängden östrogen i blodet är så stor att den verkar hämmande på produktionen av FSH, varvid LH börjar produceras i stället. LH medför att gulkroppen bildas. Östrogen (E2) Östrogen är kvinnliga könshormoner som produceras i äggstockarna och som stimulerar livmodern att växa samt stimulerar utvecklingen av bröstkörtlarna. När en follikel är mogen börjar den producera östrogen. Hormonet produceras i stora mängder i slutet av graviditeten. Östrogen bildas från växande folliklar i äggstockarna. 9

1.5 Behandlingar vid ofrivillig barnlöshet 1 INLEDNING 1.5 Behandlingar vid ofrivillig barnlöshet 1.5.1 Utredning Om man har försökt att få barn under ett års tid (om kvinnans ålder understiger trettio bör man vänta upp till två år) utan att lyckas, kan man vända sig till ett sjukhus eller en privatklinik. Eftersom det finns olika orsaker till varför man inte får barn är det viktigt att både mannen och kvinnan får genomgå en noggrann utredning. Detta är nödvändigt eftersom det är först efter en utredning som man kan välja den behandling som passar bäst. Förutsättningar för graviditet är givetvis att kvinnan har ägglossning och att mannen producerar spermier. Därför börjar man vanligtvis utredningen med att undersöka om kvinnan har ägglossning. Med mätning av morgontemperaturen kan man avgöra om och när ägglossning inträffar. Hos en kvinna med 28 - dagarscykler ökar kroppstemperaturen med början omkring 14 dagar efter första menstruationsdagen. Förhöjningen varar omkring 14 dagar till nästa menstruation startar. Om temperaturen inte stiger kan detta tyda på utebliven ägglossning och om temperaturförhöjningen varar mindre än 10 dagar kan detta tyda på otillräcklig funktion hos gulkroppen. En skattning av äggstockspotentialen görs genom att man via ultraljud bestämmer äggstocksvolymen samt räknar antalet antralfolliklar (äggblåsor). Genom blodprov bestämmer man det basala FSH - värdet samt värdet för LH och E2 d.v.s. follikelstimulerande hormon, ägglossningshormon och östrogen. Mannen lämnar spermaprov för undersökning av spermiernas kvalitet. Analysen av provet omfattar bedömning av spermiernas antal, utseende, rörlighet samt om det finns tecken till infektion. 1.5.2 Behandlingsformer De vanligaste behandlingsmetoderna är beskrivna nedan. IVF/ICSI är beskrivet mera i detalj, eftersom detta arbete bygger på sådana behandlingar. Klomifencitrat (CC - test) Klomifencitrat är en behandlingsmetod där äggstockarna stimuleras till ökad äggmognad. Clomifen citrat lurar hypofysen att avsöndra mer FSH. Patienten tar tabletter i 5-9 dagar. Det är ofta kvinnor som gått igenom en utredning vilken visat att de inte har någon ägglossning, som genomgår denna behandling. 10

1.5 Behandlingar vid ofrivillig barnlöshet 1 INLEDNING Insemination (IUI) Vid insemination insprutas spermierna direkt i livmodern vid tidpunkt för ägglossning eftersom chansen då är störst att bli gravid. Denna metod används om spermierna är av dålig kvalitet, vid erektionsproblem eller om det är stopp i äggstocksledarna. Donerade spermier används då partnerns spermier saknas. IVF Av alla barn som föds i Sverige är 1-2% resultat av IVF. Metoden har varit i allmänt bruk sedan 1980 och används idag oavsett om orsaken till barnlöshet ligger hos mannen eller hos kvinnan. I stort sett alla former av ofrivillig barnlöshet går att behandla med IVF eller varianter av behandlingen. Under en normal menstruationscykel sker ägglossningen med ett ägg per månad, men för att öka chansen att lyckas med behandlingen är det bra om det finns flera ägg att tillgå, eftersom alla ägg inte utvecklas på ett tillfredsställande sätt. För att få de ägg som påbörjat en utveckling att fortsätta till full mognad tillför man hormon som normalt styr äggutvecklingen. På så sätt luras den egna regleringsmekanismen så att ett flertal ägg når full mognad. Behandlingen sker i flera steg och påbörjas ca en vecka före en normal menstruation. Man börjar med att kroppens egna signaler till äggstockarna stängs av, vilket ofta kallas nedreglering. Detta gör att ägglossningen sker på rätt dag. Nedregleringen går till så att man i näsan sprejar med ett hormon som kallas GnRH. I nästa steg (efter två till tre veckor) börjar man injicera FSH som stimulerar äggstockarna till att bilda folliklar (äggblåsor). FSH injiceras under 10-14 dagar. Under tiden övervakas tillväxten av folliklar med ultraljud. Man noterar hur stora folliklarna är och hur många det finns. När det finns tillräckligt många folliklar får man en spruta med ett hormon som kallas hcg, vilket har samma effekt som kroppens eget ägglossningshormon, LH. Detta får äggen att mogna och efter två dygn kan äggen hämtas ut med en tunn nål som sticks in i äggstocken via slidan. Äggblåsorna punkteras och äggen hämtas ut. I äggblåsorna finns en vätska som sugs ut. Med vätskan följer också äggcellen. Vätskan hamnar i ett provrör och lämnas in till embryolaboratoriet. Samma dag lämnar mannen ett spermaprov. På embryolaboratoriet flyttas äggen till odlingsskålar och spermierna tillsätts äggen i dessa skålar. Om spermierna är dåliga görs istället en ICSI (mikroinjektion). Redan nästa dag kan man se om äggen blivit befruktade. Två till tre dagar senare kan ett eller två befruktade ägg sättas tillbaka. Om man har flera bra embryon kan dessa frysas in och användas vid ett senare tillfälle (se frystransfer). Efter äggåterföringen ges mestadels progesteron för att förstärka gulkroppens funktion och därmed öka chansen för att en graviditet ska fortleva. Efter två veckor görs graviditetstest med ultraljud. 11

1.5 Behandlingar vid ofrivillig barnlöshet 1 INLEDNING Figur 1.1 Figuren visar en beskrivning av en behandlingsmetod för IVF. Varje ruta motsvarar en vecka. ICSI Går till på samma sätt som IVF men skillnaden är att vid mikroinjektion förs en spermie direkt in i ägget med hjälp av en tunn nål. Denna metod används när spermierna är få eller av dålig kvalitet. TESA/PESA Testikel- eller bitestikelbiopsi. Spermier sugs direkt från testikeln eller bitestikeln. Ibland tas istället en bit vävnad från testikeln. Används när mannen inte har några eller endast få spermier i sädesvätskan. Frystransfer Befruktade ägg som blir över vid en IVF/ICSI - behandling och som är av bra kvalitet kan frysas och användas senare. Enligt lagen får ett fryst embryo förvaras i högst fem år. Äggdonation Används om kvinnan inte har egna fungerande ägg. Ägg som kvinnan fått från en donator används för provrörsbefruktning. Äggdonation blev tillåtet i Sverige år 2003. 1.5.3 Varför avbryter vissa patienter en IVF - behandling? Vissa patienter kommer så långt som till ägguttagningen (OPU) och avbryter sedan behandlingen, medan vissa inte ens hinner få några ägg uttagna. Orsakerna till varför patienterna avbryter före ägguttagningen kan vara: 12 Subnormalt svar Feldoserat FSH Sjunkande östrogen (E2) Cysta Dominant follikel Annat

2.1 Datamaterial 2 DATAMATERIAL OCH ARBETSMETOD medan orsakerna till varför patienterna avbryter behandlingen innan embryoåterföring kan vara: Inga delade embryon Inga ägg normalt befruktade Inga ägg vid ägguttagningen Undermålig embryokvalitet Alla ägg omogna Annat 1.6 Ett eller två embryon åter? Socialstyrelsens rekommendationer är att man ska minska antalet tvillinggraviditeter. Detta för att tidigare studier i Sverige har visat att riskerna för barnen är något större om de är tvillingar än om de ligger ensamma i livmodern. För att minska tvillingfrekvensen har man efter februari 2003 aktivt börjat med återföring av ett embryo under förutsättningar att man har minst två embryon av hög kvalitet. Trots detta kan tvåäggsåterföranden vara motiverade eftersom det ofta rör sig om par med låga chanser till graviditet och därmed lägre risk för tvillingar. 1.7 Syftet med denna studie Man vill redan vid mötet med paret med hjälp av basala värden ålder, hormoner och ultraljudsdata kunna förutsäga parets chanser att lyckas med en IVF - behandling. Syftet med en del av studien är att klarlägga på vilket sätt hormoner, ultraljudsdata (folliklar, ovarialytan) och ålder är associerade till varandra. Syftet är att dessa variabler sedan skall användas som prediktorer för graviditet i en basal prediktionsmodell. Till slut kommer vi att se om den skattade basala prediktionsmodellen tillför mer prediktionsförmåga givet tidigare modeller (Johanna Tilly, 2003:12 och Helena Pettersson, 2004:4). 13

2.1 Datamaterial 2 DATAMATERIAL OCH ARBETSMETOD 2 Datamaterial och arbetsmetod 2.1 Datamaterial Datamaterialet som användes i studien exporterades från Carl von Linné Kliniken. För dokumentation av sina behandlingsdata använder sig kliniken av dataprogrammet File Maker Pro. Det fanns två dataset tillgånga. Det första datasetet som består av 820 observationer kommer från patientregistret där varje observation motsvarar en patient. Det andra datasetet som omfattar 2124 observationer kommer från behandlingsregistret där varje observation motsvarar en behandling, d.v.s. samma patient kan återkomma flera gånger i studien beroende på hur många gånger patienten genomgått behandlingen. Tabell 2.1 visar hur många behandlingar patienterna har genomgått. Antal behandlingar Tabell 2.1 Antal patienter 1 564 2 289 3 167 4 68 5 21 6 6 7 6 8 1 9 2 Behandlingsmetoderna i de två dataseten är IVF, ICSI eller kombinerad IVF/ICSI och är från perioden 1999-01-01 till 2004-03-04. Alla variabler som ingår i studien är kvinnliga, som kvinnans ålder, hormoner, antralfolliklar, ovarialvolym etc. Responsvariabel i studien är antal hinnsäckar som läkarna kan se med ultraljud under vecka 8 (ca 5 veckor efter embryoåterföring) och som kan anta värdena 0,1 eller 2 allt efter antalet eventuella barn. 14

2.2 Statistisk metod 2 DATAMATERIAL OCH ARBETSMETOD 2.2 Statistisk metod Nedan finns en kort beskrivning av de statistiska metoderna som använts under arbetets gång. 2.2.1 Multipel logistisk regression Logistisk regression används för att beskriva relationen mellan flera variabler X1, X2,,Xk, och den beroende variabeln Y. Den logistiska modellen är användbar i situationer där det endast finns två möjliga utfall för den beroende variabeln, dvs. Y=1 vid positivt utfall och Y=0 för negativt. Vi antar att vi har ett antal oberoende variabler x = ( x1, x2,..., xk ) och en utfallsvariabel Y (tillstånd/ej tillstånd). Låt π(x) = P(Y=tillstånd x) vara den betingade sannolikheten att tillstånd föreligger givet x. Den logistiska funktionen som beskriver regressionsmodellen ges då av π( x ) g ( x) = ln[ ] = β0 + β1x1+ β2x2 +... + βkx 1 π( x ) k Den betingade sannolikheten är då 0 1 1 2 2 e π( x ) = 1 + e ( β + β x + β x +... + β x ) ( β + β x + β x +... + β x ) 0 1 1 2 2 k k k k 2.2.2 Estimation av den multipla logistiska regressionsmodellen Antag att vi har ett stickprov med n observationer (xi yi). För att kunna anpassa modellen krävs det att vi räknar ut estimaten av vektorn β = ( β0, β1, β2,..., βk ). Detta gör man med maximum - likelihoodmetoden (ML). Likelihoodfunktionen har utseendet n y i l( β) = π( x ) [1 π( x )] i = 1 Funktionen logaritmeras och deriveras med avseende på β j, j = 0,1,..., k varvid derivatorna sätts till noll. Detta leder till n n 1 y i [ yi π ( xi)] = 0 och xij [ yi π( xi )] = 0, j = 0,1,..., k i = 1 i i = 1 i 1 y i 15

2.2 Statistisk metod 2 DATAMATERIAL OCH ARBETSMETOD Lösningen till dessa ekvationer är alltså βˆ som man tar fram med hjälp av någon numerisk iterationsmetod. De predicerade sannolikheterna för den multipla logistiska regressionsmodellen blir då ( ˆ β + ˆ β x + ˆ β x +... + ˆ β x ) 0 1 1 2 2 e ˆ( π x ) = 1 + e ( ˆ β + ˆ β x + ˆ β x +... + ˆ β x ) 0 1 1 2 2 k k k k 2.2.3 Om odds och oddskvot vid logistisk regression För att jämföra sannolikheten för en händelse mellan två grupper (dvs. man har en X variabel med värden 0 och 1) använder man oddskvot (oddsratio), p1/(1 p1) OR =. p /(1 p ) 2 2 Resultaten i en logistisk regression uttrycks med oddskvot. Om oddskvoten är tre kan detta tolkas som att oddsen för att en händelse i en grupp skall inträffa är tre gånger större än oddsen för att händelsen inträffar i referensgruppen. Oddskvot vid logistisk regression blir ( α+ β) e OR = = e α e β β För kvantitativa X - variabler tar man 100 ( e 1). Detta visar den procentuella differensen i oddset för en enhets differens i den oberoende variabeln. 16

2.2 Statistisk metod 2 DATAMATERIAL OCH ARBETSMETOD 2.2.4 ROC - kurvan Man får en predicerad sannolikhet (mellan noll och ett) för Y=1 från modellen och ett sant värde på Y. Sannolikheten kan omvandlas till en dikotom prediktion om man har en brytpunkt. Därmed kan de predicerade och de sanna Y-värdena jämföras. Sensitiviteten är den andel sant positiva observationer som modellen identifierar som positiva, medan specificiteten är andelen sant negativa observationer som modellen korrekt anger som negativa givet en viss brytpunkt (cutoff). ROC (Receiver Operating Characteristic) - kurvan plottar sensitiviteten mot 1 - specificiteten med varje observations prediktion ˆp som brytpunkt. Det är viktigt att identifiera det värde där både sensitiviteten och specificiteten är så stor som möjligt. Då har man hittat en optimal brytpunkt och där har man högst andel rätt klassificerade observationer. Andel rättklassificerade observationer beräknas genom att man dividerar antalet sant positiva och antalet sant negativa med totala antalet observationer. Detta sammanfattas i tabellen nedan. Predicerat utfall Verkligt utfall Ja Nej Ja a b Nej c d a+c b+d Tabell 2.2 Sensitivitet = Specificitet = a a+ c d b + d Andel rättklassificerade observationer = a+ d a+ b + c + d Om utfallsvariabel är graviditet och vi har en modell där sensitiviteten är 70 % och specificiteten är 60 % kan detta tolkas på följande sätt. Om en kvinna blir gravid efter en behandling är det 70 % chans att även modellen predicerar detta men om kvinnan inte blir gravid är det 60 % chans att även modellen säger det. 17

2.3 Arbetsmetod 2 DATAMATERIAL OCH ARBETSMETOD 2.3 Arbetsmetod De två dataseten som exporterades från File Maker Pro konverterades till SAS (Statistical Analysis System V8) där alla regressionsanalyser och all databehandling utfördes. Inledningsvis undersöktes hur de olika variablerna samverkar. För att göra detta användes proceduren för korrelationsanalys i SAS. De flesta variablerna transformerades genom logaritmering (pga. snedfördelning) innan man gjorde några korrelationsanalyser och sedan illustrerades sambandet mellan variablerna grafiskt och korrelationskoefficienten togs fram. De viktigaste variablerna i studien är hormoner, ultraljudsdata och ålder, men även en del andra variabler testades, såsom längd, vikt, antal ägg, ovarialkänslighet mm. Variabeln ovarialytan skapades från två andra variabler mätta med ultraljud; äggstockens diametrar i båda dimensionerna d1 och d2. Med hjälp av ellipsens d1 d2 areaekvation A = π kunde den nya variabeln definieras. 4 För att studera sambandet mellan utfallsvariablerna, som är dikotoma, och de förklarande variablerna, som är kontinuerliga, anpassades en generaliserad additiv modell (GAM). För anpassningen av den kontinuerliga variabeln användes en "penalized regression spline" [7]. Alla skattningar gjordes i statistikprogrammet R(1.9.0) [8] genom att använda funktionen GAM i paketet mgcv. Genom detta erhölls även grafik där logit(p(utfallsvariabeln=1)) plottades mot den förklarande variabeln tillsammans med tillhörande konfidensintervall baserade på skattningarna från modellen. På detta sätt kunde man få en uppfattning om hur sambandet mellan variablerna ser ut. Man kunde lätt se vilka variabler som uppvisar en linjär trend och vilka variabler som eventuellt behövde kodas om eller grupperas. Efter olika analyser framkom att variablerna ålder FSH1 FSH2 LH1 antralfolliklar (AF) ovarialytan var lämpliga som prediktorer för graviditetsmodellen. För att det skulle vara enklare att arbeta med variablerna användes kompletta dataset, dvs. inga saknade värden fanns i någon av variablerna. Därmed reducerades datasetet från 2124 till 630 observationer. 18

2.3 Arbetsmetod 2 DATAMATERIAL OCH ARBETSMETOD 2.3.1 Uppdelning i två dataset För att finna den basala prediktionsmodellen användes data från behandlingsregistret. År 2003 började man med återföring av ett embryo för par med två tillgängliga ägg om man bedömde att chanserna att bli gravid var goda. Före februari 2003 gjordes inget val om återföring om man hade tillgång till två embryon. I så fall återfördes alltid båda embryon. Därför delades materialet upp i två dataset (se figur 2.1): Före februari 2003, då man inte gjorde något val om återföring för par med två tillgängliga embryon Efter februari 2003, då man aktivt började ta beslut om återföring av ett eller två embryon 2.3.2 Modell Efter februari 03 Vi har data från sex olika nivåer (jämför Fig. 2.1): 1. Variablerna vid mötet med paret: ålder, hormoner och ultraljudsdata 2. Brutna stimuleringar (ingen ägguttagning, ej OPU) 3. Brutna stimuleringar (ingen äggåterföring, ej ET) 4. Antal tillgängliga embryon (sum_et) och deras kvalitet 5. Beslut om återföring av ett eller två embryon för par med två tillgängliga embryon (elective single) 6. Ultraljudsundersökning, antal hinnsäckar (0, 1 för ett embryo, 0, 1, 2 för två embryon) Här finns ett logiskt problem som består i hantering av informationen från nivå 2 till nivå 5. Eftersom denna information inte finns tillgänglig när den kliniska prediktionen för graviditet med data från nivå 1 ska göras kan vi inte använda brutna stimuleringar, antal tillgängliga embryon och beslut om återföring som prediktorer i modellen. Eftersom variablerna är dikotoma kan man däremot med logistisk regression estimera prediktionsmodeller för dessa från informationen på nivå 1. Dessa prediktionsmodeller omvandlas sedan till individuella skattade sannolikheter ( P ˆij där i står för dataset och j för nivå) för varje par som sedan kan ingå i graviditetsmodellen, tillsammans med grundvariablerna ålder, hormoner och ultraljudsdata. Denna metod kallas för Propensity score. 19

2.3 Arbetsmetod 2 DATAMATERIAL OCH ARBETSMETOD Figur 2.1 Figuren visar ett schema över de olika nivåerna 20

2.3 Arbetsmetod 2 DATAMATERIAL OCH ARBETSMETOD Man börjar med att skatta en logistisk regressionsmodell med brutna stimuleringar (OPU respektive ej OPU) som utfall och med grundvariablerna (ålder, hormoner, ultraljudsdata) som prediktorer. Denna modell ger en kontinuerlig variabel 21 ˆP som tillsammans med variablerna ålder, hormoner och ultraljudsdata ingår i nästa modell där utfallsvariabel är brutna stimuleringar (ET respektive ej ET). I denna modell ingår inte de par som bryter behandlingen redan vid ägguttagningen (ej OPU), men dessa får en skattad sannolikhet från sina värden på grundvariablerna. Även här får vi en kontinuerlig variabel 22 ˆP som tillsammans med 21 ˆP och grundvariablerna ingår i nästa modell, där vi har antal tillgängliga embryon (Sum_ET 1 eller 2) som utfall. Från denna modell får vi den skattade sannolikheten 23 ˆP. En annan modell estimeras med samma prediktorer, men med utfallet elektiv singel. I denna modell ingår inte de par som endast har ett embryo tillgängligt men dessa får precis som de brutna stimuleringarna en skattad sannolikhet från sina värden på ålder, hormoner och ultraljudsdata. Dessa fyra modeller ger alltså fyra kontinuerliga variabler 21 ˆP, 22 ˆP, 23 ˆP och 24 ˆP som baseras på information från nivå 1 och som predicerar brutna stimuleringar, antal embryon samt beslut om antal återförda embryon. Variablerna 21 ˆP, 22 ˆP, 23 ˆP och 24 ˆP ingår sedan tillsammans med de basala värdena ålder, hormoner och ultraljudsdata i en prediktionsmodell för graviditet för situationen Efter februari 2003. Med graviditet menas i detta fall 1 hinnsäck för singlarna och 1 eller 2 hinnsäckar för två-äggarna. 2.3.3 Modell Före februari 03 Även här användes propensity score metoden. Skillnaden mellan denna modell och modell Efter februari 03 är att här finns det ingen utfallsvariabel elective single, d.v.s. ingen situation för beslut om återföring av ett eller två embryon för par med två tillgängliga embryon. I övrigt var tillvägagångssättet detsamma som för modellen Efter februari 03. 2.3.4 Den basala graviditetsmodellen Målet med uppdelning i Före februari 2003 och Efter februari 2003 är att man ville se om modellerna skiljer sig och i så fall hur. Om modellerna visar sig bestå av ungefär samma variabler med likartade effekter kommer modellerna att slås ihop och då bortses från utfallet Elective single. 21

2.3 Arbetsmetod 2 DATAMATERIAL OCH ARBETSMETOD 2.3.5 Graviditetsmodellen Till slut ville man se om den nya modellen tillför mer prediktionsförmåga givet Tillys [9] modell, som mestadels bygger på variabler som mäter kvaliteten på de tillgängliga äggen (embryovariabler). Därför gjordes en uppdatering av modellen där förutom embryovariablerna även ingår variabler från den basala graviditetsmodellen. 2.3.6 Hur variablerna är transformerade Om de kontinuerliga variablerna inte följde en linjär trend gentemot utfallsvariablerna men ändå såg ut att ha en viss effekt, delades de upp i olika grupper. Gruppindelningen bestämdes med hjälp av graferna [7] och variablerna delades upp i fyra till åtta olika kategorier. Om de kategoriserade variablerna ändå inte uppvisade en linjär effekt gjordes en omkodning och de transformerade variablerna kunde sedan användas i regressionsanalyserna som prediktorer. Detsamma gjordes med de skattade sannolikheterna P ˆij, som också plottades mot responsvariablerna och kunde transformeras på samma sätt. Det är viktigt att nämna att varje prediktor transformerades separat gentemot varje utfallsvariabel. 22

3.2 Den basala graviditetsmodellen 3 RESULTAT 3 Resultat 3.1 Korrelation Tabell 3.1 visar korrelationen mellan de 6 variablerna som ingår i modellerna. Spearmans korrelationskoefficient p-värde Antal observationer Ålder AF -0,409 <0.0001 820 Ålder Ovarialytan -0,251 <0.0001 771 Ålder FSH1 0,237 <0.0001 820 Ålder FSH2 0,175 <0.0001 659 Ålder LH -0,059 0,0972 772 AF Ovarialytan 0,734 <0.0001 771 AF FSH1-0,444 <0.0001 820 AF FSH2-0,346 <0.0001 659 AF LH 0,056 0.1211 772 Ovarialytan FSH1-0,378 <0.0001 771 Ovarialytan FSH2-0,289 <0.0001 622 Ovarialytan LH 0,068 0,0653 729 FSH1 FSH2 0,539 <0.0001 659 FSH1 LH 0,429 <0.0001 771 FSH2 LH 0,196 <0.0001 633 Tabell 3.1 Korrelationen mellan ovarialytan och AF blev r = 0,734. Vi kommer senare att se att dessa variabler inte förekommer i modellerna tillsammans vilket säkerligen beror på denna höga korrelationen. I figur 3.1 kan man även grafiskt se sambandet mellan de nämnda variablerna. Figur 3.1 Samband mellan antralfolliklarna (AF) och ovarialytan 23

3.2 Den basala graviditetsmodellen 3 RESULTAT 3.2 Den basala graviditetsmodellen 3.2.1 Modell Före Februari 03 Vi börjar med situationen Före februari 03, där den logistiska regressionsmodellen skattades för utfallet för brutna stimuleringar, Y=1 (ej OPU) eller Y=0 (OPU). Man kunde konstatera att ålder har en viss effekt, även om den inte uppvisade någon linjär trend (se figur 3.2). Därför gjordes en gruppindelning och omkodning av variabeln. Figur 3.3 visar hur den transformerade variabeln ligger i förhållande till graviditet. FSH1 transformerades på samma sätt och kunde ingå tillsammans med ålder i modellen. Figur 3.2 Figur 3.3 Den estimerade modellen visas nedan. Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept 0,0004 FSH1 T 0,0118 1,389 1,076 1,795 Ålder T 0,0079 0,644 0,465 0,891 Tabell 3.2 Logistisk regressionsmodell för utfallet brutna stimuleringar (OPU/ej OPU) för situationen Före februari 03 Denna modell ger den kontinuerliga variabeln g( x) e 11 ˆP =, där g ( x ) = 2,6071+ 0,3288 FSH1 0,4402 ålder g ( x ) 1 + e T Transformerad 24

3.2 Den basala graviditetsmodellen 3 RESULTAT som användes som prediktor i fortsättningen. Vidare skattades modellerna för utfallen brutna stimuleringar (ET/ej ET) respektive antal tillgängliga embryon (Sum_ET=1/Sum_ET=2) och de ingående variablerna visas i tabell 3.3 och tabell 3.4. Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept 0,0006 FSH1 0,0269 1,151 1,016 1,303 LH T 0,0089 0,697 0,532 0,914 Tabell 3.3 Logistisk regressionsmodell för utfallet brutna stimuleringar (ET/ej ET) för situationen Före februari 03 Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept 0,2075 LH T 0,0073 0,701 0,541 0,909 AF T 0,0316 0,690 0,491 0,968 ˆP 0,0451 0,706 0,502 0,992 T 12 Tabell 3.4 Logistisk regressionsmodell för utfallet antal tillgängliga embryon (Sum_ET=1/Sum_ET=2) för situationen Före februari 03 Slutligen estimerades graviditetsmodellen för situationen Före februari 03. En transformering av variablerna 12 ˆP, LH och FSH2 gjordes medan AF kunde ingå i modellen som en kontinuerlig variabel eftersom denna uppvisade en linjär effekt (se figur 3.4). Figur 3.4 T Transformerad 25

3.2 Den basala graviditetsmodellen 3 RESULTAT Modellen som estimerades blev: Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept 0,6517 AF 0,0098 1,039 1,009 1,071 FSH2 T 0,0212 0,801 0,664 0,967 LH T 0,0070 0,828 0,722 0,950 ˆP T 12 0,0445 0,821 0,678 0,995 Tabell 3.5 Den basala graviditetsmodellen för situationen Före februari 03 En annan modell skattades där man testade att byta ut AF mot ålder, men denna modell hade något lägre andel rättklassificerade observationer. ROC - kurvan för graviditetsmodellen Före februari 03 blev: Den optimala brytpunkten för modellen är ˆ 0,257 p Sensitivitet = 69,1% Specificitet = 68,7% Andel rättklassificerade observationer = 68,8% Figur 3.5 3.2.2 Modell Efter februari 03 Regressionsmodellerna för situation Efter februari 03 skattades för utfallen brutna stimuleringar, antal tillgängliga embryon och beslut om återföring av ett eller två embryon och resultaten sammanfattades i tabellerna nedan. Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept 0,0030 FSH2 0,0129 1,114 1,023 1,213 Ålder T 0,0276 0,638 0,427 0,952 Tabell 3.6 Logistisk regressionsmodell för utfallet brutna stimuleringar (OPU/ej OPU) för situationen Efter februari 03 26

3.2 Den basala graviditetsmodellen 3 RESULTAT Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept 0,8436 Ovarialytan 0,0131 0,711 0,543 0,931 LH T 0,0092 0,723 0,567 0,923 FSH1 T 0,0267 1,299 1,031 1,637 ˆP 0,0242 * 21 Tabell 3.7 Logistisk regressionsmodell för utfallet brutna stimuleringar (ET/ej ET) för situationen Efter februari 03 Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept <.0001 FSH2 0,0170 1,413 1,064 1,877 Ovarialytan T 0,0089 0,583 0,389 0,873 ˆP 0,0181 * 22 Tabell 3.8 Logistisk regressionsmodell för utfallet antal tillgängliga embryon (Sum_ET=1/Sum_ET=2) för situationen Efter februari 03 Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept <.0001 Ålder <.0001 0,807 0,745 0,874 AF 0,0020 1,075 1,027 1,125 FSH1 T 0,0015 0,622 0,464 0,834 LH T 0,0050 1,362 1,098 1,689 ˆP 0,0217 0,747 0,583 0,958 T 21 Tabell 3.9 Logistisk regressionsmodell för utfallet beslut om återföring av ett eller två embryon för situationen Efter februari 03 Slutligen skattades graviditetsmodellen där de predicerade sannolikheterna 22 ˆP och 23 ˆP ingår som kontinuerliga variabler. Figur 3.6 och figur 3.7 visar hur de predicerade sannolikheterna är relaterade till utfallet graviditet. * Inga OR för otransformerade ˆP - variabler eftersom värdena för de skattade sannolikheterna ligger mellan noll och ett 27

3.2 Den basala graviditetsmodellen 3 RESULTAT Figur 3.6 Figur 3.7 Även ålder och FSH2 uppvisade linjär trend och kunde ingå i modellen som kontinuerliga variabler. Modellen som estimerades blev: Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept 0,0073 Ålder 0,0010 0,909 0,859 0,962 FSH2 0,0096 0,866 0,776 0,966 LH T 0,0433 1,172 1,005 1,366 ˆP 0,0115 ˆP 22 23 0,0345 Tabell 3.10 Den basala graviditetsmodellen för situationen Efter februari 03 ROC kurvan för graviditetsmodellen Efter februari 03 syns nedan. Den optimala brytpunkten för modellen är ˆ p 0,368 Sensitivitet = 59,1% Specificitet = 70,9% Andel rättklassificerade observationer = 67,1% Figur 3.8 Om man jämför denna modell med modellen för situation Före februari 03 kan man konstatera att den består av nästan samma uppsättning av variabler. Dock har vi här 28

3.2 Den basala graviditetsmodellen 3 RESULTAT istället för variabeln AF variablerna ålder och 23 ˆP. En modell där ålder och 23 ˆP byttes ut mot AF testades, men utan att ge ett bättre resultat. Man bedömde att modellerna ser ungefär lika ut och nästa steg var att slå ihop dessa, men då bortser vi från utfallet beslut om återföring av ett eller två embryon eftersom denna utfallsvariabel inte finns med i situationen Före februari 03. 3.2.3 Den sammanslagna modellen Precis som tidigare estimerades modellerna för de olika utfallen och de ingående variablerna redovisas i tabellerna nedan. Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept <.0001 Ålder T 0,0161 0,787 0,647 0,956 FSH1 T 0,0042 1,541 1,146 2,071 Tabell 3.8 Logistisk regressionsmodell för utfallet brutna stimuleringar (OPU/ej OPU) Denna modell ger de predicerade sannolikheterna ˆP 1 : g1( x) e 1 ˆP =, där g1( x ) 1 ( ) 3,1514 0,2397 ålder 0,4323 FSH1 1 + e g x = + Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept <.0001 FSH1 0,0199 1,149 1,022 1,291 LH T 0,0366 0,813 0,670 0,987 ˆP 0,0381 1 Tabell 3.8 Logistisk regressionsmodell för utfallet brutna stimuleringar (ET/ej ET) Denna modell ger de predicerade sannolikheterna 2 ˆP : g 2 ( x ) e 2 ˆP =, där g g 2 ( x ) 2( x ) = 3,4653 0,1387 FSH1 0,2070 LH + 9,3295 Pˆ 1 1 + e Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept 0,0769 AF T 0,0113 0,631 0,631 0,943 LH T 0,0002 0,704 0,585 0,848 ˆP 0,0102 T 2 Tabell 3.8 Logistisk regressionsmodell för utfallet antal tillgängliga embryon (Sum_ET=1, Sum_ET=2) 29

3.2 Den basala graviditetsmodellen 3 RESULTAT Denna modell ger de predicerade sannolikheterna 3 ˆP : g3 ( x ) e 3 ˆP =, där g g3 ( x ) 3( x ) = 1,0351 0,2595 AF 0,3504 LH + 0,2985 Pˆ 2 1 + e Den basala graviditetsmodellen anpassades oberoende av modellerna Före februari 03 och Efter februari 03. Den kontinuerliga variabeln 3 ˆP plottades mot utfallet graviditet (se figur 3.9) och precis som för FSH2 (se figur 3.10) och LH transformerades variablerna innan de kunde ingå i modellen som prediktorer. Ålder (se figur 3.11) och AF (se figur 3.12) ingår i modellen som kontinuerliga variabler. Figur 3.9 Figur 3.10 Figur 3.11 Figur 3.12 När man bestämt vilka variabler som ska ingå i modellen testade man om det fanns några interaktioner som kan vara av betydelse. Dock hittades inga signifikanta eller kliniskt relevanta tvåvägsinteraktioner. 30

3.2 Den basala graviditetsmodellen 3 RESULTAT Den basala graviditetsmodellen som estimerades blev: Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept 0,0361 Ålder 0,0016 0,932 0,892 0,974 AF 0,0385 1,023 1,001 1,045 FSH2 T 0,0120 0,867 0,776 0,969 LH T 0,0334 1,112 1,008 1,227 ˆP T 3 Tabell 3.10 Den basala graviditetsmodellen 0,0151 0,872 0,781 0,974 Predicerad sannolikhet att bli gravid är f1( x) e P =, där ˆf1 f1( x) 1 + e f ( x ) = 1,9022 0,0704 ålder + 0,0225 AF 0,1424 FSH2 + 0,1066 LH 0,1366 Pˆ 1 3 ROC kurvan visas nedan. Den optimala brytpunkten för modellen är ˆ p 0,293 Sensitivitet = 64,5% Specificitet = 62,8% Andel rättklassificerade observationer = 63,3% Figur 3.13 Om man jämför denna graviditetsmodell med modellen [9] som bygger på embryovariablerna får vi som väntat något sämre resultat, därför att den basala graviditetsmodellen baseras på data vid de första mötena med paret, då vi inte har någon information om embryokvaliteten. 31

3.3 Uppdatering av graviditetsmodellen 3 RESULTAT 3.3 Uppdatering av graviditetsmodellen Som tidigare nämnts ville man se om den basala graviditetsmodellen tillför mer prediktionsförmåga givet Tillys [9] modell, som bygger på embryovariablerna [10]. Det var önskvärt att göra två olika modellvarianter där man givet embryovariablerna har antingen ultraljudsvariabler eller hormoner. Vi börjar med modellen där AF ingår som en kontinuerlig variabel. Resultatet blev: Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept 0,0004 Åldersgrupp 0,0002 0,880 0,824 0,940 Bästa embryoscore <.0001 2,200 1,844 2,625 Behandling kontra 0,0016 0,725 0,594 0,886 graviditet FSH kontra ägg <.0001 0,735 0,633 0,854 AF 0,0276 1,011 1,001 1,022 Tabell 3.11 Uppdaterade graviditetsmodellen med AF Den predicerade sannolikheten fås av: f2 ( x) e P ˆf = =, där 2 f2 ( x) 1 + e f2( x ) = 1,1758 0,1276 åldersgrupp + 0,7884 bästa embryoscore 0,3209 behandling kontra graviditet 0,3073 FSH kontra ägg + 0,0114 AF ROC kurvan blev: 32 Den optimala brytpunkten för modellen är ˆ p 0,401 Sensitivitet = 62,6% Specificitet = 68,2% Andel rättklassificerade observationer = 66,2% Figur 3.14

3.3 Uppdatering av graviditetsmodellen 3 RESULTAT Den andra varianten, där vi istället för AF har FSH2 och LH, blev: Parameter p-värde Oddskvot 95 % konfidensintervall för oddskvot Intercept 0,6619 Åldersgrupp 0,0299 0,882 0,788 0,988 Bästa embryo <.0001 1,933 1,421 2,630 Behandling kontra 0,0031 0,563 0,384 0,824 graviditet FSH kontra ägg 0,0102 0,725 0,567 0,927 FSH2 T 0,0585 0,894 0,796 1,004 LH T 0,0538 1,105 0,998 1,222 Tabell 3.11 Uppdaterade graviditetsmodellen med FSH2 och LH Den predicerade sannolikheten ges av f3 ( x) e P ˆf = =, där 3 f3 ( x) 1 + e f 3( x ) = 0,2791 0,1255 åldersgrupp + 0,6593 bästa embryoscore 0, 5748 behandling kontra graviditet 0,3219 FSH kontra ägg 0,1122 FSH2 + 0,0996 LH ROC kurvan syns nedan Den optimala brytpunkten för modellen är ˆ p 0,379 Sensitivitet = 57,2% Specificitet = 73,9% Andel rättklassificerade observationer = 68,4% Figur 3.15 33

3.3 Uppdatering av graviditetsmodellen 3 RESULTAT För att åskådliggöra slutresultatet, sammanfattas alla modeller i tabell 3.12 med ingående variabler, antal observationer, sensitivitet, specificitet samt andel rättklassificerade observationer. Graviditetsmodell N Ingående variabler Sensitivitet (%) Specificitet (%) Rättklassificerade observationer(%) Tillys [9] och Pettersons [10] graviditetsmodell Den basala graviditetsmodellen Uppdaterade graviditetsmodellen med AF Uppdaterade graviditetsmodellen med FSH2 och LH 2728 67,2 62,2 64,1 Åldersgrupp Bästa embryo Behandling kontra graviditet FSH kontra ägg 630 64,5 62,8 63,3 Ålder AF FSH2 LH ˆP 3 1790 62,6 68,2 66,2 Åldersgrupp Bästa embryo Behandling kontra graviditet FSH kontra ägg AF 566 57,2 73,9 68,4 Åldersgrupp Bästa embryo Behandling kontra graviditet FSH kontra ägg FSH2 LH Tabell 3.12 I tabellen ovan kan man se att antalet observationer skiljer sig för de olika modellerna. Det kompletta datasetet (N=630) användes för att skatta de fyra graviditetsmodellerna. Resultatet blev dock ungefär detsamma som i tabellen. 34

4 DISKUSSION 4 Diskussion Sedan tidigare är det känt att ålder är en faktor som används när man vill förutsäga chansen att en provrörsbefruktning lyckas. Förutom åldern har man visat att åtminstone en annan faktor har stor betydelse, den så kallade äggstocksreserven. Denna avspeglar antalet kvarvarande ägg i äggstockarna och kan mätas dels med en visuell metod - antralfollikelräkning vid ultraljud av äggstockarna, dels med en biokemisk metod, där mätning av hormonet FSH görs före och efter klomifentestet (CC-test). Att FSH2 (mätning efter klomifentestet) förekommer i graviditetsmodellerna styrker påståendet att FSH2 ger en tydligare bild av det egentliga värdet. Det visade sig att det finns ett nästan linjärt samband mellan FSH och chansen att bli gravid i samband med provrörsbefruktning och att det inte existerar någon brytpunkt (cutoff) som man tidigare trodde. Man har även kunnat konstatera att låga FSHvärden (under 4,5 U/L) medför en sämre chans för att lyckas med behandlingen. Även antralfolliklarna uppvisade ett linjärt samband mot graviditet och kan betraktas som en minst lika stark faktor som kvinnans ålder. Detta innebär att kvinnor med polycystiska äggstockar (många små omogna äggblåsor), som har ansetts vara mindre fertila än andra, i själva verket ofta har en betydligt högre fertilitetspotential och att de kan till och med ha högre chans att lyckas med behandlingen än patienter med normalt antal äggblåsor. Förutom antralfolliklar och FSH upptäckte man att hormonet LH visade sig vara signifikant i analyserna och uppvisade en positiv effekt. LH ingår tillsammans med FSH i modellen med oberoende effekter. Den basala graviditetsmodellen som bygger på ålder, antralfolliklar och hormoner visade sig ha en relativt bra prediktiv förmåga jämfört med graviditetsmodellen som bygger på embryovariablerna och en del komposita variabler där andelen rättklassificerade observationer bara blev några procent högre. Resultatet är förvånansvärt bra eftersom den tidigare gravditetsmodellen bygger på embryovariablerna samt en mängd andra variabler från behandlingsdata och borde rimligtvis ligga biologiskt mycket närmare slutresultatet graviditet än de basala värdena. Eftersom en IVF - behandling är både fysiskt och psykiskt ansträngande och dessutom kostsam är den basala gravditetsmodellen ett bra verktyg för att predicera graviditet innan en IVF - behandling ens har påbörjats. Dessutom är det en mycket smidigare och enklare metod då det endast krävs att patienten äter tabletter i 5-9 dagar, en ultraljudsundersökning och ett enkelt blodprov. Det ska nämnas att tidigare studier som har gjorts, där man använt FSH och antralfolliklar som prediktorer har varit mycket begränsade till antalet patienter. 35

36

5 ORDLISTA 5 Ordlista Antralfollikel (AF): Klomifencitrat (CC): Embryo : Endometrios: ET : FSH: GnRH : Hinnsäckar : Hypofysen : IVF : ICSI : LH : Ovarium : OPU : Ovulation : PCO : Progesteron: Testosteron : Östrogen (E2) : En vätskefylld hålighet i äggstocken som med hjälp av follikelstimulerande hormon bildas under menscykeln. När äggblåsan brister avges ägget (ägglossning) som vandrar ner längs en av äggledarna. Preparat som lurar hypofysen att insöndra mera FSH. Befruktat ägg. Tillväxt av livmoderslemhinnan på annan plats än i livmodern. Embryotransfer, embryoåterföring FollikelStimulerande Hormon. Ett hormon som utsöndras av hypofysen och bland annat stimulerar östrogenutsöndringen från äggstockarna. Gonadotropin Releasing Hormone, hormon som tillfälligt stänger av kroppens egen produktion av hormoner från hypofysen. Antal embryon som syns vid ultraljudsundersökning under vecka 8 efter påbörjad behandling. Körtel som utsöndrar hormon direkt i blodomloppet. Hypofysen reglerar och kontrollerar de andra körtlarna och många andra förlopp i kroppen. In Vitro Fertilisering, provrörsbefruktning. IntraCytoplasmisk Spermieinjektion, mikroinjektion då en spermie förs in i ägget. Liteiniserande hormon, framkallar ägglossning. Äggstock. Ovum Pick Up, ägguttagning. Ägglossning. Polycystiska ovarier, äggstockar med många små omogna äggblåsor. Gulkroppshormon, ett hormon som finns i kvinnans kropp och som förbereder livmodern på att ta emot ett barn. Det manliga könshormonet. Hos män produceras det i testiklarna och hos kvinnor produceras det i små mängder i äggstockarna. Östrogen är det hormon som bidrar till utvecklingen av typiskt kvinnliga drag (t.ex. bröstens utveckling) och det spelar en viktig roll för fortplantningen. Östrogen produceras framför allt i kvinnans äggstockar. Östrogen gör att livmoderns slemhinna tillväxer. 37

38

6 REFERENSER 6 Referenser [1] Information om hälsa och sjukvård från Sveriges Landsting och Apoteket http://www.infomedica.se/artikel.asp?categoryid=11718, Reviderad 2004-03-30 [2] Sundström Per (2001). Hjälp till graviditet, informationsmaterial IVF - enheten, Cura - kliniken, Malmö [3] Hosmer, D.W., Lemeshow S (2000). Applied Logistic Regression, 2 nd edition. John Wiley & Sons, INC. [4] Infertilas Riksförening i Sverige http://www.iris.y.se [5] Carl von Linné Kliniken, Uppsala http://www.linne.se [6] Olsson Ulf (2002). Generalized Linear Models an Applied Approach, Studentlitteratur [7] Wood, S.N. (2000). Modelling and Smoothing Parameter Estimation with Multiple Quadratic Penalties. J.R. Statist.Soc.B 62(2):413-428 [8] Statistikprogrammet R (1.9.0) http://www.r-project.org [9] Tilly J., (2003). Prediktionsmodeller vid in vitro - fertilisering ett diagnostiskt test, Project Report 2003:12, Uppsala Universitet [10] Petterson H., Prediktionsmodeller vid in vitro - fertilisering då ett embryo återförs, Project Report 2004:4, Uppsala Universitet 39

40