Multipel skleros så har behandlingen förbättrats Peter Sundström Överläkare Neurologiska kliniken Norrlands universitetssjukhus, Umeå I min beskrivning tänkte jag ha ett tidsperspektiv på ungefär 14 år, från det att jag började tjänstgöra på neurologen fram till idag. Under den tiden har det hänt väldigt mycket kring den här sjukdomen. Multipel skleros (MS) uttrycket kan översättas till många ärrhärdar uppkommer efter inflammationer i det centrala nervsystemet, med andra ord hjärnan och ryggmärgen. Den dominerande hypotesen är att inflammationerna uppkommer genom autoimmuna mekanismer. MS är alltså en autoimmun sjukdom liksom typ 1-diabetes, psoriasis, ledgångsreumatism med flera. Den drabbar yngre vuxna och är den vanligaste orsaken till neurologiska funktionshinder i den gruppen. Enligt beräkningar kostade sjukdomen det svenska samhället 5 miljarder kr under år 2000. Figur 1 visar hur de första tecknen på MS kan te sig. Det finns många varianter eftersom det är hjärna och ryggmärg som drabbas, men det kan börja med att patienten ser dubbelt och att man vid en läkarundersökning kan bekräfta att skadan sitter i hjärnstammen. Sedan drabbas samma person av ytterligare ett insjuknande från ett annat ställe i centrala nervsystemet, till exempel känselnedsättning i båda benen kombinerat med svårigheter att gå. Kan man även här med en undersökning bekräfta en skada i centrala nervsystemet innebär det att diagnosen kan ställas. Symtomen brukar utveckla sig genom sådana insjuknanden, som man kallar skov och det är den vanligaste 52
Figur 1. Ärrbildningar i centrala nervsystemet orsakar MS. Sjukdomen kan till exempel börja visa sig på det här sättet. formen av sjukdomen under de första åren. Symtomen vid skov är självbegränsande, men läker inte alltid ut till 100 procent och kan därför ackumuleras med tiden. Magnetkameratekniken, som belönades med Nobelpriset 2003, gav oss en delvis ny syn på den här sjukdomen. Under flera årtionden innan dess kunde man som läkare tycka att här händer inte så mycket hos patienten, men med upprepade magnetkameraundersökningar ser man att tysta inflammationer faktiskt kommer och går hela tiden, det finns en så kallad subklinisk aktivitet hos sjukdomen, se Figur 2. Vad som händer vid dessa inflammationer Figur 2. Magnetkameran kan påvisa de ständigt pågående, oftast tysta inflammationerna i hjärnan hos en MSdrabbad. De ljusa fläckarna är inflammationshärdar. 53
illustreras av Figur 3. Som vid andra autoimmuna sjukdomars riktar sig angreppen mot en del av kroppens äggviteämnen, proteiner. I det här fallet angrips skalet av myelin kring nervcellernas utskott, axonen. Det kan ge skador i själva myelinet men om inflammationen är kraftigare drabbas axonen, som överför nervsignalerna och är betydligt svårare att reparera. Figur 3. Inflammationerna i nervsystemet vid MS skadar äggviteämnet myelin som isolerar nervcellernas utskott, de så kallade axonen. Gener och miljöfaktorer Under 1994 började jag vid neurologiska kliniken. Då kände man till en enda gen som hade ett säkerställt samband med MS och den upptäcktes redan 1973. Vilka miljöfaktorer som hade betydelse visste man då inte något om. Numera, sedan sommaren 2007, finns ytterligare minst två gener som är knutna till MS, och jag tycker nog man kan säga att två miljöfaktorer har kunnat knytas till 54
sjukdomen: Rökning och brist på D-vitamin. Kartan på Figur 4 är en väldigt vanlig bild när man talar om MS. Den visar sjukdomens epidemiologi, det vill säga förekomst i befolkningen. Som jag ser det är kartan det bästa argumentet för att miljöfaktorer har stor betydelse för uppkomsten av MS. Till exempel är risken för MS för den som är svart, föds och växer upp i Nordamerika månghundrafaldigt ökad jämfört med den som är svart, föds och växer upp i Afrika: Det är svårt att förklara med något annat än miljöfaktorer. Rökning är en riskfaktor för MS. Fall-kontrollstudier används ofta i klinisk Figur 4. Multipel skleros i världen. Ju mörkare område, desto högre andel av befolkningen har MS. forskning. Då letar man upp en population, en grupp människor, som har MS och jämför dem med kontrollpersoner för att se om någon egenskap är vanligare eller mindre vanlig, och om det i så fall skiljer sig mellan insjuknade och kontroller. Frågar man MS-drabbade om de har rökt eller röker är ett jakande svar 50 procent vanligare jämfört med om man tittar på kontrollpersoner. Vi har själva just fått en artikel godkänd för publicering där vi istället för att fråga folk vilket är förknippat med en del felkällor har analyserat prover från Medicinska biobanken här i Umeå. Där finns 150 000 blodprover från länets 250 000 invånare. I prover från personer som har MS och från kontrollpersoner analyserade vi en nedbrytningsprodukt av nikotin, alltså ett ämne 55
som visar om någon varit utsatt för tobaksrök. Om vi lade gränsvärdet för det här ämnet väldigt lågt, lägre än det som urskiljer rökare, noterade vi faktiskt en ännu större riskökning. Det stöder möjligheten att passiv rökning kan ha betydelse för uppkomsten av MS. Faktum är att det finns en studie från 2007 där man har visat en ökad risk för att insjukna i MS under barnaåren för den som har växt upp i en familj där föräldrarna röker. Ett misstänkt virus Från världskartan på Figur 4 drog man redan för 50 år sedan slutsatsen att ju längre från ekvatorn man föds, desto högre är risken för att insjukna i MS. D- vitaminnivåerna i blodet har ju med solljuset att göra och det finns en studie som visar att riktigt höga nivåer av D-vitamin minskar risken för MS. Ändå är infektioner det man framför allt har studerat när det gäller bakgrunden till den här sjukdomen, se listan i Figur 5. Vi gjorde för några år sedan en fallkontrollstudie på biobanksprover där vi kontrollerade några intressanta virustyper och såg då att Epstein-Barr-virus (EBV) var mest förknippat med riskökning för MS. Det gällde för blodprover som tagits sedan personerna fått MS, och eftersom vi genom Medicinska biobanken också har möjlighet att analysera blodprover som tagits innan sjukdomen bröt ut gjorde vi också det och fann samma mönster där. Epstein-Barr-viruset, se Figur 6, tillhör familjen herpesvirus och ger körtel- Figur 5. Infektionssjukdomar och sjukdomsframkallande mikrober som misstänkts ha samband med uppkomsten av MS. 56
feber om man får symtom av infektionen. Viruset sätter sig i en av immunförsvarets celler, B-lymfocyter (B-celler), och har därmed en idealisk position för att påverka dess funktioner och kan även orsaka vissa tumörer i denna Figur 6. Epstein Barr-virus (EBV) och den infektion det orsakar körtelfeber har visat sig ha ett nära samband med MS. celltyp. Ett samband mellan körtelfeber och MS uppmärksammades tidigt. Båda sjukdomarna drabbar unga vuxna och spridningen globalt ser ut ungefär på samma sätt, alltså ungefär som MS-kartan på Figur 4. Enligt så kallade meta-analyser där man har vägt ihop resultaten av många fall-kontrollstudier finns en mer än dubblerad risk för MS hos dem som har haft körtelfeber. Eftersom risken för att få körtelfeber av Epstein Barr-virus ökar ju äldre man är vid insjuknandet, finns det skäl att tro att sen infektion innebär ökad risk för MS. Det ligger nära till hands att förklara de geografiska skillnaderna utifrån detta: I Afrika har alla fått antikroppar mot EBV i blodet redan innan de har fyllt två år; i vår del av världen har ungefär hälften inte utsatts för körtelfeberviruset ännu i tonåren. Det kanske främsta argumentet för en koppling mellan körtelfeber och MS är den kraftiga riskökning som förknippas med höga antikroppsnivåer mot EBNA-1, ett protein hos Epstein-Barr-virus. Här gäller en 13-faldig riskökning för höga jämfört med låga nivåer. Det kan jämföras med den fram till 2007 enda kända MS-genen (HLA DR 15, en vävnadstyp), som ger ungefär trefaldig riskökning. De ytterligare gener som spårades 2007 ökar risken med 20 40 procent. Ytterligare ett argument är att två andra autoimmuna sjukdomar ledgångs- 57
reumatism, reumatoid artrit (RA), och systemisk lupus erythematosus (SLE), även kallad den röda vargens sjukdom har ett liknande risksamband med Epstein-Barr-virus. Proteinet EBNA-1 har mycket speciella egenskaper, påvisade av bland annat en svensk forskargrupp, som hjälper viruset att undgå upptäckt av immunförsvaret. EBNA-1 skulle kunna ha betydelse för uppkomsten av MS genom molekylär härmning. Det innebär att det finns strukturer i virusproteinet som liknar strukturerna i de proteiner som den autoimmuna sjukdomen riktar sig mot. Man kan då tänka sig att immunförsvaret triggas av virusproteinet till att bilda antikroppar och celler som är riktade mot det. Men när antikropparna också känner igen liknande kroppsegna strukturer, till exempel myelinproteinet som är väldigt liknande, angrips det på grund av att immunförsvaret tror att det handlar om körtelfebervirus. I ryggmärgsvätska från MS-drabbade har man sett sådana antikroppar, men när det SLE finns det ännu tydligare resultat: De antikroppar som man använder för att ställa diagnosen SLE liknar faktiskt i väldigt hög utsträckning EBNA-1. Vi har själva analyserat halten av antikroppar mot körtelfebervirus och stämt av mot riskfaktorn HLA DR 15. Resultaten visar att de båda riskfaktorerna samverkar: Med höga antikroppshalter mot Epstein-Barr-virus och förekomst av vävnadstypen HLA DR 15 fanns en 18-faldig riskökning för MS jämfört med låga antikroppshalter och avsaknad av vävnadstypen. Ett helt annat argument för sambandet mellan körtelfebervirus och MS kommer från en italiensk forskargrupp som har gjort något så ovanligt idag som ett nytt obduktionsfynd. I hjärnor hos människor med MS kan man se ansamlingar av så kallade B-cellfolliklar. Det är lymfkörtelliknande strukturer, som sitter framför allt vid hjärnans yta eller runt blodkärlen. Många av dem innehåller B-celler som i sin tur innehåller aktiva Epstein-Barr-virus. För bara ett par månader sedan kom rubriker om ett nytt MS-läkemedel. (En skillnad under de här åren är faktiskt att många rubriker numera handlar om stora framsteg inom MS-forskningen medan det för 10 15 år sedan alltför ofta rörde sig om just ingenting.) Det här är en antikropp mot just B-celler, där ju Epstein-Barr-viruset bor, som man har prövat på MS-patienter och sett god effekt på sjukdomsutvecklingen. 58
Behandla och bromsa sjukdomen I Västerbottens-Kuriren 1998 kunde man läsa att utmaningar väntar inom MS-sjukvården i form av en stor ökning av patienter som måste gå på neurologmottagningen. Bara några år tidigare, 1994 när jag började som neurolog, saknades behandling mot MS. Här vid Norrlands universitetssjukhus fanns ingen fastställd struktur kring omhändertagandet, inga nationella riktlinjer, ingen särskild patientinformation, inga specialistsköterskor och inga läkemedelsstudier. Vad som har hänt fram till idag framgår av Figur 7. Vi har nu fem behandlingar som är godkända vid MS och lika många till som vi använder ibland för att de har vetenskapligt stöd. Det finns nationellt nätverk, riktlinjer och patientinformation. Vi har tre MS-sköterskor och vi deltar i 11 studier, vilket kanske till och med är lite för mycket. Figur 7. Jämförelse av MS-resurser vid Norrlands universitetssjukhus 1994 och 2008. 1995 kom den första behandlingen, betainterferon. Det är ett cytokin, ett slags signalsubstans som immunförsvarets celler använder för att kommunicera med varandra, som normalt finns i kroppen. Vid MS-behandling fungerar ämnet som ett slags tillsägelse till de felfungerande cellerna i immunförsvaret. Betainterferonbehandlingen är lite krånglig för patienterna som måste ge sig själva injektioner regelbundet, minst en gång per vecka. De kan utveckla antikroppar mot medicinen och mår ofta lite sämre av själva behandlingen. 59
Injektionen som sådan kan också ge lokala biverkningar. Effekten är måttlig, ungefär en 30-procentig förbättring. För snart två år sedan, 2006, kom ett nytt MS-läkemedel, natalizumab, som ges i form av dropp en gång i månaden. Det är en så kallad monoklonal antikropp som är inriktad mot lymfocyterna i immunförsvaret. Natalizumab binder de receptorer som lymfocyterna behöver för att fästa sig till blodkärlens insida och kunna nå till centrala nervsystemet där de orsakar MS-inflammationer. Med denna antikroppsbehandling förhindrar man den möjligheten och felfungerande celler utestängs som om en portvakt varit framme. Patienterna mår ofta lite bättre av natalizumab än med annan behandling. Effekten är klart bättre, ca 68 procent förbättring vilket är något mer än dubbelt jämfört betainterferon. Ytterligare en monoklonal antikropp, alemtuzumab, är på väg. Vid det årliga MS-mötet 2007, en europeisk-amerikansk forskarkonferens, redovisades resultaten från en fas 2-prövning, den näst sista innan den prövning som kan leda till ett godkänt läkemedel. Alemtuzumab är riktad mot en receptor på B- och T-lymfocyterna och effekten har visat sig ligga omkring 90 procents förbättring. Medlet behöver inte ges mer än vid ett behandlingstillfälle per år. Från ett medel som säger till lymfocyterna hur de bör göra via ett som stänger dem ute med portvakter har vi nu sikte på ett läkemedel som direkt dödar de felande cellerna. Patienterna blir något bättre av alemtuzumab-behandlingen, men det finns också komplikationer. Exempelvis avled en patient under studierna på grund av att man inte fick grepp om följderna av att det skapades antikroppar mot blodplättar med påföljande blödningar. Vissa patienter fick också giftstruma och någon hade faktiskt utvecklat SLE. Men totalt sett verkar medlet ha en effekt som är överlägsen tidigare behandlingar. Strax efter att man har gett medlet går lymfocytvärdena ner i botten, men återhämtar sig snart till nivåer som patienten kan klara sig på utan att drabbas av infektioner. Nivåerna av B-celler stiger snabbare än T-celler efter behandlingen, vilket nog är orsaken till de biverkningar man har sett. Förhoppningsvis kommer man tillrätta med dem och tar fram ett nytt och effektivt MS-läkemedel. 60
Sverker Olofsson: Hur är det, kan du lova att vi har en möjlighet att bota MS inom synhåll? Peter Sundström: Uppgiften att bota MS är ju väldigt svår, eftersom det då också handlar om att läka de skador som har uppstått på grund av sjukdomen. Att använda stamceller på ett liknande sätt som vid transplantationsbehandling av Parkinsons sjukdom är knappast möjligt. Det skulle kräva att nytt myelin bildas och växer ut just där tidigare ärrbildningar finns. Då tror jag mer på metoder som liknar hur man faktiskt hejdar en del cancersjukdomar och i praktiken botar HIV. Förhoppningsvis når vi en så effektiv nivå att vi kan skräddarsy en behandling och genom att ge den väldigt tidigt faktiskt kan sägas bota sjukdomen. Sverker Olofsson: Det innebär alltså att det längsta man kan hoppas komma är att kunna stoppa sjukdomen där den är? Peter Sundström: Ja, åtminstone utifrån det tänkande som finns hittills. Sverker Olofsson: När du talar om skov, vad säger skovet om sjukdomsläget? Ger det information om hur allvarlig sjukdomen är vid just det tillfället? Peter Sundström: Det finns egentligen väldigt mycket information att få. Man kan faktiskt utifrån hur det första skovet med rätt hög säkerhet uttala sig om hur sjukdomen kommer att te sig i fortsättningen. Det finns sådan kopplingar, exempelvis är frågan om skovet läker ut fullständigt en sådan vattendelare. Sverker Olofsson: Du menar alltså om det första skovet ger någon form av kvarstående problem? Peter Sundström: Ja, det är då en faktor som talar för en sämre prognos. Det finns sådana förutsägelser som man kan avläsa från det första skovet. Men som fortsatt svar på din fråga ebbar ju skovfasen ut efter några år för en majoritet av de MS-drabbade och de upplever istället en smygande försämring. Det är det vanligaste förloppet. Sverker Olofsson: Helt kort, hur kan ett första skov se ut? Peter Sundström: Det vanligaste är att man upplever att det pirrar i fötterna som det ibland också kan göra om man lyssnar på en föreläsning. Men efterhand kliver det här uppåt och inom en vecka eller två uppfattar man det ända upp till bröstvårtorna. Man känner då också lite i händerna, får kanske 61
lätta gångsvårigheter och lite svårare att tömma urinblåsan. Allt det där går över inom loppet av ytterligare några veckor. Så ser det vanligaste skovet ut och det beror då på en inflammation som hamnat i ryggmärgen. 62