Utarbetande av evidensbaserade lokala riktlinjer för antiemetikaprofylax och -behandling vid kemoterapi, radioterapi och avancerad cancersjukdom

Jukka Nopsanen Slutrapport Utarbetande av evidensbaserade lokala riktlinjer för antiemetikaprofylax och -behandling vid kemoterapi, radioterapi och avancerad cancersjukdom Ett vårdutvecklingsprojekt hos Cancerfonden 2006 2008 Projektledare: Katarina Öhrling, leg läkare, med dr Biträdande projektledare: Susanne Carlson Bennet leg sjuksköterska Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm

Förord Vårdutvecklingsprojektet Utarbetandet av evidensbaserade lokala riktlinjer för antiemetikaprofylax och -behandling vid kemoterapi, radioterapi och avancerad cancersjukdom har bedrivits på den onkologiska kliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm under perioden 2006-2010. Illamående och kräkningar har länge varit eftersatta problem inom cancersjukvården. På den onkologiska kliniken i Stockholm hade inte riktlinjerna för användandet av antiemetika (läkemedel mot illamående och kräkningar) vid kemoterapi uppdaterats sedan 1996. Antiemetikagruppen fick en nystart 2002 där målet var att skapa nya evidensbaserade riktlinjer i ett multidisciplinärt team bestående av läkare, sjuksköterskor, sjukgymnaster och en dietist. Internationella riktlinjer för antiemetikaprofylax vid kemoterapi och radioterapi har funnits sedan slutet av 1990-talet medan riktlinjer för behandlingen av illamående och kräkningar vid avancerad cancer saknas helt. På grund av bristande resurser insåg antiemetikagruppen att det bästa sättet att driva detta utvecklingsarbete vidare var i projektform, varför ett anslag söktes från Cancerfonden 2005. Uppstartsdagar för vårdutvecklingsprojektet som på kliniken fick arbetsnamnet Stockholm Oncology Antiemetic Project (SOAP) ägde rum i mars 2006. Förutom de som var aktiva i antiemetikagruppen ansågs ytterligare stödpersoner behövas, varför ett flertal arbetsgrupper skapades. Det första delmålet var att utveckla de olika arbetsgruppernas förmåga att arbeta evidensbaserat. Efter att evidensen granskats och diskuterats noga i arbetsgrupperna växte de nya antiemetikariktlinjerna fram. Den individuella risken för cancerpatienter att utveckla illamående och kräkningar vid cancerbehandling varierar och det finns ett antal kända riskfaktorer. I vårdutvecklingsprojektet har en riskbedömningsmall utarbetats för att vårdpersonal lättare skall kunna identifiera vilka cancerpatienter som löper störst risk att utveckla illamående och kräkningar under sin behandling. För att kunna mäta effekten av behandlingen med antiemetika vid kemoterapi och radioterapi krävs en noggrann utvärdering. Här har patientdagböcker med en kategoriskala använts. Målet är att samla resultaten från dagböckerna i en databas för en strukturerad utvärdering som utgör ett viktigt underlag för såväl återkoppling till personalen som en kvalitetssäkring. I nästa steg är förhoppningen att denna registrering av illamående och kräkningar skall underlätta forskning inom antiemetikaområdet. Syftet med projektet har också varit att skapa antiemetikariktlinjer för illamående och kräkningar som inte är direkt orsakat av den onkologiska behandlingen, vilket är vanligt hos patienter i ett mer avancerat stadium av sin cancersjukdom. De senaste decennierna har klyftan mellan konventionella och icke-konventionella behandlingsmetoder minskat och icke-farmakologiska metoder används alltmer särskilt bland cancerpatienter. I projektet har vi fokuserat på akupunktur, 1

som är den komplementära metod som utforskats mest som profylax vid illamående och kräkningar vid kemoterapi. Illamående och kräkningar påverkar patienternas födointag och därmed nutritionsstatus. När det gäller kostråd under den onkologiska behandlingen har fokus länge varit på de patienter som har cancer i magtarmkanalen. I projektet har vi därför valt att studera hur specifika kostråd kan påverka illamående och kräkningar hos patienter med bröstcancer. Parallellt med att riktlinjerna utformades arbetade projektgruppen aktivt med att utbilda samtliga yrkeskategorier inom antiemetikaområdet för att underlätta införandet av de nya riktlinjerna. Utbildningsdelen i projektet har varit mycket resurskrävande men helt nödvändig för att de nya riktlinjerna skulle kunna accepteras och börja användas. Vi har även föreläst om antiemetika för läkare och sjuksköterskor från andra cancerkliniker i Sverige. Efter denna avrapportering står vi nu inför utmaningen att fortsätta sprida vår kunskap och de nya evidensbaserade antiemetikariktlinjerna vidare till andra kliniker och enheter som vårdar cancerpatienter. Här kommer det utbildningsmaterial som tagits fram inom ramen för vårdutvecklingsprojektet att vara till stor hjälp. Engagemanget för vårdutvecklingsprojekt SOAP har varit mycket stort och det är vår fasta övertygelse att vi med hjälp av projektet har kunnat höja livskvaliteten för våra cancerpatienter. Projektgruppen vill framföra ett stort tack till Cancerfonden, som givit oss möjlighetetn att genomföra detta viktiga vårdutvecklingsprojekt. Vi vill också tacka alla medarbetare på den onkologiska klniken vid Karolinska Universitetssjukhuset, som engagerat sig i projektet. Utan ert stöd hade det aldrig varit möjligt att nå målet. Projektledare Biträdande projektledare Katarina Öhrling M.D., Ph.D. Susanne Carlson Bennet Specialistläkare Sjuksköterska Tel: 08-517 721 98 Tel: 073-625 18 26 E-mail: katarina.ohrling@karolinska.se E-mail: susanne.carlson-bennet@karolinska.se I projektledningen har även följande personer ingått: Christel Hedman, Specialistläkare Louise Häger Tibell, Specialistläkare Kerstin Lidén, Sjuksköterska Mirjam Forsgren, Sjuksköterska Ylva Dahlin, Sjukgymnast Karin Jontell, Dietist I de olika arbetsgrupperna har följande medarbetare gjort ovärderliga insatser: Kemoterapi Bröstcancer Naoko Koya Liland, Sinikka Kvarnflod, Marie Lager-Ström CNS-cancer, Esofaguscancer, Lungcancer, Melanom, ÖNH-cancer Mirjam Forsgren, Karin Jontell Gastrointestinal cancer Katarina Öhrling, Maria Fahlberg, Heidi Bengtsson Gynekologisk cancer Christina Hising, Marja-Leena Kalén, Hirouth Tereste Sarkom Karin Bergkvist, Lilian Smedberg, Karin Wieselblad Urologisk cancer Greta Westermark, Lotta Eklund Radioterapi Kerstin Lidén, Louise Häger Tibell, Helena Lind Avancerad cancer Susanne Carlson Bennet, Christel Hedman, Gabriella Frisk Komplementära metoder Ylva Dahlin, Christina Snöbohm, Helena Lundgren Kost och illamående Karin Jontell 2

Innehållsförteckning Förord 1 Förkortningar 6 Sammanfattning 7 1. Antiemetikaprofylax vid kemoterapi 11 1.1 Bakgrund 11 1.1.1 Patofysiologi 11 1.1.2 Emetogen potential 12 1.1.3 Emetogent mönster Akut och fördröjt illamående 12 1.1.4 Betingat illamående 13 1.1.5 Individuella riskfaktorer 13 1.1.6 Utvärdering 14 1.1.7 Läkemedel 14 1.1.8 Komplementära metoder 20 1.2 Syfte 21 1.3 Metod 22 1.3.1 Inhämta evidens, bakgrund, tabeller för emetogen potential 22 1.3.2 Utforma riktlinjer 23 1.3.3 Riskbedömning 23 1.3.4 Patientinformation 24 1.3.5 Antiemetikaordination 24 1.3.6 Utvärdering med dagbok 24 1.3.7 Databas, Utvärderingsenheten, Svenska Emesis Registret (SER) 25 1.3.8 Baselinemätning 26 1.3.9 Utvärdering antiemetikariktlinjer kemoterapi 27 1.3.10 Revidering antiemetikariktlinjer kemoterapi 28 1.3.11 Information och utbildning 28 1.4 Resultat 29 1.4.1 Riskbedömningsmall 29 1.4.2 Exempel Bakgrund (Urologisk cancer) 29 1.4.3 Tabell emetogenicitet 30 1.4.4 Sammanställning över antiemetika, generiska namn och handelsnamn 30 1.4.5 Exempel på antiemetikariktlinjer 30 1.4.6 Patientinformation 31 1.4.7 Förslag på antiemetikaordination 31 1.4.8 Dagbok för utvärdering 31 1.4.9 Resultat Baselinemätning 32 1.4.10 Resultat Utvärdering 36 1.4.11 Utbildningsmaterial 39 1.5 Diskussion 40 1.6 Referenser 41 Bilagor kapitel 1 45 2. Antiemetikaprofylax och behandling vid radioterapi 55 2.1 Bakgrund 55 2.1.1 Förekomst av radioterapiinducerat illmående och kräkningar 55 2.1.2 Riskfaktorer för illamående och kräkning vid radioterapi 56 2.1.3 Antiemetika vid radioterapi 57 2.2 Syfte 58 2.3 Metod 58 2.3.1 Riskbedömning 58 2.3.2 Inhämta evidens, tabell emetogen potential 58 2.3.3 Utforma riktlinjer 59 2.3.4 Utvärdering med dagbok 60 2.3.5 Baselinemätning 60 2.3.6 Utvärdering antiemetikariktlinjer radioterapi 61 2.3.7 Utbildning 61 2.4 Resultat 62 2.4.1 Riskbedömningsmall 62 3

2.4.2 Tabell emetogenicitet vid radioterapi 62 2.4.3 Exempel på antiemetikariktlinjer 62 2.4.4 Dagbok för utvärdering 62 2.4.5 Resultat baselinemätning 62 2.4.6 Resultat utvärdering 63 2.4.7 Utbildningsmaterial 64 2.5 Diskussion 64 2.6 Referenser 65 Bilagor kapitel 2 67 3. Antiemetikabehandling vid avancerad cancersjukdom 71 3.1 Bakgrund 71 3.1.1 Patofysiologi 71 3.1.2 Läkemedel vid illamående och kräkningar 72 3.1.3 Komplementära metoder 74 3.2 Syfte 75 3.2.1 Evidensbaserat 75 3.2.2 Individbaserad illamåendeanamnes och -status 75 3.3 Metod 75 3.3.1 Arbetsgrupp 75 3.3.2 Inhämta evidens 76 3.3.3 Utbildning 76 3.4 Resultat 77 3.4.1 Gastrointestinalkanalen 77 3.4.2 Läkemedel 78 3.4.3 Hjärnmetastaser 79 3.4.4 Vestibulär påverkan 79 3.4.5 Metabola orsaker 80 3.4.6 Kroniskt illamående utan känd genes 82 3.4.7 Allmänna råd vid långvarigt illamående 83 3.5 Utbildningsmaterial 83 3.6 Vårdprogram 85 3.7 Diskussion 85 3.8 Referenser 85 4. Akupunktur och illamående 87 4.1 Bakgrund 87 4.2 Syfte 88 4.3 Metod 88 4.3.1 Arbetsgrupp 88 4.3.2 Kartläggning 88 4.3.3 Patientinformation akupunktur vid illamående 88 4.3.4 Inhämta evidensbaserad kunskap 88 4.3.5 Utvärdering av akupunktur vid bröstcancer 89 4.3.6 Utbildning 90 4.4 Resultat 90 4.4.1 Kartläggning av akupunktur vid illamående 90 4.4.2 Patientinformation om akupunktur och akupressur vid illamående 90 4.4.3 Utvärdering av akupunktur vid bröstcancer 91 4.5 Diskussion 91 4.6 Referenser 92 Bilagor kapitel 4 92 5. Kost och illamående 95 5.1 Bakgrund 95 5.2 Syfte 96 5.3 Metod 96 5.3.1 Inhämta kunskap 96 5.3.2 Kostråd 97 5.3.3 Utvärdering 97 5.3.4 Utbildning 98 5.4 Resultat 98 5.4.1 Kostråd vid illamående 98 4

5.4.2 Utvärdering av kostråd till bröstcancerpatienter 98 5.4.3 Utbildningsmaterial 99 5.5 Diskussion 99 5.6 Referenser 100 Bilagor kapitel 5 101 6. Spridning av resultaten 103 6.1 SOAP på Nationell Konferens i Cancervård 2008 103 6.2 Kandidatuppsats Sophiahemmets Högskola 2008 103 6.3 Artikel om SOAP i tidningen Cancervården #3, 2009 103 6.4 Utbildning via den nationella arbetsgruppen Swemesis 2007-2009 103 6.5 Magisteruppsats Karolinska Institutet 2010 104 6.6 Vårdprogram Palliativ vård 2010 104 6.7 Karolinapriset för SOAP 2010 104 7. Avslutande reflektioner 106 5

Förkortningar AC Ach m ACTH ASCO ASIH BBB Cap CC CNS CR CTC CTZ DSQ EMA ESMO FASS FDA FEC 5-FU HBI IGARR INR IPULS i.v. KarPak LYHS MASCC NCCN NCI ORC PEG p.o. PUL QUALY RIE RINV SBU SIADH SER SK SOAP SOSFS SP ST TBI TENS UBI VC Vin WHO ÖNH Antracyklin, Cyklofosfamid Kolinerga muskarinreceptorer Adrenokortikotropt hormon American Society of Clinical Oncology Avancerad hemsjukvård i hemmet Blod-hjärn-barriär Capecitabin Complete control Centrala nervsystemet Complete response Common Toxicity Criteria Kemoreceptortriggerzonen Dexamethasone Symptom Questionnaire European Medical Agency European Society of Medical Oncology Farmaceutiska Specialiteter i Sverige Food and Drug Administration 5-Fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid 5-Fluoruracil Half-body irradiation Italian Group of Antiemetic Research International Normalized Ratio Institutet för professionell utveckling av läkare i Sverige Intravenöst Karboplatin, paklitaxel Lagen om yrkesverksamhet inom hälso- och sjukvårdens område Multinational Associan of Supportive Care in Cancer National Comprehensive Cancer Network National Cancer Institute Onkologiskt rehabiliteringscentrum Perkutan endoskopisk gastrostomi Per os Patientuppgiftslagen Quality adjusted health years Radiation-induced emesis Radiation-induced nausea and vomiting Statens beredning för medicinsk utvärdering Syndrome of inappropriate ADH secretion Svenska Emesisregistret Specialistkompetens Stockholm Oncology Antiemetic Project Socialstyrelsens föreskrifter Substans P Specialisttjänstgöring Total body irradiation Transkutan elektrisk nervstimulering Upper body irradiation Kräkcentrum Vinorelbin World Health Organization Öron näsa hals 6

Sammanfattning Genom att arbeta multidisciplinärt har vi i vårdutvecklingsprojektet Stockholm Oncology Antiemetic Project (SOAP) på ett heltäckande sätt kunnat belysa problemen med illamående och kräkningar hos cancerpatienter och hur dessa symptom bäst skall behandlas. Här ges en sammanfattning av innehållet i projektrapportens sju kapitel. Varje kapitel utgör en självständig del med bilagor och kan därför läsas separat. I kapitel 1 ger vi en bakgrund till mekanismerna bakom illamående och kräkningar vid kemoterapi. Här återfinns också en redogörelse över vilka antiemetika som skall användas som profylax och behandling vid kemoterapi baserat på rådande evidens med fokus på 5-HT 3 -receptorantagonister, kortison och NK 1 - receptorantagonister. Förutom den emetogena potentialen hos cytostatikakombinationen så påverkas risken för illamående och kräkningar också av patientens individuella riskfaktorer. I projektet har vi valt att utgå från den gradering av emetogenicitet i fyra nivåer som har utformats av Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC): högemetogen, medelemetogen, lågemetogen samt minimalt emetogen. För att underlätta för vårdpersonalen att individualisera användningen av antiemetika utarbetades en mall för bedömning av varje enskild patients risk att drabbas av illamående och kräkningar vid kemoterapi (Bilaga 1:4). Riskbedömningsmallen har blivit ett uppskattat instrument som ökar möjligheten att ge rätt antiemetikaprofylax till rätt patient redan från början. På så sätt minskar risken för patienterna att utveckla ett fördröjt och betingat illamående. Här redogörs för hur de nya evidensbaserade lokala antiemetikariktlinjerna för kemoterapi har tagits fram av arbetsgrupperna för samtliga cytostatikaregimer som används på Stockholms onkologiska klinik. Först listade arbetsgrupperna den emetogena potentialen för de cytostatika som används inom respektive tumörgrupp i en tabell (Bilaga 1:6). Baserat på utförd riskbedömning skapades därefter strukturerade antiemetikariktlinjer för en patient med en standardrisk respektive en hög risk att utveckla illamående och kräkningar. I riktlinjerna framgår tydligt för varje dag vilka antiemetika som patienten skall erhålla som profylax (Bilaga 1:8). I det kliniska arbetet är det viktigt att hitta enkla instrument för att utvärdera svårighetsgraden av patientens besvär av illamående och kräkningar vid kemoterapi. En modell för uppföljning är en dagbok där patienten själv fyller i frekvens, intensitet och duration av illamående och kräkningar i förhållande till ordinerad antiemetika (Bilaga 1:3). För att kvalitetssäkra de nya riktlinjerna har dagboksregistreringar från en baselinemätning på tre olika tumörgrupper; bröstcancer, esofaguscancer och ovarialcancer jämförts med resultaten från dagböcker som samlats in vid en utvärdering av samma patientgrupper efter att riktlinjerna hade införts. Genom att den onkologiska kliniken i Stockholm har gått med i Svenska Emesis Registret (SER) finns nu möjligheten att på ett enkelt sätt ta fram och analysera data från dagboksregistreringar på utvalda patientgrupper. Detta ger ett bra underlag för en återkoppling till personalen av hur antiemetikariktlinjerna fungerar i praktiken samtidigt som det också blir lättare att utvärdera effekten av 7

genomförda revideringar av riktlinjerna t.ex. när nya antiemetika introduceras. För att underlätta införandet av antiemetikariktlinjerna har ett stort antal utbildningar riktade till olika yrkeskategorier hållits på kliniken. Vid dessa utbildningar har resultaten från nya antiemetikastudier presenterats och diskuterats. Mycket har hänt inom antiemetikaområdet de senaste åren genom introduktion av två helt nya antiemetika: en andra generationens 5-HT 3 -receptorantagonist (palonosetron) och NK 1 -receptorantagonisten aprepitant. En förutsättning för att få acceptans på kliniken för de nya riktlinjerna för antiemetika har varit att arbeta evidensbaserat. I kapitel 2 ges en introduktion till patofysiologin bakom illamående och kräkningar vid radioterapi. Graden av emetogenicitet baseras på såväl riskfaktorer relaterade till själva strålbehandlingen som patientrelaterade riskfaktorer. Illamående och kräkningar anses förekomma hos ca 40 procent av de patienter som strålbehandlas och hos ca 70 procent av dem som strålbehandlas mot buken. Studier har visat att vårdpersonal underskattar förekomsten av strålinducerat illamående. Jämfört med antiemetika vid kemoterapi så är antalet publicerade studier få, och evidensstyrkan är därmed svag. Helkroppsbestrålning anses vara högemetogen medan fraktionerad strålbehandling mot övre delen av buken är medelemetogen. För att underlätta bedömningen av emetogenicitet skapades en tabell där de strålfält som används på den onkologiska kliniken i Stockholm listades efter emetogen potential (Bilaga 2:2). Även vid strålbehandling ska en individuell riskbedömning genomföras enligt en mall innan strålbehandlingsstart där patienterna delas in i två olika riskgrupper: standard respektive hög risk för att utveckla illamående och kräkning (Bilaga 2:1). Antiemetikariktlinjerna för radioterapi utarbetades med denna riskindelning som bas. Det är fortfarande oklart hur lång tid antiemetika skall ges vid radioterapi. I den första versionen av riktlinjerna för antiemetika vid radioterapi rekommenderas antiemetikaprofylax under den första strålbehandlingsveckan men kan därefter utökas veckovis efter patientens behov (Bilaga 2:3-2:6). Strålbehandlingen pågår i upp till sju veckor och biverkningar såsom illamående kan kvarstå upp till två veckor efter att behandlingen har avslutats. Det ansågs därför nödvändigt med en annan utformning av dagbok än den som har tagits fram för utvärdering av illamående och kräkningar vid kemoterapi (Bilaga 2:7). En baselinemätning med hjälp av dagbok genomfördes för att studera förekomst av illamående och kräkningar hos patienter som strålbehandlas mot nedre buk eller bäcken, innan införandet av antiemetikariktlinjerna vid radioterapi. Riktlinjerna för radioterapi godkändes i början av oktober 2010 och en utvärdering kommer att genomföras under 2011 på samma patientgrupp som i baselinemätningen. Vår förhoppning med riktlinjerna är att patienterna kommer att ha mindre besvär av illamående och kräkningar, att de tillfrågas mer regelbundet om sina biverkningar av strålbehandlingen och att profylax mot illamående och kräkningar ges på ett mer strukturerat sätt samt att extra antiemetika erbjuds vid behov. Utbildningar har hållits för personalen på klinikens radioterapienheter där fokus har varit att lyfta fram förekomsten av illamående och kräkningar vid radioterapi, strålbehandlingsrelaterade och patientrelaterade riskfaktorer, emetogeniciteten hos olika strålfält samt riktlinjer för antiemetika 8

I kapitel 3 presenteras riktlinjer för antiemetika vid avancerad cancer där fokus vid behandling är orsakerna till illamåendet eller kräkningarna såsom t.ex. gastrointestinala problem, hjärnmetastaser, läkemedel, metabola orsaker och vestibularispåverkan. Vid avancerad cancersjukdom mår ca 60 % av patienterna illa och ca 30 % besväras av kräkningar och dessa symtom är således ett stort problem både på den onkologiska kliniken och inom den palliativa vården. Illamående definieras som kroniskt om det har pågått i mer än två veckor och om det inte kan förklaras av cytostatika- eller strålbehandling. Detta kapitel innehåller en sammanställning av litteraturen och den kliniska erfarenhet som finns inom området. Eftersom tillgången på randomiserade studier är begränsad är evidensstyrkan svag. Ett fokus på illamående och kräkningar vid avancerad cancer vid olika utbildningssatsningar har resulterat i ökade kunskaper hos personalen och ett större intresse för området. Det är också glädjande att de riktlinjer vi utarbetat kommer att utgöra basen för avsnittet om illamående och kräkningar i det regionala vårdprogrammet för palliativ vård för region Stockholm-Gotland. I kapitel 4 ges en kort sammanfattning av litteraturen vad gäller akupunktur och illamående. Den komplementära metod mot illamående vid kemoterapi som har utforskats mest är akupunktur. Akupunktur mot illamående sker vanligtvis genom nålstimulering av en punkt belägen ventralt på underarmen (PC6). För att akupunktur skall vara effektivt mot illamående vid kemoterapi skall den ges som profylax. Vid en kartläggning fann vi att sedan akupunktur började erbjudas på onkologiska kliniken i Stockholm mot illamående år 2000 så har totalt ca 100 patienter behandlats. På kliniken planeras nu en utvärdering av hur många patienter med bröstcancer som önskar pröva akupunktur mot cytostatikautlöst illamående. Här vill vi även undersöka hur många av dessa bröstcancerpatienter som upplever sig ha nytta av akupunktur mot sitt illamående. Denna kunskap kommer sedan att ligga till grund för hur riktlinjer för akupunktur vid behandlingen av illamående ska utformas och hur resurser med avseende på personal som kan utföras akupunktur ska fördelas. I kapitel 5 beskrivs det evidensbaserade kunskapsunderlaget för hur kosten påverkar förekomst av illamående och kräkningar vid onkologisk behandling. Illamående leder till en nedsatt aptit och ibland uppkommer även aversioner mot mat som patienten har ätit innan eller i samband med illamåendet. Kosten under och mellan cytostatikabehandlingarna är därför en viktig faktor att ta hänsyn till. En randomiserad studie har visat att graden av aptitlöshet, illamående och kräkningar var högre i den grupp som inte fått kostråd eller näringstillskott. Baserat på en litteraturgenomgång samt beprövad klinisk erfarenhet har kostråd för cancerpatienter vid illamående utarbetats (Bilaga 5:1). Bröstcancerpatienter som får adjuvant cytostatikabehandling träffar sällan en dietist för individuella kostråd till skillnad från patienter med cancer i mag-tarmkanalen. Detta beror på att nutritionsproblemen hos patienterna med bröstcancer sällan leder till viktnedgång. Däremot har patienter med bröstcancer en stor benägenhet att ändra sina kostvanor efter sin diagnos. I en bröstcancerstudie kunde man visa att drygt tio procent av dem som ändrade sin kost gjorde det för att minska illamående. Under 2011 planeras en utvärdering av skriftliga kostråd till bröstcancerpatienter som skall cytostatikabehandlas med FEC100. Redovisningen av denna utvärdering kommer att göras separat i en magisteruppsats av dietist Karin Jontell. 9

I kapitel 6 finns en sammanställning över hur resultaten från SOAP spridits vidare i olika sammanhang. Kapitel 7 innehåller avslutande reflektioner med en genomgång av antiemetikagruppens uppdrag på onkologiska kliniken i Stockholm efter att SOAP har slutförts. Här ges även råd till andra som vill driva vårdutvecklingsprojekt. 10

1. Antiemetikaprofylax vid kemoterapi 1.1 Bakgrund 1.1.1 Patofysiologi En ökad förståelse för mekanismerna bakom illamående och kräkningar underlättar valet av antiemetikaprofylax och -behandling [1,2,3,4]. Kemoreceptortriggerzonen (CTZ) i botten av den 4:e ventrikeln (area postrema) saknar blod-hjärn-barriär (BBB) och reagerar på giftiga substanser i blod och likvor. Här finns dopaminreceptorer typ 2 (D 2 ) och serotoninreceptorer typ 3 (5-HT 3 ) [5] (Figur 1:1). Kräkcentrum (VC=Vomiting centre) i hjärnstammen har ett övergripande ansvar för att koordinera processen för illamående eller kräkningar. Här dominerar histaminreceptorn typ 1 (H 1 ) och kolinerga muskarinreceptorer (Ach m ) [5]. Figur 1:1. Kemoreceptotriggerzonen (CTZ) och kräkcentrum (VC). Kemoreceptotriggerzon (CTZ) D2-receptorer 5-HT3-receptorer Kräkcentrum /Vomiting centre (VC) H1-receptorer Achm-receptorer Kemoreceptorerna i CTZ stimuleras direkt vid kontakt med toxiska substanser eller indirekt via frisättning av serotonin från de enterokromaffina cellerna i tarmväggen. Vagusnerven känner av serotonininsöndringen via 5-HT 3 -receptorer som kommunicerar med VC. Histaminreceptorn typ 1 (H 1 ) styr det rörelseutlösta illamåendet via vestibulocerebellära afferenter. Även impulser från högre hjärncentra såsom känslor, synintryck och tankar kan påverka VC och utlösa illamående och kräkningar. Enkefaliner påverkar CTZ genom att stimulera dopaminfrisättning, vilket har betydelse för såväl uppkomst som hämning av illamåendet. Även om ett stort antal receptorer påverkar illamåendet har forskningen främst fokuserat på dopaminreceptorn typ 2 (D 2 ) och serotoninreceptorn typ 3 (5-HT 3 ) samt neurokininreceptorn typ 1 (NK 1 ). På 1970-talet fann man att neuroleptika (fentiaziner, butyrofenoner) och prokinetiska läkemedel (benzamid) hade en antiemetisk effekt genom att blockera D 2 -receptorn. Genom fortsatta studier kom man fram till att benzamid i höga doser även blockerade 5-HT 3 -receptorn [6]. En av mekanismerna bakom cytostatikainducerat illamående anses vara att cytostatika skadar de enterokromaffina cellerna i tarmväggen, vilket leder till ett läckage av serotonin som stimulerar 5-HT 3 -receptorena på vagusnervens afferenta grenar [7]. 11

På 1990-talet introducerades 5-HT 3 -antagonisterna som har fått en stor betydelse för behandlingen av cytostatikainducerat illamående och kräkningar [8]. De senaste åren har forskningen fokuserat på neurokininreceptorn typ 1 (NK 1 ). NK 1 -receptorantagonisterna har en bredare antiemetisk effekt än 5-HT 3 -receptorantagonisterna och utgör på så sätt ett komplement till redan etablerad antiemetikaterapi. Det första preparatet i denna läkemedelsgrupp (aprepitant) har visat sig ha en god effekt på fördröjt illamående vid cytostatikabehandling [9]. 1.1.2 Emetogen potential Det är väl känt att cytostatika har olika benägenhet att framkalla illamående och kräkningar s.k. emetogen potential. I riktlinjerna från Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) har olika cytostatikapreparats emetogena potential graderats i fyra nivåer: högemetogen, medelemetogen, lågemetogen och minimalt emetogen [10,11] (Tabell 1:1). Tabell 1:1. Emetogen potential vid kemoterapi enligt MASCC (Procentuell risk för illamående och kräkningar när ingen antiemetikaprofylax ges) [10]. Hög Medel Låg Minimal >90% risk att drabbas av illamående och kräkningar. 30-90% risk att drabbas av illamående och kräkningar. 10-30% risk att drabbas av illamående och kräkningar. <10% risk att drabbas av illamående och kräkningar. Denna indelning baseras på den nivåindelning av cytostatikapreparatens emetogena potential som utarbetades av Hesketh et al 1997 [12]. Vid MASCC:s konsensusmöte 2004 beslutades att perorala cytostatika skulle ha en separat gradering för emetogen potential. Den perorala kemoterapin anses nämligen vara mera emetogen än den intravenösa (Bilaga 1:1-1:2). 1.1.3 Emetogent mönster Akut och fördröjt illamående Olika cytostatikapreparat ger upphov till olika emetogena mönster (Figur 1:2). Akut illamående och kräkningar inträffar inom de första 24 timmarna efter given kemoterapi och drabbar alla patienter som erhåller en högemetogen cytostatikabehandling [13]. Illamående och kräkningar som inträffar eller kvarstår efter 24 timmar definieras som fördröjt [14,15]. Vid peroral cytostatikabehandling är det svårare att skilja på akut och fördröjt illamående [10]. Fördröjt illamående är ett multifaktoriellt fenomen där patofysiologin ännu inte är helt klarlagd [15]. Det fördröjda illamåendet har framförallt studerats hos patienter som behandlas med en cisplatinbaserad högemetogen cytostatikaregim. När det gäller antiemetika och fördröjt illamående efter måttligt emetogen cytostatikaterapi finns endast ett fåtal studier publicerade [15]. Figur 1:2. Emetogent mönster cisplatin, cyklofosfamid och karboplatin. Cisplatin Cyklofosfamid/Karboplatin Dagar 0 1 2 3 4 5 12

1.1.4 Betingat illamående Patienter som upplever ett illamående (obetingat stimuli) i samband med cytostatikabehandlingen utsätts även för en mängd andra intryck (betingade stimuli). Dessa betingade stimuli kan kopplas ihop med illamåendet och utlösa ett illamående vid ett senare tillfälle. I studier varierar förekomsten av betingat illamående och kräkningar mellan 18 till 57% och är mycket svårbehandlat när det väl har uppstått [16,17, 18]. Frekvensen av betingat illamående ökar linjärt med antalet givna cytostatikabehandlingar och är direkt relaterad till förekomsten av akut och fördröjt illamående [19]. Risken för utvecklandet av ett betingat illamående kan därför minska påtagligt genom en aktiv behandling av akut och fördröjt illamående [20]. 1.1.5 Individuella riskfaktorer Innan kemoterapin startar är det viktigt att kartlägga patientens individuella riskfaktorer för utvecklandet av illamående och kräkningar. En medelemetogen cytostatikakombination kan nämligen vara högemetogen för den enskilde patienten om individuella riskfaktorer vägs in i bedömningen. Prediktorer för problem med illamående och kräkningar vid kemoterapi är ålder, kön, alkoholkonsumtion, tidigare upplevelser, funktionellt status och psykologiska faktorer såsom oro och ångest [21,22,23]. Patienter som är yngre än 50 år mår oftare illa än äldre patienter. Kvinnor drabbas mer ofta av illamående än män, vilket anses bero på hormonella faktorer. Patienter med tidigare eller pågående kronisk alkoholöverkonsumtion, löper en mindre risk att drabbas av svårt illamående. Patienter som frekvent har mått illa eller kräkts i olika sammanhang tidigare i livet såsom besvär med åksjuka, sjösjuka, graviditetsillamående eller illamående vid narkos, löper också en större risk för illamående eller kräkningar i samband med kemoterapi. Vissa patienter kan tidigare i livet ha behandlats med kemoterapi eller radioterapi med illamående och kräkningar som följd, vilket också innebär en ökad risk. Enligt en nyligen publicerad studie anses konkomitant radiokemoterapi vara en riskfaktor [24]. Patienter med ett försämrat funktionellt status är sjukare i sin cancer, vilket även minskar toleransen för cytostatikabiverkningar såsom illamående och kräkningar. Det finns även stöd för att oro och ångest kan öka risken för illamående framförallt genom att påverka utvecklingen av ett betingat illamående. I en utvärdering av två Fas III-studier där patienter behandlades med högemetogent cisplatin och randomiserades mellan antiemetikaprofylax med en 5-HT 3 -receptorantagonist och kortison eller en 5-HT 3 -receptor-antagonist, kortison och NK 1 -receptorantagonisten aprepitant fann man att riskfaktorer såsom ålder, kön och alkoholintag var av betydelse [25]. Tillägget av aprepitant innebar en förbättrad complete response (CR=inga kräkningar eller extra antiemetika vid behov) oberoende av riskfaktorerna och tog helt bort kön som en riskfaktor vid multivariatanalys. Resultatet skulle kunna tolkas som att aprepitant har en bättre effekt hos kvinnliga patienter som behandlas med cisplatin. I en annan liknade studie gjordes en utvärdering av riskfaktorer hos patienter med bröstcancer som behandlades med en kombination av adriamycin och cyklofosfamid [26]. Patienterna randomiserades i en Fas III-studie mellan enbart ondansetron och dexametason eller ondansetron, dexametason och aprepitant. Här genomfördes en multivariatanalys av riskfaktorerna ålder, alkoholkonsumtion samt förekomst graviditetsillamående eller åksjuka. Det bör noteras att endpoint endast var kräkningar eftersom aprepitant i denna studie inte hade en 13

signifikant effekt på illamående. Aprepitant förbättrade kontrollen av kräkningar hos patienter med mer än en av de nämnda riskfaktorerna. I denna utvärdering med fokus på kräkningar fann man inte att de inkluderade riskfaktorerna kunde användas som underlag inför antiemetikval eftersom gruppen med låg risk att utveckla kräkningar endast utgjorde 3% av patienterna. 1.1.6 Utvärdering Ett flertal instrument har utarbetats för att bedöma patienters biverkningar t.ex. enligt World Health Organization (WHO) och med Common Toxicity Scale (CTC)-skalor enligt National Cancer Institute (NCI). I den kliniska vardagen är det viktigt att hitta enkla instrument för att utvärdera svårighetsgraden av patientens besvär av illamående och kräkningar efter cytostatikabehandling. De instrument som används mest är självskattningsskalor t.ex. VAS (visuell analogskala) eller verbala kategoriskalor. I en svensk studie fann man ingen skillnad på gruppnivå mellan VAS och en fyrgradig kategoriskala vid utvärdering av illamående [27]. En modell för uppföljning är en dagbok där patienten själv fyller i frekvens, intensitet och duration av illamåendet i förhållande till ordinerad antiemetikabehandling. 1.1.7 Läkemedel 5-HT3-receptorantagonister Vid högemetogen och i många fall även vid medelemetogen cytostatikabehandling är 5-HT 3 -receptorantagonister förstahandsvalet vid behandlingen av akut illamående och kräkningar [28,29,13,30, 31]. Bland första generationens 5-HT 3 -receptorantagonister finns idag tre olika substanser registrerade i Sverige: ondansetron, granisetron och tropisetron. I Sverige används rutinmässigt 5-HT 3 -receptorantagonister intravenöst på behandlingsdagen medan man t.ex. i USA oftast ger en peroral 5-HT 3 -receptorantagonist. Administreringssättet påverkar inte effekten om bioekvivalenta doser jämförs [32,33]. Trots skillnader i studydesign och patientpopulation har ett flertal jämförbara studier med patienter som har erhållit högemetogen cytostatikabehandling inte kunnat påvisa någon signifikant skillnad i antiemetisk effekt mellan de olika första generationens 5-HT 3 -receptorantagonister [34,35]. Vid behandlingssvikt med en 5-HT 3 -receptorantagonist kan det dock vara värt att pröva en annan. 5-HT 3 -receptorantagonisterna anses sakna effekt i den fördröjda fasen och är därför inget förstahandsval vid behandlingen av fördröjt illamående [12,36,10]. Detta beror på att mekanismen bakom det fördröjda illamåendet inte anses vara korrelerad till serotoninfrisättningen på samma sätt som vid akut illamående. Ett flertal studier har inte kunnat visa att tillägget av en 5-HT 3 -receptorantagonist till kortison i den fördröjda fasen har en bättre antiemetisk effekt än kortison enbart [37,38,39]. Däremot finns det data som talar för att den andra generationens 5-HT 3 - receptorantagonist, palonosetron, har effekt även i den fördröjda fasen. Palonosetron är en ny andra generationens 5HT3-receptorantagonist som godkändes av Food and Drug Administration (FDA) i USA 2003 och i Europa av läkemedelsmyndigheten European Medicines Agency (EMA) 2006. Palonosetron har en bättre bindningsaffinitet och längre halveringstid än övriga 5-HT3-receptorantagonister och finns i Sverige för närvarande endast i en intravenös beredningsform. 14

Vid högemetogen cytostatikabehandling har palonosetron visat en signifikant bättre effekt på kräkningar i den fördröjda fasen jämfört med ondansetron [40]. Skillnaden i effekt på illamående var numerisk men inte signifikant i såväl akut fas, fördröjd fas som totalt. Ett observandum är att kortison i denna studie endast gavs i den akuta fasen (20 mg dexametason) till 67% av patienterna och att inget kortison gavs i den fördröjda fasen. I en annan studie har man blandat högemetogen cytostatikabehandling (cisplatin=60%) och cytostatikabehandling med antracyklin och cyklofosfamid (AC=40%), som att notera enligt MASCC är en medelemetogen behandling som idag skall erhålla antiemetikaprofylax med NK 1 -receptorantagonisten aprepitant [41]. Effekten av palonosetron var störst i hela studiegruppen (cisplatin+ac) där man fann signifikanta skillnader vad gäller complete response (CR=inga kräkningar och ingen extra antiemetika vid behov) i fördröjd fas och totalt. Det noterades även signifikanta skillnader i fördröjd fas och totalt för complete control (CC) som också innefattar illamående. I denna studie jämfördes palonosetron med granisetron dag 1, vilket är korrekt vad gäller cisplatingruppen (cisplatinets emetogena mönster gör att det är fullt tillräckligt att enbart ge en 5-HT 3 -receptorantagonist dag 1 men så är inte fallet för den grupp av patienter som får AC, vilka borde ha fått granisetron dag 1-2 p.g.a. det emetogena mönstret hos cyklofosfamid). En randomiserad multicenterstudie har även visat att palonosetron har en signifikant bättre effekt än ondansetron vid medelemetogen cytostatikabehandling i såväl den akuta som den fördröjda fasen jämfört med ondansetron 32 mg [42]. Inte heller i denna studie gavs något ondansetron dag 2, vilket borde ha varit fallet. Samtliga patienter borde också ha fått kortison i den akuta fasen (8 mg) och i den fördröjda fasen i enlighet med riktlinjerna för medelemetogen cytostatika d.v.s. 8 mg 1x1 dag 2-3. Vid medelemetogen cytostatikabehandling har en stor randomiserad studie visat att palonosetron är bättre än ondansetron i såväl akut som fördröjd fas [42], vilket även har bekräftats i en systematisk översikt och metaanalys [43]. I de uppdaterade riktlinjerna från MASCC 2010 är palonosetron och kortison ett förstahandsval mot akut illamående hos patienter som får medelemetogen cytostatikabehandling med undantag av de regimer som innehåller en kombination av en antracyklin och cyklofosfamid [30]. Palonosetron har också visat sig ha effekt hos patienter som sviktat på andra 5-HT 3 -receptorantagonister vid såväl högemetogen som medelemetogen kemoterapi oberoende av ålder [44]. Introduktionen av 5-HT 3 -receptorantagonisterna har varit kostnadseffektivt eftersom många cytostatikabehandlingar numera kan ges polikliniskt [45,46]. I de nya antiemetikariktlinjerna vid kemoterapi har vi valt att rekommendera en 5-HT 3 -receptorantagonist endast dag 1 vid högemetogen cytostatikabehandling i enlighet med rådande evidens [73] (Tabell 1:2). Vid medelemetogen kemoterapi är evidensen svagare vad gäller att ge en 5-HT 3 -receptorantagonist endast dag 1. Här anser vi att en individuell bedömning av det emetogena mönstret är av stor betydelse. Vid lågemetogen och minimalt emetogen kemoterapi finns inte behovet av en 5-HT 3 -receptorantagonist. Kortikosteroider Ett flertal randomiserade studier talar för att ett tillägg av kortikosteroider ökar den antiemetiska effekten av 5-HT 3 -receptorantagonister [47,48]. I kliniska stu- 15

Tabell 1:2. 5-HT 3 - receptorantagonister. Emetogenicitet Dag 1 Dag 2-(3)* Högemetogen 5-HT 3 -rec.antagonist i.v./p.o. - Medelemetogen 5-HT 3 -rec.antagonist i.v./p.o. 5-HT 3 -rec.antagonisti.v./p.o.** Lågemetogen - - Minimalt emetogen - - *antalet dagar anpassas till det emetogena mönstret hos de cytostatika som ges Dag 1. **alternativt ges enbart palonosetron (en andra generationsens 5-HT 3 -rec. anatagonist) Dag 1. dier är dexametason den kortikosteroid som är mest använd. Eftersom dexametason anses vara ekvivalent med betametason vid samma dosering inom andra behandlingsområden borde detta även gälla vid antiemetikaprofylax och -behandling [49]. Verkningsmekanismen för kortikosteroidernas antiemetikaeffekt är inte fullständigt klarlagd. Effekten anses till viss del bero på en stabilisering av biologiska membran, vilket bl.a. leder till en modifierad permeabilitet för emetogena substanser i CTZ [50,51]. En minskad inflammatorisk reaktion i tarmväggen genom en hämmad prostaglandinsyntes och en minskad ödemutveckling i hjärnan är andra hypoteser som har framförts [52]. I de nya riktlinjerna som baseras på de internationella riktlinjerna från MASCC så rekommenderas vid högemetogen cytostatikaterapi i den akuta fasen profylax med en intravenös eller peroral engångsdos av 5-HT 3 -receptorantagonist tillsammans med en engångsdos av 8-20 mg betametason intravenöst eller peroralt. För måttligt emetogen cytostatikabehandling rekommenderas också en engångsdos av en 5-HT 3 -receptorantagonist med ett tillägg av betametason 8 mg. Vid lågemetogen cytostatikabehandling är rekommendationen enbart en engångsdos av betametason 4 mg i.v. eller p.o. Dokumentationen av antiemetikaprofylax i den akuta fasen vid minimalt emetogen cytostatika är fortfarande begränsad men kortison anses här inte vara indicerat. Vid behandlingen av fördröjt illamående spelar kortikosteroiderna en viktig roll [50,54,15,29]. Det fördröjda illamåendet förekommer i betydligt mindre omfattning hos de patienter som har erhållit en adekvat behandling av det akuta illamåendet (inom de första 24 timmarna). Akut illamående anses därför vara en av de mest avgörande prognostiska faktorerna för utvecklandet av ett fördröjt illamående [14,54]. Kortison tolereras väl i höga doser om behandlingtiden är kort, varför en hög kortisondos som antiemetikaprofylax inte anses öka risken för allvarliga kortisonbiverkningar [53]. Risken för höga blodsockernivåer är viktig att beakta särskilt hos äldre patienter som kan ha en latent diabetes. I slutet av 1980-talet och början av 1990-talet diskuterades den negativa effekten av höga kortisondoser på tumörsjukdomar, vilket skapade en rädsla för kortison som till viss del lever kvar ännu idag [56,57,58]. I dessa studier ansågs höga doser kortison som antiemetika leda till immunosuppression, en minskad antitumoral effekt och ett ändrat metastaseringsmönster. Dessa fynd har inte kunnat verifieras i efterföljande studier. I en studie på måttligt emetogen kemoterapi (n=60) användes Dexamethasone Symptom Questionnaire (DSQ) för att utvärdera biverkningar av kortisonprofylax vid fördröjt illamående. De vanligaste biverkningarna i denna studie var sömnsvårigheter (45%), agitation (27%), halsbränna (27%), ökad aptit (19%), viktuppgång (16%) samt akne (15%) [55]. Sammanfattningsvis ansågs biverkningarna av kortison vara försumbara i jämförelse med vinsten vad gäller livskvalitet. Det är ännu oklart hur kortikosteroider skall doseras mest optimalt i den fördröjda fasen. Enligt MASCC:s riktlinjer skall patienter som får högemetogen 16

cytostatikabehandling erhålla 8 mg 1x2 i 3-4 dagar och efter medelemetogen cytostatika 8 mg 1x1 alternativt 4 mg 1x2 i 2-3 dagar [10]. I de nya lokala riktlinjerna används följande rekommendationer vad gäller kortison i akut och fördröjd fas (Tabell 1:3). Tabell 1:3. Kortison i akut och fördröjd fas. Emetogenicitet Dag 1 Dag 2-3 Dag 4-5 Högemetogen Betametason 8-20 mg i.v./p.o. Betametason 8 mg 1x2 i.v./p.o. Betametason 8 mg 1x2 i.v./p.o. Medelemetogen Betametason 8 mg i.v./p.o. Betametason 8 mg 1x1 i.v./p.o. - Lågemetogen Betametason 4 mg i.v./p.o. - - Minimalt emetogen - - - NK 1 -receptorantagonist Den första NK 1 -receptorantagonisten (aprepitant) godkändes av såväl FDA som EMA 2003 med indikationen profylax mot akut och fördröjt illamående vid högemetogen cisplatinbaserad cytostatikabehandling [59,60,61]. Farmaceutiska Specialiteter i Sverige (FASS)-indikationen för aprepitant utökades 2005 och aprepitant kan därefter även användas vid medelemetogen cytostatikabehandling [62,63,64]. Aprepitant ges i kombination med en kortikosteroid och en 5-HT 3 - receptorantagonist. Eftersom aprepitant hämmar metabolismen av kortikosteroider kan kortisondosen reduceras med 40-50%. Antalet randomiserade studier vid medelemetogen cytostatikabehandling är fortfarande begränsat, varför aprepitant i första hand skall användas till de patienter som behandlas med en cisplatinbaserad högemetogen cytostatikaregim [30]. I den senaste publicerade studien på medelemetogen cytostatikabehandling fann man framför allt en skillnad vad gäller risken för att utveckla kräkningar till fördel för tillägg av aprepitant [64]. Aprepitant hade i denna studie även effekt på illamående i hela studiegruppen men det saknas uppgifter om effekt på illamående i subgruppsanalyserna. Det bör noteras att enligt MASCC skall förutom de patienter som erhåller en högemetogen cytostatikabehandling även patienter som behandlas med en kombination av en antracyklin och cyklofosfamid erbjudas antiemetikaprofylax med en 5-HT 3 -receptorantagonist, kortison och NK 1 -receptorantagonisten aprepitant [10,30]. Dessa patienter anses nämligen utgöra en högriskgrupp för utvecklandet av illamående och kräkningar. Fasoaprepitant är en intravenös prodrog till aprepitant som godkändes för använding av såväl FDA som EMA 2008, men den kan fortfarande inte förskrivas i Sverige. För närvarande finns farmakologiska data på denna substans men inga randomiserade kliniska studier har hitills publicerats [65]. Det är vid användandet av aprepitant viktigt att ta hänsyn till den potentiella risken för läkemedelsinteraktioner eftersom aprepitant kan inhibera cytokrom P 450, isoenzym 3A4 (CYP3A4). Risken för interaktioner är störst för läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 t.ex. kortikosteroider, etoposid och vinorelbin. Interaktionerna gäller i första hand när dessa läkemedel ges peroralt eftersom förstapassageffekten (metabolismen som sker innan läkemedelet når systemkretsloppet) minskar. I en nyligen publicerad artikel så är slutsatsen att inga kliniskt relevanta interaktioner existerar mellan aprepitant och cytostatika såsom cyklofosfamid, docetaxel och vinorelbin [66]. I denna artikel påvisas inte heller någon risk för interaktion med 5-HT 3 -antagonisterna granisetron, ondansetron eller palonosetron. Däremot skall hänsyn tas till interaktionen med kortikosteroider där en dossänkning på 40-50% krävs vid en samtidig användning av aprepitant. 17

Interaktioner finns också beskrivna med läkemedel som metaboliseras av CYP2C9, ett enzym som kan induceras av aprepitant t.ex. warfarin. Waranbehandlade patienter som får aprepitant bör därför följas extra noga med kontroll av International Normalized Ratio (INR). Ifosfamid är en prodrog som kräver aktivering av CYP3A4-enzymet. Metabolismen ger upphov till såväl en aktiv metabolit (4-hydroxy-ifosfamid [4OH- Ifo]) som en inaktiv men neurotoxisk metabolit (2- and 3-dechloroethyl-ifosfamid [2d-Ifo and 3d-Ifo]) [67]. En fallrapport beskriver en patient som utvecklade akut encefalopati efter behandling med ifosfamid och aprepitant [67]. Dessutom indikerar en retrospektiv analys av ett antal patienter som har behandlats med ifosfamid och aprepitant en potentiell interaktion som skulle kunna leda till en ökad risk för encefalopati [68]. Dessa data bör därför utvärderas prospektivt med särskilt fokus på farmakokinetik. Det skall här också noteras att encefalopati är en ovanlig, men väl känd biverkan av ifosfamid [69]. Sammanfattningsvis är det alltid viktigt att kontrollera risken för interaktioner vid introduktionen av ett nytt läkemedel hos patienter som redan behandlas med ett flertal olika läkemedel. Ur ett hälsoekonomiskt perspektiv har tillägg av aprepitant vid såväl högemetogen som medelemetogen cytostatikabehandling visat sig vara effektivt när man tittat på quality-adjusted health years (QALYs) [70,71]. I en studie var detta särskilt uttalat vid cytostatikaregimer där risken för utvecklandet av ett fördröjt illamående var hög och därmed innebar höga kostnader för antiemetika vid behov [70]. I de nya riktlinjerna har vi i första hand rekommenderat tillägg av NK 1 - receptorantagonisten aprepitant vid högemetogen kemoterapi. Målet är att vid den första revideringen även diskutera införandet av aprepitant till patienter med bröstacancer som får en kombination av antracyklin och cyklofosfamid, där bedömningen av individuella riskfaktorer visat på en hög risk för att utveckla illamående och kräkningar (Tabell 1:4). Tabell 1:4. NK 1 - receptorantagonister. Emetogenicitet Dag 1 Dag 2-3 Högemetogen Aprepitant 125 mg p.o. Aprepitant 80 mg p.o. Medelemetogen* Aprepitant 125 mg p.o. Aprepitant 80 mg p.o. Medelemetogen - - Lågemetogen - - Minimalt emetogen - - *Antracyklin+cyklofosfamid Prokinetiska läkemedel/benzamider Innan NK 1 -receptorantagonisten aprepitant introducerades visade en sammanställning av sju jämförbara studier att en kombination av metoklopramid 20 mg 1x3 dag 2-5 och kortison (dexametason) 8 mg x2 (dag 2-3) och 4 mg x 2 (dag 4-5) är den mest effektiva antiemetikabehandlingen för att förhindra utvecklandet av ett fördröjt illamående efter högemetogen cisplatinbaserad cytostatikaterapi [14]. Evidensen för effekten av metoklopramid vid fördröjt illamående efter medelemetogen cytostatikabehandling är enligt rapporten från det senaste internationella konsensusmötet fortfarande svaga [50,54,15]. Tidigare MASCC-riktlinjer rekommenderade en kombination av dexametason och metoklopramid som profylax mot fördröjt illamående vid högemetogen cytostatikabehandling [72]. 18

Eftersom NK 1 -receptorantagonisten aprepitant har visat sig ha effekt vid fördröjt illamående har de nya MASCC-riktlinjerna valt att ompröva denna rekommendation [10]. I de studier som gjorts har man endast jämfört aprepitant+kortison [60,64] med enbart kortison och inte med kortison+ metoklopramid [72,54,14] eller kortison+5-ht 3 -receptorantagonist [37,38,39], som har varit den tidigare standarden. Det finns därför ett behov av ytterligare kliniska studier för att kunna besvara frågan om vilken antiemetikaprofylax som har bäst effekt vid fördröjt illamående. Maxdosen av metoklopramid är 60 mg/dygn enligt FASS. Vid behandling med metoklopramid finns risk för extrapyramidala biverkningar såsom dystoni (onormal muskelspänning), akatisi (oförmåga att sitta stilla) och tardiv dyskinesi (ofrivilliga rörelser). Dessa biverkningar är vanligare hos yngre patienter och kan vara obehagliga för den som drabbas men kan behandlas effektivt med biperiden 2 mg (½-2x1-4). Fortsättningsvis har vi valt att i de nya riktlinjerna behålla metoklopramid i den fördröjda fasen (dag 2-5) (Tabell 1:5). I den kliniska vardagen har metoklopramid även visat sig vara bra att ta vid behov den första dagen av cytostatikabehandlingen. Mycket talar här för att metoklopramid ökar tarmmotiliteten och på så sätt minskar det illamående som framkallas av obstipation, som är en väl känd biverkan av samtliga 5-HT 3 receptorantagonister. Tabell 1:5. Metoklopramid. Emetogenicitet Dag 1 Dag 2-5 Högemetogen Metoklopramid 10-20 mg x1 i.v./p.o./rektalt. Metoklopramid 20 mg x3 p.o./rektalt Medelemetogen Metoklopramid 10-20 mg i.v./p.o./rektalt v.b. Metoklopramid 10-20 mg x3 p.o./rektalt Lågemetogen - - Minimalt emetogen - - OBS! Tänk på risken för extrapyramidala biverkningar I tabell 1:6 ges en sammanfattning av de senaste antiemetikariktlinjerna från MASCC och ESMO vad gäller 5-HT 3 -receptorantagonister, kortison och NK 1 - receptorantagonisten aprepitant [73]. Emetogen risk AKUT FÖRDRÖJT Hög 5-HT 3 -rec. antagonist+ kortison+nk 1 -rec. antagonist kortison + NK 1 -rec. antagonist Medel (antracyklin + 5-HT 3 -rec. antagonist+ kortison+nk 1 -rec. antagonist cyklofosfamid) kortison+nk 1 -rec. antagonist Medel (EJ antracyklin palonosetron+ kortison kortison + cyklofosfamid) Låg kortison eller 5-HT 3 -rec. ingen profylax antagonist eller D 2 -rec. antagonist Minimal ingen profylax ingen profylax Tabell 1:6. Sammanfattning av antiemetika-riktlinjer enligt MASCC och ESMO 2010 [73]. Neuroleptika Den antiemetiska effekten av neuroleptika som singeldrog är begränsad men kan prövas som tilläggsbehandling för patienter med uttalade besvär av illamående vid kemoterapi [74,75,76]. Fentiaziner är i första hand D 2 -receptorantagonister. Tidigare användes såväl prokloperazin som dixyracin som ett komplement till övriga basantiemetika vid 19