- aktieanalyser 17 januari 2017 Bolagsanalys av Wilson Therapeutics phantas.se Wilson Therapeutics Wilson Therapeutics är ett biotechföretag som specialiserat sig på att utveckla läkemedel mot ovanliga sjukdomar. Första kandidaten heter WTX101 och utvecklas för behandling av Wilsons sjukdom där det finns ett stort behov av bättre behandlingsalternativ än vad som idag finns på marknaden. Den aktiva substansen i WTX101 har testats i över 500 patienter vilket sänker utvecklingsrisken jämfört med andra läkemedelskandidater i liknande fas. Bolaget har nyligen avslutat en fas II studie och planerar för en registreringsgrundande fas III studie. Rating Fakta Fokusområde Kurspotential Trygg placering Ledning Ticker: VD: Lista: Börsvärde (MSEK): Antal aktier (M): Kassa (MSEK): Kurs (SEK): WTX Jonas Hansson Mid Cap 1427 25,7 400 55 Fokusområde i denna första analys av Wilson Therapeutics blir att analysera bolagets huvudprodukt samt att göra en värdering av bolaget. Riktkurs (SEK): 136 Ägarskap Författaren till analysen äger aktier i bolaget. Analysen ska ses som inspiration till att göra egna analyser snarare än guidning till placering. Författaren frånskriver sig således allt ansvar gällande placeringar i bolaget. Mer om ansvarsfriskrivning på sista sidan.
Innehållsförteckning Wilson Therapeutics... 2 Wilsons sjukdom... 2 Förekomst... 2 Orsak till sjukdomen... 2 Symptom & diagnos... 3 Behandlingsalternativ... 4 Godkända läkemedel & metoder... 4 Konkurrerande läkemedelskandidater... 7 TM - Ammonium tetrathiomolybdate... 7 WTX101 - Bis-choline tetrathiomolybdate... 10 Diskussion... 11 Konklusion... 13 Värdering... 14 Generell prissättning för särläkemedel... 14 Valeant Pharmaceuticals... 15 Beräkningar... 16 Nydiagnostiserade patienter med neurologiska symtom... 16 Patienter som måste byta behandling... 16 Patienter som vill byta behandling... 17 Kostnader... 17 Sum of the Parts... 19 Bull-case scenarion... 19 Bear-case scenarion... 20 Ansvarsfriskrivning... 21 1
Wilson Therapeutics Wilson Therapeutics är ett biotechbolag som har en läkemedelskandidat för behandling av Wilsons sjukdom. Läkemedelskandidaten går under kodnamnet WTX101 och positiva fas II resultat har presenterats. Bolaget planerar att gå in i fas III med produkten under 2017 och en marknadslansering är trolig i början av 2021. Bolagets nuvarande plan är att själva marknadsföra och sälja produkten. Wilsons sjukdom Wilsons sjukdom är en genetisk sjukdom som medför att koppar ackumuleras i kroppen och inte utsöndras genom gallan som är kroppens naturliga väg för att transportera bort koppar. Om sjukdomen förblir obehandlad leder det till diverse funktionsnedsättningar samt försämrade levervärden och mortalitetsrisken ökar över tid. Förekomst Prevalensen för Wilsons sjukdom är estimerad till en på 30 000. Idag finns ungefär 9 000 patienter i USA och 12 000 patienter i Europa och varje år diagnostiseras ungefär 200 resp. 300 nya patienter i USA resp. Europa. Då sjukdomen är svårdiagnostiserad är mörkertalet troligtvis stort och det är inte ovanligt att det tar flera år innan en patient får rätt diagnos. Orsak till sjukdomen Människan behöver ungefär 1.0 mg koppar per dag vilket vi får i oss naturligt via födan. Överskottet transporterar kroppen ut via levern och gallan. Patienter med Wilsons sjukdom har dock en genetisk defekt vilket gör att kroppen inte kan transportera bort koppar som istället ackumuleras i kroppen vilket leder till organskador som kan vara mycket allvarliga. Om både modern och fadern är bärare på den muterade genen är det 25 % risk att barnet får Wilsons sjukdom (röd figur på nästa sida), 50 % risk att barnet endast blir bärare av den defekta genen (orangea figur på nästa sida) samt 25 % chans att barnet inte alls blir 2
bärare av den defekta genen (grön figur). Bilden visar en illustration av utveckling av autosomalt recessivt mönster vilket är scenariot som gäller för Wilsons sjukdom. Efter att en patient har blivit diagnostiserade är det är det därför mycket viktigt att undersöka om övriga släktmedlemmar har drabbats och då framför allt ev. syskon. Symptom & diagnos Patienter med Wilsons sjukdom börjar ackumulera koppar redan från födseln. Kopparn samlas främst i levern och när leverns kapacitet är full börjar kopparn spilla över och vandra fritt i kroppen vilket gör att symtomen tilltar. Symtomen tilltar oftast i sena tonåren men det finns ett brett spann. Sjukdomens symptom kan delas in i två olika grupper; leversymtom samt CNS-symtom (neurologiska- samt beteendesymtom). I en studie på patienter med Wilsons sjukdom framkommer att ungefär 65 70 % uppvisar leversymtom medan neurologiska symtom uppkommer i ca 35 40 % av fallen 1. En annan studie hävdar att andelen med neurologiska symtom är betydligt högre och ligger kring 60 % 2. Leversymtomen kan bestå av allt från lättare avvikande funktion till akut leverinflammation med gulsot. När koppar börjar spilla över från levern uppstår ofta de neurologiska symtom som t.ex. kan visa sig i form av stelhet, talsvårigheter, skakningar och svårigheter att koordinera rörelser. Hälften av patienterna som får neurologiska symtom har åren innan haft någon form av beteendesymptom. Oftast är dess något mer diffusa och visar sig i form av ångest, depression samt minnes- och koncentrationssvårigheter. Många patienter visar båda symtombilderna och ibland syns även en kopparfärgad ring runt ögats iris vilket har fått namnet Kayser-Fleischer ring. Leversymtom är vanligt inom andra mindre sällsynt sjukdomar och patienter som uppvisar CNS-symtom remitteras oftast till en neurologisk klinik men även där är diagnostiseringen ett problem p.g.a. att 1 Weiss et al. Zinc Monotherapy IS Not as Effective as Chelating Agents in Treatment of Wilson Disease, GASTROENTEROLOGY 2011;140:1189-1198 2 George J. Brewer, WILSON S DISEASE: A Clinican s Guide to Recognition, Diagnosis, and Management, Kluwer Academic Publishers, s62. 2001 3
sjukdomen är så ovanlig. Wilsons sjukdom är fota svårdiagnostiserad och om läkaren på förhand inte känner till sjukdomen tar det oftast lång tid innan rätt diagnos ställs. Behandlingsalternativ Det finns idag flera olika behandlingsalternativ för den som drabbats av sjukdomen. De flesta innebär endast symtomlindring men det finns även ett botande alternativ. Godkända läkemedel & metoder PENICILLAMIN är en kopparkelator och introducerades redan på 50-talet. Läkemedlet är idag standardbehandling för nydiagnostiserade patienter med Wilsons sjukdom. Det binder till koppar och ökar utsöndringen av koppar via urinen. Det fungerar tillfredställande men då preparatet är förenat med mycket starka biverkningar är det ofta inte lika lämplig att ges som underhållsbehandling utan mer i den initiala fasen. Penicillamin tas i tablettform två till fyra gånger per dag på fastande mage och ofta behöver patient ordineras vitamin B6 som tas skilt från penicillamin-medicineringen. I en äldre retroperspektiv studie av Brewer et al. påvisas att penicillamin är kontraproduktivt att ge till de patienter som uppvisar neurologiska symtom. Hela 25 % av patienterna blir nämligen neurologiska sämre av behandlingen och hälften av dessa hamnar då i ett icke reversibelt neurologiskt försämrat tillstånd 3. Studiens författare påpekar dock i en senare artikel att tesen om penicillamins kraftiga biverkningar på neurologiska patienter inte är allmänt accepterad och att flera författare ifrågasätter detta 4. Schilsky et al. är dock inne på samma linje som Brewer et al. och skriver i en vetenskaplig artikel att det är någonstans mellan 10 20% av patienter som blir neurologiskt sämre av den initiala behandlingen med penicillamin 5. Oavsett om det är 10 % eller 25 % som blir initialt neurologiskt sämre av behandlingen så verkar det en faktor att beakta. Anledningen till att patienter initialt blir neurologiskt sämre av läkemedlet beror troligtvis på att fri koppar frigörs i samband med den påbörjade behandling vilket leder till att fritt koppar når hjärnan via blodbanan. För att minska risken för neurologisk försämring ger läkare ofta en lägre dos under de första veckorna. 3 Brewer et al. Worsening of neurological syndrome in patients with Wilson s disease with initial penicillamine treatment, Arch Neurol. 1987;44:490-493 4 Brewer et al. Treatment of Wilson disease with Ammonium Tetrathiomolybdate, Arch Neurol. 2006;63:521-527 5 Schilsky et al. Diagnosis and treatment of Wilson Disease, an update, 2008 4
I USA marknadsför Valeant Pharmaceuticals penicillamin under namnet Cuprimine. Bolaget har starkt kritiserats för att de kraftigt höjt priset på produkten som idag kostar över 300 000 USD för ett års behandling. TRIENTIN är precis som penicillamin en kopparkelator. Produkten introducerades på 60-talet och antas ha en något sämre effekt än penicillamin men har å andra sidan mildare biverkningar. Därför ges ofta trientin till patienter som inte klarar av biverkningarna från penicillamin. Trientin doseras vanligtvis två till fyra gånger per dag på fastande mage och ofta behöver patient ordineras järntabletter som måste tas skilt från trientin medicineringen. I en mindre studie visar Brewer et al. att initial behandling med trientin leder till, precis som i fallet med penicillamin, icke reversibel neurologisk försämring bland 6 av 23 (26 %) behandlade patienter 6. Valeant Pharmaceutils marknadsför trientin i USA under namnet Syprine. Precis som fallet med Cuprimine har bolaget även här kritiserats då de kraftigt höjt priset på produkten som idag kostar över 300 000 USD för ett års behandling. ZINK introducerades som underhållsbehandling av Wilsons sjukdom under 60-talet. Mineralen verkar dock mycket långsamt och bör inte användas för nydiagnostiserade eller symtomatiska patienter. I en studie på patienter med Wilson sjukdom visar Weiss et al. att 35 av 88 (44 %) patienter som var på underhållsbehandling med Zink avbröt behandlingen. Vanligaste orsaken var att behandlingen slutade fungera och näst vanligaste orsaken var biverkningar. 7 Zink behöver precis som kelatorerna tas på fastande mage och oftast tre till fem gånger per dag. Teva Pharmaceuticals marknadsför zinkpreparatet Galzin som kostar ungefär 3 000 USD per år i USA. LEVERTRANSPLANTATION är ett botande alternativ för patienter som lider av Wilsons sjukdom. Tillgången på organ är dock kraftigt begränsad och även om en Wilson patient får en ny lever så blir patienten tvungen att livslång medicineras med immunsupprimerande läkemedel för att undvika avstötning. Därför är detta alternativ något som endast bör övervägas i extremt svåra sjukdomsfall. 6 Brewer et al. Treatment of Wilson disease with Ammonium Tetrathiomolybdate, Arch Neurol. 2006;63:521-527 7 Weiss et al. Zinc Monotherapy IS Not as Effective as Chelating Agents in Treatment of Wilson Disease, GASTROENTEROLOGY 2011;140:1189-1198 5
BLAND NYDIAGNOSTISERADE patienter är pencillamin det vanligaste behandlingsalternativet. Diagrammet visar att över 80 % av de nydiagnostiserade patienterna startar sin behandling med preparatet. Trientin samt Zink står för ungefär 10 % vardera medan ca 1 % av de nydiagnostiserade patienterna får en levertransplantation. BLAND PATIENTER PÅ UNDERHÅLLSBEHANDLING är det en betydligt större spridning mellan läkemedlen. Som diagrammet visar används penicillamin även här mest men har endast en något större andel än övriga. Både trientin samt zink används dock i stor utsträckning och levertransplantation förekommer i de allra svåraste och nödvändigaste fallen. I en sexmånaders studie som studerat kelatorernas (penicillamin samt trientin) effekt på Wilsonpatienter visar att hela 50 % (155 av 313) avbryter behandlingen. Vanligaste orsaken var de kraftiga biverkningarna som gjorde att hela 32 % avbröt behandlingen. Författaren nämner att det tar ungefär sex månader för kelatorerna att få kontroll på kopparn. Studie undersökte även patienter som ordinerats zink-behandling och fann att hela 40 % (35 av 88) av patient avbröt behandlingen. Bland annat avbröt 16 % p.g.a. sjukdomsgenombrott och 11 % p.g.a. biverkningarna. 8 I en mindre långtidsstudie jämförs TM mot trientin. Efter tre år hade patienterna som fått TM-behandling återfått 81 % av den neurologiska funktionen medan gruppen som behandlats med trientin-behandling endast hade återfått 51 %. Två år in i studien sågs det dock ingen skillnad mellan grupperna och därför är författarna nämner att treårsresultaten potentiellt är en analysartefakt. 9 8 Weiss et al. Zinc Monotherapy IS Not as Effective as Chelating Agents in Treatment of Wilson Disease, GASTROENTEROLOGY 2011;140:1189-1198 9 Brewer et al. Treatment of Wilson disease with ammonium tetrathiomolybdate: IV. Comparioson of tetrathiomolybdate and trientine in a double-blind study of treatment of the neurologic presentation of Wilson disease. Arc Neurol 2006;63;521 6
Konkurrerande läkemedelskandidater Det finns några varianter på dagens kelatorer i klinisk utveckling. Dessa kommer troligtvis ha liknande effekt och biverkningsprofil som dagens kelatorer och ses inte som någon större konkurrent mot Wilson Therapeutics produkt WTX101. Potentiella konkurrenter är istället bolag som arbetar med genterapi där de t.ex. försöker ersätta den defekta genen i levern (som är grundorsaken till Wilsons sjukdom). De två bolag som hittats är Dimension Therapeutics samt Aligen Therapeutics varav den sistnämnda är det bolag som kommit absolut längst. ALIGEN THERAPEUTICS utvecklar en genterapi mot Wilsons sjukdom, där de utnyttjar en adenovirusvektor som ska korrigera den defekta ATP7B-genen i levern. Spännande in vivo data har presenterats vilket även lett till att bolaget erhållit särläkemedelsstatus. Bolaget har dock ännu inte gått in i klinik utan befinner sig i preklinisk fas. Det känns därmed relativt säkert att WTX101, som kommer gå in i fas III senare under året, kommer befinna sig på marknaden åtskilliga år före Aligen Therapeutics. Genterapi har hittills inte har varit särskilt framgångsrikt som kliniskt koncept eftersom det visat sig svårt att producera samt att få ett högt uttryck av det protein man har för avsikt att få igång produktionen av i kroppen. När det gäller Wilsons sjukdom finns det sannolikt så kallade modifying genes (d.v.s. utöver ATP7B) som kan ha inverkan på hur sjukdomen utvecklas. Att då endast försöka korrigera defekten i ATP7B kan således visa sig vara otillräckligt. Idag finns det, såvitt analysen vet, ingen godkänd genterapi i USA och endast en godkänd i Europa. Om Aligen Therapeutics lyckas med sin genterapi kommer den troligtvis inte vara en monoterapi för de nydiagnostiserade patienterna. Ett mer sannolikt scenario är att det kommer behövas ytterligare ett läkemedel som på ett adekvat sätt får ner nivåerna av den fria kopparn. TM - Ammonium tetrathiomolybdate Wilson Therapeutics utvecklar läkemedelskandidaten WTX101 (bis-choline tetrathiomolybdate) som erhållit särläkemedelsstatus i USA och Europa. WTX101 har en föregångare som heter ammonium tetrathiomolybdate (TM) som är samma aktiva 7
substans som WTX101 men i en annan saltform. Totalt har denna substans testats i ca 500 patienter. Främst har den testats i cancerpatienter men även många Wilson-patienter har fått substansen. Därför är biverkningsprofilen relativt väl kartlagd. Nedan ges en genomgång av gamla resultat med TM. I EN FÖRSTA STUDIE för att undersöka TMs effekt och säkerhet fick 55 Wilsonpatienter läkemedelskandidaten. Totalt gavs 120 mg per dag uppdelat i 20 mg per tillfälle. Alltså sex gånger per dag (3 gånger med mat och 3 gånger på fastande mage), utöver detta gavs även zink till patienterna. Kurvan nedan visar hur snabbt TM får kontroll på den fria kopparn. I denna studie tar det endast fyra veckor för TM att signifikant sänka kopparnivåerna. Under denna åtta veckors period lyckades TM förhindra neurologisk försämring i 96,4 % (53 av 55) av patienterna. 10 I EN ANDRA STUDIE som var dubbelblindad jämförs TM med trientin. TM visar klara fördelar över trientin gällande såväl effekt som biverkningar/säkerhet. I denna studie ges TM i en dos om 120 mg per dag under åtta veckor. 20 mg tre gånger per dag i samband med mat samt 20 mg tre gånger per dag på fastande mage. Alltså samma upplägg för TM som i den första studien. I studien fick 24 % (6 av 25) av trientin-patienterna en neurologisk försämring från användningen av trientin medan endast 4 % (1 av 23) av TM-patienterna fick neurologisk försämring. Vad som var gemensamt för de trientin-patienter som blev neurologiskt sämre var att de fick en snabb kortvarig kraftig höjning av kopparnivåerna vilket troligtvis var 10 Brewer et al. Treatment of Wilson disease with ammonium tetrathiomolybdate; III. Initial therapy in a total of 55 neurologically affected patients and follow-up with zinc therapy. Arch Neurol 2003; 60:379-85 8
läkemedelsinducerad. Bilden nedan visar antalet veckor samt de olika värdena för kontroll på fritt koppar för de två studiearmarna. 11 En slutsats som författarna drar är att trientin inte får kontroll på den fria kopparn under den initiala behandlingen, vilket TM alltså lyckas med. Av de sex patienter som blev neurologiskt sämre av trientin-behandlingen fick hela 83 % (5 av 6) av dessa långsiktigt dåliga resultat. Tre av patienterna dog medan två fick mycket svåra neurologiska bestående handikapp. 12 I EN TREDJE STUDIE, som också var dubbelblindad, var undersökningstiden dubblerad till 16 veckor istället för 8 veckor som var fallet i de två första studierna. TM ges i denna studien uppdelat i två olika armar. I den ena armen (arm 1) får 20 patienter totalt 120 mg TM per dag i 16 veckor, 20 mg 3 gånger per dag med mat och sedan 60 mg vid läggdags. I den andra armen (arm 2) får 20 patienter TM under de två första veckorna på precis samma sätt som i arm 1. Efter de två första veckor ändras upplägget och dosen halveras till totalt 60 mg TM per dag i de återstående 14 veckororna. Alltså nu 10 mg 3 gånger per dag med mat och sedan 30 mg vid läggdags. 11 Brewer et al. Treatment of Wilson s disease with tetrathiomolybdate: V. control of free copper by tetrathiomolybdate and a comparison with trientine, Translational Research, Volume 154, Number 2, 2009 12 Brewer et al. Treatment of Wilson disease with ammonium tetrathiomolybdate: IV. Comparioson of tetrathiomolybdate and trientine in a double-blind study of treatment of the neurologic presentation of Wilson disease. Arc Neurol 2006;63;521 9
I de tidigare studierna ( den första samt den andra ) med 120 mg TM verkar läkemedelskandidaten ha gett upphov till en del biverkningar. 16 % av patienterna rapporterades med anemi/leukopeni och 12 % av patienterna hade förhöjda levertransaminaser. Denna studie följer alltså arm 1 det gamla upplägget från tidigare studier medan arm 2 har ett nytt upplägg där dosen halveras efter den tredje veckan. I arm 1 rapporterades att 6 av de 20 (30 %) patienterna hade antingen anemi/leukopeni eller förhöjda levertransaminaser. I arm 2 rapporterades endast 1 fall av 20 patienter (5 %) där det rapporterades om antingen anemi/leukopeni eller förhöjda levertransaminaser. Skillnaden mellan armarna är statistiskt signifikanta och visar alltså på att sänkningen av dosen som sker efter två veckor i arm 2 ledde till betydligt färre biverkningar. 13 WTX101 - Bis-choline tetrathiomolybdate WILSON THERAPEUTICS FAS II-STUDIE med läkemedelskandidaten WTX101 rekryterade sammanlagt 28 patienter. WTX101 är alltså samma aktiva substans, tetrathiomolybdate, som TM men i en stabilare saltform som gör den mindre instabil och därmed mer kommersiellt gångbar. WTX101 ges som en daglig engångsdos. Den 28 november 2016 presenterar bolaget en detaljerad graf med uppföljningsdata (daterad den 5 oktober) 14. Grafen kan ses på nästkommande sida och är inte komplett då bolaget, per den 5 oktober, inte hade finala resultat för samtliga patienter 13 Brewer et al. Treatment of Wilson s disease with tetrathiomolybdate: V. control of free copper by tetrathiomolybdate and a comparison with trientine, Translational Research, Volume 154, Number 2, 2009 14 Hanssons presentation på Stora aktiedagen, http://aktiespararna.fnf.nu/player/615/3318-wilson-therapeutics, 2016-11-28 10
Baserat på grafen verkar WTX101 få kontroll på fritt koppar efter ca 18 veckor, möjligtvis några veckor tidigare. Den 5 december 2016 släpper bolaget topline-data: 79 % av patienterna nådde primary endpoint som var att få kontroll på fritt koppar. (p<0.001). Fritt koppar sänktes med i snitt 77 %. (p<0.0001) Signifikant förbättring av neurologisk status. (p<0.0001) Signifikant förbättring av patientrapporterad funktionsnedsättning. (p>0.001) Leverstatus stabiliserades eller förbättrades over studieperioden för majoriteten av patienterna. WTX101 var generellt vältolererat. 6 av 28 (21 %) patienter fullföljde inte studien, 3 av dessa p.g.a. biverkningar. Inga fall rapporterade av läkemedelsinducerad neurologisk försämring. 15 Mer detaljerad fas II data lär presenteras senare under året i någon vetenskaplig tidskrift. Diskussion Då studieupplägget med WTX101 är annorlunda än för övriga tidigare studier med dess föregångare TM är det svårt att jämföra resultaten och dra några säkra slutsatser. Tar dock friheten att i denna diskussionsdel spekulera fritt utan vetenskaplig förankring. 15 Hansson & Bjartmar held press conference, https://wonderland.videosync.fi/wilson-therapeutics-pressconference, 2016-12-05 11
I den första och andra studien med TM gavs läkemedelskandidaten, utöver tre gånger i samband med måltider, vid tre tillfällen på fastande mage. I den tredje studien klumpas doseringen på fastande mage ihop till ett tillfälle vid läggdags. Vid en jämförelse av de tre graferna för första, andra och tredje studien verkar det ha varit ett misstag att klumpa ihop på fastande mage -doseringen från tre tillfällen till ett tillfälle vid läggdags. I de två första studierna får nämligen TM kontroll på fritt koppar redan efter 4 resp. 3 veckor medan det tar betydligt längre tid i den tredje studien där på fastande mage doseringen alltså har klumpats ihop till en gång per dag istället för tre. Resonemang uppbyggda kring dessa resultat finns presenterade i boken WILSON S DISEASE: A Clinican s Guide to Recognition, Diagnosis, and Management. Författaren skriver bland annat att TM, utöver på fastande mage, bör ges i samband med mat då TM binder till kopparn i maten och sätter upp det på ett protein vilket gör att kopparn inte tas upp av kroppen 16. Wilson Therapeutics har i sin fas II studie valt att endast ge WTX101 en gång om dagen. Det tillvägagångssättet skiljer sig från tidigare studier/litteratur med TM. Från de preliminära resultaten kan det konstateras att det tog ca 18 veckor för WTX101 att signifikant minska och få kontroll på den fria kopparn hos patienterna. Med stöd av tidigare studier och litteratur verkar en dos per dag av tetrathiomolybdate inte vara det mest effektiva sättet för att få ner den fria kopparn. Värt att poängtera är dock att fritt koppar är relativt komplicerat att mäta och det kan hända att det har mätts på olika sätt i de äldre studierna jämfört med i Wilson Therapeutics fas II studie. Därför finns det alltid osäkerhet i att föra ett sådant resonemang som ovan. En fördel med dosering en gång per dag är i alla fall att det är enklare vilket leder till bättre följsamhet hos patienterna. I en stor studie var det hela 50 % av de patienter som behandlades med kelatorerna som avbröt behandlingen. Samma studie visade även att 40 % av de patienter som behandlades med zink avbröt behandlingen. De stora problemen med biverkningar och sjukdomsgenombrott gör att många patienter tvingas att hoppa fram och tillbaks mellan behandlingsalternativen. Författaren nämner även att det tar hela sex månader för kelatorerna att få kontroll på fritt koppar. Resultatet från studien visar tydligt att det finns ett stort medicinskt behov av nya behandlingsalternativ med bättre effekt och med mildare biverkningar. I Wilson Therapeutics fas II studie fick WTX101 kontroll på fritt koppar efter 18 veckor (4,5 månader) och endast 6 av 28 (21 %) patienter avbröt behandlingen i förtid. Det går egentligen inte att jämföra mellan olika studier men det finns oavsett indikationer som pekar mot att WTX101 kan vara ett bättre alternativ som har bättre effekt och med betydligt lindrigare biverkningar än de kelatorer som idag finns på marknaden. 16 George J. Brewer, WILSON S DISEASE: A Clinican s Guide to Recognition, Diagnosis, and Management, Kluwer Academic Publishers, s62. 2001 12
Konklusion WTX101 har en mycket god chans att etableras som ett av huvudalternativen för behandling av Wilsons sjukdom, potentiellt kan läkemedelskandidaten bli en gamechanger som konkurrerar ut de gamla behandlingsmetoderna. 13
Värdering Generell prissättning för särläkemedel 1983 stiftades lagen The Orphan Drug Act i USA. Lagen skapades för att ge biotechbolag incitament till att utveckla nya läkemedel mot mindre vanliga sjukdomar, så kallade särläkemedel (eng. orphan drugs). Biotechbolag fick nu incitament att utveckla särläkemedel genom skattelättnader, förbättrade marknadsrättigheter, kliniska forskningsbidrag samt förlängda patentskydd. Under det senaste decenniet har det växt fram en mycket god acceptans till en hög prissättning för särläkemedel. Wilson Therapeutics produkt WTX101 är tänkt att behandla patienter med Wilsons sjukdom vilket är en särläkemedelsindikation. Wilsons sjukdom är dessutom att betrakta som en ultra-särläkemedelsindikation (eng. ultra-orphan indications) som är en icke officiell standard men som visar på att det är extremt få drabbade patienter vilket motiverar en ännu högre prisbild än för vanliga särläkemedel. LifeSci Capital (LSC) har analyserat 65 särläkemedel och diagrammet visar förhållandet mellan pris och prevalens 17. LSC nämner att ultra-särläkemedelsindikationer har en premiumprissättning och för läkemedel i USA som riktar sig till indikationer med färre än 10 000 patienter är priset för en behandling satt till 200 000 USD eller högre 18. 17 http://www.lifescicapital.com/analysis/orphan-drug-pricing/ 18 http://www.lifescicapital.com/analysis/orphan-drug-pricing/ 14
Centric Health Resources (CHR) har studerat särläkemedelspriserna globalt och nämner i sin artikel att många länder accepterar en prissättning i intervallet 200 000 400 000 USD årligen per patient för effektiva ultra-särläkemedel. I diagrammet nedan visar CHR prissättningen i olika länder för några särläkemedel. CHR belyser att det inte är enbart i USA som läkemedelspriserna är höga. 19 Valeant Pharmaceuticals I USA har Valeant Pharmaceuticals (VP) monopol på marknaden för initial behandling av Wilsons sjukdom. De har köpt upp rättigheterna till Cuprimine (penicillamine) samt Syprine (trientin) och har drivit upp priser mer än tiofaldigat och ett års behandling kostar idag över 300 000 USD trots att det är gamla preparat som introducerades på 50- samt 60-talet. Detta vidriga beteende med bolagets gamla CEO, Michael Pearson, som fanbärare har lett till hårda kongressförhör 20, 21. Bill Ackman, som är CEO för Pershing Square Capital Management, är storägare i bland annat VP och har indirekt genom sina investeringar försvarat Pearsons strategi. Han har också hamnat i kongressförhör och där har han lovat att försöka få ner priserna på läkemedel som ägs av VP 22. Anledningen till att VP har kunnat ha ett monopol på kelatorerna är för att det inte finnas några direkta generika produkter ute på marknaden. Nya generikaprodukter sitter troligtvis fast i FDAs mycket långa backlog som bedöms vara två till tre år lång. När WTX101 så småningom når marknaden är det därför troligt att de enormt uppumpade 19 http://www.centrichealthresources.com/documents/d.%20paul_mme- Ultra%20Orphan%20Drug%20Pricing%20Presentation.pdf 20 https://www.youtube.com/watch?v=r_lfecmjlam 21 https://www.youtube.com/watch?v=34xp9u8flco 22 https://www.youtube.com/watch?v=34xp9u8flco 15
priserna på över 300 000 USD för ett års behandling med dagens kelatorer inte kommer att ha hållit i sig. Analysen har därför valt att ta en mycket återhållsamt pris för ett års behandling med WTX101 som sätts till 150 000 USD i USA och 120 000 EUR i Europa. Beräkningar Analysen räknar på en diskonteringsränta om 13 %. Dollarkursen är satt till 9 kr medan eurokursen är satt till 10 kr. I vanliga fall är det rimligt att sätta 50 % sannolikhet för att ett bolag som passerat fas II når marknaden. I Wilson Therapeutics fall finns det data i 500 gamla patienter vilket sänker utvecklingsrisken och gör att sannolikheten kan höjas till 70 %. Nydiagnostiserade patienter med neurologiska symtom För nydebuterade patienter med neurologiska symtom som behandlas med WTX101 görs antagandet att en behandling pågår under 18 månader. Därefter är det troligt att patienten övergår till zink preparat. Marknadslansering bedöms ske 2021 i USA och året efter i Europa. Nydebuterabe patienter 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 Nydebuterade patienter per år i USA 200 206 212 219 225 232 239 246 253 261 269 277 285 294 303 Andel med neurologiska symptom 50% 100 103 106 109 113 116 119 123 127 130 134 138 143 147 151 Andel som behandlas med WTX101 - - - - 60% 80% 90% 95% 95% 95% 95% 95% 50% 30% 20% Antal som behandlas med WTX101 - - - - 68 127 154 171 179 184 190 195 137 80 52 Pris för 12 månaders behandling (USD) - - - - 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 Nydebuterade patienter per år i Europa 300 309 318 328 338 348 358 369 380 391 403 415 428 441 454 Andel med neurologiska symptom 50% 150 155 159 164 169 174 179 184 190 196 202 208 214 220 227 Andel som behandlas med WTX101 - - - - - 10% 20% 30% 40% 40% 40% 40% 40% 40% 40% Antal som behandlas med WTX101 - - - - - 17 45 73 104 116 120 123 127 131 135 Pris för 12 månaders behandling (EUR) - - - - - 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 Försäljning efter skatt (MSEK) - - - - 71 149 204 248 285 303 312 321 263 206 181 Nuvärde med WACC 13 % (MSEK) - - - - 44 81 98 105 107 101 92 84 61 42 33 NPV (MSEK) 847 Chans att scenariot inträffar 70% Värde (MSEK) 593 Värdet hamnar på 593 MSEK vilket motsvarar 23 kr/aktie Patienter som måste byta behandling Som tidigare studier visat är det många patienter som måste byta behandling på grund av sjukdomsgenombrott eller på grund av biverkningar. Även här görs antagandet om att en behandling med WTX101 pågår under 18 månader. 16
Patienter som måste byta behandling 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 Prevalens i USA 9 000 9 180 9 364 9 551 9 742 9 937 10 135 10 338 10 545 10 756 10 971 11 190 11 414 11 642 11 875 Andel som måste byta behandling per år 5 % - - - - 487 497 507 517 527 538 549 560 571 582 594 Andel som byter till WTX101 - - - - 30% 40% 55% 58% 60% 60% 60% 60% 40% 20% 10% Antal som bytt och behandlas med WTX101 - - - - 146 272 378 439 466 481 490 500 396 231 118 Pris för 12 månaders behandling (USD) - - - - 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 Prevalens i Europa 14 000 14 280 14 566 14 857 15 154 15 457 15 766 16 082 16 403 16 731 17 066 17 407 17 755 18 110 18 473 Andel som måste byta behandling per år 5 % - - - - - 773 788 804 820 837 853 870 888 906 924 Andel som byter till WTX101 - - - - - 10% 20% 30% 40% 40% 40% 40% 40% 40% 40% Antal som byter till WTX101 - - - - - 77 196 320 449 499 509 519 529 540 551 Pris för 12 månaders behandling (EUR) - - - - - 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 Försäljning efter skatt (MSEK) - - - - 154 359 582 762 911 973 993 1 012 912 748 639 Nuvärde med WACC 13 % (MSEK) - - - - 94 195 279 324 343 324 292 264 211 153 115 NPV (MSEK) 2594 Chans att scenariot inträffar 70% Värde (MSEK) 1816 Värdet hamnar här på 1816 MSEK vilket motsvarar 71 kr/aktie Patienter som vill byta behandling På Wilsons sjukdom marknaden har det inte hänt någonting på många årtionden vad gäller nya läkemedel. Det känns därför relevant att anta att en del av de patienter som idag använder kelatorerna kommer vilja byta behandling då denna troligtvis är effektivare och med mindre biverkningar. Patienter som vill byta behandling 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 Prevalens i USA 9 000 9 180 9 364 9 551 9 742 9 937 10 135 10 338 10 545 10 756 10 971 11 190 11 414 11 642 11 875 Andel som byter till WTX101 - - - - 1,0% 1,5% 2,0% 2,0% 2,0% 2,0% 2,0% 2,0% 1,0% 0,5% 0,5% Antal som byter till WTX101 - - - - 97 246 277 308 314 321 327 334 226 115 89 Pris för 12 månaders behandling (USD) - - - - 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 150 000 Prevalens i Europa 14 000 14 280 14 566 14 857 15 154 15 457 15 766 16 082 16 403 16 731 17 066 17 407 17 755 18 110 18 473 Andel som byter till WTX101 - - - - - 0,5% 1,0% 1,0% 1,0% 1,0% 1,0% 1,0% 1,0% 1,0% 1,0% Antal som byter till WTX101 - - - - - 77 235 240 244 249 254 259 265 270 275 Pris för 12 månaders behandling (EUR) - - - - - 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 120 000 Försäljning efter skatt (MSEK) - - - - 103 332 512 549 560 571 582 594 486 374 351 Nuvärde med WACC 13 % (MSEK) - - - - 63 180 246 233 211 190 172 155 112 76 63 NPV (MSEK) 1701 Chans att scenariot inträffar 70% Värde (MSEK) 1191 Värdet hamnar här på 1816 MSEK vilket motsvarar 46 kr/aktie Kostnader Det finns idag många osäkerhetsfaktorer vilket gör att det är svårt att räkna på marginaler samt kostnaderna för bolaget. Där har jag valt att schablonmässigt valt att sätta kostnaderna till 200 MSEK per år från och med 2019. Basecase 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 Kostnader (MSEK) 100 180 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 NPV (MSEK) 85 129 122 103 87 74 63 53 45 38 32 27 23 20 17 Viktad Summa 460 De viktade kostnaderna hamnar på 460 MSEK vilket motsvarar 19 kr/aktie. 17
ANTAL BEHANDLADE PATIENTER i diagrammet nedan visar upptaget i USA och Europa samt även upptaget för de tre subgrupperna. En toppenetrering för WTX101 landar på strax under 2000 patienter. Under de första åren rekryteras merparten av patienter från USA. Senare när särläkemedelsskyddet (alt. det förlängda patentet) går ut efter sju år (alt. åtta år) sker ett skifte och Europa står då för en större andel i och med att särläkemedelsskyddet där är tio år. FÖRSÄLJNINGEN AV WTX101 för de olika patientgrupperna samt för USA och Europa kan ses i grafen nedan. Försäljningen beräknas redan första året nå över 300 MSEK för att några år senare nå en toppförsäljning på nästan 2000 MSEK. 18
Sum of the Parts Diagrammet nedan visar en sammanställning av nuvärdet för Wilson Therapeutics. De tre olika patientgrupperna som analysen skissat på finns representerade, likaså bolagets kassa samt de viktade kostnader. Analysen gör avdrag på 4 % av Europaintäkterna som ska gå till Medical Need samt ett viktat avdrag på 25 miljoner kr (i verkligheten 4.5 MEUR) som också går till Medical Need i samband med marknadsgodkännande för Europa. Framräknad riktkurs blir 136 kr per aktie. Bull-case scenarion Det finns mängder med faktorer som gör att det kan bli nödvändigt att skruva upp riktkursen markant framöver. Nedan nämns några sådana. Den höga prisbilden på läkemedel mot Wilsons sjukdom består i USA vilket gör att priset för ett års behandling med WTX101 höjs från base case på 150 000 USD till över 300 000 USD per patient. WTX101 visar på bättre resultat avseende effekt och biverkningar än kelatorerna vilket motiverar att ge preparatet till alla patienter som idag står på behandling med kelatorerna. WTX101 blir standardbehandling för underhållsbehandling av Wilsons sjukdom. Wilson Therapeutics är en solklar uppköpskandidat och bud inkommer på bolaget. 19
Bolaget erhåller diverse påskyndande processer från de regulatoriska myndigheterna. Bolaget lyckas på nuvarande fas II resultat registrera produkten för nydiagnostiserade patienter som upplever neurologiska symtom. Bear-case scenarion Det finns även flera faktorer som kraftigt, eller helt, kan begränsa Wilson Therapeutics potential WTX101 misslyckas helt i fas III. Konkurrerande genterapier visar på bra resultat i människa vilket minskar patientbehovet av WTX101. Regulatoriska myndigheter kräver flera och större fas III studier Hårda läkemedelsreformer införs i USA 20
Ansvarsfriskrivning Att investera i aktier och speciellt biotechbolag är alltid förenat med en hög risk. Bull och Bear case scenarierna återspeglar de stora kontrasterna mellan succé och fiasko. En placering är därför endast lämplig för den riskvillige. Denna analys ska främst ses som inspiration till att göra egna analyser av bolag och därmed frånsägs allt ansvar för hur aktiekursen utvecklas eller för eventuella felaktigheter som kan förekomma i analysen. Äger själv aktier i bolaget. 21