FARMAKOLOGI, SJUKDOMSLÄRA OCH LÄKEMEDELSKEMI

FARMAKOLOGI, SJUKDOMSLÄRA OCH LÄKEMEDELSKEMI Apotekarprogrammet (MAPTY/F2APO) termin 5-6 Kardiovaskulär, renal och respirationsfarmakologi Njurfysiologi / cirkulation Vad behöver en farmaceut kunna om njuren? Dick Delbro Ht-16

Urinbildande organsystemet: njurar, ureterer, urinblåsa, uretra.

Njurens olika funktioner 1. Avlägsna avfallsprodukter t.ex. urea. 2. Reglera blodvolym och blodtryck. 3. Reglera plasmakoncentration av joner. 4. Syra-basreglering (stabilisera blod- ph). 5. Spara viktiga näringsämnen. 6. Avgifta blodet t.ex. läkemedel!!! 7. Producera hormoner (renin; EPO; vitamin D) 8. Gluconeogenes.

Njuren: Vikt och mått 120 g 10 x 5 x 3 cm Ligger retroperitonealt

Viktiga makro-anatomiska strukturer i njuren Njurhilus (njurporten) Cortex (bark) Medulla (märg) Njurkolumner Njurpyramid Pelvis renalis (njurbäcken) Njurkalkar

Blodförsörjning: 1200 ml/min genom njurarna

De njurkärl vi måste kunna Afferenta arteriolen Glomeruluskapillär-nätverket Efferenta arteriolen Peritubulära kapillär-nätverket Vasa recta

Nefronet är njurens funktionella enhet 1,25 miljoner nefroner i vardera njuren Två typer av nefron med mycket lika utseende, men delvis olika funktioner: Cortikala nefron och juxtamedullära nefron.

Vilka processer sker i nefronet?

Njurblodflöde och plasmaflöde Blodflödet är 1,2 l/min = 25% av cardiac output (= hjärtminut-volymen) Renalt plasmaflöde (RPF) är 0,65 l/min

Hur går det till att transportera vatten mellan olika rum (=compartments)? 2 olika sätt: 1. Skillnader i hydrostatiskt tryck.

Hur går det till att transportera vatten mellan olika rum (=compartments)? 2 olika sätt (forts.): 2. Skillnader i partikelkoncentration mellan olika compartments ger (ibland) upphov till vätskeflöde mellan rummen för att utjämna koncentrationsskillnaderna = osmos. I njuren sker sådan vatten-transport p.g.a. Na + - transport.

I glomerulus filtreras blodet och bildar primärurin Primärurin: 180 l/dygn Drivkraften är (det hydrostatiska) trycket i glomeruluskapillären Detta balanseras av det proteinosmotiska suget i glomerulus och hydrostatiska mottrycket i glomeruluskapseln. P net = 10 mm Hg. Filtrationshastigheten = GFR = 180 l/dygn = 125 ml/min

Vad bestämmer glomeruluskapillärtrycket (60 mm Hg)? Systemblodtrycket (medelartär-trycket) Flödesmotståndet (= resistansen) i den afferenta arteriolen Resistansen i den efferenta arteriolen OBS medeltrycket i glomerulus är ca. 25 mm Hg högre än i de flesta kapillärbäddar.

Är primärurinen = plasma? SVAR: NEJ! (Innehåller inga blodkroppar, inga proteiner) 50 ggr högre genomsläpplighet (= permeabilitet) i glomeruluskapillären än i skelettmuskelkapillären. GFR = P net x K f Filtrationskoefficienten K f bestäms av kapillärytans storlek och dess permeabilitet bestäms av porantal, pordiameter och elektrisk laddning. (Renalt plasmaflöde (RPF) är 0,65 l/min) Filtrationsfraktionen (FF) = GFR / RPF = 20% - detta är en viktig variabel för njurläkaren!

OBS, du skall kunna den juxtaglomerulära apparaten! Mellan glomeruluskapillärerna finns mesangieceller som fagocyterar, kontraherar, producerar extracellulärmatrix.

Vad tyder det på om man har albumin i urinen? Röda blodkroppar?

Klinisk återkoppling Olika former av kärlsjukdom, t.ex. hypertoni eller diabetes, kan fångas mycket tidigt genom påvisande av mikroalbuminuri.

GFR kort repetition Primärurin: 180 l/dygn Drivkraften är (det hydrostatiska) trycket i glomeruluskapillären Detta balanseras av det proteinosmotiska suget i glomerulus och hydrostatiska mottrycket i glomeruluskapseln. P net = 10 mm Hg. Filtrationshastigheten = GFR = 180 l/dygn = 125 ml/min

Vad bestämmer glomeruluskapillärtrycket (60 mm Hg)? Systemblodtrycket (medelartär-trycket) Flödesmotståndet (= resistansen) i den afferenta arteriolen Resistansen i den efferenta arteriolen OBS medeltrycket i glomerulus är ca. 25 mm Hg högre än i de flesta kapillärbäddar.

Konstigt nog så ligger GFR förvånansvärt konstant, trots stora förändringar i medelartärtryck! Varför?

GFR är (nästan) opåverkat av medelartärtrycket, beroende på intrinc och extrinsic mekanismer

2 intrinsic mekanismer = autoreglering

Ett exempel på extrinsic kontroll av GFR

Ett ytterligare exempel på extrinsic kontroll av GFR: RAAS Hormonell reglering med RAAS. Renin frisätts av: - Tryckfall i afferenta arteriolen - Sympaticusstimulering till njuren - Låg koncentration av Na + i primär-urinen.

Mera om RAAS: Effektorn i RAAS är Angio II via AT1- receptorn. Vad gör Angio II? 1. Perifer vasokonstriktor mer potent än noradrenalin. Höjer systoliskt och diastoliskt tryck 2. Selektiv vasokonstriktion av efferenta arteriolen 3. Frisätter aldosteron från binjurebarken 4. Stimulerar sympaticus frisätter NA från sympatiska postganglionärer 5. Stimulerar till ADH-frisättning 6. Aktiverar törstcentrum 7. Ökar natriumreabsorption från njurtubulus-celler

Glomerulotubulär balans Om GFR ökar, så ökar också omedelbart upptaget av salt och vatten (fr.a. i proximala tubulus). Flera olika mekanismer, bl.a. ökat osmotiskt sug i peritubulära kapillärer.

Övrig reglering av filtration Prostaglandiner och kväveoxid (NO) dilaterar aff. art. ökar RBF och GFR. Sympaticus aktiveras av bltr.fall; konstringerar först eff. art. och sedan också aff. art. (se bild 40). Adrenalin har samma effekt som sympaticus. ANP (atrial natriuretic peptide) dilaterar aff. art., relaxerar mesangieceller. RBF, GFR ökar, utsöndring av salt-vatten ökar.

Tre händelser i nefronet mellan bildning av primärurin och utsöndring av final urin Glomerulär filtration av vatten, elektrolyter, urea, glukos, aminosyror, läkemedel Tubulär sekretion (av t.ex. kaliumjoner, vätejoner och läkemedel) Tubulär reabsorption (av salt, vatten och läkemedel)

Vart tar vattnet vägen? Re-absorptionsprocesser längs nefronet. Vattnet följer med p.g.a. osmotisk kraft, när NaCl reabsorberas men enbart så, går det inte till i samlingsrören (mera om detta senare)!

Hur transporteras joner och andra molekyler över cellmembranet i allmänhet? 1. Enkel diffusion: Molekylen följer koncentrationsgradienten (=skillnaden). 2. Faciliterad diffusion: Ett carrierprotein hjälper till. 3. Aktiv transport: Energikrävande. 4. Cotransport/countertransport: En molekyl hänger på när en annan transporteras aktivt. Kallas också sekundär-aktiv transport.

Hur sker reabsorptionen av salt-vatten i njuren? Natriumjon-reabsorption är en aktiv transport (med hjälp av Na/K-pumpen) i alla delar av tubulus (utom i Henles nedåtstigande). Vatten följer passivt med natriumtransporten. 2/3 av natrium-vattentransporten sker i proximala tubulus (och kan ej regleras).

Reglering av den finala urinvolymen 3 processer 1. Ca. 85% av primärurinen reabsorberas i proximala tubulus och nedåtgående slyngan. I distala tubulus och samlingsrören avgörs hur stor den finala urinvolymen skall bli. 2. Aldosteron (från binjurebarken: Frisättningen stimuleras av angiotensin II) ökar natriumvattenupptag i distala tubulus/samlingsrör, i utbyte mot kalium som förloras till urinen. Ökar antalet Na-kanaler i principal cells. 3. ADH-mekanismen.

Vi följer nu Na/vattentransporten längs tubulus

Se text på nästa bild

I Henles nedåtstigande slynga reabsorberas vatten (enbart) till interstitialrummet, vilket ökar osmolariteten i den tubulära vätskan. Här förekommer ingen Na-transport. Detta är en viktig del av motströmsmultiplikatorn, som skapar en hyperosmolär gradient i medullan.

I Henles tjocka, uppåtstigande slynga (TAL) reabsorberas upp mot 30% av filtrerade Na-joner, men vatten följer inte med! (Denna del av nefronet är impermeabelt för vatten.)

Se text på nästa bild

I slutet av distala tubulus och i samlingsrören sker: - en reglerbar reabsorption av Najoner och vatten via aldosteron - en reglerbar reabsorption av vatten (i närvaro av ADH) pga en hyperosmolär gradient i medullan (se nästa bild).

Se text på nästa bild

Den hyperosmolära gradienten i medullan drar ut vatten ur samlingsrören i närvaro av ADH (=vasopressin). Vattenkanaler = aquaporiner

Hur skapas den hyperosmolära gradienten i medullan? Svar: Henles nedåtgående-uppåtgående slynga fungerar som en motströmsmultiplikator (= förstärkare). Hela mekanismen bygger på två saker: - Nedåtgående slyngan är permeabel för vatten men pumpar ej ngt Na. - Uppåtgående slyngan (TAL) pumpar aktivt Na till interstitiet.

ADH kommer från hypofysens baklob, med blodet till njuren En ökad saltkoncentration i blodet (tydande på vattenbrist) stimulerar hypothalamus till att frisätta ADH till blodkärlen i hypofysbakloben. Angiotensin II effekten (se bild 42).

Samlingsrören har aquaporiner Dessa lagras i P celler i vesikler. ADH åstadkommer att aquaporinerna monteras in i luminala delen av cellmembranet.

Vart tar vattnet vägen, som dras från samlingsrören? Svar: Vattnet går med vasa recta till vencirkulationen.

Reabsorption av glukos och aminosyror Denna reabsorption sker i proximala tubulus, normalt till 100%.

Glukostransporten från proximala tubulusurinen till blodet Natrium och glukos binder till samma transportör (SGLT1 och 2) och går in i tubuluscellen - cotransport. Glukos förs ut från tubuluscellen till interstitiet med GLUT1 och 2 (faciliterad diffusion). Normalt reabsorberas all filtrerad glukos.

Varför har man socker i urinen vid obehandlad eller dåligt behandlad diabetes? Glukostransportören i den luminala delen av tubulusmembranet har ett transportmaximun (Tm). När detta överskrids kommer glukos att utsöndras i urinen.

Prostaglandiner i njuren Syntes stimuleras av ischemi, AngioII, ADH, bradykinin. Fr.a. PGI 2 (glomerulus) och PGE 2 (medulla) vasodilaterande och natriuretiska. NSAID: Försiktighet vid hjärtsvikt, hypertoni, levercirrhos, njursjukdom.

3 funktioner i nefronet: Filtration, reabsorption och sekretion

Sekretion i nefronet: Kaliumjoner

Sekretion i nefronet - vätejoner Vätejoner utsöndras till primärurinen i hela nefronet. I samlingsrören sker den viktigaste surgörningen av urinen. Intercalated cells utsöndrar vätejoner genom flera mekanismer, bl.a. genom att byta kalium mot väte.

Clearancebegreppet Clearance (CL) = den volym av plasma som blir fullständigt renad på en viss substans/tidsenhet (ml/min). För läkemedel som utsöndras genom glomerulär filtration (men inte via tubulär sekretion, eller reabsorberas) blir Cl = GFR! Cl x = (U x. V) / P x

Njurbäckenet övergår i ureteren Ureteren består av glatt muskelvävnad, ca. 30 cm lång, som tränger in i bakre delen av urinblåsan. Man blir kissnödig när blåsan fyllts med 200 ml. Vid 500 ml går det inte att hålla emot

Urinblåsan består av slemhinna och glatt muskulatur Blåshalsen hålls stängd av inre sfinktern (glatt muskel) och ytttre sfinktern (bäckenbotten = tvärstrimmig muskel, viljestyrd). Miktionsreflexen (blåstömningen) är beroende av: - Afferenter från blåsväggen till ryggmärgen; - Signaler från ryggmärgen till hjärnan; - Signaler från hjärnan till ryggmärgen; - Parasympatiska efferenter till blåsväggen. - Somatiska efferenter till bäckenbotten.

Fig. 26-18

Fig. 26-18

Miktionsreflexen

Urethra (= urinröret) består av slemhinna och glatt muskulatur