sarkom: Adjuvant GIST-behandling Skandinavisk studie i fokus vid årets ASCO Den riktiga höjdpunkten för sarkomintressenter vid årets ASCO var presentationen av Skandinaviska sarkomgruppens (SSG) randomiserade studie avseende adjuvant behandling av GIST. Detta late braking abstract hade fått det hedersamma numret #1 vid ASCO och presentationen av Heikki Joensuu gavs under en allmän plenary session. För övrigt innehöll årets program de första bevisen för effekten av tyrosinkinashämmare och mtor-hämmare vid mjukdelssarkom samt många andra intressanta presentationer om såväl GIST som andra mjukdelssarkom, medan programmet avseende skelettsarkomen var betydligt magrare, återspeglande att det inte händer så mycket där för närvarande. Mikael Eriksson Docent, överläkare Onkologiska kliniken Skånes Universitetssjukhus Lund GIST Den största nyheten, och en av tre randomiserade fas III-studier avseende sarkom vid årets ASCO-möte, var således vår egen skandinaviska studie avseende adjuvant behandling med imatinib (Glivec ) vid GIST. Uppmärksamheten var förväntad eftersom resultatet av denna studie varit emotsett med stort intresse inom GIST-världen, och eftersom resultatet var något överraskande. Studien med namnet SSG XVIII/AIO (SSG=Skandinaviska sarkomgruppen; AIO=tysk arbetsgrupp för medicinsk onkologi) började planeras redan för åtta år sedan, och inklusionen av patienter pågick mellan februari 24 och september 28. Bakgrunden till studien var givetvis det dramatiskt goda resultat av imatinib vid avancerad GIST som påvisades strax efter millenieskiftet. Tre randomiserade studier med adjuvant behandling inleddes; en i USA, en av EORTC i Europa, och så SSG XVIII, från början bara i Skandinavien, men efter en tid med viktigt deltagande från många tyska centra. Den amerikanska studien (ACOSOG Z91) presenterades för ett par år sedan och visade att ett års behandling med imatinib vid opererad GIST mätande >3 cm i diameter gav en bättre recidivfri överlevnad än placebo. Någon skillnad på totalöverlevnad har emellertid inte setts i den studien; patienter som recidiverade i placeboarmen svarade som väntat utmärkt på imatinib. SSG valde att enbart inkludera patienter med hög risk för återfall (>5% inom fem år) enligt internationella kriterier baserade på tumörstorlek och mitosantal, och att randomisera behandlingslängden mellan ett och tre år; alla fick alltså imatinib. Vi hade nog trott att det inte var osannolikt att vi skulle se en längre recidivfri överlevnad i gruppen som fick tre års behandling. Vi fann mycket riktigt en recidivfri överlevnad efter fem år på 65,6% i treårsgruppen mot 47,9% för de som fått behandling endast ett år (HR,46, 95% CI,32-,65, p<,1). (Figur 1.) Vad som däremot överraskade oss var att vi dessutom fann en statistiskt signifikant förbättrad totalöverlevnad hos patienter som fått adjuvant imatinib tre år jämfört med de som fått ett års behandling; efter fem år levde fortfarande 92,% jämfört med 81,7% (HR,45, 95% CI,22-,89, p=,19). (Figur 2.) Att mer än 9 av 1 patienter opererade för högrisk-gist är i livet efter fem år är mycket uppmuntrande, och det är mycket intressant att en längre tids behandling således förlänger livet hos patienterna. Med all sannolikhet kommer resultatet av SSG XVIII/AIO att förändra praxis avseende adjuvant behandling av GIST framöver. Den fortsatta uppföljningen av våra patienter i denna studie är emellertid mycket viktig. Längre uppföljning krävs för att bedöma om vi bara förlänger livet för dessa patienter eller om den adjuvanta behandlingen 64
figur 1 SSGXVIII: Recurrence-free survival (ITT) 1 8 6 4 2 86.6% 6.1% Hazard ratio.46 (95% CI,.32.65) p<.1 1 2 3 4 5 6 7 Number at risk (n=397) Time (years) of imatinib 198 184 173 133 82 39 8 of imatinib 199 177 137 88 49 27 1 Efter Pisters et al. figur 2 1 8 6 4 2 tycks kunna medföra varaktig bot. Adjuvant behandling vid GIST var också ämnet för ett par andra presentationer. En amerikansk retrospektiv genomgång av drygt 4 patienter opererade för GIST visade att 118 patienter fått imatinib adjuvant utanför kliniska studier, 488 hade inte fått sådan behandling (#152). Efter kort 65.6% 47.9% 93.3% 92.% 94.% Hazard ratio.45 (95% CI,.22.89) p=.19 81.7% Median follow-up time 54 months SSGXVIII: Overall survival (ITT) 1 2 3 4 5 6 7 Number at risk (n=397) Time (years) of imatinib 198 192 184 152 1 56 13 of imatinib 199 188 176 14 87 46 2 Efter Pisters et al. uppföljning på cirka ett år hade fler obehandlade patienter genomgått en andra GIST-kirurgi (5% vs 2%) men detta var inte statistiskt signifikant; inträffade recidiv under den korta observationstiden var för få. Vidare presenterades en uppföljning av en annan studie från USA, RTOG132, som undersökt värdet av kombinerad neoadjuvant och adjuvant behandling i två år hos två grupper av patienter; a) primär GIST minst 5 cm stor (31 patienter); b) metastaserad eller recidiverande GIST minst 2 cm stor (22 patienter) (#157). I båda grupperna sågs många återfall, vilket givetvis inte är förvånande vad beträffar grupp b), där vi i dag vet att patienterna bör ha livslång behandling med tyrosinkinashämmare. Även för grupp a) var emellertid femårsöverlevnaden endast 77%, lägre än i SSG-studiens ettårsarm! Konklusionen var att det krävs längre behandling än två år för många patienter. Min kommentar till det överraskande dåliga utfallet är att studien är liten och att ingenting är närmare rapporterat om vilken behandling som gavs vid recidiv; denna var sannolikt inte optimal eftersom denna studies PFS efter fem år var klart bättre än i SSG-studiens ettårsarm (57% vs 48%), men totalöverlevnaden således sämre. Vid metastaserande sjukdom redovisades flera olika tyrosinkinashämmare (TKI) hos patienter som sviktat på såväl imatinib som sunitinib. Den substans som sedan tidigare visat bäst effekt i små studier är sorafenib (Nexavar ), och detta bekräftas nu av två arbeten. I en multicenterstudie från USA på 38 patienter sågs således en PR på 13% och en SD på 55%; progressionsfri överlevnad (PFS) på drygt fem månader och totalöverlevnad på nästan ett år (#19). Toxiciteten kan vara besvärande; i denna studie sågs grad 3/4 toxicitet framför allt i form av hand/fotsyndrom (45%) och hypertoni (21%). Lägre grad av allvarliga biverkningar men likvärdig effekt med en PFS på fem månader sågs i en något mindre studie (31 patienter) från Korea (#11). I en annan amerikansk multicenterstudie hade man i stället inkluderat 5 patienter resistenta mot godkända TKI till behandling med dasatinib (Sprycel ) med målet att minst 3% skulle ha en PFS överstigande sex månader (#16); dit nådde man inte då endast 21% var progressionsfria ett halvår, median PFS endast två månader. Emellertid sågs respons hos en patient med den för övriga testade TKI helt resistenta mutationen D842V som förekommer hos cirka 5% av alla GIST. En ny TKI, regorafenib, hade också den prövats i en fas II-studie i USA (#17). Tidiga resultat beskrivs som lovande med 19/22 patienter utan progressiv sjukdom efter fyra cykler (en cykel = 21 65
dagars behandling följd av en veckas vila). Detta preparat testas för närvarande i en internationell fas III-studie. På den experimentella sidan noteras med intresse att en annan ny TKI, crenolanib, med höggradig specificitet för PDGFR, kan hämma den ovannämnda resistenta mutationen D842V i cellförsök; imatinib förmådde som förväntat ej hämma dessa celler (#112). Här kanske en framtida behandling mot denna besvärliga GIST-variant kan skönjas. Bland nya substanser för GIST kan också nämnas ganetespib, en HSP9- hämmare som testats i en fas II-studie i USA (#111). I studien sågs stabil sjukdom hos 12/23 patienter, varav längre än 16 veckor hos fyra patienter. Författarna konkluderade att den använda doseringen, infusion i en timme en gång per vecka tre veckor av fyra, tolererades väl men sannolikt inte är optimal för effekten baserat på teoretiska överväganden. Några uppföljande data avseende äldre studier med imatinib presenterades också. Den numera klassiska initiala studie som säkerställde värdet av imatinib vid avancerad GIST, B2222 eller US-Finland study, har således nu data sträckande sig över tio år, vilket möjliggjort en analys av patienter med mångårig varaktig behandlingseffekt (#116). Efter nio år är fortfarande 14% av patienterna utan progressiv sjukdom på första linjens imatinib! Totalöverlevnaden efter nio år är 35%, för patienter som uppnått CR/PR 38%, för patienter med SD 49% (!), medan inga patienter som uppvisat progressiv sjukdom var i livet. Den tidigare kunskapen att SD är lika bra som CR/PR underströks alltså med denna rapport. Låg tumörbulk initialt predikterade längre progressionsfrihet och bättre överlevnad. Den många gånger avrapporterade franska studien BFR14, som efter ett, tre respektive fem år randomiserat stabiliserade patienter med avancerad GIST till avbrott eller fortsatt imatinib, varje gång med klar fördel för oavbruten behandling, var på detta ASCO analyserad i tre postrar! Studiens huvudman, Axel LeCesne, redogjorde nu för huruvida de patienter som gjort avbrott och relapserat (med återinsatt imatinib som följd) fick tidigare resistens mot imatinib och eventuellt kortare överlevnad (#115). Reintroduktion av imatinib i avbrottsarmen medgav tumörkontroll hos 94% av patienterna, och det var ingen signifikant skillnad mellan armarna varken avseende tid till imatinibresistens eller överlevnad. Detta trots att en annan analys från samma studie beskrev att tumörvolymen efter reintroduktion inte blev lika liten efter att sjukdomen progredierat vid utsatt behandling (#154). I ytterligare en poster redogjordes för prediktiva faktorer för långtidsöverlevnad inom ramen för samma BFR14, och man fann att patienter i gott performance status, med låg tumörvolym samt med mutationer i exon 11, i synnerhet kodon 557-558, hade bäst prognos (#148). Betydelsen av plasmakoncentrationer av imatinib för effekten har diskuterats mycket på senare år, och i en intressant fransk analys baserad på 12 patienter med genomsnittlig koncentration på 784 ng/ml definierades ett tröskelvärde på 78 ng/ml, över vilket man såg en signifikant riskreduktion för progress på 71% (p=,8) (#113). Detta talar för att monitorering av plasmakoncentrationen hör framtiden till vid behandling av GIST. Med tanke på att imatinib framför allt metaboliseras i levern hade en holländsk grupp undersökt huruvida levermetastasering påverkar plasmakoncentrationen (#114). De fann att så inte var fallet. Dessutom undersöktes koncentrationen vid ett flertal tillfällen över tiden varvid man kunde bekräfta misstanken att denna successivt signifikant minskade med cirka 2%, ett förhållande som kanske bidrar till recidiv av sjukdomen. En fråga som diskuterats mycket de senaste åren är huruvida man bör operera kvarstående sjukdom efter svar på imatinib i fall av avancerad/metastaserande GIST. Dessa patienter bör ha livslång behandling med TKI, men hypotesen har varit att en minskad tumörbörda genom operativt ingrepp skulle kunna förlänga tiden till sekundära mutationer och därmed svikt på imatinib. En randomiserad EORTCstudie, där också SSG övervägde att delta, fick emellertid nyligen stängas på grund av brist på inkluderade patienter, antagligen eftersom man på många håll redan börjat tillämpa kirurgi och inte velat randomisera dessa patienter. Mot den bakgrunden är en spansk retrospektiv undersökning presenterad vid årets ASCO intressant (#155). Av 162 imatinibkänsliga patienter vid 17 spanska centra var 29 opererade, resten inte. Justerat för en rad faktorer såsom ålder, kön, performance status, primärlokal och förekomst av levermetastaser förbättrades inte PFS av kirurgi! Ett par arbeten handlade också om sunitinib (SUTENT ) vid GIST. Ett polskt arbete redovisade prediktiva faktorer i ett material av 17 patienter och fann, som väntat, att det gick bäst för patienter med exon 9-mutation eller wild type (#117). Mindre väntat var kanske att sunitinibinducerad hypertoni, som surrogatmarkör för antiangiogen aktivitet, medförde förlängd PFS. En italiensk studie undersökte blodtryck och hjärtkomplikationer hos sunitinibbehandlade patienter med GIST eller njurcancer genom upprepade mätningar av LVEF, och fann att en nytillkommen eller accentuerad hypertoni predikterade en försämring av LVEF på minst 1% (#161). En sådan grad av försämring förekom hos 17/39 (43%), vilket understryker vikten att upptäcka och behandla hypertoni hos dessa patienter. Bland många ytterligare GISTpresentationer skall slutligen nämnas en genomgång från elva europeiska sarkomcentra om hur man utanför kliniska studier i dag handlägger avancerad GIST som sviktat på imatinib och sunitinib (#144). Återigen framkommer sorafenib som den mest effektiva drogen i tredje linjen i dag. Patienter som behandlades med detta medel hade jämfört med andra behandlingsalternativ en signifikant bättre PFS i såväl tredje som fjärde linjen; förbättrad totalöverlevnad sågs i fjärde linjen. Prediktiva faktorer för sämre överlevnad var i multivariatanalys endast albumin < 35 g/l, samt primär mutation i exon 9 eller 11 (till skillnad från mutationer i PDGFRα eller wild type ), dvs primära mutationer som ger stor risk för sekundära mutationer. Övriga mjukdelssarkom Flera intressanta studier som kan komma att påverka behandlingspraxis presenterades i år. Våra svenska sarkomcentra har deltagit i den randomiserade studien PALETTE, där tyrosinkinashämmaren pazopanib (nyligen registrerad under namnet Votrient vid njurcancer) jämförts med placebo vid avancerade mjukdelssarkom som sviktat på antracykliner och annan kemoterapi som använts vid respektive institution. Resultatet av studien, som var ett sam 66
figur 3 Results: Primary end-point Progression Free Survival 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 O 16 168 Efter Zalicus et al. figur 4 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 O N 78 123 137 246 Efter Zalicus et al. 6 N 123 246 6 Nunber of patients at risk 6 63 12 12 18 24 Time (mo) 1 Median (month) 1.5 4.6 Hazard ratio 95% CL P-value <.1 Interim Overall Survival Number of patients at risk 86 36 184 83 1.31 (.24,.4) Treatment arm 12 18 24 Time (mo) 12 23 Median (month) 1.4 11.6 Hazard ratio 95% CL P-value <.1782 Interim analysis critical P-value: o.215 1.83 (.62, 1.9) Treatment arm arbetsprojekt mellan företaget GSK, EORTC och fristående sarkomcentra i flera världsdelar, presenterades som ett late breaking abstract (#12). Man såg en signifikant förbättrad PFS för pazopanibarmen (2 vs 7 veckor; HR,31, 95% CI,24-,4, p<,1). (Figur 3.) Vid interimsanalys ses också en icke-signifikant förbättrad överlevnad (11,9 vs 1,4 månader; HR,83, 95% CI,62-1,9). (Figur 4.) Behandlingen var väl tolerabel med få grad 3/4- biverkningar. Brivanib är en ny TKI som hämmar VEGF och FGF ( fibroblastic growth factor ), och som för närvarande är under fas III-prövning. En tidigare stor randomiserad fas II-studie har nu analyserats avseende den eventuella nyttan av biomarkörer och sarkomsubtyper för att prediktera respons (#1). Studien var designad så att alla patienter inledningsvis fick brivanib under tolv veckor, vid progress därefter lämnade man studien, vid respons fortsatte man brivanib medan patienterna med stabil sjukdom randomiserades till fortsatt brivanib eller placebo (intressant studieuppläggning!). Dessa patienter stratifierades på FGF2-uttryck vid immunhistokemi. Totalt 76 patienter randomiserades och PFS var förlängd hos FGF2-positiva patienter som randomiserats till brivanib (2,8 vs 1,4 månader, HR,58, 9% CI,34-,97, p=,8). HR för den mindre andel som var FGF-negatvia var,8, varför effekt inte går att utesluta i den gruppen heller. Det fanns inga tydliga skillnader mellan subtyper, men ett observandum är att man såg PR hos tre patienter med angiosarkom (15% respons för den subtypen). Ytterligare en VEGF-riktad TKI, cediranib, hade testats för den kemoresistenta subtypen alveolar soft part sarcoma (#11). Hela 36 patienter hade deltagit i denna NCI-studie, och resultatet var remarkabelt; tolv patienter uppvisade PR och ytterligare tio hade stabil sjukdom minst sex månader, således sjukdomskontroll på 78%! Detta är väl i överensstämmelse med en rapport från Milano vid förra årets ASCO där effekt noterades hos fem av åtta patienter behandlade med en annan VEGFriktad TKI, sunitinib. Nu planeras en jämförande fas III-studie med crossover design mellan dessa två TKI. Sorafenib i kombination med dacarbazin visade viss effekt med klinisk nytta (CR/PR/SD) hos cirka 1/3 av patienter med avancerade och tidigare behandlade leiomyosarkom eller synoviala sarkom, men däremot ej vid MPNST, i en mindre studie från New York (#125). Imatinib visade effekter hos en del patienter med AIDS-relaterat Kaposis sarkom (#128) samt vid plexiforma neurofibrom vid neurofibromatos (#13). Inte bara tyrosinkinashämmare utan även mtor-inhibitorer fick ett rejält stöd för en potentiell roll vid sarkom vid årets möte. Ridaforolimus hör till denna grupp och detta preparat har använts som underhållsbehandling i den placebokontrollerade fas IIIstudien SUCCEED till patienter med metastaserande mjukdelssarkom som 67
uppnått stabil sjukdom eller bättre respons efter cytostatikabehandling (#15). Mer än 7 patienter randomiserades 1:1, och man fann en statistiskt signifikant förbättrad PFS (HR,72, p=,1). Mediantiden till progress var för patienter som fått ridaforolimus 17,7 veckor jämfört med 14,6 veckor för placebo (21% förbättring). Uppföljning avseende totalöverlevnad pågår, hittills ses en icke-signifikant trend till förmån för aktivt preparat (medianöverlevnad 88, veckor mot 78,7 för placebo, HR,92, 95% CI,74-1,15). Bland besvärande toxicitet märks stomatit hos hälften av patienterna som fått mtor-hämmaren. En äldre mtor-hämmare, sirolimus, har testats i kombination med peroralt cyklofosfamid för 49 patienter med diverse olika typer av avancerade sarkom (inkluderande några bensarkom) som tidigare erhållit 1-6 linjer (median 2) kemoterapi (#13). Man fann en måttlig effekt med 21% progressionsfria efter sex månader, median PFS 13 dagar. Behandlingen var väl tolerabel. Tvärtemot hypotesen fann man emellertid att patienter vars tumörvävnad visade högre uttryck av mtoraktivering hade kortare tid till progress, varför det är svårt att tolka värdet av behandlingen. Vikten av att testa de nya målriktade medlen mot specifika histologiska subtyper demonstrerades också av en studie där everolimus, som tidigare visat lovande effekter vid GIST, inte var av något värde vid Kaposis sarkom, där tvärtom denna mtor-hämmare tycktes reaktivera HHV8 i vissa fall (#167). En intressant rapport berörde IGF-1R-antikroppen cixutumumab som testats mot en rad olika mjukdelssarkom samt Ewings sarkom (#14). Endast två PR sågs bland totalt 113 patienter (Ewing och liposarkom) och de flesta histologier prövades bara i ett första steg på grund av för dålig effekt. Liposarkom visade emellertid klinisk nytta (PR/SD) hos 57% av patienterna. Många rapporter berörde också olika aspekter på kemoterapi vid mjukdelssarkom. Ytterligare data presenterades i år från den italiensk-spanska adjuvanta studie som framlades vid förra årets ASCO, där tre cykler neoadjuvant kemo utan ytterligare postoperativ behandling var lika bra som 3+2 cykler (pre/postop). Prediktiv information avseende histologisk subtyp visade att det gick sämst för leiomyosarkomen (#189), och i ett annat abstrakt visades att CHOI-kriterier var något bättre än RECIST för att prediktera olika slutparametrar (#119). Två likartade fas II-studier med neoadjuvant+adjuvant kemoterapi vid högmaligna mjukdelssarkom presenterades i år. En japansk studie hade använt 3+2 cykler doxorubicin/ifosfamid och registrerade en PFS efter två år på 75,7% (#178), och en tysk studie gav 4+4 cykler etoposid/ ifosfamid/doxorubicin och såg en PFS efter två år på 83% (#176). För respektive studie angavs att resultaten var bättre än för historiska kontroller eller förväntat resultat. En fransk randomiserad adjuvant studie på uterina sarkom hade avbrutits i förtid på grund av bristande inklusion, men nu presenterades data för de 81 patienter som inkluderats (#122). Patienterna fick alla pelvin strålbehandling, hälften fick dessutom doxorubicin/ifosfamid/cisplatin. Tre års PFS var 52% för kemoarmen jämfört med 41% utan; motsvarande siffror för överlevnad var 8 respektive 67%. Skillnaderna var ej statistiskt signifikanta. Dessa resultat förefaller något sämre än den adjuvanta behandling av uterina sarkom som presenterades vid förra årets ASCO! Några bidrag gällde också kemoterapi vid avancerad sjukdom. Från Tyskland presenterades resultat av första linjens behandling med doxorubicin och dacarbazin vid leiomyosarkom (LMS) och liposarkom (LS) (#194). Mycket goda resultat sågs; vid LMS noterades PR hos 57% och SD hos 43%; vid LS sågs CR i 5%, PR hos 35% och SD hos 5%! Median PFS var 14 månader för LS och nio månader för LMS. Möjligen har värdet av dacarbazin underskattats; i den aktuella studien är dosen av detta preparat högre än vad man tidigare använt, ändå tolereras behandlingen väl. Enligt kollegorna från Milano använder också de numera denna kombination som standard sannolikt något också för oss i Sverige! EORTC har tidigare presenterat prediktiva faktorer hos patienter behandlade inom ramen för olika studier, och nu kom en ny sådan presentation (#19). Drygt 9 patienter behandlade med doxorubicin och ifosfamid, samt mer än 4 var behandlade med CYVADIC respektive MAID var genomgångna. Överlevnaden var bättre hos patienter med god performance status, låg histologisk grad samt avsaknad av andra metastaser än i lungan. Anmärkningsvärt var att MAID-regimen tycktes ha gett en betydligt längre överlevnad än de andra behandlingarna, något som inte närmare kommenterades. Några arbeten gällde specifika subtyper av sarkom. Solitary fibrous tumour (även kallad hemangiopericytom) hade vid MD Anderson (där man härom året visade lovande effekter vid denna subtyp av temozolomid + bevacizumab) behandlats med antracyklin-, gemcitabin- eller taxanbaserad kemoterapi utan att man såg några responser över huvud taget (#197). Franska sarkomgruppen har gjort en genomgång av 149 patienter behandlade för angiosarkom för att identifiera prediktivt positiva ingredienser i behandlingen, och man fann doxorubicinbaserade regimer, veckodos paklitaxel samt metastasektomi som gynnsamma faktorer (#185). Högt differentierade och dedifferentierade liposarkom (WD/ DD LS) har i avancerade fall en dålig prognos, vilket bekräftades av en annan fransk rapport (#171), kombinationskemoterapi baserad på antracykliner är bäst. Enligt en annan studie har denna tumörgrupp emellertid överraskande en god effekt av poliklinisk långtidsinfusion av ifosfamid med pump över 14 dagar, medan däremot samma regim inte alls fungerade vid myxoida liposarkom, således talande för olika sensitivitet vid olika subtyper av adipocytiska tumörer (#123). I ett annat abstrakt beskrevs emellertid risken för encefalopati av denna typ av långtidsinfusion av ifosfamid vara nästan 5%, och detta kan predikteras av sjunkande albumin och kreatininclearance (#187). Några nya cytostatika väckte också visst intresse. Doxorubicin GP-Pharm var en icke-pegylerad liposomal beredning med förmodad lägre hjärttoxicitet som gavs till äldre (>65 år) patienter med avancerat mjukdelssarkom (#172). Hjärttoxiciteten var låg (monitorerades noggrant) och effekten måttlig (8/26 med PR eller SD). TH- 32, en alkylerande pro-drog till kvävesenapsgas, testades i en fas II-studie vid avancerat mjukdelssarkom tillsammans med doxorubicin, och effekten blev bättre än man förväntat med doxorubicin singel samtidigt som toleransen var god (#124). En randomiserad studie planeras. Bland många andra rapporter om mjukdelssarkom förtjänar en hel del ett 68
kort omnämnande. Vid den ovanliga entiteten epiteliala hemangioendotheliom har cytostatika liten roll, medan antiangiogenetisk terapi kan medföra stabil sjukdom i många fall; aggressiv behandling bör alltså undvikas (#179). Toremifen visar goda resultat vid desmoida tumörer enligt rapport från Milano (#133), medan en rapport med goda resultat med interferon från Oslo vid samma sjukdom endast hade accepterats för elektronisk publikation och alltså inte fick ställas ut som poster (#e255). Uterina leiomyosarkom har fler lung-, men färre levermetastaser än andra LMS, och de lever längre (#195) visades från Singapore, medan uttrycket av E-caderin vid samma tumörtyp var förenat med bättre PFS och OS enligt rapport från USA (#196); det var däremot ingen skillnad i svar på gemcitabinbaserad behandling. En italiensk studie undersökte prediktiva faktorer för respons på neoadjuvant behandling, och man fann att lågt uttryck av bcl-2 var förenat med bättre patologisk respons, medan låg tumörbörda och annan histologi än LMS gav bättre RECIST-respons (#186). En fransk genomgång av rabdomyosarkom (RMS) hos vuxna bekräftade dels att såväl den alveolära som embryonala varianten har sämre prognos än hos barn, dels att den pleomorfa varianten har sämre prognos än andra subtyper hos vuxna (#17). En liknande jämförelse mellan RMS hos vuxna och barn från Japan visade att prognosen vid lokaliserad sjukdom var klart bättre för barnen, medan det inte var någon skillnad för metastaserande sjukdom (#192). MPNST hos patienter med neurofibromatos (NF1) respektiva sporadiska fall hade jämförts i ett arbete, och man fann att NF1- fallen förekom hos yngre patienter, var större och hade sämre prognos (#166). En fransk registerbaserad genomgång av 123 patienter med primära hjärtsarkom av olika histologiska varianter, där de flesta fått multimodal behandling, visade att R-resektioner gav en medianöverlevnad på 39 månader, medan R1 eller R2 gav 17 månader (#193). En polsk genomgång av sarkompatienter som opererats för lungmetastaser visade en femårsöverlevnad i hela gruppen på 29%, och underströk vikten av även upprepad thoraxkirurgi när radikalitet kan förväntas (#188). Prediktiva faktorer för överlevnad var komplett resektion, metastasering enbart till lunga, färre än fyra opererade metastaser samt primärtumör i uterus. I Italien har man studerat värdet av preoperativ kemoradioterapi för retroperitoneala sarkom i en studie där man givit kombination av radioterapi med långtidsinfusion högdos ifosfamid (som kan vara radiosensiterande) (#12). Man fann få PR, men långtidsresultaten var goda med en treårig lokal recidivfrihet på 66% och totalöverlevnad på 8%. Skelettsarkom Mycket få nyheter noterades rörande denna grupp. Avseende osteosarkom kom ovanligt nog det mest intressanta arbetet från latinamerikanska Osteosarkomgruppen som hade studerat värdet av tillägg av peroral kontinuerlig ( metronomisk ) kemoterapi med metotrexat och cyklofosfamid (cyklo varje dag, MTX två gånger per vecka) till vanlig standardbehandling med i.v doxorubicin, cisplatin och högdos metotrxate (#132). Vid lokaliserad sjukdom randomiserades patienterna till metronomisk underhållsbehandling efter avslutad i.v behandling med duration fram till två år efter start av terapi. Denna jämförelse visade ingen skillnad mellan grupperna. Alla patienter med primärt metastatisk sjukdom skulle enligt planerna få metronomisk behandling i två år med start redan från början, alltså parallellt med i.v behandling, men i verkligheten fick av olika skäl endast 91 metastaserande patienter detta, medan 26 inte fick sådan behandling. Vid jämförelse mellan dessa två grupper sågs en klar fördel för de som fått tillägget; 79% vs 57% är i livet efter medianuppföljning på knappt två år. En italiensk rapport om högdos samariumbehandling med stamcellsåtergivning för osteosarkom med skelettmetastaser visade inga meningsfulla effekter oavsett dos (#14). Två abstrakts presenterade data på den pågående studien med denosumab vid metastaserande eller inoperabel jättecellstumör; denosumab är en monoklonal antikropp mot RANK-ligand som är av betydelse för osteoklastaktivering. I denna studie deltar Lund som skandinaviskt site, ett antal patienter Tio höjdpunkter från sarkomprogrammet vid ASCO 211 1. Den skandinaviska adjuvanta studien (SSG XVIII/AIO) etablerar tre års behandling med imatinib som ny standard efter opererad högrisk GIST baserat på signifikant förbättrad totalöverlevnad jämfört med ett års behandling. 2. Sorafenib förstärker sin plats som 3:e linjens behandling för GIST baserat på flera rapporter. 3. Regorafenib ny mycket lovande TKI vid GIST testas nu i fas III. 4. PALETTE-studien visar värdet av pazopanib (TKI) vid mjukdelssarkom i form av statistiskt signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter som sviktat på kemoterapi. 5. SUCCEED-studien visar att mtor-hämmaren ridaforolimus förlänger PFS när det ges som underhållsbehandling efter stabilisering av kemoterapi. 6. RANK-ligandhämmaren denosumab mycket effektiv vid avancerade jättecellstumörer. 7. Cixutumumab, en antikropp mot IGF1-R, visar lovande effekter vid Ewing och liposarkom. 8. Doxorubicin + dacarbazine ger mycket goda svar vid metastaserande leiomyooch liposarkom ny standard? 9. Ifosfamid kanske inte dåligt vid högt differentierade/dedifferentierade liposarkom, särskilt inte vid långtidsinfusion. 1. Metronomisk tilläggsbehandling kanske är av värde för patienter med metastaserande osteosarkom. 69
7 från hela Sverige och även Danmark och Norge kommer för injektion och bedömning en gång i månaden. Nu rapporterades att denna vältolererade behandling efter ett år uppvisat progressionsfrihet hos 72 av 73 evaluerbara patienter (#134), och att 2/3 av patienterna får meningsfull smärtreduktion (#137). Kemorefraktära Ewings sarkom hade vid MD Anderson behandlats med kombinationen av IGF1-R-antikroppen cixutumumab och mtorhämmaren temsirolimus, och man fann förlängd objektiv tumörreduktion >6 månader inklusive 1 CR, hos totalt 29% av patienterna (#131). (Jämför också #14 diskuterat ovan under mjukdelssarkom!). Från samma institution rapporterades även om lovande resultat av irinotecan i utdragen dosering vid olika typer av sarkom, bäst hos Ewing (#164). Sammanfattningsvis bjöd årets ASCO på ett digert och spännande sarkomprogram, där den absoluta höjdpunkten ändå var vår egen adjuvanta GIST-studie, SSG XVIII!