FÖRMAKSFLIMMER Wara(n) eller inte Wara(n) -det är frågan ÖVERLÄKARE GEIR FALCK ALERIS SPECIALISTVÅRD BOLLNÄS GEIR.FALCK@ALERIS.SE
The farther backward you can look, the farther forward you are likely to see - Winston Churchill
Antikoagulation. Heparinet upptäcktes i 1916 och kom i klinisk bruk i 1936 Erik Jorpes KI och Vitrum AB
Blödarsjuka I början av 1920-talet upptäcktes blödarsjuka ( sweet clover disease ) hos boskap som ätit mögligt hö Orsaken var brist på protrombin (faktor II) Protrombinbristen i sin tur orsakades av dicoumarol som bildats av naturligt förekommande coumarin i mögligt hö
Coumarin Isolerat 1820, syntetiserad 1867 Finns i en mängd plantor, ger doften av nyslaget hö Ingen antikoagulationseffekt Ombildas till dicoumarol (av mögel) som har antikoagulationseffekt
University of Wisconsin 30-40 talet Arbete med sweet clover disease och identifiering av dikumarol (Karl Link) Syntetisering av warfarin och vetskap om vitamin K som motgift
Utveckling av dicoumarolderivat 1948 warfarin (Winsconsin Alumni Research Foundation +Coumarin)) lanserades som råttgift Andra dicoumarolderivat Fenprokumon (Marcoumar (Tyskland)) Acenokumarol (Sintrom)
Warfarin i humanmedicin Suicidförsök med warfarin i 1951 had taken warfarin for 5 days. it was not an effective agent to shuffle of this mortal coil. it allowed too much time for thinking.so he went to the hospital with a fully developed case of hemorrhagic sweet clover disease Patienten överlevde med blod och vitamin K Warfarin används därefter som profylax mot, och behandling av tromboembolism Vid hjärtinfarkt Vid embolisering hos patienter med reumatiska klaff-fel (mitralstenos) och förmaksflimmer (FF)
Dwight D Eisenhower Hjärtinfarkt i 1955 i Denver och påbörjar behandling med warfarin What was good for a war hero and the President of the United States must be good for all, despite being a rat poison
Monitorering av antikoagulationseffekt Prothrombin tid (Quick 1935) Protrombin och proconvertin (PP) (Owren 1951) Trombotest (TT) (Owren 1959) INR (från början av 80-talet)
FF och embolisering reumatisk hjärtsjukdom Embolisering - incidens: SR: 4,8% FF: 26,0% Embolisering-recidiv FF utan antikoagulation: 7,2% FF med antikoagulation: 5,2%
Antikoagulation inför elkonvertering Icke-randomiserad studie av antikoagulation inför elkonvertering (Otto Orning 1969) 0,8% embolisering hos antikoagulerade 5,3 % embolisering hos icke-antikoagulerade
Antikoagulation vid FF Från slutet av 50-talet till slutet av 80-talet Reumatisk hjärtsjukdom Inför och efter elkonvertering
Obesvarade frågor vid slutet av 80-talet Har antitrombotisk behandling någon emboliförebyggande effekt vid; Icke-valvulära FF? Hög eller låg risk patienter? Antikoagulationsbehandling eller trombocythämning vid FF? Permanent eller paroxysmalt FF?
AFASAK-1989
Warfarin vs placebo NNT stroke primärprofylax = 37 NNT stroke sekundärprofylax = 12
Warfarin vs placebo
Trombocythämning vs placebo
Warfarin vs trombocythämning
Förmaksflimmer Prevalens 1-2% av befolkningen 7% över 65 års ålder, 10% över 75 års ålder Ökar risken för stroke x 5 En av fem stroke pga obehandlat FF Emboliska FF stroke ger ofta större skada
Sverige anno 2012 Friberg & Bergfeldt 2013
AHA/ACC/ESC guidelines on AF - 2001
Nya behandlingsprinciper?
AHA/ACC/ESC guidelines on AF - 2006 Introduktion av CHADS 2 Mer stöd för antikoagulation och mindre stöd för trombocythämning
AHA/ACC/ESC guidelines on AF - 2006
AHA/ACC/ESC guidelines on AF 2006 forts.
ESC guidelines 2010 CHA 2 DS 2 VASc Bättre bedömning av lågriskindivider jmf CHADS 2 Blödningsbedömning HAS-BLED Lättare att fatta kliniska beslut Mer antikoagulation Trombocythämning på väg bort?
CHA 2 DS 2 VASc
Warfarins användningsområden Auricula årsrapport 2012
PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILATION ARE PRESENTLY UNDER-TREATED
Warfarin och FF i Sverige 2012 Friberg & Bergfeldt 2013
MANY PATIENTS WITH AF ARE POORLY CONTROLLED ON WARFARIN
Fråga 1 Time in Therapeutic Range (TTR) för INR ligger i Väst Europa på ca 65%. Hur är TTR i Sverige? A.Lägre än 60% B.60-65% C.65-70% D.70-75% E.>75%
Auricula årsrapport 2012 TTR Sverige 2012
Sverige anno 2012 Dess högre risk för stroke Mindre warfarin Mer ASA Friberg & Bergfeldt 2013
Sverige anno 2012 Dess högre risk för blödning Mindre warfarin Mer ASA Friberg & Bergfeldt 2013
New Oral Anticoagulant Drugs (NOAC) Dabigatran RE-LY -2009 Apixaban ARISTOTELE -2011 Rivaroxaban ROCKET AF -2011 Edoxaban ENGAGE AF-TIMI 48 -november 2013
Pharmacology of NOAC Target Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Vit K epoxide reductase Thrombin Factor Xa Factor Xa Oral bioavailability 99% 6-7% 60-80% 80% Half-life 40 h 14-17 h 5-9 h 9-13 h elderly Metabolism Cytochrome P450 80% renal 20% biliary 66% renal 33% biliary 8-15 h 25% renal 75% biliary Pradaxa Xarelto Eliquis Ansell, 2011 HTRS meeting
NOAC VS WARFARIN IN NON-VALVULAR ATRIAL FIBRILLATION RE-LY Trial Drug being compared Dabigatran (two doses) # subjects CHADS 2 (mean) 18,113 2.1 64% ROCKET-AF Rivaroxaban 14,264 3.5 58% ARISTOTLE Apixaban 18,201 2.1 62% All randomized; RE-LY unblinded All designed as non-inferiority trials Primary outcome was stroke or embolism All funded by drug manufacturer TTR (mean) NEJM 2009; 361: 1139 NEJM 2011; 365:883 NEJM 2011; 365:981
NOAC VS WARFARIN: STROKE RISK
NOAC VS WARFARIN: BLEEDING RISK
NOAC: MORTALITY
LESSONS FROM AF TRIALS WITH NOAC Main result: New agents at least as effective as warfarin, can be given without routine monitoring Other/unexpected findings: Reduction in intracranial bleeding Higher MI rates Higher rates of GI bleeding (active drug in lower intestine) Extracranial bleeding risk higher in older patients
ESC focused uppdate on AF-2012 Resultaten från studier med NOAC ändrar praxis NOAC jämställs i princip med warfarin
Warfarin farmakologi Hämmare av vitamin K-epoxireduktas Förhindrar terminal karboxylering och aktivering av koagulationsfaktorer II, VII, IX och X Variabel metabolisme Omfattande interaktionsproblematik Kräver monitorering Långsamt in- och utsättande effekt Motgift finns tillgänglig Vitamin K, färskfrusen plasma och PCC
NOAC farmakologi Trombin- (dabigatran) eller faktor X hämning Dosjustering vid nedsatt njurfunktion Kortare halveringstid Bekymmer kring reversering av blödning Inget monitoreringsbehov Hur blir det med läkemedelscompliance? Kostnad
Compliance (adherence) till läkemedel
Fråga 2 DU har förmaksflimmer och CHA 2 DS 2 VASc score på 1 (kvinna på 66 år). Vilken strokeförebyggande behandling väljer DU? A.Ingen B.Acetylsalisylsyra C.Warfarin D.Faktor Xa hämmare (apixaban, rivaroxaban) E.Trombinhämmare (dabigatran)
Fråga 3 DU har förmaksflimmer och CHA 2 DS 2 VASc score på 6 (76 årig man med tidigare stroke samt diabetes och hypertoni). Vilken strokeförebyggande behandling väljer DU? A.Ingen B.Acetylsalisylsyra C.Warfarin D.Faktor Xa hämmare (apixaban, rivaroxaban) E.Trombinhämmare (dabigatran)
Sammanfattning - warfarin Warfarin är gott dokumenterat, monitoreringssystem i världsklass (SE), men praktiskt lite besvärligt Det största problemet med warfarin är underutnyttjande vid FF Warfarin kommer alltid att finnas
Sammanfattning - NOAC NOAC är enkelt och användarvänligt NOAC är nytt och trots all relativt obeprövat Är NOAC lika effektivt som warfarin i Sverige? Högre TTR i Sverige än i studier Kommer NOAC compliance att bli sämre i real life?
Fråga 4 Hur tror du att användandet av NOAC kommer att ändras i Sverige under de närmsta 5 åren? A.Användandet minskar B.Användandet förblir ungefär som idag C.Användandet ökar
Konklusion Riskvärdera FF patienter enligt CHA 2 DS 2 VASc Använd EJ trombocythämning som strokeprofylax Det viktigaste är INTE VILKEN typ, men ATT patienten får antikoagulation vid FF och CHA 2 DS 2 VASc > 1 (stort underutnyttjande)
Slut!