Bromerade flamskyddsmedel En rapport i miljömedicin och epidemiologi av basgrupp 8
Inledning Året var 1973, då debatten om bromerade flamskyddsmedel först tog fart. Anledningen var förgiftningen och den påföljande nödslakten av tiotusentals kor, får och grisar sedan djurens foder av misstag blandats med PBB. Därefter följde upptäckter av ämnet i fisk och i urin hos barn som sovit med pyjamas impregnerade av PBB. Funderingar kring om pentabde kunde vara ett globalt miljögift väcktes i början av 80-talet och industrin började då övergå till octaoch decabde istället. Idag tillverkas inte bromerade flamskyddsmedel i Sverige, vilket är en följd av krav från bland annat svenska naturskyddsverket, räddningsverket och kemikalieinspektionen. Trots få studier som visar på negativa konsekvenser av bromerade flamskyddsmedel, skapar dess förekomst i naturen oro bland forskare, politiker och gemene man. I skrivande stund, den 14 november, kan man i Sveriges radios Ekot lyssna till resultaten av en färsk studie som de kallar den första heltäckande rapporten om miljösituationen i Östersjön och Västerhavet under rubriken nya gifter ersätter gamla. Rapporten har utarbetats av Sveriges tre marina forskningscentrum vid universiteten i Stockholm, Göteborg och Umeå på uppdrag av Naturvårdsverket. Anders Bignert, miljögiftsforskare på naturhistoriska riksmuseet säger i intervjun: De flamskyddsmedel som vi fortfarande ser öka i biologiska prov är till exempel HBCD där vi har en utveckling som inte är bra. Bromerade flamskyddsmedel har också hittats i sillgrissleägg på Stora Karlsö. Ämnena är mycket stabila och har ökat på ett oroväckande sätt, enligt rapporten. Bignert kommenterar: Det innebär att de ackumuleras i de tidsserier vi tittar på, till exempel i sillgrissleägg. Det är naturligtvis inte alls bra. Oavsett hur giftiga de är vill man ju inte ha höga halter av ämnen som människan har producerat. Det strider också mot våra miljömål (9). Med bakgrund mot dessa trender har vi skrivit ihop ett teoretiskt material och även skapat en epidemiologisk studie som vi skulle finna stort värde av om en sådan var möjlig att genomföra. Bakgrund Flamskyddsmedel används för att försvåra antändningen av ett material eller minska spridningen av brand. Bromerade flamskyddsmedel anses ofta vara de effektivaste (6) Ämnet finns tillsatt i många produkter vi importerar, t.ex. textilier till bil-, båt- och flygplansklädsel, och i elektriska och elektroniska prylar som sladdar, datorer och hushållsmaskiner. Man importerar också en hel del bromerade flamskyddsmedel till industrin, 2005 importerade man 200 ton bromerade flamskyddsmedel som råvara (1). Ett tredje sätt bromerade flamskyddsmedel kommer in i Sverige är som tillsats i plast- och gummiråvara (6).
Omsättning av alla bromerade flamskyddsmedel Flamskyddsmedel kan vara antingen reaktiva, då förenas de kemiskt med materialet som ska flamskyddas, eller additiva, då blandas de med materialet utan att vara kemiskt förenade. Additiva ämnen sitter lösare bundna till materialet och läcker därför lättare ut vid användning av materialet eller då det blir avfall. Bromerade flamskyddsmedel är effektiva. Ganska små mängder behövs för att få ett högt flamskydd (2). När material som har flamskyddats med ett bromerat flamskyddsmedel brinner bildas radikaler som reagerar med bromets radikaler. På så vis fungerar bromet som en inhibitor och branden hindras i ett tidigt skede (6). Det finns ungefär 70 olika bromerade flamskyddsmedel som har olika kemiska egenskaper (1). Man här väldigt olika kunskap om dem. De vanligaste bromerade flamskyddsmedlen är tetrabrombisfenol-a (TBBPA), polybromdifenyleter (PBDE), hexabromcyklododekan (HBCDD) och polybromerade bifenyler (PBB) (4). TBBPA förekommer mest i en viss sorts plast, epoxiplaster, som finns i datorhöljen. Man använder det också i kretskort. PBDE är en grupp ämnen där penta-, okta och dekabrom- Generell strukturformel för PBDE difenyletrer ingår. De har olika antal brommolekyler i stukturen. Alla tre är svåra att bryta ned och persistenta, men bioackumulationen och toxiciteten skiljer sig åt. Dekabromdifenyleter är den vanligaste av de tre, den är också fullständigt bromerad (3). De olika formerna av PBDE används bl.a. i textilier, möbelstoppning och olika slags plaster (6). HBCDD används som tillsats i expanderad polystyrenplast (skumplast eller frigolit). PBB är uppbyggd som PCB:er, men istället för kloratomer har de bromatomer. Det var det första bromerade flamskyddsmedlet, men förekommer inte alls lika mycket nu för tiden. I Sverige importeras det inte som råvara men förekommer i en del elektrisk och elektronisk utrustning som importeras från Sydostasien (4). Omsättning av bromerade flamskyddsmedel i kemiska produkter 1994-2005
Källa: Produktregistret, KemI. 2005 års uppgifter är preliminära. Diagrammet visar de vanligaste bromerade flamskyddsmedlen. Det finns lagstiftning som reglerar användningen av vissa polybromerade difenyletrar (PBDE). Förekomst i miljön I början av 1980-talet upptäcktes bromerade flamskyddsmedel i miljön och svenska miljöforskare har sedan dess följt spridningen av dem. Nivåerna av tetra- och penta-bde i Östersjön har börjat sjunka sedan mitten av 1980-talet medan nivåerna hos sötvattenfisk (gädda) är oförändrade sedan början av 1980-talet. Tidstrenden i bröstmjölk hos människor visar däremot att halterna ökar med en dubblering vart femte år. Resultaten pekar på att exponeringssituationen för bromerade flamskyddsmedel kan vara olika i Östersjön, i sötvattenekosystem och hos människor (2). Utsläpp av bromerade flamskyddsmedel anses kunna ske dels vid produktion och förädling, dels vid användning av produkter med flamskyddsmedel och dels vid destruktion av produkterna. De bromerade flamskyddsmedlen är långlivade och kan spridas långt via luften och även anrikas i djur (speciellt i fettrik vävnad). Människor exponeras på så sätt via födan och luften. Till exempel PDBE:er har påträffat på mycket spridda platser på jordklotet, t.ex. i sediment i Stilla haven, i sillgrissleägg på Spetsbergen, i sälar på Arktis och i människor i Sverige (5). Läckage av bromerade flamskyddsmedel från färdiga produkter kan ske under hela produktens liv genom förångning och förlust av partiklar (6). När produkter med bromerade flamskyddsmedel förbränns bildas en hel del toxiska dioxiner och furaner. Det verkar som att låg-bromerade flamskyddsmedel ger upphov till mer dioxiner än hög-bromerade gör. Man har även sett PDBE:er i slam från reningsverk (5). Penta-BDE är klassificerad som miljöfarligt och hälsoskadligt. Det finns risk för allvarliga hälsoskador vid långvarig exponering genom hudkontakt och förtäring och kan skada barn under spädbarnsperioden. Man har upptäckt penta-bde i bröstmjölk hos svenska kvinnor. Dessutom är penta-bde klassificerat som mycket giftigt för vattenlevande organismer och kan orsaka skadliga långtidseffekter i miljön (1). Även i blodplasma har man funnit bromerade flamskyddsmedel, dock i mycket små mängder. Bromerade flamskyddsmedel jämförs ofta med PCB, både när det gäller miljöproblem och
hälsorisker för människor. Även om halterna av bromerade flamskyddsmedel ökar i människans bröstmjölk är nivån av PBDE mycket lägre än nivån av PCB. Likadant är det med halterna i blodprover både när det gäller den allmänna populationen och yrkesmässigt exponerade personer (2). Nedbrytning Nedbrytningen tar lång tid och sker normalt i flera steg. Hög-bromerade flamskyddsmedel bryts först ned till låg-bromerade. På laboratorium har man sett att UV-strålning kan bryta ned vissa bromerade flamskyddsmedel, t.ex. PBDE:er, men huruvida det förekommer i miljön vet man inte (5). Bioackumulering Ju mer bromerad en kongen är desto mer binder den till partiklar i luften. Det betyder att den kommer att transporteras mindre i luften än lägre bromerade kongener. Därmed kommer den globalt sett vara mindre tillgänglig för biota, såsom fisk och andra organismer. När t.ex. PBDE nått fisken påverkas koncentrationen av andra faktorer såsom biotillgänglighet (5). Toxiska effekter av bromerade flamskyddsmedel Oron över potentiell toxicitet beror på två saker: De höga produktionsnivåerna (speciellt vad gäller PBDE)(8) Den strukturella likheten med andra välkända miljögifter som PCB(7) Data på toxicitet rörande människor är mycket sällsynta. En hel del studier har gjorts på djurmodeller men flera av reviewförfattarna anser dock att även denna data är bristfällig. Oklarhet råder också kring hur väl dessa laboratorieundersökningar speglar verkligheten, då bromerade flamskyddsmedel vid förbränning (speciellt vad gäller PBDE) tros kunna ge upphov till ännu giftigare substanser som dioxin.(7) PBDE : Fyra epidemiologiska studier har utförts på arbetsplatser där bromerade flamskyddsmedel (PBDE) använts. En ökad prevalens av primär hypotyroidism samt en betydande reduktion av konduktionshastigheten i sensoriska och motoriska neuron hittades. De skadliga effekterna kunde dock inte kopplas direkt till exponeringen.(3) Penta BDE Toxiska effekter på neurologisk utveckling (från 0,6 mg/kg kroppsvikt) samt, vid något högre doser, på tyroideahormonnivåer hos råttor och möss. Neurotoxiciteten tros kunna kopplas till störd reglering av tyroideahormon under kritiska utvecklingsstadier samt till en direkt påverkan på signaltransduktion i hjärnan.(7) Rubbning av tyroideahormon beror på att penta BDE-metaboliter binder TTR [thyroxin transporting protein] samt att de uppreglerar fas II enzymet UDP-glutationtransferas med påföljande snabbare metabolisering av thyroxin.(3) En LOAEL [lowest observed adverse effect level] på 0,6 0,8 mg/kg kroppsvikt rekommenderas grundat befarad neurotoxicitet hos människor.(7)
Deca BDE Påverkan på tyroidea-, lever- och njurmorfologi hos vuxna råttor (från 80 mg/kg kroppsvikt) i form av tyroideahyperplasi, leverförstorning respektive hyalin degeneration. Deca PBE är den enda PBDE som testats för carcinogen effekt. En ökad incidens av leveradenom, levercarcinom samt pankreasadenom sågs hos möss och råttor vid mycket höga doser (över 1200 mg/kg kroppsvikt/dag). På grund av de höga doserna är man mycket tveksam till om detta är tillräckligt för att klassificera deca PBE som ett mänskligt carcinogen, något som det till dags datum inte är.(7) Octa BDE Morfologiska effekter på levern sågs hos vuxna råttor vid nivåer på 10 mg/kg kroppsvikt. Högre doser gav också effekter på tyroidea, njurar samt det hematologiska systemet. Fetal toxicitet och teratogenicitet har påvisats hos råttor och kaniner (från 2 mg/kg kroppsvikt). Detta manifesterades som låg födselsvikt, reducerad ossifikation, böjda revben samt ett mjukt skelett hos avkomman.(3) TBBPA: Dess toxicitet har i in vivo experiment visats vara låg och effekter har observerats endast i doser på g/kg kroppsvikt. En studie har dock visat påverkan på njurfunktionen hos råttor vid en dos på 250 mg/kg kroppsvikt. In vitro undersökningar har påvisat en immunosuppressiv effekt, högaffinitetsbindning till TTR samt bindning till erytrocyter. In vivo implikationerna av dessa data är oklara och ingen definitiv konklusion kan dras angående toxiciteten av HBCDD.(7) HBCDD: Effekter ses på levern samt på tyroideahormonnivåer (LOAEL 100 mg/kg kroppsvikt/dag). Levern förstorades och lipidinfiltration observerades. Rubbade tyroideahormonnivåer sågs vid samma dos som för leverförstorningen. Vid högre nivåer utvecklades också tyroideahyperplasi. En studie har påvisat effekter på beteendemönstret hos musungar redan vid 0,9 mg/kg kroppsvikt något som kan indikera ett teratogent/neurotoxiskt potential. Utförliga data saknas dock.(7) PBB: Då PBB är identiska med PCB förutom halogenkomponenten kan de binda och aktivera Ah-receptorn. Hos råttor ger upprepade låga doser upphov till leverförstorning samt thymusatrofi. PBB har också visats aktivera en rad oxiderande mikrosomala leverenzymer. Hos råttor och grisar ses minskade serumnivåer av tyroxin, vitamin A samt av steroidhormoner. Negativa effekter på reproduktion samt ett carcinogent potential har påvisats hos möss och råttor (NOAEL [no observable adverse effect level] 0,15 mg/kg kroppsvikt/dag). Nedsatt livsduglighet hos avkomman samt ökad incidens av levercarcinom hittades. PBB har inte visats kunna orsaka mutationer utan man tror istället att cancern orsakas av en epigenetisk mekanism. Data angående effekter på människor är också här mycket bristfälliga. En epidemiologisk studie har påvisat diffusa neurologiska och muskuloskeletala symtom. Dock fann man inget dos-respons samband. Baserat på carcinogeniciteten hos försöksdjur har man föreslagit ett TDI [tolerable daily intake] på 0,15 µg/kg kroppsvikt för människor.(7)
Källor: 1. Kemikalieinspektionens hemsida: http://www.kemi.se/templates/priopage.aspx?id=4090 2. http://www.folkhalsoguiden.se/informationsmaterial.aspx?id=1217 3. Darnerud, PO et al. Polybrominated Diphenyl Ethers: Occurrence, Dietary Exposure, and Toxicology. Environmental Health Perspectives 109, supplement 1 (mars 2001) 49-68. 4. Kemi, Rapport Nr 3/06 Hexabromcyklododekan (HBCDD) och Tetrabrombisfenol-A (TBBPA), http://www.kemi.se/upload/trycksaker/pdf/rapporter/rapport3_06.pdf 5. Naturvårdsverket, Redovisning från nationell miljöövervakning 2002, Polybromerade difenyletrar I fisk och sediment, http://www.naturvardsverket.se/upload/02_tillstandet_i_miljon/miljoovervakning/rapporter/sotv atten/wsp_pbde.pdf 6. Kemi, Rapport Nr 4/03, Bromerade flamskyddsmedel förutsättningar för ett nationellt förbud, rapport från ett regeringsuppdrag http://www.kemi.se/upload/trycksaker/pdf/rapporter/rapport4_03.pdf 7. Darnerud, PO. Toxic effects of brominated flame retardants in man and in wildlife. Environmental International 29 (2003) 841-853. 8. Birnbaum, LS et al. Brominated Flame Retardants: Cause for Concern? Environmental Health Perspectives 112, nummer 1 (januari 2004) 9-17. 9. Ekot, 17.45, den 14 november 2007.
Epidemipologisk studiedesign Syfte och hypotes I ett antal studier talas det om höga nivåer av PBDE i modersmölk (1,2,3), men huruvida det skulle vara skadligt för barnet som ammas är inte utrett. Dock nämns det som en potentiell framtida risk med tanke på ständigt ökande nivåer i mänsklig vävnad (3). Vår hypotes är således att en för modern ökad halt av pentabde i bröstmjölk ger under amning en negativ påverkan på barnets inlärnings- och koncentrationsförmåga. I dagsläget finns inga gränsvärden och heller inga känsliga grupper definierade för någon form av bromerade flamskyddsmedel (5), vilket ytterligare motiverar studiens syfte. Studietyp Vi väljer att genomföra en prospektiv kohortstudie då detta är det enda möjliga studietyp som kan ge oss den information vi behöver för att kunna besvara vår frågeställning, trots en längre studietid och troligen en högre kostnad. Exponeringen föregår manifestationen av symtom, samt att det är svårt att härleda ett specifikt fall till exponeringen för bromerade flamskyddsmedel vilket motiverar valet av studie. Man kan även studera olika utfall av exponeringen samtidigt, vilket vi finner lämpligt. Någon tvärsnittstudie gör vi inte för att vi inte kan studera några kausala samband utifrån en sådan studie. Fall-kontrollstudie gör vi inte heller eftersom det ej finns några registrerade retrospektiva data att använda sig av. Studiebas Eftersom man hittills inte har kunnat hitta några samband mellan exponeringen av ammande mammor för pentabde och koncentrationssvårigheter hos deras barn, utan CNS-påverkan har konstaterats endast hos råttor och möss (1), vill vi genomföra vår studie där ammande mammor utsätts för höga nivåer av pentabde. På så sätt tror vi att vi kommer att ha större chans att hitta ett sådant samband. Vår studiebas kommer att bestå av 4500 ammande mammor i åldrarna 20-40 år som jobbar med återvinning av datorer i X-köping och som exponeras för höga nivåer pentabde. Åldersintervallet kan motiveras med att det ej fastställts vilken inverkan åldern har på nivån pentabde i bröstmjölk. Något samband har inte heller setts vad gäller tidigare amningsperioder och nivåerna i bröstmjölk (8) varför vi väljer att inkludera samtliga gravida, oberoende av tidigare graviditeter. Ett stort antal deltagare minimerar slumpmässigheten, ger snävare konfidensintervall och därmed säkrare skattning. Vi väljer en stor studiebas, eftersom vi inte vet hur många, eller vilken typ av fall som kommer inträffa. Exklusionskriterier är rökning, alkohol eller andra droger under graviditeten och diagnosticerat mentalt handikapp hos någon förälder. pentabde i bröstmjölk korrelerar positivt med moderns rökvanor och BMI(9). Inklusionskriterier är att modern uppvisar a,b,c mikrogram/ml pentabde i bröstmjölken (vi delar alltså upp gruppen i tre subgrupper), att förlossningen skett komplikationsfritt, att mamman ammar kontinuerligt under minst 6 månader. Mamman skall vara folkbokförd i det aktuella området.
Kontrollgrupp Kontrollgruppen är en extern jämförelsegrupp som utgörs av samma antal ammande mammor i ett liknande område, samt att de liknar den exponerande gruppen förutom arbetssituationen och exponeringen av pentabde. Viss basexponering är dock tänkbar (5). De skall dock uppvisa lägre nivåer pentabde i bröstmjölk vid samtliga mätningar. Metod Vi kommer att mäta koncentrationer av bromerade flamskyddsmedel och främst pentabde i mjölken hos den exponerade gruppen en gång i månaden under amningsperioden. För de som ammar mer än 6 månader mäter vi ytterligare en gång. Detta ger totalt 7 mätningar. Kontrollgruppen behandlas på liknande vis. Vi kommer att följa barnen till dessa grupper under 10 års tid för att senare kunna jämföra grupperna med varandra. Vi genomför mätningarna, dels av halten pentabde i bröstmjölk och barnens kognitiva förmåga och utveckling och IQ enligt standardiserade metoder med hög reliabilitet och sensitivitet. En tänkbar källa till felklassificering är låg precision, vilket vi till viss del motverkar genom de två ovan nämnda aspekterna. Precision och validitet För att vår studie ska ha en hög reliabilitet och slumpens inverkan ska vara liten väljer vi att studera ett stort antal mammor. Studiestorleken ger en högre precision i våra resultat. Vi redovisar vår precision i ett konfidensintervall där vi eftersträvar att få ett så snävt intervall som möjligt. Då har vi lyckats att minimera slumpmässiga fel. Den interna validiteten i vår studie påverkas av studiepopulation, observationsfel och confoundingfaktorer. Ett vanligt fel i epidemilogiska studier är valet av studiepopulation. Därför är det viktigt att mammorna som vi väljer att tillfråga har arbetat under tiden innan graviditeten. För att observationsfel ska minimeras använder vi oss av väl etablerade undersökningsmetoder. Identifikationen av fall måste i båda grupperna vara densamma. De confoundingfaktorer som kan öka eller minska utfallet måste tas i beräkning. Mammorna i den exponerade och den icke-exponerade gruppen får inte skilja gällande rökning, fysisk aktivitet, ålder, kost, utbildning, BMI och hereditet. Barn får i sig stor mängd via födan, främst i form av fisk(7),vilket man bör ta hänsyn till då de blir äldre. Husdamm är en källa till ackumulering hos små barn (<10 kg), varför dessa visar högre nivåer än sina föräldrar(6). Eftersom den svenska befolkningen exponeras av pentabde från fisk är det viktigt att kvinnorna i de båda grupperna exponeras av fisk i samma utsträckning. Detta ger en bra matchning mellan grupperna och confounding kan på så sätt undvikas. Då vi kommer att undersöka kvinnor i Sverige kan vår studie främst vara av kliniskt värde i Sverige. En effektmodifierare i studien är etniciteten hos mammorna och påverkar därför den externa validiteten.
Resultat och analys Vi jämför de värden, vad gäller nivå pentabde och barnets kognitiva utveckling och IQ som vi erhållit för att se om en statistisk signifikans föreligger. Utifrån mängden pentabde i mjölken av de exponerade mammorna kommer vi att stratifiera dem i olika grupper t ex i a mikrogram, b mikrogram, c mikrogram osv. Detta för att undvika non-differential missclassification(10), vilket kan vara fallet vid en mer eller mindre oundviklig exponering även för de oexponerade i form av ex. föda. Även utifrån graden av CNS-påverkan kommer vi att stratifiera barnen. Detta vill vi göra för att se om raten av CNS- påverkan i form av koncentrationssvårigheter, IQ och kognitiva utveckling är beroende av mängden pentabde i mjölken, dvs ökande CNS-påverkan med ökande mängd pentabde. Confoundingfaktorer Då vi rör oss i föga rekognoserad terräng och förväntar oss ett litet, kanske signifikant, positivt utslag är naturligtvis undanröjande av confounding av vikt; speciellt med hänsyn till studiens storlek och förmodade höga kostnad bör av kostnadseffektiva skäl tillräckliga resurser nedplöjas. Dataanalyser av olikheter i grupperna bör utföras, exempelvis baserat på ålder, kön, etnicitet, geografisk fördelning. De tidigare nämnda exkluderingskriterierna minskar visserligen risken för confounding även om de samtidigt förstör möjligheterna till att observera synergieffekter men ytterligare screening av tänkbara faktorer bör göras; exempel på sådana är mätning av dammnivåer innehållande pentabde (som barn intar i ökade mängder) i hemmen, intag av fisk, och naturligtvis extern exponering för andra agens än PentaBDE. Det är med svårt att skilja ut om eventuella skador orsakade av pentapde orsakas under amning och/eller embryologi- och/eller fosterutveckling, och studien bör designas så den i möjligaste mån skall kunna ge vägledning om hur det här kan förhålla sig. Prevention När och om no observed adverse effect level (NOAEL) för pentabde fastställts kan ett vetenskapligt baserat acceptabelt dagligt intag (ADI) beräknas för människor; denna studie syftar naturligtvis i förlängningen till att kunna bestämma dessa värden. Graden och metoder för prevention genom att minska exponeringen för högriskgrupper och graden av prevention genom att minska bioackumulation och generell exponering kan först därefter på ett effektivt och sanningsnära sätt debatteras och bestämmas. Det är dock rimligt att tänka sig att NOAEL för andra ekologiska toppkonsumenter än människa kommer uppnås vid en immission som ligger under den immission som ger ADI för människan (inte nödvändigtvis för att dessa skulle ha lägre ADI, men vara högexponerade via solitärt födoval etcetera); och detta kommer antagligen att styra acceptabel emission och graden av nödvändig prevention av bioackumulering.
Källor: 1. Darnerud et al. Polybrominated diphenyl ethers: occurrence, dietary exposure, and toxicology. Environ Health Perspect. 2001 Mar;109 2. Darnerud et al. Toxic effects of brominated flame retardants in man and in wildlife, Environment International 29 2003, 841 853. 3. Lind et al Polybrominated diphenyl ethers in breast milk from Uppsala County, Sweden.Environ Res. 2003 Oct;93(2):186-94 4. de Wit et al. An overview of brominated flame retardants in the environment. Chemosphere. 2002 Feb;46(5):583-624 5. http://www.slv.se 6. Fischer D Children show highest levels of polybrominated diphenyl ethers in a California family of four: a case study. Inviron Health Perspect. 2006 Oct;114(10):1581-4. 7. Zuurbier M et al. Children's exposure to polybrominated diphenyl ethers. Acta Paediatr Suppl. 2006 Oct;95(453):65-70. 8. Schecter A et al. Polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) in U.S. mothers' milk. Environ. Health Perspect. 2003 Nov;111(14):1723-9 9. Darnerud PO et al. Polybrominated diphenyl ethers: occurrence, dietary exposure, and toxicology. Environ Health Perspect. 2001 Mar;109 Suppl 1:49-68.