BILAGA I BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

BILAGA I BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN INVIRASE 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En kapsel Invirase innehåller saquinavir mesylat motsvarande 200 mg saquinavir. 3. LÄKEMEDELSFORM Kapslar. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Invirase i kombination med antiretrovirala nukleosidanaloger är indicerat för behandling av HIV-1 infekterade vuxna patienter. (Se också avsnitt 4.4) 4.2 Dosering och administreringssätt Vuxna och barn över 16 år Den rekommenderade doseringen av Invirase vid kombinationsbehandling med nukleosidanaloger är 600 mg tre gånger dagligen. Dosen bör tas inom 2 timmar efter måltid. Rekommenderade doser av nukleosidanalogerna i kombinationsterapi kan återfinnas i produktinformationen för respektive produkt. För information om speciella patientgrupper se 4.4, Varningar och försiktighetsmått vid användning. Dosjustering Invirase vid kombinationsbehandling: Om biverkningar som kan antas vara orsakade av Invirase uppkommer så bör behandlingen avbrytas. Den lägsta rekommenderade dosen av Invirase är 600 mg 3 gånger dagligen. Nedsatt lever och/eller njurfunktion: För information om behandling vid nedsatt lever och njurfunktion se 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning. 4.3 Kontraindikationer Invirase är kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot saquinavir eller mot något av de övriga innehållsämnena i kapseln. Invirase är kontraindicerat till patienter som behandlas med terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt 4.5). 4

Invirase är kontraindicerat till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel vilka minskar plasma koncentrationen av saquinavir, t.ex. rifampicin, rifabutin eller nevirapin (se avsnitt 4.5). 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Patienterna bör informeras om att saquinavir ej är ett botemedel mot HIV infektion och att de kan fortsätta att förvärva sjukdomar associerade med framskriden HIV infektion, inklusive opportunistiska infektioner. Patienterna bör också informeras om att de kan få biverkningar förknippade med samtidig behandling med andra läkemedel såsom zalcitabin och zidovudin. Mot bakgrund av den begränsade och/eller varierande biotillgängligheten för Invirase, bör risken för underbehandling övervägas. Noggrant övervägande bör därför tas till hela anti-hiv medicineringen. Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning. Saquinavir har ej studerats på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Frånvaron av sådana studier gör att försiktighet bör iakttagas då saquinavirkoncentrationen i blod kan öka. Hos patienter med hepatit B eller C och/eller kronisk alkoholism i anamnesen finns rapporter om förvärrad leversjukdom och utveckling av portal hypertension efter att behandling med saquinavir påbörjats. Associerade symptom inkluderar gulsot, ascites, ödem, och i några fall esofagusvaricer. Flera av dessa patienter dog. Ett orsakssamband mellan saquinavir behandlingen och utveckling av portal hypertension har inte kunnat fastställas. Samtidig administrering av saquinavir och läkemedel som är kända att orsaka hepatotoxicitet skall undvikas till dessa patienter. Nedsatt njurfunktion: Utsöndring via njurarna sker endast i ringa omfattning. Saquinavir elimineras huvudsakligen genom metabolism och utsöndring via levern. Därför behövs ej någon dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion har ej studerats. Därför bör försiktighet iakttas vid saquinavir behandling av denna population. Patienter med kronisk diarré eller malabsorption: Information saknas avseende säkerhet och effekt av saquinavir på patienter med kronisk diarré eller malabsorption. Det är okänt om dessa patienter får subterapeutiska läkemedelskoncentrationer. Barn och äldre patienter: Säkerhet och effekt av saquinavir har ej fastställts hos HIV-infekterade barn (yngre än 16 år). Erfarenheten är begränsad för patienter äldre än 60 år. Laktosintolerans: Varje kapsel innehåller 63.3 mg laktos (vattenfri). Denna mängd är normalt otillräcklig för att inducera överkänslighetssymptom. Graviditet och amning: Se avsnitt 4.6. Patienter med hemofili: Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen avbrutits. Ett orsakssamband har anförts även om verkningsmekanismen ej klarlagts. Blödarsjuka patienter skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet. Diabetes mellitus och hyperglykemi: Nydebuterad diabetes mellitus, hyperglykemi eller exacerbation av diabetes mellitus har rapporterats hos patienter som behandlats med proteashämmare. I några av dessa fall var hyperglykemin allvarlig och i några fall också förenad med ketoacidos. Många patienter hade andra komplicerade sjukdomstillstånd varav en del behandlades med läkemedel som kan inducera diabetes mellitus eller hyperglykemi. 5

Interaktion med ritonavir: Plasma koncentrationerna av saquinavir ökar om det ges samtidigt med ritonavir (se avsnitt 4.5). I några fall har samtidig administrering av saquinavir och ritonavir givit allvarliga biverkningar, huvudsakligen diabetisk ketoacidos. Kombinationsbehandling med saquinavir och ritonavir skall därför ske med försiktighet. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Samtidig användning av saquinavir och zalcitabin och/eller zidovudin har studerats hos vuxna. Absorption, distribution och elimination av var och en av dessa läkemedel är oförändrad när de används tillsammans. Ranitidin: Intag av ranitidin och saquinavir tillsammans med föda ger ett ökat upptag av saquinavir, jämfört med om enbart saquinavir och föda intages. Detta leder till en ökning av AUC med 67 %. Denna ökning bedöms inte ha någon klinisk relevans och dosjustering av saquinavir är inte nödvändigt. Grapefruktjuice: Samtidigt intag av saquinavir och grapefruktjuice har i en singeldos studie på friska frivilliga resulterat i ett ökat upptag av saquinavir med 50 och 100 % med normalt utspädd respektive den dubbla koncentrationen av grapefruktjuice. Denna ökning bedöms inte ha någon klinisk relevans och dosjustering av saquinavir är inte nödvändigt. Indinavir: Samtidig administrering av indinavir (800 mg var 8:e timme) och singeldoser av saquinavir (600-1200 mg) resulterade i en ungefärlig femfaldig ökning av plasma AUC för saquinavir. En ökning av denna storleksordning förväntas inte påverka säkerhetsprofilen för saquinavir. Sålunda rekommenderas ingen dosjustering för saquinavir eller indinavir. Nelfinavir: Samtidig administrering av nelfinavir (750 mg tre gånger dagligen i 4 dagar) med en singeldos av 1200 mg saquinavir mjuka gelatin kapslar resulterade i en ungefärlig fyrafaldig ökning av saquinavirs AUC, emedan samtidig administrering av upprepade doser av saquinavir med singeldoser av nelfinavir endast resulterade i 18 % ökning av nelfinavirs exponering. Ökningen av saquinavirs exponering förväntas inte påverka säkerhetsprofilen för Invirase. Sålunda rekommenderas ingen dosjustering för saquinavir eller nelfinavir. Nevirapin: Samtidig administrering av nevirapin och saquinavir resulterade i en 24 % minskning av plasma AUC för saquinavir och ingen förändring av AUC för nevirapin. Ritonavir: Ritonavir hämmar i stor utsträckning metabolismen av saquinavir vilket ger markant ökade plasma koncentrationer av saquinavir. Jämfört med steady-state AUC och C max värden hos 114 patienter behandlade med saquinavir 600 mg tre gånger dagligen så gav kombinationsbehandlingen med saquinavir 400 mg två gånger dagligen och ritonavir 400 mg två gånger dagligen en minst 17- faldig ökning av AUC och minst 14-faldig ökning av C max värdet avseende plasma koncentrationer för saquinavir. Saquinavir förändrar inte farmakokinetiken för ritonavir efter singel eller upprepad oral dosering till friska frivilliga. Vid användning i kombinationsterapi är doser av antingen saquinavir eller ritonavir som överstiger 400 mg två gånger dagligen förenat med ett ökat antal biverkningar. (Se avsnitt 4.4). 6

Klaritromycin: Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) och saquinavir mjuka gelatin kapslar (1200 mg tre gånger dagligen) resulterade i en 1,8-faldig ökning av plasma AUC för saquinavir, en 45 % ökning av AUC för klaritromycin och en 24 % minskning av AUC för klaritromycins 14-OH metabolit. Ingen dosjustering av dessa båda läkemedel behövs när de ges samtidigt i studerade doser. Ej rekommenderade kombinationer: Rifampicin (600 mg en gång dagligen) har visats sänka plasmakoncentrationen av saquinavir med 80%. Eftersom detta kan resultera i subterapeutiska koncentrationer av saquinavir bör ej rifampicin ges samtidigt med saquinavir. Rifabutin reducerade plasmakoncentrationen av saquinavir med 40%. Andra läkemedel som inducerar CYP3A4 (t ex fenobarbital, fenytoin, dexametason, karbamazepin) kan också reducera plasmakoncentrationen av saquinavir. Om behandling med denna typ av läkemedel är nödvändig bör läkaren överväga att använda alternativ till patienter som får Invirase. Samtidig administrering av terfenadin och saquinavir ger en ökning av terfenadins plasma exponering (AUC), förenat med en förlängning av QTc intervallet. Terfenadin är därför kontraindicerat till patienter som behandlas med saquinavir (se avsnitt 4.3). Kombinationer där försiktighet rekommenderas: Samtidig användning av ketokonazol (200 mg en gång dagligen) och saquinavir orsakade en 1,5-faldig ökning av plasmakoncentrationen av saquinavir, utan någon ökning av eliminationshalveringstiden eller någon förändring av absorptionshastigheten. Ketokonazols farmakokinetik påverkas ej av samtidig administrering av saquinavir vid en dos av 600 mg tre gånger dagligen. Ingen dosjustering krävs när de två substanserna administreras samtidigt i studerade doser. En liknande ökning av plasmakoncentrationen av saquinavir kan inträffa vid kombination med andra hämmare av isoenzymet CYP3A4, såsom flukonazol, itrakonazol och mikonazol. Andra möjliga interaktioner: Kombinationsbehandling med astemizol eller cisaprid med läkemedel som är kända att vara potenta hämmare av CYP3A (t ex ketokonazol, itrakonazol etc) kan leda till förhöjda plasmakoncentrationer av astemizol eller cisaprid. Data saknas från farmakokinetiska interaktionsstudier med Invirase och astemizol eller cisaprid och trots att saquinavir inte är en potent hämmare av CYP3A, bör läkare använda alternativ till astemizol eller cisaprid (se avsnitt 4.3). Andra substrat till CYP3A4 (t ex kalciumantagonister, takrolimus, dapson, kinidin, triazolam, midazolam) kan få förhöjda plasmakoncentrationer när de ges tillsammans med saquinavir; därför bör patienter följas noggrant avseende biverkningar för dessa läkemedel. Det är okänt huruvida läkemedel som minskar tiden för passage genom magtarmkanalen (t ex metoklopramid och cisaprid) kan ge lägre plasmakoncentrationer för saquinavir. 4.6 Användning under graviditet och amning Graviditet: I experimentella djurstudier har man ej kunnat påvisa direkta eller indirekta skadliga effekter på utvecklingen av embryo eller foster, under dräktighetsperioden och på peri-postnatal utveckling. Klinisk erfarenhet på gravida saknas. Tills ytterligare data finns tillgängliga bör saquinavir ges till gravida kvinnor endast efter noggrant övervägande. Amning: Djur och humanstudier som kan belysa huruvida saquinavir passerar över i modersmjölk saknas. Risken för biverkningar från saquinavir på ammande barn kan ej bedömas och därför instrueras mödrar att sluta amma under saquinavirbehandling. Medicinsk expertis rekommenderar att HIV-infekterade mödrar ej ammar sina barn överhuvudtaget för att undvika HIV överföring. 4.7 Effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Det är inte känt om saquinavir påverkar förmågan att köra bil och att använda maskiner. 7

4.8 Biverkningar När Invirase ges i kombination med zalcitabin och/eller zidovudin förändras eller förstärks inte biverkningsprofilen för dessa läkemedel. Vid kombinationsbehandling med zalcitabin, zidovudin eller andra läkemedel hänvisas till respektive produktresuméer/fass-texter för dessa läkemedel. De vanligaste rapporterade biverkningarna hos patienter som fått Invirase (exklusive de biverkningar med känd association till zidovudin och zalcitabin när dessa används i kombinationer) var diarré, obehag från buken och illamående. Följande biverkningsbeskrivning baseras på en pivotal studie där monoterapi med saquinavir studerades (n=327). Biverkningar (milda, måttliga och allvarliga) som förekom i >2% och som prövarna ansåg som åtminstone möjligen relaterade till saquinavir har medtagits. Hud: hudutslag (5%), klåda (3%) Centrala och perifera nervsystemet: huvudvärk (8%), perifer neuropati (8%), domningar i extremiteterna (6%), parestesi (5%), yrsel (2%) Gastrointestinala: diarré (17%), illamående (8%), sår i kindslemhinna (6%), obehag i buken (4%), kräkningar (3%), buksmärtor (3%), flatulens (2%) Allmänna: trötthet (4%), asteni (2%), feber (2%) Muskuloskeletala: smärta (3%) Andra biverkningar Allvarliga biverkningar åtminstone möjligen relaterade till användningen av saquinavir som rapporterats i kliniska studier är: Förvirring, ataxi och svaghet; akut myeloblastisk leukemi; hemolytisk anemi; självmordsförsök; Stevens-Johnson syndrom; allvarlig hudreaktion associerad med leverpåverkan; trombocytopeni med intrakranial blödning; exacerbation av kronisk leversjukdom med grad IV förhöjd leverfunktions test, gulsot, ascites; feber; hudblåsor och polyartrit; njursten; pankreatit; intestinal obstruktion; portal hypertension; och perifer vasokonstriktion. Dessa biverkningar rapporterades från en databas med > 6000 patienter; av vilka fler än 100 hade behandlats med saquinavir i > 2 år. Patienterna fick saquinavir antingen som monoterapi eller i kombination med en rad olika antiretrovirala läkemedel (nukleosidanaloger, icke-nukleosidhämmare av omvänt transkriptas och proteashämmare). Allvarliga och icke allvarliga biverkningar från spontan rapporteringen av biverkningar efter marknadföringen, för vilka ett möjligt samband med saquinavir inte kan uteslutas och som inte omnämnts ovan är: myalgi, sömninghet, depression, kramper, oro, allergiska reaktioner, hepatit, diabetes mellitus och onormal njurfunktion. Avvikande laboratorievärden. 8

De vanligast förekommande förändringarna i laboratorievärden som noterades vid behandling med saquinavir innehållande regimer var förhöjda CK värden, minskning eller ökning av glukoskoncentrationen i blod, förhöjda transaminasvärden och neutropeni. 4.9 Överdosering En patient överskred den rekommenderade dygnsdosen saquinavir (1800 mg per dygn) genom att ta 8000 mg vid ett tillfälle. Denna patient behandlades genom induktion av kräkning inom två timmar efter intag av överdosen. Patienten fick ej några toxiska symptom. I en explorativ liten studie, gavs perorala doser saquinavir 3600 mg per dygn ej upphov till ökad toxicitet under de första 16 behandlingsveckorna. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Terapeutisk klassifikation: Virushämmande medel, ATC kod J05A E01. Verkningsmekanism: HIV-proteinas utför specifika klyvningar av virala prekursorproteiner i infekterade celler, som ett nödvändigt steg i bildandet av fullt utvecklade, infektiösa viruspartiklar. Dessa virala prekursorproteiner innehåller klyvningsställen som endast känns igen av HIV, och nära besläktade, virala proteinaser. Saquinavir har utformats som en peptidliknande strukturell kopia av ett sådant klyvningsställe. Som ett resultat av detta, passar saquinavir väl in i de aktiva bindningsställena på HIV-1 och HIV-2 proteinas, och fungerar in vitro som en potent och selektiv hämmare, med ungefär 50 000 gånger lägre affinitet för humana proteinaser. Till skillnad från nukleosidanaloger (zidovudin etc), verkar saquinavir direkt på sitt virala målenzym. Detta möjliggör även antiviral aktivitet i vilande celler. Saquinavir kräver ej metabolisk aktivering. Saquinavir är aktiv vid nanomolära koncentrationer i lymfoblastoid- och monocytlinjer och i primära kulturer av lymfocyter och monocyter infekterade med laboratoriestammar eller kliniska isolat av HIV- 1. Försök med cellkulturer visar att saquinavir ger en additiv eller synergistisk antiviral effekt mot HIV- 1 i dubbel- och trippelkombination med olika hämmare av omvänt transkriptas (inklusive zidovudin, zalcitabin, didanosin) utan ökad cytotoxicitet. Farmakodynamisk effekt: Saquinavirs effekter i kombination med zalcitabin och zidovudin på biologiska markörer (CD4 cell antal och plasma RNA) studerades hos HIV-1 infekterade patienter. I en studie (NV14256) på patienter som tidigare behandlats med zidovudin (CD4 50 300 celler/mm 3 ) förlängde kombinationen av saquinavir och zalcitabin jämfört med zalcitabin monoterapi, tiden till AIDS-relatererad sjukdom eller död. Kombinationsbehandlingen reducerade risken för att patienten skulle få en AIDS-relatererad sjukdom eller dö med 53%. För enbart död reducerade kombinationen risken med 72%. Detta motsvarar en minskning av AIDS-relatererad sjukdom eller död från 29.4% till 16.0% under 18 månader. För enbart död skedde en minskning från 8.6% till 4.1% under 18 månader. I de tre behandlingsgrupperna var medianbehandlingstiden 11 till 13 månader och medianuppföljningen var 17 månader. I denna studie var median CD4 talet i alla försöksarmar 156-176 celler/mm 3 vid inklusionen. Medelförändringen under 16 veckor (DAVG16) i förhållande till ingångsvärden var för saquinavir plus zalcitabin +26 celler/mm 3 avseende CD4 tal och -0.6 log 10 RNA kopior/ml plasma avseende plasma HIV-RNA. Den högsta medelvärdesökningen för CD4 talen var 47 celler/mm 3 vid vecka 16. Den största medelvärdesminskningen av plasma RNA var 0.7 log 10 RNA kopior/ml plasma vecka 12. 9

Studie SV 14604 är en randomiserad, multicenter, dubbelblind fas III parallell studie med zidovudin + zalcitabin, vs saquinavir + zidovudin, vs saquinavir + zidovudin + zalcitabin, till obehandlade/minimalt behandlade HIV infekterade patienter. En fjärde behandlingsarm med zidovudin i monoterapi avbröts; patienter som från början stått på zidovudin monoterapi överfördes till saquinavir + zidovudin + zalcitabin och fick bilda en fördröjd trippelterapigrupp. Totalt behandlades 3485 patienter med uppföljningsdata ( intention to treat population). Median basvärdet för CD4 tal för samtliga 3 behandlingsarmar var 199-204 celler/mm 3 och median basvnivån för HIV RNA var 5,0-5,1 log 10 kopior/ml. Median durationen för behandlingen var ungefär 14 månader och median durationen ungefär 17 månader för uppföljning av AIDS definierade händelser och död. Progression till första AIDS definierad händelse eller död var signifikant lägre för patienter som behandlats med saquinavir + zidovudin + zalcitabin med 76 första AIDS definierad händelse/död, jämfört med 142 händelser för zidovudin + zalcitabin (p=0.0001). En explorativ jämförelse av initial behandling med saquinavir + zidovudin + zalcitabin jämfört med den fördröjda trippelterapigruppen visade överlägsenhet för initial trippelterapin som inkluderade saquinavir med 76 AIDS definierade händelser eller död jämfört med 116 för de patienter som initialt fick zidovudin som monoterapi följt av den fördröjda trippelterapiregimen (p=0.001). Patienter som fick trippelterapi hade en större ökning av CD4 tal, med en median peak ökning från basvärdet med 71 celler/mm 3 jämfört med median peak ökning med 40 celler/mm 3 för zidovudin + zalcitabin. På samma sätt var reduktionen av HIV RNA större för trippelterapi med -1.5 log 10 kopior/ml median peak ändring från basvärdet jämfört med -1.1 log 10 kopior/ml median peak ändring från basvärdet för zidovudin + zalcitabin. Statistisk signifikans uppnåddes för både CD4 tal och HIV RNA efter 48 veckor vid jämförelse mellan trippelterapi armen och zidovudin + zalcitabin (p=0.0001). Antiviral aktivitet har inte påvisats och monoterapi rekommenderas därför inte. Potential för resistens och korsresistens för saquinavir: Resistens: HIV isolat med nedsatt känslighet mot saquinavir har selekterats in vitro efter omfattande exponering för ökande koncentrationer av saquinavir. Analys av proteas aminosyrasekvensen i dessa isolat visar substitution vid position 48 (glycin mot valin = G48V) och 90 (leucin mot metionin = L90M). Ändringar av virus känslighet mot läkemedel i kultur (= fenotyp resistens ) eller i proteas aminosyrasekvens (= genotyp resistens ) har undersökts i kliniska prövningar. Två huvudsakliga virala proteas mutationer (L90M eller G48V, den förstnämnda är vanligast och en kombination är sällsynt) har identifierats i resistenta isolat från saquinavir behandlade patienter. Incidensen av genotypisk resistens var 38 % (15 av 39 patienter) i en grupp fas I/II-patienter som behandlades under ett år med en kombination av nukleosidanaloger (zalcitabin och/eller zidovudin). Den kliniska betydelsen av fenotypa eller genotypa förändringar som uppstår vid saquinavir behandling har inte fastställts. Korsresistens till andra antiretrovirala medel: Korsresistens mellan saquinavir och hämmare av omvänt transkriptas är osannolik på grund av olika målenzym. HIV isolat resistenta mot zidovudin är känsliga för saquinavir och HIV isolat resistenta mot saquinavir är känsliga för zidovudin. Vid behandling med saquinavir har mutationsmönstret hitintills varit typiskt och entydigt. 10

Undersökningar med avseende på korsresistens pågår. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption och biotillgänglighet hos vuxna och effekt av födointag: Hos friska försökspersoner ökade absorptionsgraden (angiven som AUC) efter en 600 mg oral dos saquinavir från 24 ng.h/ml (CV 33%) till 161 ng.h/ml (CV 35%) när dosen gavs under fasta jämfört med när den gavs tillsammans med en kraftig frukost (48 g protein, 60 g kolhydrater, 57 g fett; 1006 kcal). Närvaro av föda ökade tid till maximal koncentration, från 2,4 timmar till 3,8 timmar och ökade medelvärdet för maximal plasmakoncentration (C max) från 3,0 till 35,5 ng/ml. Effekten av föda kvarstår i upp till 2 timmar. Därför bör Invirase tas inom 2 timmar efter en måltid. Absoluta biotillgängligheten var i genomsnitt 4% (CV 73%, spridning mellan 1% och 9%) i en undersökning omfattande 8 friska frivilliga som erhöll en singeldos 600 mg (3x200 mg) saquinavir efter en kraftig frukost. Orsaken till den låga biotillgängligheten bedöms vara en kombination av ofullständig absorption och uttalad första passage metabolism. Den stora ökningen av biotillgängligheten som uppkommer vid samtidig administrering med föda kan endast delvis förklaras av förändrat ph i magsäcken. Efter upprepad peroral behandling (25-600 mg tre gånger dagligen) i närvaro av föda var exponeringsökningen (50-faldig) större än direkt proportionell mot dosökningen (24-faldig). Efter upprepad dosering (600 mg tre gånger dagligen) till HIV-infekterade patienter (n=29) var plasma AUC vid steady state 2.5 gånger (95% CI 1.6 till 3.8) större än vad som noterats vid engångsdos. HIV-infekterade patienter som erhöll 600 mg saquinavir tre gånger dagligen med instruktion att ta saquinavir i samband med måltid eller med ett kraftigt mellanmål erhöll maximala plasmakoncentrationer (C max) och AUC värden som var ungefär dubbelt så höga jämfört med friska frivilliga som erhöll samma behandling (se nedan). 11

Medelvärden (%CV) AUC och C max hos patienter och friska frivilliga AUC8 (dos intervall) ng.h/ml C max ng/ml Friska frivilliga (n=6) 359.0 (46) 90.39 (49) Patienter (n=113) 757.2 (84) 253.3 (99) Distribution hos vuxna: Saquinavir fördelar sig i stor omfattning till vävnader. Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady-state efter intravenös administrering av en 12 mg dos saquinavir var 700 l (CV 39%). Saquinavir uppvisar hög proteinbindningsgrad (ca 98%), vilken är oberoende av serumkoncentrationen inom intervallet 15-700 ng/ml. Koncentrationen av saquinavir i cerebrospinalvätskan från 2 patienter som behandlats med Invirase 600 mg tre gånger dagligen var negligerbar jämfört med motsvarande plasmakoncentrationer. Metabolism och elimination hos vuxna: In vitro studier med humana levermikrosomer har visat att metabolismen av saquinavir är P450-medierad via det specifika isoenzymet, CYP3A4, som ansvarar för mer än 90% av den hepatiska metabolismen. In vitro studier har visat att saquinavir metaboliseras snabbt till en rad mono- och dihydroxylerade inaktiva ämnen. I en studie med radioaktivt märkt saquinavir (n=8) återfanns 88% resp 1% av en oral 600 mg dos av 14C-saquinavir i faeces resp urin inom 4 dygn efter dosintag. I en annan studie gavs 10.5 mg 14C-saquinavir intravenöst (n=4), 81% resp 3% av given radioaktivitet återfanns i faeces resp urin inom 4 dygn efter dosintag. I jämviktsstudier återfanns 13% av saquinavir i plasma i oförändrad form efter oral administration och resten som metaboliter. Efter intravenös administration återfanns 66% av saquinavir i plasma i oförändrad form och resten som metaboliter, vilket indikerar att saquinavir genomgår en omfattande första passage metabolism. Systemiskt clearance är högt, 1.14 l/h/kg (CV 12%), bara något mer än hepatiskt plasmaflöde, och konstant efter intravenösa doser på 6, 36 och 72 mg. Mean residence time för saquinavir är 7 timmar (n=8). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Akut och kronisk toxicitet: Akuta och kroniska toxicitets- och toxikokinetiska studier på mus, råtta, hund och silkesapa med oral tillförsel, har visat på god tolerans för saquinavir vid hög plasmaexponering av substansen jämfört med den som fås hos människa. Mutagenicitet: Studier, med och utan metabolisk aktivering (när detta är tillämpligt) har visat att Invirase ej har mutagen eller genotoxisk aktivitet. Karcinogenicitet: Karcinogenicitetsstudier med saquinavir pågår. Reproduktionsstudier: Se avsnitt 4.6, "Graviditet och amning". 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Fyllnadsmedel i kapseln: laktos (vattenfri), mikrokristallin cellulosa, povidon, 12

natriumstärkelseglykollat, talk, magnesiumstearat. Kapselhöljet: gelatin, svart, röd och gul järnoxid (E172), indigokarmin (E132), titandioxid (E171). Kapsel utseende: Kapslarna är ljusbruna och gröna, ogenomskinliga; märkta med ROCHE och koden 0245 på var sin halva av kapselhöljet. 6.2 Blandbarhet Ej tillämpbart. 6.3 Hållbarhet Två år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i stängd orginalförpackning. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Bärnstensfärgade glasburkar med skruvlock i plast innehållande 270 kapslar Invirase. 6.6 Anvisningar för användning, hantering och avfallshantering (om det är nödvändigt) Ej tillämpbart. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Storbritannien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/96/026/001 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 4 oktober 1996 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 13

BILAGA II BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 14

15

16 B. BIPACKSEDEL

BIPACKSEDEL INVIRASE (saquinavir) kapslar 200 mg Läkemedlets namn Invirase Fråga Din läkare eller apoteket om Du vill veta mer om läkemedlet eller om Du inte förstår vissa delar av patientinformationen. Innehåll Invirase finns tillgängligt i form av kapslar som skall sväljas hela. Kapslarna är förpackade i en bärnstensfärgad glasburk som innehåller 270 kapslar. Det aktiva innehållsämnet är saquinavir. En kapsel Invirase innehåller saquinavirmesylat motsvarande 200 mg saquinavir. Kapslarna är ljusbruna och gröna. Vardera halvan av kapselhöljet är märkt med texten ROCHE och koden 0245. Kapseln innehåller också innehållsämnena laktos (vattenfri) 63.3mg, mikrokristallin cellulosa, povidon, natriumstärkelseglykollat, talk och magnesiumstearat. Kapselhöljet består av gelatin, svart, röd och gul järnoxid (E172), indigokarmin (E132) och titandioxid (E171). Läkemedelsform Invirase är ett antiviralt medel för behandling av HIV (humant immunbrist virus) infektioner. Innehavare av försäljningstillstånd Innehavare av försäljningstillstånd är Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Storbritannien. Tillverkare Tillverkare är Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Wyhlen, Tyskland. När skall Invirase användas? Invirase används av vuxna patienter som har en HIV-infektion. Invirase ordineras för användning i kombination med nukleosidanaloger. När skall Invirase inte användas? Du skall inte använda Invirase om Du vet att Du är allergisk mot saquinavir eller mot något av de övriga innehållsämnena. Viktig information innan behandling med Invirase påbörjas Invirase botar inte Din HIV-infektion och Du kan fortsätta att utveckla infektioner eller andra sjukdomar förknippade med din HIV-sjukdom. Du bör därför ha fortsatt kontakt med Din läkare under tiden Du tar Invirase. Behandling med Invirase minskar inte risken för överföring av HIV till andra personer genom sexuella kontakter eller genom blodsmitta. Det finns vissa tillstånd som Du kanske har, eller har haft, som kräver extra uppsikt före och när Invirase används. Du bör därför informera Din läkare om Du lider av diabetes mellitus, diarré, levereller njursjukdom eller om Du är allergiker innan Du börjar använda detta läkemedel. 17

Graviditet och amning Innan behandlingen startar måste Du upplysa Din läkare om Du är gravid eller om Du har för avsikt att bli gravid. Det här läkemedlet skall inte användas under graviditet innan Du rådgjort med Din läkare. Du måste också informera Din läkare om Du ammar. För att förhindra överföring av HIV rekommenderar medicinsk expertis att HIV-infekterade kvinnor inte under några omständigheter skall amma sina barn. Effekter på förmågan att köra bil eller använda maskiner Det är okänt huruvida Invirase påverkar Din förmåga att köra bil och använda maskiner. Interaktioner med andra läkemedel eller andra former av interaktioner Innan behandlingen startar måste Du upplysa Din läkare om Du tar andra läkemedel (inklusive de som ej föreskrivits av Din läkare). Detta är väldigt viktigt, eftersom bruk av mer än ett läkemedel samtidigt kan förstärka eller försvaga effekten av läkemedlen (t ex indinavir, nelfinavir, nevirapin, ritonavir, rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, dexametason, karbamazepin, terfenadin, astemizol, cisaprid, kalciumflödeshämmare, klaritromycin, takrolimus, dapson, kinidin, triazolam och midazolam). Därför skall Du inte ta Invirase med andra läkemedel utan att rådfråga Din läkare. Observera Ge aldrig det här läkemedlet till någon annan, även om den personen har samma sjukdom eller symtom som Du. Invirase kan förbättra Ditt tillstånd, men Du är fortfarande infekterad under tiden Du tar läkemedlet. Behandling med Invirase botar inte din HIV-infektion. Du måste därför fortsätta att vidta nödvändiga försiktighetsåtgärder för att förhindra att viruset överförs till andra. Under behandlingen kan andra infektioner som är förenade med Ditt försvagade immunförsvar uppkomma (opportunistiska infektioner). Dessa infektioner kräver särskild, och ibland förebyggande behandling. Det är mycket viktigt att Du träffar Din läkare regelbundet när Du använder Invirase. Kontakta Din läkare om Du får diarré. För närvarande finns inte tillräcklig erfarenhet för att rekommendera behandling med Invirase till barn under 16 år eller till vuxna över 60 år. Varje kapsel innehåller laktos (vattenfri) 63,3 mg. Mängden laktos i kapslarna är sannolikt för låg för att ge symtom på laktosintolerans. Hur skall Invirase intas Ta alltid Invirase exakt som Din läkare har föreskrivit. Läkaren kommer att ordinera en lämplig dos för Dig. Behandlingen består av tre 200 mg kapslar med Invirase, tre gånger dagligen, inom två timmar efter måltid. Den totala dygnsdosen är nio kapslar Invirase. Kapslarna skall sväljas hela tillsammans med vatten. Behandlingstid Fortsätt att ta läkemedlet tills Din läkare ger Dig andra instruktioner. Glömd dos 18

Om Du glömmer att ta en dos, ta den dosen tillsammans med lite mat så fort Du kommer ihåg. Fortsätt sedan som förut. Ändra aldrig själv den föreskrivna dosen. Överdosering Om Du har tagit mer än den föreskrivna dosen av Invirase måste Du kontakta Din läkare eller Ditt apotek. Biverkningar Alla läkemedel kan ge oönskade effekter eller biverkningar. Vid behandling av HIV-infektion är det inte alltid möjligt att skilja mellan oönskade effekter orsakade av Invirase eller av något av de andra läkemedel Du tar samtidigt eller av komplikationer orsakade av infektionen. Av dessa skäl är det väldigt viktigt att Du informerar Din läkare vid förändring i Ditt hälsotillstånd. De vanligast rapporterade biverkningarna är från mag-tarmkanalen, med diarré, magbesvär och illamående som de vanligaste. Andra oönskade, mindre vanliga effekter, som kan uppkomma är: hudutslag, klåda, huvudvärk, perifer neuropati (nervstörningar i fötter och händer som kan ta sig uttryck i form av känslobortfall, krypningar eller en brännande smärta), svaghet, yrsel, depression, oro, kramper, sömninghet, munsår, buksmärta, kräkningar, feber, trötthet, muskelvärk och smärta, allergiska reaktioner och hepatit. Din läkare kommer att vilja ta regelbundna blodprover för att kunna se möjliga avvikelser såsom anemi, neutropeni, trombocytopeni, förhöjda lever enzymvärden, nedsatt njurfunktion, förändringar i blodsockret. Fall av diabetes mellitus eller ökade blodsocker nivåer har rapporterats hos patienter som behandlats med denna behandling eller annan proteinashämmare. Hos patienter med blödarsjuka typ A och B har det förekommit rapporter om en ökad blödningsbenägenhet vid intag av denna eller annan proteinashämmare. Om detta skulle hända dig skall du omgående rådgöra med din läkare. Om Du är orolig för dessa eller för någon annan oväntad effekt(er), tala med Din läkare eller Ditt apotek. Hur Invirase skall förvaras Förvara alltid detta läkemedel i stängd originalförpackning och oåtkomligt för barn. Använd inte detta läkemedel efter det utgångsdatum som finns angivet på ytterförpackningen. Kom ihåg att återlämna oanvänt läkemedel till Ditt apotek, som ombesörjer ett miljövänligt omhändertagande. Datum för senaste revision 19

Övrig information För information om denna produkt vänligen kontakta det lokala ombudet för innehavaren av försäljningstillståndet: Belgique/België: N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75, 1070 Bruxelles - Brussel Tel: (02) 525 82 11 Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11, 20131 Milano Tel: (02) 28 84 Luxembourg: Se adressen för Belgique/België 20 Danmark: Roche a/s Industriholmen 59, 2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99 Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Tel: (07624) 140 Ελλαδα Roche (Hellas) A.E. Αλαµάνας 4 & ελφών, 151 25 Μαρούσι Αττική Τηλ: (01) 68 06 600 España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, 28025 Madrid Tel: 34 (91) 508 62 40 France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc, 92521 Neuilly-Sur-Seine Tel: 01 46 40 50 00 Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) 283 79 77 Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 29 12 22 Österreich: Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.h. Jacquingasse 16-18 1030 Wien Tel: (01) 79 521 Portugal: Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1, 2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65 Suomi/Finland: Roche Oy PL 12, 02631 Espoo/Esbo Puh./Tel: (09) 52 53 31 Sverige: Roche AB Box 47327, 100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00 United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01707) 36 60 00

21