BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN FORTOVASE 200 mg mjuka kapslar 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En kapsel Fortovase innehåller 200 mg saquinavir som fri bas. 3. LÄKEMEDELSFORM Mjuk kapsel. Kapseln är beige, ogenomskinlig, märkt med ROCHE och koden 0246 på kapselhöljet. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Fortovase i kombination med antiretrovirala läkemedel är indicerat för behandling av HIV-1 infekterade vuxna patienter. 4.2 Dosering och administreringssätt Vuxna och ungdomar över 16 år Den rekommenderade doseringen av Fortovase är 1200 mg tre gånger dagligen vid kombinationsbehandling med nukleosidanaloger. Dosen bör tas inom 2 timmar efter måltid (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska uppgifter för mera information om effekt av födointag). Rekommenderade doser av antiretrovirala läkemedel som används i kombinationsterapi återfinns i produktresumé för respektive läkemedel. För information om speciella patientgrupper se 4.4, Varningar och försiktighetsmått vid användning. Behandling med Fortovase bör inledas av en läkare som har erfarenhet av behandling av HIV infektion. 4.3 Kontraindikationer Fortovase är kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot saquinavir eller mot någon av de övriga innehållsämnena i kapseln. Fortovase ökar plasmanivåerna av terfenadin. Fortovase skall inte ges samtidigt med terfenadin beroende på den potentiella risken för allvarliga och/eller livshotande hjärtarrytmier. Då liknande interaktioner är troliga med astemizol och cisaprid, skall dessa läkemedel inte ges samtidigt med Fortovase (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner ). Fortovase är kontraindicerat till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel vilka signifikant (mer än 50%) minskar plasmakoncentrationen av saquinavir t ex rifampicin. Fortovase är kontraindicerat till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning 2

3 Patienterna bör informeras om att saquinavir ej är ett botemedel mot HIV infektion och att de kan fortsätta att förvärva sjukdomar associerade med framskriden HIV infektion, inklusive opportunistiska infektioner. Patienterna bör också informeras om att de kan få biverkningar förknippade med samtidig behandling med andra läkemedel. Övervägande vid behandlingsstart med Fortovase: när behandling med saquinavir skall påbörjas rekommenderas Fortovase framför Saquinavir hårda kapslar på grund av bättre biotillgänglighet. Ett byte till Fortovase bör övervägas för de patienter som behandlas med Saquinavir hårda kapslar och som har en virusmängd under gränsen för kvantifiering. För patienter som behandlas med Saquinavir hårda kapslar och som inte haft adekvat respons eller sviktar på behandlingen rekommenderas inte ett byte till Fortovase. Nedsatt leverfunktion: ingen initial dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion vid rekommenderad dos. Användning av Fortovase har ej studerats hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Frånvaron av sådana studier gör att försiktighet bör iakttagas då saquinavirkoncentrationen i blod kan öka. Rapporter finns om exacerbation av kronisk nedsatt leverfunktion med portal hypertension hos patienter med underliggande hepatit B eller C orsakad cirros eller andra underliggande leversjukdomar. Orsakssamband har dock ej kunnat fastställas. Nedsatt njurfunktion: utsöndring via njurarna sker endast i ringa omfattning. Saquinavir elimineras huvudsakligen genom metabolism och utsöndring via levern. Därför behövs inte någon initial dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion har ej studerats. Därför bör försiktighet iakttas vid saquinavir behandling av denna population. Unga och äldre patienter: säkerhet och effekt av saquinavir har ej fastställts hos HIV infekterade patienter yngre än 16 år. Erfarenheten är begränsad för patienter äldre än 60 år. Patienter med hemofili: fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen avbrutits. Ett orsakssamband har anförts även om verkningsmekanismen ej klarlagts. Blödarsjuka patienter skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet. Diabetes mellitus och hyperglykemi: nydebuterad diabetes mellitus, hyperglykemi eller exacerbation av diabetes mellitus har rapporterats hos patienter som behandlats med proteashämmare. I några av dessa fall var hyperglykemin allvarlig och i några fall också förenad med ketoacidos. Många patienter hade andra komplicerade sjukdomstillstånd varav en del behandlades med läkemedel som kan inducera diabetes mellitus eller hyperglykemi. Interaktion med ritonavir: plasmakoncentrationerna av saquinavir ökar om det ges samtidigt med ritonavir (se avsnitt 4.5). I några fall har samtidig administrering av saquinavir och ritonavir givit allvarliga biverkningar, huvudsakligen diabetisk ketoacidos. Kombinationsbehandling med saquinavir och ritonavir skall därför ske med försiktighet. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Saquinavir metaboliseras delvis via cytokrom P450 med det specifika isoenzymet CYP3A4 som svarar för 90 % av levermetabolismen. Därför kan läkemedel som antingen har samma metabolismväg eller modifierar CYP3A4 aktiviteten, ändra farmakokinetiken för saquinavir. På samma sätt kan saquinavir ändra farmakokinetiken för andra läkemedel som har samma metabolismväg. Flera interaktionsstudier har avslutats med både Fortovase och Saquinavir hårda kapslar. Resultaten presenteras först från studier med Fortovase och sedan från studier med Saquinavir hårda kapslar. Resultaten från interaktionsstudierna med Saquinavir hårda kapslar behöver inte vara överförbara till Fortovase. 3

4 Interaktionsstudier med Fortovase Indinavir: samtidig behandling med indinavir och Fortovase (800 mg eller 1200 mg singeldos) resulterade i en 620 %-ig respektive 364 %-ig ökning av plasma AUC för saquinavir. För närvarande finns det inga data på säkerhet och effekt vid användning av denna kombination. Nelfinavir: 14 HIV infekterade patienter som samtidigt behandlades med en singeldos av 1200 mg Fortovase på den fjärde dagen vid upprepad nelfinavir dosering (750 mg tre gånger dagligen) fick AUC och C max värden för saquinavir som var 392 % respektive 179 % högre än de som ses med saquinavir enbart. Samtidig behandling av en singeldos av 750 mg nelfinavir på den fjärde dagen vid upprepad Fortovase dosering (1200 mg tre gånger dagligen) till samma patienter, resulterade i AUC värden för nelfinavir som var 18 % högre än de som ses med nelfinavir enbart. C max värdena var oförändrade. Säkerhet och effekten för denna kombination är under utredning. Ritonavir: hos en grupp av 8 friska frivilliga personer som fick samtidig behandling med ritonavir (200 mg två gånger dagligen, 300 mg två gånger dagligen, 400 mg två gånger dagligen) och Fortovase 800 mg två gånger dagligen resulterade i en 1558 %-ig, 1968 %-ig respektive 2128 %-ig ökning av steady state AUC för saquinavir jämfört med Fortovase i monoterapi (800 mg två gånger dagligen). Ritonavirs farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av Fortovase. En jämförelse mellan två studier har visat att plasmakoncentrationen som uppnåddes med Saquinavir hårda kapslar (400 mg två gånger dagligen) och ritonavir (400 mg två gånger dagligen) är lika med den som uppnåddes med Fortovase (400 mg två gånger dagligen) och ritonavir (400 mg två gånger dagligen). I en patientstudie där saquinavir och ritonavir användes i kombinationsterapi i upp till 24 veckor är doser av ritonavir större än 400 mg två gånger dagligen eller doser av både ritonavir och saquinavir som är större än 400 mg två gånger dagligen förenade med en ökning av antalet biverkningar. Klaritromycin: samtidig behandling till 12 friska frivilliga personer med klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) och Fortovase (1200 mg tre gånger dagligen) resulterade i steady state AUC och C max värden för saquinavir som var 177 % och 187 % högre än de som ses med enbart saquinavir. AUC och C max värdena för klaritromycin var cirka 40 % högre än de som ses med enbart klaritromycin. Ingen dosjustering behövs när dessa båda läkemedel ges samtidigt under en begränsad tid i studerade doser. Terfenadin: samtidig behandling med terfenadin och Fortovase leder till en ökning av exponering för terfenadin i plasma (AUC) vilken är förenat med en förlängning av QTc tiden. Därför är terfenadin kontraindicerat till patienter som behandlas med Fortovase. Det skall inte hellre ges samtidigt med cisaprid eller astemizol (se avsnitt 4.3). Grapefruktjuice: samtidigt intag av saquinavir 600 mg och grapefruktjuice som är fyrfaldigt koncentrerad, har i en singeldos studie på friska frivilliga personer resulterat i en ökad exponering för saquinavir med 54 %. Denna ökning bedöms inte ha någon klinisk relevans och ingen dosjustering av saquinavir rekommenderas. Interaktionsstudier med Saquinavir hårda kapslar Zalcitabin och zidovudin: samtidig användning av saquinavir och zalcitabin och/eller zidovudin har studerats hos vuxna. Absorption, distribution och elimination av var och en av dessa läkemedel är oförändrad när de används tillsammans. Ketokonazol: samtidig användning av ketokonazol (200 mg en gång dagligen) och saquinavir resulterade i steady state AUC värden och C max värden för saquinavir som var 130 % respektive 147 % högre än de som sågs med enbart saquinavir. Ingen ökning av eliminationshalveringstiden eller förändring av absorptionshastigheten för saquinavir noterades. Ketokonazols farmakokinetik påverkas inte vid samtidig administrering av saquinavir i dosen 600 mg tre gånger dagligen. En liknande ökning av plasmakoncentrationen för saquinavir kan inträffa med andra substanser i denna klass, såsom flukonazol, itrakonazol och mikonazol eller andra hämmare av isoenzymet CYP3A4. 4

5 Ranitidin: intag av ranitidin och saquinavir tillsammans med föda ger ett ökat upptag av saquinavir, jämfört med om enbart saquinavir och föda intages. Detta leder till en ökning av AUC med 67 %. Rifampicin och Rifabutin: rifampicin (600 mg en gång dagligen) har visats sänka plasmakoncentrationen av saquinavir med 80 %. Rifabutin reducerade plasmakoncentrationen av saquinavir med 40 %. Delavirdin: samtidig behandling av delavirdin och Saquinavir hårda kapslar resulterade i en ökning av plasma AUC för saquinavir med 348 %. För närvarande finns endast begränsade data på säkerheten och inga effektdata vid användning av denna kombination. I en liten preliminär studie förekom hepatocellulära enzymhöjningar hos 13 % av patienterna (6 % grad 3 eller 4) under de första veckorna med kombinationen delavirdin och saquinavir. Om denna kombination föreskrivs skall hepatocellulära förändringar övervakas regelbundet. Nevirapin: samtidig administrering av nevirapin och Saquinavir hårda kapslar resulterade i en 24 % minskning av plasma AUC för saquinavir. Andra möjliga interaktioner: trots att specifika studier inte gjorts skall potenta sedativa vilka metaboliseras av CYP3A4 (t ex midazolam eller triazolam) inte ges samtidigt då risk finns för förlängd sedering. Andra substrat till CYP3A4 (t ex kalciumantagonister, dapson, kinidin, takrolimus och mjöldrygederivat) kan ge förhöjda plasmakoncentrationer när de ges tillsammans med saquinavir. Patienter bör därför följas noggrant avseende biverkningar som är förenade med dessa läkemedel. Omvänt gäller vid samtidig administrering av potenta inducerare av CYP3A4 (t ex fenobarbital, fenytoin, dexametason och karbamazepin) vilka kan sänka plasmakoncentrationerna av saquinavir. 4.6 Användning under graviditet och amning Graviditet: i experimentella djurstudier har man ej kunnat påvisa direkta eller indirekta skadliga effekter på utvecklingen av embryo eller foster, under dräktighetsperioden och på peri- och postnatal utveckling. Klinisk erfarenhet på gravida saknas. Tills ytterligare data finns tillgängliga bör saquinavir ges till gravida kvinnor endast efter särskilt övervägande. Se även 5.3 Prekliniska uppgifter. Amning: djur- och humanstudier som kan belysa huruvida saquinavir passerar över i modersmjölk saknas. Risken för biverkningar från saquinavir på ammande barn kan ej bedömas och därför instrueras mödrar att sluta amma under saquinavir behandling. Det rekommenderas att HIVinfekterade mödrar ej ammar sina barn överhuvudtaget för att undvika HIV överföring. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Det är inte känt om saquinavir påverkar förmågan att köra bil och att använda maskiner. 4.8 Biverkningar Biverkningar rapporterade för Fortovase Säkerheten för Fortovase har studerats hos mer än 500 patienter som behandlats med läkemedlet ensamt eller i kombination med andra antiretrovirala medel. Majoriteten av biverkningarna var lindriga. De vanligaste biverkningarna som rapporterades för patienter som fick Fortovase var diarré, illamående, abdominella besvär och dyspepsi. Kliniska biverkningar av måttlig eller allvarlig intensitet som bedömdes som möjligen relaterade till läkemedlet eller att orsaksambandet var okänt, rapporterades hos fler än 2 % av 442 patienter i en öppen säkerhetsstudie vilka behandlats med Fortovase 1200 mg tre gånger dagligen i kombination med olika behandlingsalternativ med en median behandlingstid av 52 veckor. Dessa biverkningar var; diarré (19,9 %), illamående (10,6 %), abdominella besvär (8,6 %), dyspepsi (8,4 %), flatulens (5,7 %), huvudvärk (5,0 %), fatigue (4,7 %), kräkningar (2,9 %), depression (2,7 %) och buksmärtor (2,3 %). 5

6 Andra biverkningar av måttlig till allvarlig intensitet som bedömdes möjligen läkemedelsrelaterade eller att orsaksambandet var okänt, rapporterades hos fler än 2 % av patienterna som fick Fortovase i studie NV Dessa biverkningar var förstoppning, sömnlöshet, oro, libido störningar, smakförändringar, muskuloskeletal smärta och verruca. Fortovase ändrar inte mönstret, frekvensen eller svårighetsgraden för de flesta kända biverkningarna som förknippas med nukleosidanaloger. För utförliga dosjusteringsrekommendationer och biverkningar för andra läkemedel vid kombinationsbehandling hänvisas till produktresumé för respektive läkemedel. Biverkningar rapporterade för Fortovase eller Saquinavir hårda kapslar Allvarliga biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar och som möjligen kan relateras till användningen av saquinavir (Fortovase eller Saquinavir hårda kapslar) är: Förvirring, ataxi och svaghet; akut myeloblastisk leukemi; hemolytisk anemi; självmordsförsök; Stevens-Johnson syndrom; allvarlig hudreaktion samtidigt med förhöjda levervärden; trombocytopeni och intrakraniell blödning; exacerbation av kronisk leversjukdom med grad 4 leverenzymstegring, gulsot, ascites; feber; hudblåsor och polyartrit; njursten; pankreatit; tarmobstruktion; portal hypertension; och perifer vasokonstriktion. Biverkningar rapporterade för Saquinavir hårda kapslar Följande avsnitt beskriver biverkningar som rapporterats vid behandling med Saquinavir hårda kapslar och som inte omnämnts ovan. Biverkningar (måttliga eller allvarliga) med en frekvens över 2 % som möjligen kan relateras till saquinavir, har noterats i en studie med Saquinavir hårda kapslar givet som monoterapi. Dessa biverkningar var: perifer neuropati, sår i kindslemhinna och hudutslag. Allvarliga och icke allvarliga biverkningar för vilka ett möjligt samband med Saquinavir hårda kapslar inte kan uteslutas och som spontanrapporterats efter marknadsföringen av Saquinavir hårda kapslar är; myalgi, sömnighet, kramper, allergiska reaktioner, hepatit, diabetes mellitus och onormal njurfunktion. Avvikande laboratorievärden I en öppen toleransstudie med Fortovase 1200 mg tre gånger dagligen rapporterades följande påtagliga avvikande kliniska laboratorievärden (förändring från svårighetsgrad 0 till 3 eller 4, eller från svårighetsgrad 1 till 4) hos fler än 2 % av patienterna. Dessa omfattade en minskning av glukos (6,4 %), ökning av kreatinkinas (7,8 %), ökning av gamma-glutamyltransferas (5,7 %) ökning av ALAT (5,7 %), ökning av ASAT (4,1 %), och ökning av kalium (2,7 %) och neutropeni (2,9 %). Dessutom har följande påtagliga avvikande kliniska laboratorievärden rapporterats vid behandling med saquinavir innehållande (Fortovase eller Saquinavir hårda kapslar) kombinationer: kalcium (höjning/sänkning), fosfat (sänkning), bilirubin (höjning), amylas (höjning), kalium (sänkning), natrium (sänkning/höjning), hemoglobulin (sänkning), trombocyter (sänkning). I toleransstudien noterades % förekomst av förändring av ALAT och ASAT större än eller lika med svårighetsgrad 1 under 48 veckors behandlingstid. 46 % av dessa var enstaka onormala värden. Bara 3-4 % av patienterna hade förändring av transaminasnivåer större än eller lika med svårighetsgrad 3 och färre än 0,5 % av patienterna måste avbryta studien på grund av förhöjda leverfunktionsvärden. 4.9 Överdosering Överdosering med Fortovase har inte rapporterats. Det finns två rapporter med patienter som har överdoserats med saquinavir (Saquinavir hårda kapslar). Inga sequela noterades hos den första patienten efter ett intag av 8 gram Saquinavir hårda kapslar som singeldos. Patienten behandlades genom induktion av kräkning inom 2 till 4 timmar efter intag av överdosen. Den andra patienten tog 6

7 2,4 gram Saquinavir hårda kapslar i kombination med 600 mg ritonavir och fick halssmärta som varade i 6 timmar och sedan försvann. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Terapeutisk klassifikation: Virushämmande medel, ATC kod J05AE01. Verkningsmekanism: HIV-proteas utför specifika klyvningar av virala prekursorproteiner i infekterade celler, som ett nödvändigt steg i bildandet av fullt utvecklade, infektiösa viruspartiklar. Saquinavir passar väl in i de aktiva bindningsställena på HIV-1 och HIV-2 proteas, och fungerar in vitro som en reversibel och selektiv hämmare, med ungefär gånger lägre affinitet för humana proteaser. Saquinavir är aktiv vid nanomolära koncentrationer i lymfoblastoid- och monocytlinjer och i primära kulturer av lymfocyter och monocyter infekterade med laboratoriestammar eller kliniska isolat av HIV-1. Försök med cellkulturer visar att saquinavir ger en additiv eller synergistisk antiviral effekt mot HIV- 1 i dubbel- och trippelkombination med olika hämmare av omvänt transkriptas (inklusive zidovudin, zalcitabin, didanosin, lamivudin, stavudin och nevirapin) utan ökad cytotoxicitet. Farmakodynamisk effekt: effekterna av Fortovase i kombination med nukleosidanaloger på biologiska markörer, CD4 tal och plasma RNA, har studerats på HIV-1 infekterade patienter. Studie NV15355 är en öppen, randomiserad, parallell studie som jämför Fortovase (n=90) och Saquinavir hårda kapslar (n=81) i kombination med två valda nukleosidhämmare av omvänt transkriptas hos obehandlade patienter. Medelvärdet för CD4 tal var 429 celler/mm 3 och medelvärdet för plasma HIV-RNA var 4,8 log 10 kopior/ml vid inklusionen. Efter 16 veckors behandling var medelvärdet för minskning av HIV-RNA -2,0 log 10 kopior/ml i behandlingsarmen med Fortovase jämfört med -1,6 log 10 kopior/ml i behandlingsarmen med Saquinavir hårda kapslar. Graden av minskning av HIV-RNA begränsades av känsligheten för den testmetod som användes särskilt för behandlingsarmen med Fortovase i vilken 80 % av patienterna hade plasma RNA som understeg detektionsgränsen (< 400 kopior/ml) efter 16 veckor jämfört med 43 % av patienterna som fick Saquinavir hårda kapslar (p=0.001). Vid 16 veckor var ökningen i CD4 tal 97 celler/mm 3 i behandlingsarmen med Fortovase och 115 celler/mm 3 i behandlingsarmen med Saquinavir hårda kapslar. Den kliniska nyttan av saquinavir (Saquinavir hårda kapslar) har fastställts i en randomiserad dubbelblind studie (NV14256) hos patienter som tidigare behandlats med zidovudin (CD celler/mm 3 ). I denna studie förlängde kombinationen av saquinavir och zalcitabin jämfört med zalcitabin monoterapi, tiden till första AIDS-relaterad sjukdom eller död. Kombinationsbehandlingen reducerade risken för att patienten skulle få en AIDS-relaterad sjukdom eller dö med 53 %. Detta motsvarar en minskning av AIDS-relaterad sjukdom eller död från 29,4 % till 16,0 % under 18 månader. I de tre behandlingsgrupperna var medianbehandlingstiden 11 till 13 månader och medianuppföljningen var 17 månader. Potential för resistens och korsresistens för saquinavir: Resistens: HIV isolat med nedsatt känslighet mot saquinavir (4-faldig eller större ökning i IC50 från ingångsvärdet dvs fenotypisk resistens) har selekterats in vitro. Genotypisk analys av proteas aminosyrasekvensen i dessa isolat visade flera mutationer men bara de vid position 48 (glycin mot valin = G48V) och 90 (leucin mot metionin = L90M) var konsekvent förenade med resistens mot saquinavir. 7

8 Isolat från utvalda patienter med avsaknad av antiviral aktivitet som under längre tid (variationsvidd 24 till 147 veckor) behandlats med Saquinavir hårda kapslar (enbart eller i kombination med nukleosidanaloger) visade minskad känslighet för saquinavir. Genotypisk analys av dessa isolat visade att mutationer i aminosyraposition 48 och/eller 90 av HIV proteas genen var mest konsekvent förenade med saquinavir resistens. Mutationer i kodon 48 och 90 har inte upptäckts i isolat från patienter som inte behandlats med proteashämmare. Andra bidragande mutationer vilka uppkommer efter ändringar i position 48 och/eller 90 av proteas genen har också observerats i varierande men lägre frekvens. I en tidig studie med 32 patienter som behandlades med monoterapi av Fortovase i 8 veckor följt av tillägg med antiretroviral kombinationsterapi, visade 10 (31 %) genotypa förändringar (3 L90M, 4 G48V, 3 dubbel mutationer) över en period av 4 till 48 veckor (median 32 veckor). Undersökningar inkluderade 11 patienter från vilka viralt RNA inte kunde återfinnas. I en studie (NV15355) på obehandlade patienter som fick Fortovase i kombination med två nukleosidanaloger under 16 veckor, visade 1 av 28 isolat från patienterna genotypa förändringar i kodon 71 och 90 för HIV-proteas genen. Korsresistens till andra antiretrovirala medel: korsresistens mellan saquinavir och hämmare av omvänt transkriptas är osannolik på grund av att de har olika målenzym. HIV isolat resistenta mot zidovudin är känsliga för saquinavir och HIV isolat resistenta mot saquinavir är känsliga för zidovudin. Bland proteashämmare har varierande korsresistens noterats. Analys av saquinavir resistenta isolat från patienter som under längre tid behandlats (24 till 147 veckor) med Saquinavir hårda kapslar visar att en andel av patienterna var resistenta mot åtminstone en av fyra proteashämmare (indinavir, nelfinavir, ritonavir, 141W94). Emellertid var majoriteten av patienterna känsliga för åtminstone en annan proteashämmare. Tillgänglig information från patienter som inte svarat eller sviktat på behandling med Saquinavir hårda kapslar och därför bytt behandling till en annan proteashämmare visar att avsaknad av känslighet för den andra proteashämmaren kan vara ett resultat av mutationer vilka uppkommit efter de primära kodon förändringarna i position 48 och/eller Farmakokinetiska uppgifter Absorption och biotillgänglighet hos vuxna och effekt av födointag: den absoluta biotillgängligheten för saquinavir i form av Fortovase har inte fastställts. Hos HIV infekterade patienter som fått upprepade doser av Fortovase ( mg tre gånger dagligen) observerades en större än dosproportionell ökning av plasmakoncentrationerna av saquinavir. Efter upprepad dosering av Fortovase (1200 mg tre gånger dagligen) till HIV infekterade patienter var AUC vid steady state efter 3 veckor 7249 ng h/ml (n=31) jämfört med 866 ng h/ml (n=10) vid upprepad dosering med 600 mg tre gånger dagligen av Saquinavir hårda kapslar (tabell 1). Preliminära resultat från en farmakokinetisk substudie visade ett värde för AUC på 3485 ng timme /ml (n=11) hos patienter behandlade mellan 61 och 69 veckor. Medan detta värde var lägre än det för Fortovase (1200 mg tre gånger dagligen) efter 3 veckor, så var det fortfarande flera gånger högre än AUC värdet för Saquinavir hårda kapslar. Tabell 1: Medelvärden (%CV) AUC och C max hos patienter vid upprepad dosering av saquinavir n AUC 8 (ng timme/ml ) C max (ng/ml) C min (ng/ml)* Saquinavir (62) 197 (75) 75 (82) hårda kapslar 600 mg tid Fortovase 1200 mg tid (85) 2181 (74) 216 (84) 8

9 * Observerad plasmakoncentration vid 8 timmar. Efter en oral singeldos av 800 mg Fortovase till friska frivilliga (n=12) ökade medelvärdet för AUC vid 12-timmar från 167 ng timme/ml (CV 45 %), på fastande mage, till 1120 ng timme/ml (CV 54 %) då saquinavir gavs tillsammans med en kraftig frukost (45 g protein, 76 g kolhydrater, 55 g fett; 961 kcal). Effekten av föda tillsammans med Saquinavir hårda kapslar kvarstår i upp till 2 timmar. Hos friska försökspersoner (n=12) ökade medelvärdet för AUC vid 12-timmar efter en oral singeldos av 1200 mg Fortovase från 952 ng timme /ml (CV 83 %) till 1388 ng timme/ml (CV 46 %) när dosen gavs efter en lätt måltid jämfört med när den gavs tillsammans med en kraftig frukost (45 g protein, 76 g kolhydrater, 55 g fett; 961 kcal). HIV infekterade patienter som behandlats med saquinavir Fortovase 1200 mg tre gånger dagligen med instruktion att ta Fortovase i samband med måltid eller med ett kraftigt mellanmål hade AUC värden och maximal plasmakoncentration (C max ) som var ungefär dubbelt så höga jämfört med friska frivilliga som erhöll samma behandling. AUC värdena var 4159 och 8839 ng timme/ml samt C max värdena 1420 och 2477 ng/ml för friska frivilliga respektive patienter. Distribution hos vuxna: Saquinavir fördelar sig i stor omfattning till vävnader. Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady-state efter intravenös administrering av en 12 mg dos saquinavir var 700 l (CV 39 %). Saquinavir binds ungefär till 97 % till plasmaproteiner upp till 30 µg/ml. Koncentrationen av saquinavir i cerebrospinalvätskan från 2 patienter som behandlats med Saquinavir hårda kapslar 600 mg tre gånger dagligen var negligerbar jämfört med motsvarande plasmakoncentrationer. Metabolism och elimination hos vuxna: in vitro studier med humana levermikrosomer har visat att metabolismen av saquinavir är P450-medierad via det specifika isoenzymet, CYP3A4, vilket svarar för mer än 90 % av den hepatiska metabolismen. In vitro studier har visat att saquinavir metaboliseras snabbt till en rad mono- och dihydroxylerade inaktiva ämnen. I en jämnviktsstudie med radioaktivt märkt saquinavir (n=8) återfanns 88 % respektive 1 % av en oral 600 mg dos av 14C-saquinavir i faeces respektive urin inom 4 dygn efter dosintag. I jämviktsstudier återfanns 13 % av saquinavir i plasma i oförändrad form efter oral administration och resten som metaboliter. Efter intravenös administrering återfanns 66 % av saquinavir i plasma i oförändrad form och resten som metaboliter, vilket indikerar att saquinavir genomgår en omfattande första passage metabolism. In vitro försök har visat att levermetabolismen av saquinavir blir mättad vid koncentrationer över 2 µg/ml. Systemiskt clearance är högt, 1,14 l/timme/kg (CV 12 %), bara något högre än hepatiskt plasmaflöde, och konstant efter intravenösa doser på 6, 36 och 72 mg. Mean residence time för saquinavir är 7 timmar (n=8). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Akut och kronisk toxicitet: akuta och kroniska toxicitetsstudier på möss, råttor, hundar och silkesapor vid oral tillförsel av saquinavir har visat god tolerans vid dosnivåer som gav maximalt plasmaexponering (AUC värden) som var 1,5- (möss), 1,0- (råttor), 4 till 9- (hundar) och 3-(silkesapa) faldigt större än den till människor rekommenderade dosen. Mutagenicitet: studier, med och utan metabolisk aktivering (när detta är tillämpligt) har visat att saquinavir inte är mutagent eller genotoxiskt. Karcinogenicitet: karcinogenicitetsstudier med saquinavir pågår. Reproduktionsstudier: fertiliteten och reproduktionsfömågan påverkades inte hos råttor vid plasmanivåer (AUC värdena) som var ungefär 50 % av de nivåer som uppnås hos människa vid rekommenderade doser. Reproduktionsstudier med saquinavir på råttor visade inga tecken på embryotoxicitet eller teratogenicitet vid plasmanivåer (AUC-värden) som var cirka 50 % av de nivåer som uppnås hos människa vid rekommenderade doser, eller vid de plasmanivåer hos kanin som motsvarar cirka 40 % 9

10 av de nivåer som uppnås vid rekommenderade kliniska doser. Distributionsstudier på dessa arter visade att överföringen via placentan är låg (mindre än 5 % av moderns plasmakoncentration). Studier på råttor under den senare delen av dräktigheten och under laktationen antyder att exponering av saquinavir vid plasmakoncentrationer (AUC-nivåer) som var cirka 50 % av de nivåer som uppnås hos människa vid rekommenderade doser, inte hade effekt på överlevnad, tillväxt eller utveckling från födelse till avvänjning. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Fyllnadsmedel i kapseln: mediumlångkedjiga mono- och diglycerider, povidon, α-tokoferol. Kapselhöljet: gelatin, glycerol, röd och gul järnoxid (E172), titandioxid (E171), och ett glatt hölje av mediumlångkedjiga triglycerider och 3-sn-fosfatidylkolin. Tryckfärg: karmin (E120), aluminiumklorid, natriumhydroxid, hypromellos, propylenglykol. 6.2 Blandbarhet Ej tillämpbart. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2-8 o C i stängd originalförpackning. Patienter som använder läkemedlet kan förvara det i högst 25 o C i maximalt 3 månader. För att försäkra sig om att denna period inte överskrids bör datum påföras förpackningen på avsedd plats, den första dagen läkemedlet förvaras i rumstemperatur. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Förpackning: bärnstensfärgade glasburkar med skruvlock i plast innehållande 180 kapslar Fortovase. Förpackningar som innehåller antigen en glasburk (180 kapslar) eller tre glasburkar (540 kapslar). 6.6 Anvisningar för användning och hantering, och avfallshantering (om det är nödvändigt) Ej tillämpbart. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Storbritannien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 10

11 11

12 BILAGA II INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅNDET ANSVARIG FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS OCH VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING 12

13 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅNDET Tillverkare ansvarig för frisläppande av tillverkningssats Hoffmann-La-Roche AG, Emil-Barell-Strasse 1, D Grenzach-Wyhlen, Tyskland. Tillverkningstillstånd utfärdat den 26 april 1990 av Regierungspräsidium Freiburg, Tyskland. B. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING Läkemedel som i begränsad utsträckning lämnas ut mot recept (se punkt 4.2 i produktresumén för ytterligare information). 13

14 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 14

15 A. MÄRKNING 15

16 TEXT PÅ ETIKETT Fortovase 200 mg mjuka kapslar Saquinavir 180 kapslar Varje kapsel innehåller 200 mg saquinavir. Innehåller även färgämnen (järnoxid E172, titandioxid E171 och karmin E120), glycerol, propylenglykol och andra innehållsämnen För oral användning Förvaras oåtkomligt för barn Kapslarna skall sväljas hela Receptbelagt läkemedel Se bipacksedel före användning Förvaras i 2-8 C Patienter som använder läkemedlet kan förvara det i 25 C eller lägre i upp till 3 månader Datum när förpackningen först förvaras i rumstemperatur Används ej efter det utgångsdatum som är tryckt på etiketten EU/xx/x/xxx/001 Innehavare av godkännande för försäljning: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien Batch nr: Anv. före: 16

17 Fortovase 200 mg mjuka kapslar Saquinavir 180 kapslar TEXT PÅ KARTONG (180 KAPSLAR) Varje kapsel innehåller 200 mg saquinavir. Innehåller även färgämnen (järnoxid E172, titandioxid E171 och karmin E120), glycerol, propylenglykol och andra innehållsämnen För oral användning Förvaras oåtkomligt för barn Kapslarna skall sväljas hela Receptbelagt läkemedel Se bipacksedel före användning Förvaras i 2-8 C Patienter som använder läkemedlet kan förvara det i 25 C eller lägre i upp till 3 månader. Fyll i datum när förpackningen först förvaras i rumstemperatur på avsedd plats på etiketten Används ej efter det utgångsdatum som är tryckt på etiketten EU/xx/x/xxx/001 Innehavare av godkännande för försäljning: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien Batch nr: Anv. före: 17

18 Fortovase 200 mg mjuka kapslar Saquinavir 540 kapslar (3 burkar à 180 kapslar) TEXT PÅ KARTONG (540 KAPSLAR) Varje kapsel innehåller 200 mg saquinavir. Innehåller även färgämnen (järnoxid E172, titandioxid E171 och karmin E120), glycerol, propylenglykol och andra innehållsämnen För oral användning Förvaras oåtkomligt för barn Kapslarna skall sväljas hela Receptbelagt läkemedel Se bipacksedel före användning Förvaras i 2-8 C Patienter som använder läkemedlet kan förvara det i 25 C eller lägre i upp till 3 månader. Fyll i datum när förpackningen först förvaras i rumstemperatur på avsedd plats på etiketten Används ej efter det utgångsdatum som är tryckt på etiketten EU/xx/x/xxx/002 Innehavare av godkännande för försäljning: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien Batch nr: Anv. före: 18

19 B. BIPACKSEDEL 19

20 BIPACKSEDEL Läkemedlets namn Fortovase 200 mg mjuka kapslar (saquinavir) Fråga Din läkare eller apoteket om Du vill veta mer om läkemedlet eller om Du inte förstår vissa delar av patientinformationen. Innehåll Fortovase finns tillgängligt i form av kapslar som skall sväljas hela. Kapslarna är förpackade i en bärnstensfärgad glasburk som innehåller 180 kapslar. Förpackningsstorlekarna 1 burk (180 kapslar) eller 3 burkar (540 kapslar) finns tillgängliga. Den aktiva substansen är saquinavir. En kapsel Fortovase innehåller 200 mg saquinavir i form av fri bas. Kapslarna är beigefärgade och märkta med texten ROCHE och koden Kapseln innehåller också innehållsämnena mediumlångkedjiga mono- och diglycerider, povidon och α-tokoferol. Kapselhöljet består av gelatin, glycerol, röd och gul järnoxid (E 172), titandioxid (E 171), mediumlångkedjiga och 3-sn-fosfatidylkolin. Tryckfärgen består av karmin (E120), aluminiumklorid, natriumhydroxid, hypromellos och propylenglykol. Läkemedelsform Fortovase är ett antiviralt läkemedel för behandling av HIV (humant immunbrist virus) infektioner. Innehavare av försäljningstillstånd Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Storbritannien. Tillverkare Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Strasse 1 D Grenzach-Wyhlen Tyskland När skall Fortovase användas? (indikation) Fortovase används av vuxna och unga patienter som är äldre än 16 år och som har en HIV-infektion. Fortovase ordineras för användning i kombination med andra antivirala läkemedel. När skall Fortovase inte användas? (kontraindikationer) Du skall inte använda Fortovase om Du vet att Du är allergisk mot saquinavir eller mot något av de övriga innehållsämnena. Vissa läkemedel (terfenadin, cisaprid, astemizol och rifampicin) bör inte användas samtidigt med Fortovase. Viktig information innan behandling med Fortovase påbörjas Vilka är de lämpliga försiktighetsåtgärderna innan användning? (varningar och försiktighetsmått) Innan byte sker från Saquinavir hårda kapslar till Fortovase bör patienterna diskutera om detta är lämpligt med sin läkare. Fortovase botar inte Din HIV infektion och Du kan fortsätta att utveckla infektioner eller andra sjukdomar förknippade med Din HIV-sjukdom. Du bör därför ha fortsatt kontakt med Din läkare under tiden Du tar Fortovase. Behandling med Fortovase minskar inte risken för överföring av HIV till andra personer genom sexuella kontakter eller genom blodsmitta. 20

21 Det finns vissa tillstånd som Du kanske har, eller har haft, som kräver extra uppsikt före och när Fortovase används. Du bör därför informera Din läkare om Du lider av lever- eller njursjukdom eller har allergi innan Du börjar använda detta läkemedel. Graviditet och amning Innan behandlingen startar måste Du upplysa Din läkare om Du är gravid eller om Du har för avsikt att bli gravid. Det här läkemedlet skall inte användas under graviditet innan Du rådgjort med Din läkare. Du måste också informera Din läkare om Du ammar. För att förhindra överföring av HIV rekommenderas att HIV-infekterade kvinnor inte skall amma sina barn. Fortovase, köra bil eller använda maskiner Det är okänt huruvida Fortovase påverkar Din förmåga att köra bil och använda maskiner. Interaktioner med andra läkemedel eller andra former av interaktioner Innan behandlingen startar måste Du upplysa Din läkare om Du tar andra läkemedel (inklusive de som ej föreskrivits av Din läkare). Detta är väldigt viktigt, eftersom användning av mer än ett läkemedel samtidigt kan förstärka eller försvaga effekten av läkemedlen. Läkemedel som kan interagera med saquinavir är ritonavir, nelfinavir, indinavir, nevirapin, delavirdin, rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, dexametason, karbamazepin, terfenadin, astemizol, cisaprid, klaritromycin, kalciumflödeshämmare, dapson, kinidin, triazolam, midazolam, takrolimus och mjöldrygederivat. Därför skall Du inte ta Fortovase med andra läkemedel utan att rådfråga Din läkare. Observera Ge aldrig det här läkemedlet till någon annan, även om den personen har samma sjukdom eller symtom som Du. Under behandlingen kan andra infektioner som är förenade med Ditt försvagade immunförsvar uppkomma (opportunistiska infektioner). Dessa infektioner kräver särskild, och ibland förebyggande behandling. Det är mycket viktigt att Du träffar Din läkare regelbundet när Du använder Fortovase. För närvarande finns inte tillräcklig erfarenhet för att rekommendera behandling med Fortovase till barn under 16 år eller till vuxna över 60 år. Hur och när skall Fortovase intas? (dosering och administrering) Ta alltid Fortovase exakt som Din läkare har föreskrivit. När byte sker från Saquinavir hårda kapslar till Fortovase ersätter du nästa dos av Saquinavir hårda kapslar med din första Fortovase dos. Fortsätt ej att ta Saquinavir hårda kapslar utan lämna tillbaka oanvänt läkemedel till Apoteket. Vid kombinationsbehandling med nukleosidanaloger är dosen sex 200 mg kapslar med Fortovase, tre gånger dagligen. Det är viktigt att alla Fortovase doser tas inom två timmar efter en måltid (på morgonen efter en kraftig frukost). Den totala dygnsdosen är 18 kapslar Fortovase. När det kombineras med andra antiretrovirala läkemedel kan en dosminskning behövas. Din läkare kommer att ordinera en lämplig dos för Dig. Kapslarna skall sväljas hela tillsammans med vatten. Behandlingstid Fortsätt att ta läkemedlet tills Din läkare ger Dig andra instruktioner. Glömd dos Om Du glömmer att ta en dos, ta den dosen tillsammans med lite mat så fort Du kommer ihåg. Fortsätt sedan som förut. Ändra aldrig själv den föreskrivna dosen. 21

22 Överdosering Om Du har tagit mer än den föreskrivna dosen av Fortovase måste Du kontakta Din läkare eller Ditt apotek. Vilka biverkningar kan Fortovase ge? (biverkningar) Alla läkemedel kan ge biverkningar. Vid behandling av HIV infektion är det inte alltid möjligt att avgöra om biverkningarna orsakas av Fortovase eller av något av de andra läkemedel Du tar samtidigt eller av komplikationer orsakade av infektionen. Av dessa skäl är det väldigt viktigt att Du informerar Din läkare vid varje förändring i Ditt hälsotillstånd. De vanligast rapporterade biverkningarna är från mag-tarmkanalen, med diarré, illamående och magbesvär som de vanligaste. Andra biverkningar som kan uppstå är dålig matsmältning, huvudvärk, väderspänning, trötthet, kräkning, depression och magvärk. Din läkare kommer att göra regelbunden kontroll av Dina blodvärden för att upptäcka möjliga avvikelser såsom järnbrist, brist på vita blodkroppar, förhöjda leverenzymnivåer och förändringar av blodsockret. Fall av diabetes mellitus eller ökat blodsocker har rapporterats för patienter som behandlats med proteashämmare. Orsaken till dessa biverkningar är oklar. Hos patienter med blödarsjuka typ A och B har det förekommit rapporter om en ökad blödningsbenägenhet vid intag av denna eller annan proteashämmare. Om detta skulle hända Dig skall Du omgående rådgöra med Din läkare. Om Du är orolig för dessa eller för någon annan oväntad effekt(er), tala med Din läkare eller personal på Ditt apotek. Hur skall Fortovase förvaras? (förvaringsanvisningar) Förvaras i kylskåp i 2-8 C. Patienter som använder läkemedlet kan förvara det i rumstemperatur (under 25 C) i högst 3 månader. På förpackningen finns utrymme att fylla i datum när läkemedlet först förvarades i rumstemperatur. Förvara alltid detta läkemedel i stängd originalförpackning och oåtkomligt för barn. Använd inte detta läkemedel efter det utgångsdatum som finns tryckt på ytterförpackningen. Kom ihåg att återlämna oanvänt läkemedel till Ditt apotek, som ombesörjer ett miljövänligt omhändertagande. Datum för senaste revision 22

23 Övrig information För information om denna produkt vänligen kontakta det lokala ombudet för innehavaren av försäljningstillståndet: Belgique/België/Belgien: N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75, 1070 Bruxelles - Brussel Tel: (02) Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11, Milano Tel: (02) Luxembourg: Voir/Zie/siehe Belgique/België/Belgien Danmark: Roche a/s Industriholmen 59, 2650 Hvidovre Tel: Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str Grenzach-Wyhlen Tel: (07624) 140 Österreich: Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.h. Jacquingasse Wien Tel: (01) Ελλάδα: Roche (Hellas) A.E. Αλαμάνας 4 & Δελφών, Μαρούσι Αττική Τηλ: (01) España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, Madrid Tel: 34 (91) Portugal: Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1, 2720 Amadora Tel: (01) Suomi/Finland: Roche Oy PL 12, Espoo/Esbo Puh./Tel: (09) France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc, Neuilly-Sur-Seine Tel: Sverige: Roche AB Box 47327, Stockholm Tel: (08) Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01707)