BILAGA I. PRODUKTRESUMƒ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMƒ 3

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN INVIRASE 2. AKTIVA INNEHÅLLSÄMNEN En kapsel Invirase innehåller saquinavir mesylat motsvarande 200 mg saquinavir. 3. LÄKEMEDELSFORM Kapslar. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Indikationer Invirase i kombination med antiretrovirala nukleosidanaloger är indicerat för behandling av HIV-1 infekterade vuxna patienter med avancerad eller progredierande immunbrist. Effekt på överlevnad och sjukdomsprogress av kombinationsbehandling med saquinavir och zalcitabin har visats, i en kontrollerad klinisk studie, hos patienter som under längre tid stått på ziduvidin. Kliniska studier pågår för att konfirmera den kliniska nyttan av saquinavir i kombination med andra antivirala läkemedel. Se även 5.1 Farmakodynamik. 4.2 Dosering Den rekommenderade doseringen av Invirase vid kombinationsbehandling med nukleosidanaloger är 600 mg tre gånger dagligen. Dosen bör tas inom 2 timmar efter måltid. Rekommenderade doser av nukleosidanalogerna i kombinationsterapi kan återfinnas i produktinformationen för respektive produkt. För information om speciella patientgrupper se 4.4, Varningar och försiktighetsmått. Dosjustering Invirase vid kombinationsbehandling: Om biverkningar som kan antas vara orsakade av Invirase uppkommer så bör behandlingen avbrytas. Den lägsta rekommenderade dosen av Invirase är 600 mg 3 gånger dagligen. Nedsatt lever och/eller njurfunktion: För information om behandling vid nedsatt lever och njurfunktion se 4.4 Varningar och försiktighetsmått. 4.3 Kontraindikationer Invirase är kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot saquinavir eller mot något av de övriga innehållsämnena i kapseln. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Patienterna bör informeras om att saquinavir ej är ett botemedel mot HIV infektion och att de kan fortsätta att förvärva sjukdomar associerade med framskriden HIV infektion, inklusive opportunistiska infektioner. Patienterna bör också informeras om att de kan få biverkningar förknippade med samtidig behandling med andra läkemedel såsom zalcitabin och zidovudin. 4

3 Nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning. Saquinavir har ej studerats på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Frånvaron av sådana studier gör att försiktighet bör iakttagas då saquinavirkoncentrationen i blod kan öka. Nedsatt njurfunktion: Utsöndring via njurarna sker endast i ringa omfattning. Saquinavir elimineras huvudsakligen genom metabolism och utsöndring via levern. Därför behövs ej någon dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion har ej studerats. Därför bör försiktighet iakttas vid saquinavir behandling av denna population. Patienter med kronisk diarré eller malabsorption: Information saknas avseende säkerhet och effekt av saquinavir på patienter med kronisk diarré eller malabsorption. Det är okänt om dessa patienter får subterapeutiska läkemedelskoncentrationer. Barn och äldre patienter: Säkerhet och effekt av saquinavir har ej fastställts hos HIVinfekterade barn (yngre än 16 år). Erfarenheten är begränsad för patienter äldre än 60 år. Laktosintolerans: Varje kapsel innehåller 63.3 mg laktos (anhydros). Denna mängd är normalt otillräcklig för att inducera överkänslighetssymptom. Graviditet och amning: Se 4.6. Fall av ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hematom och hemartroser har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Hos vissa av dessa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen avbrutits. Ett orsakssamband har anförts även om verkningsmekanismen ej klarlagts. Blödarsjuka patienter skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet. 4.5 Interaktioner Samtidig användning av saquinavir och zalcitabin och/eller zidovudin har studerats hos vuxna. Absorption, distribution och elimination av var och en av dessa läkemedel är oförändrad när de används tillsammans. Ranitidin:Intag av ranitidin och saquinavir tillsammans med föda ger ett ökat upptag av saquinavir, jämfört med om enbart saquinvir och föda intages. Detta leder till en ökning av AUC med 67 %. Denna ökning bedömes inte ha någon klinisk relevans och dosjustering av saquinavir är inte nödvändigt. Grapefruktjuice: Samtidigt intag av saquinavir och grapefruktjuice har i en singeldos studie på friska frivilliga resulterat i ett ökat upptag av saquinavir med 50 och 100 % med normalt utspädd respektive den dubbla koncentrationen av grapefruktjuice. Denna ökning bedöms inte ha någon klinisk relevans och dosjustering av saquinavir är inte nödvändigt. Ej rekommenderade kombinationer: Rifampicin (600 mg en gång dagligen) har visats sänka plasmakoncentrationen av saquinavir med 80%. Eftersom detta kan resultera i subterapeutiska koncentrationer av saquinavir bör ej rifampicin ges samtidigt med saquinavir. Rifabutin reducerade plasmakoncentrationen av saquinavir med 40%. Andra läkemedel som inducerar CYP3A4 (t ex fenobarbital, fenytoin, dexametason, karbamazepin) kan också reducera plasmakoncentrationen av saquinavir. Om behandling med denna typ av läkemedel är nödvändig bör läkaren överväga att använda alternativ till patienter som får Invirase. Kombinationer där försiktighet rekommenderas: Samtidig användning av ketokonazol (200 mg en gång dagligen) och saquinavir orsakade en 1,5-faldig ökning av plasmakoncentrationen av saquinavir, utan någon ökning av eliminationshalveringstiden eller någon förändring av absorptionshastigheten. Ketokonazols farmakokinetik påverkas ej av samtidig administrering av 5

4 saquinavir vid en dos av 600 mg tre gånger dagligen. Ingen dosjustering krävs när de två substanserna administreras samtidigt vid studerade doser. En liknande ökning av plasmakoncentrationen av saquinavir kan inträffa vid kombination med andra hämmare av isoenzymet CYP3A4, såsom flukonazol, itrakonazol och mikonazol. Andra möjliga interaktioner: Kombinationsbehandling med terfenadin, astemizol eller cisaprid med läkemedel som är kända att vara potenta hämmare av CYP3A (t ex ketokonazol, itrakonazol etc) kan leda till förhöjda plasmakoncentrationer av terfenadin, astemizol eller cisaprid. Data saknas från farmakokinetiska interaktionsstudier med saquinavir och terfenadin, astemizol eller cisaprid och trots att saquinavir inte är en potent hämmare av CYP3A, bör läkare använda alternativ till terfenadin, astemizol eller cisaprid. Andra substrat till CYP3A4 (t ex kalciumantagonister, klindamycin, dapson, kinidin, triazolam, midazolam) kan få förhöjda plasmakoncentrationer när de ges tillsammans med saquinavir; därför bör patienter följas noggrant avseende biverkningar för dessa läkemedel. Plasmakoncentrationer av saquinavir förväntas öka om det ges tillsammans med ritonavir. För tillfället föreligger otillräcklig information om effekt och säkerhet för denna kombination. Dessa läkemedel bör ej ges samtidigt eftersom doseringsrekommendationer saknas för kombinationen. Det är okänt huruvida läkemedel som minskar tiden för passage genom magtarmkanalen (t ex metoklopramid och cisaprid) kan ge lägre plasmakoncentrationer för saquinavir. 4.6 Graviditet och amning Graviditet: I experimentella djurstudier har man ej kunnat påvisa direkta eller indirekta skadliga effekter på utvecklingen av embryo eller foster, under dräktighetsperioden och på peri-postnatal utveckling. Klinisk erfarenhet på gravida saknas. Tills ytterligare data finns tillgängliga bör saquinavir ges till gravida kvinnor endast efter noggrant övervägande. Amning: Djur och humanstudier som kan belysa huruvida saquinavir passerar över i modersmjölk saknas. Risken för biverkningar från saquinavir på ammande barn kan ej bedömas och därför instrueras mödrar att sluta amma under saquinavirbehandling. Medicinsk expertis rekommenderar att HIV-infekterade mödrar ej ammar sina barn överhuvudtaget för att undvika HIV överföring. 4.7 Trafikvarning Det är inte känt om saquinavir påverkar förmågan att köra bil och att använda maskiner. 4.8 Biverkningar När Invirase ges i kombination med zalcitabin och/eller zidovudin förändras eller förstärks inte biverkningsprofilen för dessa läkemedel. Vid kombinationsbehandling med zalcitabin, zidovudin eller andra läkemedel hänvisas till respektive produktresuméer/fass-texter för dessa läkemedel. Följande biverkningsbeskrivning baseras på den pivotala studie där monoterapi med saquinavir studerades. Biverkningar (milda, måttliga och allvarliga) som förekom i >2% och som prövarna ansåg som åtminstone möjligen relaterade till saquinavir har medtagits. Hud: rash (4%). Centrala och perifera nervsystemet: huvudvärk (4%), perifer neuropati (4%). Gastrointestinala: diarré (16%), obehag från buken (6%), oral slemhinneulceration (6%), illamående (4%). Allmänna: asteni (4%). Kombinationsbehandling: saquinavir med zalcitabin 6

5 Perifer neuropati är den vanligaste biverkning som förknippas med zalcitabin administrering. Saquinavir förstärker inte utvecklingen av perifer neuropati som inducerats av zalcitabin. Kombinationsbehandling: saquinavir med zalcitabin och zidovudin Man fann ingen ökad incidens av kända zidovudin eller zalcitabin relaterade biverkningar såsom myosit, hematologiska störningar, pancreatit, oral slemhinneulceration eller perifer neuropati när saquinavir gavs i kombination med både zidovudin och zalcitabin. Andra biverkningar Enstaka sällsynta fall av allvarliga biverkningar har rapporterats och ansågs som möjligen relaterade till de studerade läkemedlen: Förvirring, ataxi och svaghet; akut myeloblastisk leukemi; hemolytisk leukemi; självmordsförsök; Stevens-Johnson syndrom; epileptiskt anfall; allvarlig hudreaktion samtidigt med leverpåverkan; tromboflebit; trombocytopeni; exacerbation av kronisk leversjukdom med grad IV förhöjd leverfunktions test, gulsot, ascites; leverskada med ikterus och förhöjda transaminaser; feber; hudblåsor och polyartrit; njursten; pankreatit med letalt förlopp. Avvikande laboratorievärden. Kombinationsbehandling: saquinavir och zalcitabin De vanligast förekommande förändringarna i laboratorievärden var förhöjda CPK värden, minskning av glukoskoncentrationen i blod och förhöjda transaminasvärden. Frekvensen avvikande laboratorievärden som observerades med zalcitabin i singelterapi var densamma som den som sågs med saquinavir och zalcitabin i kombination. Kombinationsbehandling: saquinavir och zidovudin: De mest frekvent noterade förändringarna av laboratorievärden var isolerad ökning av CPK, neutropeni och förhöjda transaminaser. Kombinationsbehandling: saquinavir med zalcitabin och zidovudin De vanligast förekommande förändringarna i laboratorievärden var förhöjda CPK värden, minskning av glukoskoncentrationen i blod, neutropeni och förhöjda transaminasvärden. Onormala laboratorievärden som observerades vid trippelkombinationen var desamma som de som observerades med zalcitabin och zidovudin i kombination. 4.9 Överdosering En patient överskred den rekommenderade dygnsdosen saquinavir (1800 mg per dygn) genom att ta 8000 mg vid ett tillfälle. Denna patient behandlades genom induktion av kräkning inom två timmar efter intag av överdosen. Patienten fick ej några toxiska symptom. I en explorativ liten studie, gavs perorala doser saquinavir 3600 mg per dygn ej upphov till ökad toxicitet under de första 16 behandlingsveckorna. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamik Terapeutisk klassifikation: Virushämmande medel, ATCkod J05A X06. Verkningsmekanism: HIV-proteinas utför specifika klyvningar av virala prekursorproteiner i infekterade celler, som ett nödvändigt steg i bildandet av fullt utvecklade, infektiösa viruspartiklar. Dessa virala prekursorproteiner innehåller klyvningsställen som endast känns igen av HIV, och nära besläktade, virala proteinaser. Saquinavir har utformats som en peptidliknande strukturell kopia av ett sådant klyvningsställe. Som ett resultat av detta, passar saquinavir väl in i de aktiva bindningsställena på HIV-1 och HIV-2 proteinas, och fungerar in 7

6 vitro som en potent och selektiv hämmare, med ungefär gånger lägre affinitet för humana proteinaser. Till skillnad från nukleosidanaloger (zidovudin etc), verkar saquinavir direkt på sitt virala målenzym. Detta möjliggör även antiviral aktivitet i vilande celler. Saquinavir kräver ej metabolisk aktivering. Saquinavir är aktiv vid nanomolära koncentrationer i lymfoblastoid- och monocytlinjer och i primära kulturer av lymfocyter och monocyter infekterade med laboratoriestammar eller kliniska isolat av HIV-1. Försök med cellkulturer visar att saquinavir ger en additiv eller synergistisk antiviral effekt mot HIV-1 i dubbel- och trippelkombination med olika hämmare av omvänt transkriptas (inklusive zidovudin, zalcitabin, didanosin) utan ökad cytotoxicitet. Farmakodynamisk effekt: Saquinavirs effekter i kombination med zalcitabin och zidovudin på biologiska markörer, CD 4 tal och plasma RNA, studerades på HIV-1 infekterade patienter. I en studie (NV14256) på patienter som tidigare behandlats med zidovudin (50 CD celler/mm 3 ) förlängde kombinationen av saquinavir och zalcitabin jämfört med zalcitabin monoterapi, tiden till AIDS-relatererad sjukdom eller död. Kombinationsbehandlingen reducerade risken för att patienten skulle få en AIDS-relatererad sjukdom eller dö med 53%. För enbart död reducerade kombinationen risken med 72%. Detta motsvarar en minskning av AIDSrelatererad sjukdom eller död från 29.4% till 16.0% under 18 månader. För enbart död skedde en minskning från 8.6% till 4.1% under 18 månader. I de tre behandlingsgrupperna var medianbehandlingstiden 11 till 13 månader och medianuppföljningen var 17 månader. I denna studie var median CD 4 talet i alla försöksarmar celler/mm 3 vid inklusionen. Medelförändringen under 16 veckor (DAVG16) i förhållande till ingångsvärden var för saquinavir plus zalcitabin +26 celler/mm 3 avseende CD4 tal och 0.6 log 10 RNA kopior/ml plasma avseende plasma HIV-RNA. Den högsta medelvärdesökningen för CD4 talen var 47 celler/mm 3 vid vecka 16. Den största medelvärdesminskningen av plasma RNA var 0.7 log 10 RNA kopior/ml plasma vecka 12. I en studie (V13330) med tidigare obehandlade patienter (CD celler/mm 3 ) gav kombinationen med zidovudin en minskning av plasma RNA och ökning av CD 4 talet. Medianvärde för CD 4 talet var i alla försöksarmar celler/mm 3 vid inklusionen. Medelförändringen från ingångsvärdena under 16 veckor (DAVG16) var med saquinavir plus zidovudin +52 celler/mm 3 avseende CD 4 tal och -1.1 log 10 RNA kopior/ml plasma avseende plasma RNA hos anti-retroviralt naiva patienter. Den högsta medelvärdeökningen för CD4 talen var 79 celler/mm 3 vid vecka 16. Den högsta medelvärdesminskningen av plasma RNA var 1.6 log 10 RNA kopior/ml plasma vid vecka 4. En konfirmatorisk fas III studie (SV14604) pågår på antiretroviralnaiva patienter (mindre än 4 månaders zidovudin behandling) för att bekräfta detta. Antiviral aktivitet har inte påvisats och monoterapi rekommenderas därför inte. Potential för resistens och korsresistens för saquinavir: Resistens: HIV isolat med nedsatt känslighet mot saquinavir har selekterats in vitro efter omfattande exponering för ökande koncentrationer av saquinavir. Analys av proteas aminosyrasekvensen i dessa isolat visar substitution vid position 48 (glycin mot valin = G48V) och 90 (leucin mot metionin = L90M). Ändringar av virus känslighet mot läkemedel i kultur (= fenotyp resistens ) eller i proteas aminosyrasekvens (= genotyp resistens ) har undersökts i kliniska prövningar. Två huvudsakliga virala proteas mutationer (L90M eller G48V, den förstnämnda är vanligast och en kombination är sällsynt) har identifierats i resistenta isolat från saquinavir behandlade patienter. Incidensen av genotypisk resistens var 38 % (15 av 39 patienter) i en grupp fas I/II-patienter som behandlades under ett år med en kombination av nukleosidanaloger (zalcitabin och/eller 8

7 zidovudin). Den kliniska betydelsen av fenotypa eller genotypa förändringar som uppstår vid saquinavir behandling har inte fastställts. Korsresistens till andra antiretrovirala medel: Korsresistens mellan saquinavir och hämmare av omvänt transkriptas är osannolik på grund av olika målenzym. HIV isolat resistenta mot zidovudin är känsliga för saquinavir och HIV isolat resistenta mot saquinavir är känsliga för zidovudin. Vid behandling med saquinavir har mutationsmönstret hitintills varit typiskt och entydigt. Undersökningar med avseende på korsresistens pågår. 5.2 Farmakokinetik Absorption och biotillgänglighet hos vuxna och effekt av födointag: Hos friska försökspersoner ökade absorptionsgraden (angiven som AUC) efter en 600 mg oral dos saquinavir från 24 ng.h/ml (CV 33%) till 161 ng.h/ml (CV 35%) när dosen gavs under fasta jämfört med när den gavs tillsammans med en kraftig frukost (48 g protein, 60 g kolhydrater, 57 g fett; 1006 kcal). Närvaro av föda ökade tid till maximal koncentration, från 2,4 timmar till 3,8 timmar och ökade medelvärdet för maximal plasmakoncentration (C max ) från 3,0 till 35,5 ng/ml. Effekten av föda kvarstår i upp till 2 timmar. Därför bör Invirase tas inom 2 timmar efter en måltid. Absoluta biotillgängligheten var i genomsnitt 4% (CV 73%, spridning mellan 1% och 9%) i en undersökning omfattande 8 friska frivilliga som erhöll en singeldos 600 mg (3x200 mg) saquinavir efter en kraftig frukost. Orsaken till den låga biotillgängligheten bedöms vara en kombination av ofullständig absorption och uttalad första passage metabolism. Den stora ökningen av biotillgängligheten som uppkommer vid samtidig administrering med föda kan endast delvis förklaras av förändrat ph i magsäcken. Efter upprepad peroral behandling ( mg tre gånger dagligen) i närvaro av föda var exponeringsökningen (50-faldig) större än direkt proportionell mot dosökningen (24-faldig). Efter upprepad dosering (600 mg tre gånger dagligen) till HIV-infekterade patienter (n=29) var plasma AUC vid steady state 2.5 gånger (95% CI 1.6 till 3.8) större än vad som noterats vid engångsdos. HIV-infekterade patienter som erhöll 600 mg saquinavir tre gånger dagligen med instruktion att ta saquinavir i samband med måltid eller med ett kraftigt mellanmål erhöll maximala plasmakoncentrationer (Cmax) och AUC värden som var ungefär dubbelt så höga jämfört med friska frivilliga som erhöll samma behandling (se nedan). 9

8 Medelvärden (%CV) AUC och Cmax hos patienter och friska frivilliga AUC8 (dos intervall) ng.h/ml Cmax ng/ml Friska frivilliga (n=6) (46) (49) Patienter (n=113) (84) (99) Distribution hos vuxna: Saquinavir fördelar sig i stor omfattning till vävnader. Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady-state efter intravenös administrering av en 12 mg dos saquinavir var 700 l (CV 39%). Saquinavir uppvisar hög proteinbindningsgrad (ca 98%), vilken är oberoende av serumkoncentrationen inom intervallet ng/ml. Koncentrationen av saquinavir i cerebrospinalvätskan från 2 patienter som behandlats med Invirase 600 mg tre gånger dagligen var negligerbar jämfört med motsvarande plasmakoncentrationer. Metabolism och elimination hos vuxna: In vitro studier med humana levermikrosomer har visat att metabolismen av saquinavir är P450-medierad via det specifika isoenzymet, CYP3A4, som ansvarar för mer än 90% av den hepatiska metabolismen. In vitro studier har visat att saquinavir metaboliseras snabbt till en rad mono- och dihydroxylerade inaktiva ämnen. I en studie med radioaktivt märkt saquinavir (n=8) återfanns 88% resp 1% av en oral 600 mg dos av 14C-saquinavir i faeces resp urin inom 4 dygn efter dosintag. I en annan studie gavs 10.5 mg 14C-saquinavir intravenöst (n=4), 81% resp 3% av given radioaktivitet återfanns i faeces resp urin inom 4 dygn efter dosintag. I jämviktsstudier återfanns 13% av saquinavir i plasma i oförändrad form efter oral administration och resten som metaboliter. Efter intravenös administration återfanns 66% av saquinavir i plasma i oförändrad form och resten som metaboliter, vilket indikerar att saquinavir genomgår en omfattande första passage metabolism. Systemiskt clearance är högt, 1.14 l/h/kg (CV 12%), bara något mer än hepatiskt plasmaflöde, och konstant efter intravenösa doser på 6, 36 och 72 mg. Mean residence time för saquinavir är 7 timmar (n=8). 5.3 Prekliniska uppgifter Akut och kronisk toxicitet: Akuta och kroniska toxicitets- och toxikokinetiska studier på mus, råtta, hund och silkesapa med oral tillförsel, har visat på god tolerans för saquinavir vid hög plasmaexponering av substansen jämfört med den som fås hos människa. Mutagenicitet: Studier, med och utan metabolisk aktivering (när detta är tillämpligt) har visat att Invirase ej har mutagen eller genotoxisk aktivitet. Karcinogenicitet: Karcinogenicitetsstudier med saquinavir pågår. Reproduktionsstudier: Se avsnitt 4.6, "Graviditet och amning". 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Innehållsämnen Fyllnadsmedel i kapseln: laktos (monohydrat.), mikrokristallin cellulosa, povidon, natriumstärkelseglykollat, talk, magnesiumstearat. Kapselhöljet: gelatin, svart, röd och gul järnoxid (E172), indigokarmin (E132), titandioxid (E171). Kapselutseende: Kapslarna är ljusbruna och gröna, ogenomskinliga; märkta med ROCHE och koden 0245 på var sin halva av kapselhöljet. 10

9 6.2 Blandbarhet Ej tillämpbart. 6.3 Hållbarhet Två år. 6.4 Fšrvaringsanvisningar Förvaras i stängd orginalförpackning. 6.5 Förpackning Bärnstensfärgade glasburkar med skruvlock i plast innehållande 270 kapslar Invirase. 6.6 Anvisningar fšr hantering Ej tillämpbart. 7. DEN SOM INNEHAR GODK NNANDET Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Storbritannien 8. NUMMER I GEMENSKAPENS LÄKEMEDELSREGISTER 9. DATUM F R F RSTA GODK NNANDE OCH F RNYAT GODK NNANDE 10. DATUM F R VERSYN AV PRODUKTRESUMƒN 11

10 BILAGA II INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTNDET(EN) ANSVARIG(A) FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATSEN OCH VILLKOR F R GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 12

11 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTNDET(EN) Tillverkare av det fšrdiga lškemedlet, ansvarig fšr import och frislšppande av tillverkningssatsen pœ EES-marknaden: Hoffmann-La Roche A.G, Emil-Barell-Strasse 1, Genzach-Wyhlen. Tyskland. TillverkningstillstŒnd utfšrdat den 26 april 1996 av RegierungsprŠsidum Freiburg, Tyskland. B. VILLKOR ELLER BEGR NSNINGAR AVSEENDE UTF RDANDE OCH ANV NDNING LŠkemedel som i begršnsad utstršckning lšmnas ut pœ recept som inte fœr fšrnyas C. ÅTAGANDEN GJORDA AV INNEHAVAREN AV F RS LJNINGSTILLSTNDET Fšretaget Œtog sig efter konsultation (brev av den 19 juni 1996) att inom en faststšlld tidsfrist till EMEA inge den information som kommittžn begšr. taganden om de kliniska uppgifterna i avsnitt 1 skall utgšra grunden fšr en fšrnyad pršvning av lškemedlets fšrdelar och risker enligt artikel 13 (2) i rœdets fšrordning 93/2309/EEG och del 4 G i bilagan till rœdets direktiv 75/318/EEG. 1. Fšrnyad pršvning 1. Den slutliga undersškningsrapporten frœn NV (saquinavir/zalcitabin vs. saquinavir vs. zalcitabin) bšr lšmnas in till CPMP senast den 31 december FšrŠndringar av viral belastning som skett under undersškningen bšr valideras med avseende pœ surrogatfunktion fšr kliniska fšrdelar. 2. En undersškningsrapport frœn SV (saquinavir/zidovudin/zalcitabin vs. saquinavir/zidovudin vs. zidovudin/zalcitabin) av patienter som har haft begršnsad kontakt med antiretrovirala lškemedel (mindre Šn 4 mœnaders behandling med zidovudin) bšr lšmnas in senast den 31 december Interrimresultat bšr rapporteras sœ snart som mšjligt. 2. vriga fšrpliktelser 1. FŠrgŠmnet (fšr opacitet) titandioxid i kapselns hšlje bšr testas och metoden fšr identifikation bšr lšmnas in senast den 1 oktober BetrŠffande uv-metoden fšr upplšsningshastighet bšr standardavvikelsen, den relativa standardavvikelsen och konfidensintervallet rapporteras senast den 1 oktober Ytterligare resultat frœn de pœgœende stabilitetsstudierna av de tre fullskaliga tillverkningssatserna bšr lšmnas in senast den 31 december 1997 fšr att bekršfta att lškemedlet fšrblir stabilt under den fšreslagna hœllbarhetstiden. 4. Sškanden rekommenderas undersška om observationerna i frœga 25 (stora fšršndringar i upplšsningen efter fšrvaring av kapslar i 30ûC/75 % RH och 40ûC/25 % RH) kan korrelera med sšnderdelning. Resultaten bšr lšmnas in senast den 1 oktober

12 5. De slutliga undersškningsrapporterna frœn karcinogenicitetsstudierna všntas komma senast den 30 juni Sškanden bšr ytterligare fšrklara vilka faktorer som huvudsakligen bšr ansvaret fšr den lœga och varierande biotillgšngligheten hos saquinavir. Kliniska uppgifter frœn studier som fšrklarar effekten av en minskad gastrointestinal passagetid (antingen beroende pœ diarrž eller malabsorption eller beroende pœ samtidig lškemedelsbehandling med t. ex. kolinergika) eller fšršndrat ph-všrde i magsšcken bšr lšggas fram senast den 31 december Fšretaget uppmanas att fšretršdelsevis fšre den 30 juni 1997 lšgga fram en utvecklingsplan fšr pediatriskapatienter och att se till att EMEA informeras om resultatet av dessa undersškningar. 14

13 BILAGA III M RKNING OCH BIPACKSEDEL 15

14 A.- M RKNING 16

15 Invirase saquinavir 200 mg 270 kapslar Kapslarna skall sväljas hela Se bipacksedel före användning Varje kapsel innehåller 200 mg saquinavir i form av saquinavir mesylat. Innehåller även laktos (vattenfritt) 63,3 mg, färgämnen (titandioxid E171, järnoxid E172, indigokarmin E132) och andra innehållsämnen. Läkemedel: Förvaras oåtkomligt för barn Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Storbritannien Nummer på försäljningstillstånd: Batch nummer: Anv. före: Receptbelagt läkemedel 17

16 B.- BIPACKSEDEL BIPACKSEDEL 18

17 INVIRASE (saquinavir) kapslar 200 mg Läkemedlets namn Invirase Fråga Din läkare eller apoteket om Du vill veta mer om läkemedlet eller om Du inte förstår vissa delar av patientinformationen. Innehåll Invirase finns tillgängligt i form av kapslar som skall sväljas hela. Kapslarna är förpackade i en bärnstensfärgad glasburk som innehåller 270 kapslar. Det aktiva innehållsämnet är saquinavir. En kapsel Invirase innehåller saquinavirmesylat motsvarande 200 mg saquinavir. Kapslarna är ljusbruna och gröna. Vardera halvan av kapselhöljet är märkt med texten ROCHE och koden Kapseln innehåller också innehållsämnena laktos (monohydrat) 63.3mg, mikrokristallin cellulosa, povidon, natriumstärkelseglykollat, talk och magnesiumstearat. Kapselhöljet består av gelatin, svart, röd och gul järnoxid (E172), indigokarmin (E132) och titandioxid (E171). Läkemedelsform Invirase är ett antiviralt medel för behandling av HIV (humant immunbrist virus) infektioner. Innehavare av försäljningstillstånd Innehavare av försäljningstillstånd är Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Storbritannien. Tillverkare Tillverkare är Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Wyhlen, Tyskland. När skall Invirase användas? Invirase används av vuxna patienter som har en HIV-infektion. Invirase ordineras för användning i kombination med nukleosidanaloger. När skall Invirase inte användas? Du skall inte använda Invirase om Du vet att Du är allergisk mot saquinavir eller mot något av de övriga innehållsämnena. Viktig information innan behandling med Invirase påbörjas Invirase botar inte Din HIV-infektion och Du kan fortsätta att utveckla infektioner eller andra sjukdomar förknippade med din HIV-sjukdom. Du bör därför ha fortsatt kontakt med Din läkare under tiden Du tar Invirase. Det finns ännu ingen fullständig information om de kliniska effekterna hos Invirase, men studier pågår för att undersöka dessa. Behandling med Invirase minskar inte risken för överföring av HIV till andra personer genom sexuella kontakter eller genom blodsmitta. Det finns vissa tillstånd som Du kanske har, eller har haft, som kräver extra uppsikt före och när Invirase används. Du bör därför informera Din läkare om Du lider av diarré, lever- eller njursjukdom eller om Du är allergiker innan Du börjar använda detta läkemedel. Graviditet och amning 19

18 Innan behandlingen startar måste Du upplysa Din läkare om Du är gravid eller om Du har för avsikt att bli gravid. Det här läkemedlet skall inte användas under graviditet innan Du rådgjort med Din läkare. Du måste också informera Din läkare om Du ammar. För att förhindra överföring av HIV rekommenderar medicinsk expertis att HIV-infekterade kvinnor inte under några omständigheter skall amma sina barn. Invirase, köra bil eller använda maskiner Det är okänt huruvida Invirase påverkar Din förmåga att köra bil och använda maskiner. Interaktioner med andra läkemedel eller andra former av interaktioner Innan behandlingen startar måste Du upplysa Din läkare om Du tar andra läkemedel (inklusive de som ej föreskrivits av Din läkare). Detta är väldigt viktigt, eftersom bruk av mer än ett läkemedel samtidigt kan förstärka eller försvaga effekten av läkemedlen (t ex ritonavir, rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, dexametason, karbamazepin, terfenadin, astemizol, cisaprid, kalciumflödeshämmare, klindamycin, dapson, kinidin, triazolam och midazolam). Därför skall Du inte ta Invirase med andra läkemedel utan att rådfråga Din läkare. Observera Ge aldrig det här läkemedlet till någon annan, även om den personen har samma sjukdom eller symtom som Du. Invirase kan förbättra Ditt tillstånd, men Du är fortfarande infekterad under tiden Du tar läkemedlet. Behandling med Invirase botar inte din HIV-infektion. Du måste därför fortsätta att vidta nödvändiga försiktighetsåtgärder för att förhindra att viruset överförs till andra. Under behandlingen kan andra infektioner som är förenade med Ditt försvagade immunförsvar uppkomma (opportunistiska infektioner). Dessa infektioner kräver särskild, och ibland förebyggande behandling. Det är mycket viktigt att Du träffar Din läkare regelbundet när Du använder Invirase. Kontakta Din läkare om Du får diarré. För närvarande finns inte tillräcklig erfarenhet för att rekommendera behandling med Invirase till barn under 16 år eller till vuxna över 60 år. Varje kapsel innehåller laktos (vattenfritt) 63,3 mg. Mängden laktos i kapslarna är sannolikt för låg för att ge symtom på laktosintolerans. Hur skall Invirase intas Ta alltid Invirase exakt som Din läkare har föreskrivit. Läkaren kommer att ordinera en lämplig dos för Dig. Behandlingen består av tre 200 mg kapslar med Invirase, tre gånger dagligen, inom två timmar efter måltid. Den totala dygnsdosen är nio kapslar Invirase. Kapslarna skall sväljas hela tillsammans med vatten. Behandlingstid Fortsätt att ta läkemedlet tills Din läkare ger Dig andra instruktioner. 20

19 Glömd dos Om Du glömmer att ta en dos, ta den dosen tillsammans med lite mat så fort Du kommer ihåg. Fortsätt sedan som förut. Ändra aldrig själv den föreskrivna dosen. Överdosering Om Du har tagit mer än den föreskrivna dosen av Invirase måste Du kontakta Din läkare eller Ditt apotek. Biverkningar Alla läkemedel kan ge oönskade effekter eller biverkningar. Vid behandling av HIV-infektion är det inte alltid möjligt att skilja mellan oönskade effekter orsakade av Invirase eller av något av de andra läkemedel Du tar samtidigt eller av komplikationer orsakade av infektionen. Av dessa skäl är det väldigt viktigt att Du informerar Din läkare vid förändring i Ditt hälsotillstånd. De vanligast rapporterade biverkningarna är från mag-tarmkanalen, med diarré, magbesvär och illamående som de vanligaste. Invirase kan ordineras av läkare i kombination med andra läkemedel mot retrovirus, såsom zalcitabin eller zidovudin. Invirase ändrar eller förstärker inte de kända biverkningarna av dessa läkemedel. Inflammation och smärta i muskler, sår i munslemhinnan, inflammation i bukspottkörteln och nervstörningar i fötter och händer kan utvecklas i samband med användning av zalcitabin eller zidovudin i kombinationen. Nervstörningar i händer och fötter kan ta sig uttryck i form av känslobortfall, krypningar eller brännande smärta. Din läkare kommer att göra regelbunden kontroll av Dina blodvärden för att upptäcka möjliga avvikelser såsom järnbrist, brist på vita blodkroppar, förhöjda leverenzymnivåer. Andra oönskade, mindre vanliga effekter, som kan uppkomma är: Hudutslag, klåda, svaghet, yrsel, depression, nedsatt intellektuell förmåga, lättretlighet, kasta vatten ofta, förstoppning, magont, aptitstörningar. Om Du är orolig för dessa eller för någon annan oväntad effekt(er), tala med Din läkare eller Ditt apotek. Hos patienter med blödarsjuka typ A och B har det förekommit rapporter om en ökad blödningsbenägenhet vid intag av denna eller annan proteinashämmare. Om detta skulle hända dig skall du omgående rådgöra med din läkare. Hur Invirase skall förvaras Förvara alltid detta läkemedel i stängd originalförpackning och oåtkomligt för barn. Använd inte detta läkemedel efter det utgångsdatum som finns angivet på ytterförpackningen. Kom ihåg att återlämna oanvänt läkemedel till Ditt apotek, som ombesörjer ett miljövänligt omhändertagande. Datum för senaste revision 21

20 Övrig information För information om denna produkt vänligen kontakta det lokala ombudet för innehavaren av försäljningstillståndet: Belgique/België Rue Dantestraat 75, 1070 Bruxelles - Bryssel Tel: Danmark: Industriholmen 59, 2650 Hvidovre Tel: Deutschland: Postfach 1270, Grenzach-Wyhlen Tel: Luxembourg: Hänvisning till Belgique/België Nederland: Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht Tel: Österreich: Jacquingasse Wien Tel: Portugal: Estrada Nacional 249, 1, 2700 Amadora Tel: España: Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, Madrid Tel: France: 52 Boulevard du Parc, Neuilly-Sur-Seine Tel: Ireland: 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14 Tel: Suomi: PL 12, Espoo Tel: Sverige: Box 47327, Stockholm Tel: United Kingdom: PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY Tel: Italia: Piazza Durante 11, Milano Tel: