Brentuximab vedotin 1
Sammanfattning I augusti 2011 blev Brentuximab vedotin (Adcetris), en CD30 specifik antikropp läkemedels konjugat, godkänd av FDA (Food and Drug Administration) för behandling av patienter med Hodgkins lymfom och storcelligt anaplastiskt lymfom (ALC). CD30 antigenet tillhör TNF- receptor superfamiljen (tumour necrosis factor) och uttrycks i hög utsträckning på ytan av tumörceller i Hodgkins lymfom och ALC. (1) Monoklonala antikroppar riktade mot antigener uttryckta på cancerceller har blivit en känd utforskad klass av terapi inom onkologi. I tidigare studier har man försökt att rikta dessa monoklonala antikroppar mot en specifik antigen, men kommit fram till en minimal aktivitet såsom vid utvecklingen av CD20- specifika monoklonala antikroppen Rituximab för behandling av non Hodgkins lymfom. (4) Här har aktiviteten av monoklonala antikroppen inte varit tillräcklig nog för att producera en långvarig effekt. Därför har olika strategier utretts för att öka antikropparnas potens. Detta gav upphov till utvecklingen av antikropp läkemedels konjugatet Brentuximab vedotin. Denna teknologi är baserad på principen som handlar om att länka ett cytotoxiskt läkemedel till den monoklonala antikroppen som är då specifik för en antigen som uttrycks i hög utsträckning på cancerceller. (4) Brentuximab vedotin består av tre komponenter: en chimär monoklonal antikropp av typen IgG som är specifik för human CD30, den cytotoxiska molekylen MMAE (monometylauristatin E) och en klyvbar dipeptid länk som binder antikroppen med MMAE. Bindning av Brentuximab vedotin till cellytan av cancercellerna leder till internalisering av antikropp läkemedels konjugatet in i cellen. Inne i cellen frisätts MMAE genom en protolytisk klyvning av länken. MMAE hämmar tillväxtfasen i cellcykeln och stimulerar celldöd (apoptos). (1) Brentuximab vedotin inducerade en hållbar klinisk effekt och resulterade i tumör regression hos de flesta patienter med Hodgkins lymfom och ALC i en fas I studie. (7) 2
Innehållsförteckning Sammanfattning...2 Historisk Bakgrund..4 Hodgkins lymfom...5 Storcelligt anaplastiskt lymfom (ALC).6 Varför forska på monoklonala antikroppar?...7 Framställning av chimär monoklonal antikropp...7 Biologisk aktivitet 9 CD30..9 Antikropp läkemedels konjugat...11 Läkemedelsutveckling och klinisk effekt...13 Referenser...16 3
Historisk Bakgrund Monoklonala antikroppar (identiska antikroppar som kommer från samma B- cell) har framkommit som den huvudsakliga fokusen för utveckling av läkemedel för cancerbehandling. Detta efter att Rituximab och Trastuzumab, monoklonala antikroppar avsedda för att behandla olika former av lymfom, leukemier och autoimmuna sjukdomar, blev godkända i slutet av 90 talet. Monoklonal antikroppsterapi går ut på att använda monoklonala antikroppar för att specifikt binda till mål celler eller proteiner, vilket i sin tur stimulerar patientens immunsystem för att attackera dessa celler. Rituximab som är den första godkända monoklonala antikroppen för behandling av cancer gav en regression av den lymfadenopati (körtelsvullnad) som patienter med lymfom led av. Lymfom är en form av en elakartad tumör som uppkommer från celler som normalt bygger upp en lymfknuta. Man såg att Rituximab producerade en signifikant klinisk effekt endast när den administrerades tillsammans med kemoterapi (cytostatika, cellgifter) och att den ensam som monoklonal antikropp inte gav en långvarig klinisk effekt. I ett senare skede har man försökt att förbättra den terapeutiska effekten av monoklonala antikroppar genom att addera en länk som består av en dipeptid. Denna länk möjliggör en konjugering av monoklonala antikroppen med en radioisotop och på så sätt medför det en högre dos av strålning i tumören. Denna strategi resulterade i att FDA (Food and Drug Administration) godkände två läkemedel som har en sådan verkningsmekanism. Dessa är Ibritumomab tiuxetan och 131I Tositumomab och används för behandling av recidiv B cellslymfom. En alternativ strategi som man tillämpade var en modifiering av monoklonala antikroppen genom att den konjugeras till den kemoterapeutiska substansen. Denna kemoterapeutiska substans levereras sedan till tumören med hjälp av den monoklonala antikroppen. Denna mekanism krävde en förlängd utvecklingsväg för att kunna identifiera de faktorer som påverkade den terapeutiska effekten av de involverade molekylerna. Den första antikropp läkemedels konjugat som blev godkänd för cancerbehandling är Gemtuzumab ozogamicin, men den drogs tillbaka från marknaden 2010 på grund av brist på terapeutisk effekt och för att den gav upphov till en ökad dödlighet bland patienter som använde läkemedlet. Trots denna motgång spelar antikropp läkemedels konjugat en betydande roll i utvecklingen av cancerläkemedel. En antikropp läkemedels konjugat som snabbt fick ett godkännande av FDA augusti 2011 är Brentuximab vedotin. Indikationen för detta läkemedel är Hodgkins lymfom och storcelligt anaplastiskt lymfom (ALC). (1) 4
Hodgkins lymfom Hodgkins lymfom är en B cell lymfoproliferativ elakartad tumör som uppför sig som en generell lymfkörtelsvullnad. Detta kan förklaras med att lymfomet startar i en lymfkörtel och sprider sig därefter till närliggande körtlar men även till avlägsna lymfkörtlar och mjälten. Andra vävnader som kan drabbas är lungorna, levern och skelettet. Som redan nämnts är det B- celler som drabbas och när man undersöker en lymfkörtelbiopsi kan man se stora maligna celler som kallas Reed- Sternberg- celler. Dessa celler utgörs av B- celler som har genomgått en enorm förändring där bl.a. kärnan är fördubblad ( binucleated ). Dessa Reed Sternberg celler omges även av reaktiva celler såsom lymfocyter, mastceller och eosinofila granulocyter. Klassisk Hodgkins lymfom kan patologiskt urskiljas från andra lymfom former genom förekomsten av dessa Reed- Sternberg- celler. (se figur nedan) (1) (4) Figur 1: Reed- Sternberg- celler (1) Hodgkins lymfom kännetecknas av dessa groteskt förändrade B- cellerna som har utvecklat mutationer som hämmar uttrycket av immunoglobuliner på cellytan. Efter att man har studerat den molekylära patogenesen av Hodgkins lymfom kom man fram till tre mekanismer som beskriver den hämmade apoptosen (programmerad celldöd) hos B- cellerna. Den första mekanismen är att de specifika enzymerna som deltar i apoptosen så kallade kaspaser är inaktiva i Reed- Sternberg- celler. Patienter med Hodgkins lymfom lider av symtom såsom svullnad av en eller flera lymfkörtlar, andfåddhet, tryck i bröstet orsakad av den förstorade tumören i tymus samt allmänna symtom såsom viktnedgång, feber och nattsvettningar. Den andra mekanismen som möjligen kan förklara den inhiberade celldöden hos B- cellerna är att Reed- Sternberg- cellerna konstitutivt uttrycket ett protein s.k. NF- kb som ingår i kaskaden för cellöverlevnaden. 5
Den tredje mekanismen som står för den ökade proliferationen av B- cellerna är Epstein- Barr virus infektionen som är associerad med ökad risk för klassisk Hodgkins lymfom. I 50 % av patientfallen av Hodgkins lymfom kan man hitta tecken på Epstein- Barr virus i tumörcellerna. Hodgkins lymfom indelas i fyra undergrupper baserad på den mikroskopiska bilden av neoplastiska (tumörceller) och reaktiva celler: Nodulär skleros (vanligast), blandad celltyp, lymfocytisk typ och lymfocytfattig typ (mycket ovanlig). (1) (7) Storcelligt anaplastiskt lymfom (ALC) Storcelligt anaplastiskt lymfom är, till skillnad från Hodgkins lymfom, en T cell non Hodgkin lymfom som drabbar mindre än 5 % av vuxna med lymfom. ALC kännetecknas av stora, atypiska tumörceller så kallade Hallmark celler. Dessa celler har en njurformad kärna. ALC indelas i två typer som skiljer sig i uttrycket av anaplastiskt lymfom kinas (ALK), vilket är ett enzym som spelar en viktig roll i utvecklingen av hjärnan genom att den utövar sin effekt på specifika neuroner i nervsystemet. Dessa två typer av ALC benämns ALK positiv och ALK negativ ALC. Patienter med ALK positiv ALC har en bättre diagnos än patienter med ALK negativ ALC, men detta påverkas definitivt mycket av patientens ålder. Uttrycket av ALK är ett resultat av en translokation (delar av två kromosomer bryts av och byter plats med varandra) mellan ALK genen i kromosom 2 och en specifik gen i kromosom 5 s.k. NPM genen. Denna translokation ger upphov till en NPM- ALK fuserad protein med en konstitutiv tyrosin kinas aktivitet. Denna tyrosinkinas har som funktion av fosforylera olika proteiner vilket är en viktig mekanism för bl.a. reglering av cellaktiviteten såsom celldelning. Dessa kinaser kan muteras och ge upphov till en okontrollerad celltillväxt och därmed utveckling av cancer. (1) (7) 6
Varför forska på monoklonala antikroppar? Hodgkins lymfom drabbar ungefär 160 personer per år i Sverige, vilket innebär att det är en av de tio vanligaste undergrupperna av lymfom. Förutom det är sjukdomen vanligast i åldern 25 30 år och under 50 år. I andra länder med goda socioekonomiska förhållanden såsom USA, Kanada och nordeuropeiska länder är antalet insjuknade betydligt högre. Nästan 15 till 30 % av patienter med Hodgkins lymfom får ingen långvarig regression med den konventionella kemoterapin som används idag vilket resulterar i en hög dödlighet bland patienter med lymfom. Monoklonala antikroppar har visat sig vara en viktig utgångspunkt för utveckling av läkemedel mot cancer. Eftersom Hodgkins lymfom och ALC är de två vanligaste tumörerna som uttrycker antigenet CD30 på cellytan (se biologisk aktivitet) har man använt sig av monoklonal baserad terapi som inriktar sig mot dessa antigener. Tidigare försök på CD30 som mål för monoklonala antikroppar har gett en minimal terapeutisk effekt (se bakgrund), men senaste året har man förstärkt denna anticancer aktivitet av CD30 riktad terapi. Detta har gett upphov till utvecklingen av den effektiva antikropp läkemedels konjugatet Brentuximab vedotin. (4) (7) Framställning av chimär monoklonal antikropp Monoklonala antikroppar är aktuellt den klassen av terapeutiska molekyler som snabbt vuxit fram. Mer än 30 typer av IgG antikroppar har godkänts under de senaste 25 åren för behandling av huvudsakligen cancer och inflammatoriska sjukdomar. Monoklonala antikroppar kombineras oftast med ett cytotoxiskt läkemedel för att förstärka deras terapeutiska effekt. Antikropp läkemedels konjugat utgörs av en rekombinant antikropp som är kovalent bundet via en syntetisk länk till en specifik cytotoxisk substans. Brentuximab vedotin (SG- 35) består av en chimär IgG monoklonal antikropp s.k. SGN- 30 som är konjugerad med cytotoxiska molekylen MMAE (se underrubriken antikropp läkemedels konjugat) för att tillsammans generera SGN- 35. Chimära monoklonala antikroppar framställs genom att kombinera variabla delen (antigenbindande delen) av en mus antikropp med konstanta regionen av en människoantikropp. (se figur nedan) 7
Den antigenbindande delen som kommer från musen utgörs av 25 % av chimära antikroppen medan resterande delen av antikroppen är human (75 %). När man framställer chimära monoklonala antikroppar då använder man sig av en genmodifierad mus som fått sina egna antikroppsgener utbytta mot människans. Figur 2: antikropp Chimära antikroppar eller fuserade proteiner framställs genom sammanfogning av två gener som ursprungligen kodar för separata proteiner. När denna fuserade genen translateras då ger den upphov till en singel polypeptid med funktionella egenskaper som härstammar från varje ursprunglig art som generna kommer från. Detta kallas för en rekombinant fuserad protein och skapas med hjälp av rekombinant DNA teknik. Chimeriseringen är en process som alltså involverar en genetisk modifiering där främmande DNA eller syntetisk gen introduceras i organismen man är intresserad av och i det fallet är det en mus. Här ersätter man de delar av segmenten i en mus antikropp som skiljer sig från den humana antikroppen och istället introduceras de humana delarna. Det finns även läkemedel som består av antikroppar från endast möss. Risken med dessa läkemedel är att patienternas immunförsvar kan upptäcka att proteinet är främmande och börja reagera mot dem. (5) 8
Biologisk aktivitet Brentuximab vedotin (SGN- 35) är en antikropp läkemedels konjugat (antibody drug conjugate, ADC) som är riktad mot CD30 antigen som finns uttryckta på Reed- Sternberg celler (stora maligna celler som förekommer vid Hodgkins lymfom) och i storcelligt anaplastiskt lymfom (ALC). (1) CD30 CD30 är ett attraktivt mål för monoklonal antikroppsterapi eftersom den inte uttrycks i någon större utsträckning på normala vävnader medan den uppvisar en hög och uniform uttryck på maligna celler hos patienter med Hodgkins lymfom och ALC. Man har även funnit att lymfoida celler som är infekterade med Epstein Barr virus eller Herpesvirus uttrycker en hög nivå av CD30. Uttrycket av CD30 på cellytan av vissa celler är associerad med en aktivering av T celler. CD30- positiva celler hittas i tymus och utgörs av både T- och B- celler. Det har även rapporterats att 3 % till 31 % av de perifera lymfocyterna i blodet där de flesta utgörs av CD8- positiva celler uttrycker CD30. Andra normala celler som också uttrycker CD30 är makrofager, aktiverade NK- celler och endotelceller. CD30 (TNFRSF8) är ett protein/antigen som tillhör TNF - receptor superfamiljen. Denna familj omfattar mer än 25 medlemmar som bl.a. inkluderar TNF receptorerna Fas, CD40 och RANK. Ett protein analys utförd på CD30 visade att detta glykoprotein har en molekylmassa på 120 kda och en aminosyresekvens som är identisk med aminosyresekvenser hos medlemmar inom TNF receptor superfamiljen. CD30 består alltså av en extracytoplasmatisk domän av 365 aminosyror, en transmembran region av 24 aminosyror och en cytoplasmatisk del av 188 aminosyror. En aktivering av TNF receptor superfamiljen sätter igång en kaskad av reaktioner som slutligen resulterar i en cellulär proliferation, differentiering och cellöverlevnad. Denna effekt medieras via den cytoplasmatiska domänen av receptorn. Två typer av TNF receptorer så kallade TNFR1 och Fas innehåller en domän bestående av 80 aminosyror som betecknar dödsdomänen dvs. denna domän inducerar apoptos hos celler genom att receptorn interagerar med en Fas associerad dödsdomän s.k. FADD och TNFR associerad dödsdomän s.k. TRADD. Dessa i sin tur kommer att rekrytera specifika enzymer s.k. kaspaser som sätter igång apoptosen. I motsats till apoptos kan TNFR1 aktivera en specifik signaleringsmolekyl s.k. NF- kb för att hämma celldöden. I denna kaskad är flera molekyler involverade: TNFR1, 9
TRADD och TNFR associerad faktor 2 (TRAF2). Denna mekanism finns illustrerad i figuren nedan. Till skillnad från Fas och TNFR1 så saknar CD30 en dödsdomän men trots det så är denna antigen kapabel att producera en apoptotisk stimuli. Mekanismen för denna effekt relateras till nedbrytning av TRAF2 som i sin tur leder till hämning av interaktionen med TNFR1 TRADD komplexet. På så sätt förstärks den apoptotiska signaleringen genom TNFR. (se figur nedan) Figur 3: CD30 signalering. A: TRAF2 interagerar med CD30 och TRADD som är bunden till den cytoplasmatiska domänen av TNFR1. TNFR1 signaleringen som uppkommer genom en TRADD och TRAF2 interaktion medför en överlevnadssignal till cellen genom aktivering av NF- kb. B: En interaktion mellan en monoklonal antikropp och CD30 på ytan av en malign cell medför en nedbrytning av TRAF2. På så sätt kan inte TRAF2 interagera med TRADD och inget komplex kan bildas. I frånvaro av TRAF2 kan inte NF- kb aktiveras och på så sätt blir resultatet en apoptos. Brentuximab vedotin hämmar denna huvudsakliga aktivering av NF- kb som sker i Hodgkins lymfom. (1) CD30 ligander och monoklonala antikroppar som interagerar med de olika ovannämnda signaleringsmolekylerna inducerar apoptos genom att initiera en CD30 signalering utan aktivering av NF- kb. Den huvudsakliga aktiveringen av NF- kb som är associerad med Hodgkin lymfom hämmar apoptosen och inducerar ALC. (1) (2) (3) 10
Antikropp läkemedels konjugat Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling termin 8 Brentuximab vedotin är en monoklonal antikropp som är riktad mot humant CD30. Denna antikropp har man modifierat genom att konjugera den via en dipeptid länk till cytotoxinet monometylauristatin E (MMAE). (se bild nedan). MMAE är en syntetisk antineoplasitsk substans dvs. den avser att verka mot elakartade tumörer. Eftersom den är potent och toxisk kan den inte användas som läkemedel för sig utan istället länkas den till monoklonala antikroppar som dirigerar den mot cancerceller. Namnet vedotin refererar till MMAE. MMAE har en antimitotisk effekt vilket innebär att den inhiberar celldelning genom att blockera polymeriseringen av proteinet tubulin som är en viktig beståndsdel i cellskelettet. Figur 4: monometylauristatin E (MMAE) Dipeptiden som används som en länk mellan den monoklonala antikroppen och MMAE består av aminosyrorna citrullin och valin. Den är stabil i extracellulär vätska men klyvs av ett specifikt enzym när den konjugerade antikroppen har internaliserat tumörcellen. Till varje monoklonal antikropp fästs två till åtta dipeptid länkar där de flesta antikropparna innehåller fyra länkar som i sin tur binder fyra MMAE. Fördelen med denna dipeptid länk är att den har ett maximalt serum stabilitet som efterföljs av en effektiv hydrolys som frigör den bundna MMAE med hjälp av enzymet katepsin B. Vid internalisering av proteiner i celler så kan detta ske via olika mekanismer såsom fagocytos, makropinocytos, caveloae - medierad endocytos, klatrin medierad endocytos med mera. Fagocytos är en mekanism som är begränsad för speciella celltyper såsom makrofager och neutrofiler och har en obetydlig effekt i antikropp läkemedels konjugat. Det samma gäller makropinocytos som innebär upptag av extracellulära proteiner efter en koncentrationsgradient, vilket inte är en signifikant terapeutisk fördel. 11
När det gäller caveloae - medierad endocytos så existerar inte de protolytiska enzymerna som krävs för att frigöra det konjugerade läkemedlet (MMAE) i organellerna golgi eller endoplasmatiskt retikulum. Detta medför att frisättningen av den konjugerade MMAE misslyckas och därmed en begränsad terapeutisk effekt. klatrin medierad endocytos/upptag är den mekanismen som bäst beskriver upptaget av Brentuximab vedotin och andra antikropp läkemedels konjugat. (se figur 3 nedan) Vesiklarna så kallade clathrin coated vesicles som omger antikropp läkemedels konjugat är beklädda med cytoplasmatiska proteinet klatrin. Inne i cytoplasman kommer dessa proteiner att frigöras från ytan av vesiklarna och sedan recirkuleras de till cellytan. Denna nakna vesikel som innefattar den internaliserade antikropp läkemedels konjugatet kommer nu att fusera med en lysosomal vesikel som innehåller protolytiska enzymer bl.a. katepsin. Katepsin frigör MMAE från dipeptid länken som är bunden till antikroppen genom att klyva den kovalenta bindningen som håller ihop dessa två. Den fria MMAE är nu tillgänglig för att binda tubulin och därmed hämma polymeriseringen. En liten fraktion av MMAE diffunderar ut från tumörcellen vilket medför en cytotoxisk effekt på de omgivande tumörcellerna. Detta medför en betydande ökning av Brentuximab vedotins effekt. (1) (2) (4) Figur 5: A: Strukturen på den monoklonala antikroppen bunden till MMAE via citrullin valin dipeptid länken. (1) B: Processen för internalisering av antikropp läkemedels konjugat. Efter inbindning till antikroppen till CD30 på cellytan internaliseras konjugatet i cellen via klatrin medierad endocytos. Den nakna vesikeln fuserar med lysosomer och i sur miljö aktiveras katepsin som klyver dipeptid länken för att frigöra MMAE. MMAE binder mikrotubuli för att hämma mitos. (1) 12
Läkemedelsutveckling och klinisk effekt Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling termin 8 I en studie har man upplyst effekten av Brentuximab vedotin på sjukdomarna Hodgkins lymfom och ALC. I den studien användes två olika monoklonala antikroppar som inte är konjugerade för att jämföra med antikropp läkemedels konjugatet Brentuximab vedotin. Dessa benämns SGN- 30 och MDX- 060 och är även riktade mot CD30. De icke konjugerade monoklonala antikropparna är fullständigt humana medan Brentuximab Vedotin är ett chimeric monoclonal antikropp, vilket innebär att antikroppen består av delar tagna från både mus och människa. Nackdelen med humana monoklonala antikroppar är att de genererar en överdriven cytotoxicitet. Studier utförda på dessa två icke konjugerade monoklonala antikropparna var inte lovande och en fortsatt utveckling har därför blivit bortglömd då en obetydlig terapeutisk effekt erhölls. En fas II studie på Brentuximab vedotin utfördes för att bestämma både säkerheten och effekten av läkemedlet. I den studien jämfördes effekten av Brentuximab vedotin med SGN- 30 och MDX- 060. Behandlingen bestod av sex veckors infusion av de olika substanserna med en två veckors behandlingsfri period. I studien inkluderades 3 grupper av patienter, där varje grupp erhöll antingen SGN- 30, MDX- 060 eller Brentuximab vedotin. Den första gruppen erhöll SGN- 30 och bestod av 35 patienter med Hodgkins lymfom och 41 patienter med ALC. (se tabell nedan) En säker och tolererbar behandling erhölls efter två doser av 6 eller 12 mg/kg per vecka hos Hodgkins lymfom patienter, men responsen/effekten var låg. Bland ALC gruppen fick 2 patienter (5 %) av 41 en fullständig regression av ALC, medan 5 patienter (12 %) av 41 fick en delvis regression. (se tabell nedan, ref. 1) 13
Durationen för effekten av SGN- 30 varade från 27 till 1460 dagar, men ingen objektiv respons erhölls i Hodgkins lymfom gruppen där 29 % av patienterna fick ett stabiliserat tillstånd. MDX- 060 testades även i denna fas II studie för att även här bestämma säkerheten, den maximala tolererade dosen (MTD) och effekten hos patienter med CD30- positiv lymfom. Antalet patienter med Hodgkins lymfom var 47 och antalet patienter med ALC var 7. Här såg man att 4 % av patienterna med Hodgkins lymfom fick en fullständig regression efter en dosering på 1-15 mg/kg MDX- 060, medan 28 % av ALC patienterna fick en fullständig regression. Här måste man ta hänsyn till att antalet patienter med ALC var få, vilket är en stor bias i denna studie. När det gäller gruppen av patienterna som erhöll Brentuximab Vedotin (SGN- 35) inkluderades 102 patienter med Hodgkins lymfom. Dessa patienter fick en dos på 1,8 mg/kg SGN- 35 var tredje vecka. Medelåldern av patienterna var 31 år och alla patienter som deltog har genomgått en stamcellstransplantation. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningar var sensorisk perifer neuropati, illamående, diarré och pyrexi (febertillstånd). 97 patienter av 102 patienter fick en reduktion av tumörvolymen. 34 % av patienterna fick en fullständig regression medan 40 % fick en delvis regression av sin sjukdom. Resultatet av SGN- 35 behandlingen hos patienter med ALC visade sig även vara effektiv. I den gruppen inkluderades 58 patienter där 57 % av dem erhöll en fullständig regression medan % fick en delvis regression. Här användes samma doseringsregim som för patienter med Hodgkins lymfom. I april 2010 utfördes en randomiserad fas III studie på SGN- 35 (Brentuximab vedotin). I den studien inkluderades patienter som är posttransplanterade och som har en klassisk Hodgkins lymfom. Dessa patienter löper alltså en hög risk för återfall av sjukdomen. I denna studie jämfördes SGN- 35, som gavs intravenöst var 21 dag under ett år, med placebo. Det första syftet (endpoint) med denna studie var att få en progressions fri överlevnad. Sekundära syftet inkluderar incidensen av biverkningar och immungenicitet. Denna studie beräknas vara färdig juni 2013. En annan studie som man nyligen har börjat med går ut på att testa möjligheten av att addera SGN- 35 till den standard kemoterapi behandlingen till patienter som nyligen blivit diagnostiserade för klassisk Hodgkins lymfom. Den 14 juli 2011 har FDA enhälligt rekommenderat att SGN- 35 snabbt blir godkänd för behandling av Hodgkins lymfom, hos patienter som fått återfall efter en stamcellstransplantation, och hos ALC patienter. 14
Nedan följer en kroppslig skanning av en 37 år gammal man med Hodgkins lymfom. Bilden är tagen med en PET skanner, en medicinsk avbildningsteknik med hög upplösning. Här kan man se att efter en behandling med Brentuximab vedotin erhöll patienten en fullständig regression. Behandlingen bestod av två cykler av Brentuximab vedotin. (1) (4) (6) (7) Figur 6: PET skanning. 15
Referenser 1. Clinical cancer research 2011, Brentuximab vedotin (SGN- 35), Jessica Katz, John E. Janik och Anas Younes 2. CD30- dependent degradation of TRAF2: implications for negative regulation of TRAF signaling and the control of cell survival. Duckett CS, Thompson CB. Genes Dev 1997. 3. In vivo drug- linker stability of an anti- CD30 dipeptide- linked auristatin immunoconjugate. Sanderson RJ, Hering MA, James SF, Sun MM, Doronina SO, Siadak AW. 4. Brentuximab vedotin, Nature reviews volym 11, Anas Younes, Uma Yasothan and Peter Kirkpatrick, Jan 2012. 5. Antibody fusion proteins: anti- CD22 recombinant immunotoxin moxetumomab pasudotox. Kreitman RJ, Pastan I. 2011. 6. Results from a pivotal phase II study of brentuximab vedotin (SGN- 35) in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma (HL). Chen RW, Gopal AK, Smith SE, Ansell M, Rosenblatt JD, Savage KJ. 2011. 7. Brentuximab Vedotin (SGN- 35) for Relapsed CD30- Positive Lymphomas. Anas Younes, M.D., Nancy L. Bartlett, M.D., John P. Leonard, M.D., Dana A. Kennedy, Pharm.D., Carmel M. Lynch, Ph.D., Eric L. Sievers, M.D., and Andres Forero- Torres, M.D. 8. Supplementary Appendix, Supplement to: Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Brentuximab vedotin (SGN- 35) for relapsed CD30- positive lymphomas. 2010. 9. Figuren i titelsidan: http://www.biology.arizona.edu/immunology/tutorials/antibody/structure.html 16