BILAGA EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL AVSLAG

BILAGA EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL AVSLAG

ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV IMPULSOR Impulsor innehåller milnacipran, en känd aktiv substans som tillhör gruppen norepinefrin- och serotoninåterupptagshämmare (NSRI) som verkar genom att hämma återupptaget av norepinefrin före återupptaget av serotonin. Den aktuella indikationen är behandling av fibromyalgisyndrom. Kvalitet Information om utveckling, tillverkning och kontroll av den aktiva substansen milnacipranhydroklorid och läkemedlet Impulsor 25 mg, 50 mg och 100 mg hårda kapslar har presenterats på ett tillfredsställande sätt. Resultaten visade att tillverkningsmetoden var lämplig och att läkemedlet var stabilt. Icke-klinisk farmakologi och toxikologi Tester av den akuta orala toxiciteten visar att milnacipran är måttligt toxiskt. LD50-värdena var 240 mg/kg p.o. och 36 mg/kg i.v. för möss samt 228 mg/kg p.o. och 51,2 mg/kg i.v. för råttor. Vanliga kliniska tecken var kramper, hypoaktivitet och utmattning. Subkroniska studier visade att det organ som främst påverkades var levern. Små till måttliga ökningar av leverns vikt och/eller centrilobulär hepatocellulär hypertrofi observerades. Dessa förändringar medförde inga negativa biokemiska eller stora histologiska förändringar. Vid doser som var högre än NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) observerades främst hypertrofi av hepatocyter med vakuolation), i första hand i det centrilobulära området, ibland med en mindre lipidansamling men utan tydlig påverkan på hepatiska enzymer. Milnacipran uppvisade ingen potentiell karcinogen, genotoxisk, embryotoxisk, teratogen, fototoxisk eller immunotoxisk risk under de prekliniska studierna. Toxikokinetiska studier visar att milnacipran tas upp snabbt och inte ackumuleras i någon hög grad. Effekt Effekten av milnacipran vid fibromyalgisyndrom (FMS) har utvärderats i åtta kliniska effektstudier: en dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie, fyra dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-pivotalstudier och tre dubbelblinda, fas III-förlängningsstudier under lång tid. Huvudsyftet med de pivotala studierna var att bedöma effekten av milnacipran administrerad i doser om 200 mg/dag (BID) (även i doser om 100 mg/dag (BID) i studierna i USA) och jämfördes med placebo för hela spektrat av fibromyalgisyndrom, inklusive smärta och fysiska och emotionella följder. När det gäller de primära analyserna av de tre pivotala studierna (studie FMS031: post hoc-analyser) påvisades en statistiskt signifikant förbättring av det primära sammansatta kriteriet för behandling med milnacipran 200 mg/dag och delvis även för behandling med 100 mg/dag efter en tremånadersperiod. När det däremot gäller primära endpoints för effekt och ytterligare svarsanalyser var den kliniska effekten ringa, inkonsekvent och av tvivelaktig betydelse. I studie FMS031 lyckades man först inte påvisa någon statistiskt signifikant effekt för indikationen

behandling av smärta vid fibromyalgi och behandling av fibromyalgisyndrom för någon av doserna. Trots att det fanns belägg för statistisk signifikans för en post hoc-analys som föreslogs av FDA efter att tre ändringar hade gjorts i den fördefinierade analysen, ger denna studie inga tydliga bevis på effekt. Sensitivitetsanalyser bekräftade inte på ett enhetligt sätt att förbättringarna var stabila. Ytterligare analyser av primära endpoints och av flera sekundära effektvariabler visade på en tendens till bättre effekt vid behandling med milnacipran, utan exakt överensstämmelse med de primära resultatparametrarna.

De analyser som presenterats och ytterligare förklaringar som lämnats av sökanden anses inte vara tillräckliga för att påvisa en konsekvent och kliniskt relevant nytta för patienter när det gäller smärta och funktionell förbättring. Detta gällde behandling med milnacipran i doser om 100 mg/dag men framförallt för doser om 200 mg/dag. Eftersom ingen övertygande effekt kunde påvisas för den högre dosen (200 mg/dag) är resultaten för den lägre behandlingsdosen (100 mg/dag) av tvivelaktig betydelse. I de inlämnade studierna besvaras inte frågan huruvida dosering en eller två gånger om dagen är bäst. Dosresponsen har alltså inte definierats fullständigt och någon optimal dos har inte fastställts. Ytterligare analyser som presenterades, där män och kvinnor var uppdelade, visade inte på några signifikanta och kliniskt relevanta effekter inom den manliga populationen. Inom den europeiska populationen utfördes endast en studie för att påvisa korttidseffekten. Det förekom flera fall av bristande överensstämmelse i metodik mellan denna studie och de två pivotala studierna som utfördes i USA. Sökanden gav ingen tillfredsställande förklaring till dessa skillnader. På grund av dessa avvikelser anses det tveksamt om de poolade data kan påvisa effekt. Trots att det förekom en tendens till effekt bör man komma ihåg att de primära analyserna misslyckades i en av tre studier. Detta bör beaktas när man bedömer värdet av de poolade analyser som tillhandahållits av sökanden. Eftersom det analyserade läkemedlet har antidepressiva egenskaper bör det vara fastställt att den observerade effekten inte kan hänföras till en förbättrad sinnesstämning. Utifrån de data som lämnats in kan man ännu inte avgöra huruvida behandlingseffekten vid fibromyalgi är oberoende av en förbättring av de depressiva symtomen. Det tycks dock finnas en koppling mellan läkemedlets effekt och patientens sinnesstämning. Den långsiktiga effekten av milnacipran har inte påvisats på ett tillfredsställande sätt inom den amerikanska populationen. Diskussionen om bibehållen effekt har baserats på studier som enbart utfördes i USA. Den externa giltigheten för detta, ännu tvivelaktiga, belägg för den europeiska populationen är osäker eftersom det uppenbarligen finns skillnader i attityden gentemot fibromyalgi, behandlingen och uppfattningen om sjukdomen och om effekten. Därför är det nödvändigt att erhålla en bibehållen effekt inom den europeiska populationen. I och med svaren på listan över kvarstående frågor på dag 180 presenterade sökanden studie GE 304, en okontrollerad långtidsstudie som hade utformats för att bedöma den långsiktiga säkerheten för milnacipran vid behandling av fibromyalgi under 12 månaders exponering vid måldoserna 100, 150 och 200 mg/dag. Den långsiktiga effekten (inklusive effektens varaktighet) av dessa milnaciprandoser vad beträffar smärtlindring, förbättring av patientens globala bedömning av förändring och lindring av symtomen på fibromyalgi studerades som sekundärt syfte. Studien utfördes med dosblindhet. Antalet patienter som avbröt studien var högt, främst på grund av biverkningar, terapeutiskt misslyckande och patientens eget beslut. Generellt sett kan en liten effekt av milnacipran hos patienter med fibromyalgi ses i de data som lagts fram. Det fanns en tendens till ökad effekt vid endpointen för dosen på 200 mg. På grund av avsaknaden av en placebokontrollgrupp går det dock inte att till fullo klarlägga den kliniska relevansen hos den bedömda effekten. Eftersom det primära syftet var att utvärdera den långsiktiga säkerheten och eftersom det saknas en placebokontroll, har studie GE 304 endast ett stödjande värde för bedömningen av effekten av milnacipran vid behandling av fibromyalgi. Man anser fortfarande att det krävs långsiktiga data från den europeiska populationen. Säkerhet

Från säkerhetsdatabasen har samtliga rapporterade biverkningar från kliniska prövningar och uppföljningsstudier inkluderats i produktresumén. Med tanke på de farmakologiska egenskaperna hos milnacipran som serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare innehåller biverkningsprofilen ingen oväntad information. Exempel på klasseffekter är förhöjt blodtryck och förhöjd hjärtfrekvens, potentiell interaktion med MAO-hämmare (monoaminooxidashämmare), serotoninsyndrom och stegring av aminotransferaser. De vanligast förekommande rapporterade biverkningarna hos patienter med fibromyalgi var illamående, huvudvärk, förstoppning, hyperhidros och vallningar. Typologin tycks vara ungefär densamma vid jämförelse med biverkningsprofilen för patienter som behandlats med milnacipran mot svår depressiv störning. Antalet patienter som avbröt studien på grund av biverkningar var betydligt högre i milnaciprangruppen än i placebogruppen med ett tydligt dosberoende för illamående, huvudvärk, hyperhidros, sömnlöshet, ökad hjärtfrekvens, kräkningar, förstoppning och magsmärtor. Biverkningsprofilen för 12-veckorsstudien MLN-MD-O3 som lämnades in i form av en förkortad rapport tillsammans med svaren på listan över kvarstående frågor på dag 180 skilde sig inte från tidigare rapporterade kortsiktiga data. Inga urinala biverkningar rapporterades i denna studie. Säkerhetsprofilen i den långsiktiga europeiska studien F02207 GE 3 04 som lämnades in tillsammans med svaren på listan över kvarstående frågor på dag 180 var tillfredsställande och inga oväntade biverkningar och/eller säkerhetsfrågor observerades vid långsiktig administrering av milnacipran vid behandling av fibromyalgi. Inlämnade data gav inte stöd för långsiktigt dosberoende för biverkningar. Däremot betraktas bortfallsprocenten som hög (39,5 procent). 28,6 procent av patienterna fick biverkningar som gjorde att de avbröt studien. Milnacipran verkar genom modulering av noradrenergisk neurotransmission och kan därför orsaka förändringar av blodtryck och hjärtfrekvens och göra patienten mottaglig för kardiovaskulära biverkningar. En väl dokumenterad effekt vid användning av milnacipran är en hög incidens av förhöjt systoliskt och diastoliskt blodtryck samt ökad hjärtfrekvens. Det finns vissa belägg för att fibromyalgi har ett oberoende samband med ökad risk för kardiovaskulär sjukdom. Denna risk ökar vid underliggande behandling mot hypertoni och fibromyalgi. Därför togs en kontraindikation fram för patienter med kraftigt nedsatt kardiovaskulär funktion eller med mycket hög identifierad risk för svår hjärtarrytmi (t.ex. personer med kraftigt nedsatt funktion i vänster kammare, NYHA klass III/IV), okontrollerad hypertoni och svår eller instabil koronarkärlsjukdom. Anledningen var att dessa underliggande tillstånd kan försämras om blodtrycket eller hjärtfrekvensen stiger. Vidare bör dessa tillstånd ingå i riskhanteringsplanen. Mot bakgrund av ovanstående information slog CHMP den 23 juli 2009 fast att förhållandet mellan fördelar och risker för Impulsor för behandling av fibromyalgisyndrom var ogynnsamt, och rekommenderade att ansökan om godkännande för försäljning skulle avslås av följande skäl:

1. Det saknas tydliga bevis på effekt på kort sikt, framför allt för den rekommenderade dosen om 100 mg/dag. Dessutom har den observerade effekten inte visats vara kliniskt relevant. 2. Effektens varaktighet har inte påvisats på ett tillfredsställande sätt i lämpligt utformade studier som är relevanta för den europeiska populationen. 3. Resultaten av studierna i USA kan inte extrapoleras till den europeiska populationen med beaktande av skillnaderna i förfarandena. 4. Säkerhetsprofilen är väl beskriven men anses inte uppvägas av fördelarna, på grund av avsaknaden av tydliga belägg för effekten. 5. På grund av tidigare nämnda farhågor kan produktresumén inte godkännas i nuläget. OMPRÖVNING Den 24 september 2009 ingav sökanden utförliga skäl till omprövning av skälen till avslag, och lade fram sina argument till stöd för en omprövning. På begäran av sökanden konsulterade CHMP också den vetenskapliga rådgivande kommittén (Scientific Advisory Group, SAG) för klinisk neurovetenskap om skälen till omprövning. CHMP tog hänsyn till rapporten från SAG när man formulerade sitt yttrande. Sökanden gav också en muntlig förklaring vid CHMP:s sammanträde i november 2009. När det gäller det första skälet till avslag hävdade sökanden att det kliniska utvecklingsprogram som utförts för milnacipran var omfattande och inkluderade både mekanistiska studier (prekliniska och kliniska) och ett fullständigt effekt- och säkerhetsprogram. Därför ansåg sökanden att programmets utformning och omfattning var tillräckliga för att på ett tillfredsställande sätt påvisa effekt och säkerhet. I samtliga studier utvärderades effekten av milnacipran på ett mycket omfattande och tillbörligt sätt. Genom de kliniska svaren bedömdes de olika symtomen på fibromyalgi med hjälp av giltiga patientrapporterade resultat. Frågan om de observerade resultatens kliniska relevans bedömdes som CHMP:s främsta invändning, och är särskilt viktig vid fibromyalgi där ett antal olika behandlingar tycks ha viss effekt men där svaret på en enskild behandlingsmetod är dåligt. CHMP hyste också betänkligheter beträffande påvisandet av bibehållen effekt (andra skälet till avslag). Sökanden presenterade en omanalys av data till stöd för den långsiktiga effekten av behandling med milnacipran och föreslog en begränsad indikation för att begränsa korttidsbehandlingen av fibromyalgisyndrom hos vuxna, med möjlighet att fortsätta behandlingen av de patienter som svarade efter 3 månaders behandling. CHMP ansåg att den långsiktiga effekten av milnacipran vid fibromyalgi inte hade påvisats tillräckligt eftersom dessa data inte var kontrollerade och det fanns risk för en tillvänjningseffekt. När det gäller extrapoleringen av resultaten av studierna i USA till den europeiska populationen (tredje skälet till avslag) ingav innehavaren av godkännandet för försäljning en motivering som handlade om de liknande demografiska egenskaperna hos patienter och effektresultaten av de studier som utfördes i båda områdena (USA och Europa). CHMP noterade detta men ansåg ändå

att fibromyalgisyndrom har enskilda egenskaper med särskild relevans som beror på lokala förhållanden, uppfattningar och tillgång till ytterligare vårdinsatser. I detta sammanhang krävs därför tydliga europeiska data om effekt (och säkerhet), och resultaten från andra områden (dvs. USA) bör betraktas som stöddata. I fråga om det fjärde skälet till avslag delade CHMP sökandens uppfattning att den långsiktiga säkerhetsprofilen för milnacipran är tämligen välkänd och att de främsta riskerna för närvarande är tillräckligt identifierade. Detta innebär dock inte att det inte finns några risker för de patienter som behandlas med läkemedlet. Därför kunde endast en entydigt positiv effektbedömning ha vägt upp för de potentiella riskerna vid en ej obetydlig långtidsbehandling. CHMP ansåg att denna fråga ej hade lösts.

Sammanfattning av skälen till omprövning CHMP bedömde de detaljerade skälen till omprövning och de argument som lagts fram av sökanden samt beaktade synpunkterna från SAG. Sökanden har med skälen till omprövning upprepat sin ståndpunkt gällande de brister som påvisades vid CHMP:s bedömning och öppnat för ytterligare diskussion om de frågor som utgjorde grunden till CHMP:s avslag. Sökanden föreslog en begränsad indikation för korttidsbehandlingen av fibromyalgisyndrom hos vuxna. CHMP vidhöll dock att bedömningen av effektens omfattning inte var tillfredsställande. Detta gäller inte bara smärta utan även funktionella bedömningar. Därför konstaterade CHMP att förhållandet mellan fördelar och risker för milnacipran, även för denna begränsade indikation, fortfarande är negativt eftersom effektens omfattning betraktas som ringa och av tveksam klinisk relevans. Denna minskade kortsiktiga effekt bedöms inte som tillräcklig för att stödja en indikation för ett kroniskt tillstånd utan stöd från tydliga, långsiktiga data. CHMP ansåg därför att de ursprungliga skälen till avslag kvarstod.

SKÄL TILL AVSLAG CHMP förordar att Impulsor inte ska beviljas godkännande för försäljning av följande skäl: Det saknas tydliga bevis på effekt på kort sikt, framför allt för den rekommenderade dosen om 100 mg/dag. Dessutom har den observerade effekten inte visats vara kliniskt relevant. Effektens varaktighet har inte påvisats på ett tillfredsställande sätt i lämpligt utformade studier som är relevanta för den europeiska populationen. Resultaten av studierna i USA kan inte extrapoleras till den europeiska populationen med beaktande av skillnaderna i förfarandena. Säkerhetsprofilen är väl beskriven men anses inte uppvägas av fördelarna, på grund av avsaknaden av tydliga belägg för effekten. På grund av tidigare nämnda farhågor kan produktresumén inte godkännas i nuläget.