Strukturerat införande av NOAK i Östergötland. Bakgrundsdokument NOAK 150925 1 BAKGRUNDSDOKUMENT NOAK (Pradaxa /Xarelto /Eliquis ) Dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban (Xarelto ) och apixaban (Eliquis ) tillhör gruppen NOAK (med betydelse Nya Orala Antikoagulantia alt Non-vitamin K-beroende Orala Antikoagulantia) och är godkända som alternativ till warfarinbehandling vid icke-valvulärt förmaksflimmer 1 och venös tromboembolism (VTE, dvs djup ventrombos och /eller lungembolisering). I detta dokument beskrivs riktlinjer för NOAK-behandling inom Östergötlands läns landsting. Vid eventuella avsteg från dessa riktlinjer gäller att specialistbedömning ska ske och överväganden och beslut ska dokumenteras. För aktuell och mer utförlig information om preparaten hänvisas till FASS samt Kliniska råd från Svenska Sällskapet för Trombos och Hemostas (SSTH) www.ssth.se. Indikation vid förmaksflimmer: Uppfylld indikation för antikoagulation (CHA 2 DS 2 VASc 1, ej endast poäng för kvinnligt kön). I Socialstyrelsens Nationella riktlinjer har dessa preparat givits en likartad prioritet som warfarin. Generellt kan sägas att preparaten är särskilt lämpliga vid nyinsättning av antikoagulation, inklusive planerad elkonvertering. Det finns i nuläget inga rekommendationer att ersätta en välfungerande warfarinbehandling med NOAK. Indikation vid venös tromboembolism: Behandling och recidivprofylax. Preparaten har även godkännande på indikationen profylax mot venös tromboembolism vid elektiv höft- och knäledsplastik, men denna indikation berörs inte vidare i detta dokument. Observera att NOAK-läkemedlen INTE är studerade i patientgruppen lungembolisering med tecken till hemodynamisk påverkan! För patienter med olika typer av hög trombosbenägenhet är erfarenheten mycket begränsad eller obefintlig. I Östergötland gäller att Användning av NOAK rekommenderas vid okomplicerad VTE och ses som Förstahandsalternativ vid förstagångsinsjuknande i djup ventrombos med planerad behandlingstid högst 6 månader. Behandlingsalternativ vid övrig okomplicerad VTE inklusive lungembolisering utan hemodynamisk påverkan. Användning av NOAK avråds, med dagens kunskapsläge, vid komplicerad VTE, såsom känd eller misstänkt betydelsefull trombofili, malignitet eller annat tillstånd där hög trombosbenägenhet föreligger, och vid VTE med ovanlig lokalisering (dvs ej ben eller lunga). NOAK-läkemedel ska inte användas för behandling vid lungembolisering med tecken till hemodynamisk påverkan. 1 Icke-valvulärt förmaksflimmer definieras som förmaksflimmer utan samtidig mitralstenos eller mekanisk hjärtklaff.
2 Generellt om antikoagulantiabehandling Risk-nyttaförhållande ska alltid värderas inför insättande av antikoagulantiabehandling, oberoende av val av läkemedel. Provtagning (och värdering av provsvar!) motsvarande Startpaket antikoagulantia rekommenderas därför inför all insättning av antikoagulantia i behandlingsdos. Vid ett akut trombotiskt tillstånd utgör blödning/blödningsrisk vanligen en relativ kontraindikation mot antikoagulantiabehandling, men bedömningen kan vara ytterligt svår och kontakt med lämplig specialist kan då rekommenderas. Kombinationsbehandling antikoagulantia+ trombocythämning innebär en ökad blödningsrisk och ska inte ske utan noggrant övervägande. Otillfredsställande reglerad hypertoni är en sedan tidigare väl känd riskfaktor för cerebral blödning i samband med antikoagulantiabehandling, och det finns ingen anledning att tro att den inte skulle vara betydelsefull även vid NOAK-behandling. Dålig compliance är en risk, för såväl trombotisk händelse som i vissa fall blödning, vid all form av antikoagulantiabehandling. Kort halveringstid och avsaknad av rutinmässig laboratoriekontroll av antikoagulantiaeffekten torde göra NOAK-läkemedlen väl så riskfyllda i detta avseende. Generellt är av vikt att notera att den kliniska erfarenheten av behandling med NOAK vid venös tromboembolism är mer begränsad än vad gäller NOAK som strokeprofylax vid förmaksflimmer. För vissa patientgrupper är behandling med lågmolekylärt heparin (LMH) förstahandsalternativ för behandling av venös tromboembolism (gravida, patienter med aktiv malignitet). Preparat samt dosering Som komplement till generella rekommendationer, checklistor och flödesschemata, lyfts nedan fram några särskilda situationer och andra samtidiga behandlingar som kontraindicerar behandling alt kräver dosanpassning för varje enskilt preparat. För samtliga tre preparat gäller att de är, eller bör med dagens kunskapsläge uppfattas vara, kontraindicerade vid något av Pågående kliniskt signifikant blödning eller betydande risk för stor blödning (obs ovan) Nedsatt njurfunktion med egfr < 15 ml/min (för Pradaxa /dabigatran egfr < 30 ml/min) Leversjukdom/nedsatt leverfunktion med koagulationsrubbning och kliniskt relevant blödningsrisk eller som förväntas påverka överlevnaden Förekomst av mekanisk hjärtklaffsprotes Graviditet eller amning Lungembolisering med tecken till hemodynamisk påverkan Känd malignitet (vid VTE-indikation) Samtidig systemisk behandling med annat antikoagulantialäkemedel (utom vid byte till/från resp preparat)
Strukturerat införande av NOAK i Östergötland. Bakgrundsdokument NOAK 150925 3 Njurfunktion Samtliga tre preparat utsöndras delvis oförändrade via njurarna: Pradaxa /dabigatran ca 80-85%, Xarelto /rivaroxaban ca 33 %, Eliquis /apixaban ca 27%. Njurfunktionen kan påverkas snabbt i samband med t ex akut sjukdom, dehydrering, läkemedelspåverkan. Varje läkare är ansvarig för att kontrollera patientens njurfunktion i risksituationer, då dosjustering eller (ibland tillfällig) utsättning av NOAK-läkemedlet kan krävas! Se bilaga 1 ang bedömning av njurfunktion. NOAK-behandling av patienter med nedsatt njurfunktion kan innebära risk för såväl över- som underbehandling. Den kliniska erfarenheten av NOAK-behandling vid VTE för patienter med måttligtsvårt nedsatt njurfunktion är ytterst begränsad - aktuella rekommendationer baseras huvudsakligen på farmakokinetiska och farmakodynamiska analyser och beräkningar. P-glykoprotein och CYP3A4 Samtliga tre preparat är substrat för transportproteiner P-glykoprotein (P-gp), och Xarelto /rivaroxaban och Eliquis /apixaban metaboliseras bl a via enzymet CYP3A4, varför läkemedlen påverkas i varierande grad av andra läkemedel som hämmar eller inducerar dessa proteiner. Exempel ges nedan, fullständigare förteckningar finns i resp FASS-text. Samtidig administrering av NOAK och läkemedel som är (starka) hämmare av CYP3A4 och/eller P-gp kan medföra signifikant förhöjda plasmakoncentrationer av det blodförtunnande läkemedlet. Enligt riktlinjer avråds därför från samtidig behandling med NOAK och dronedaron. Den potentiella interaktionsgraden med amiodaron har dock bedömts lägre och är därför i nuläget inte kontraindicerad. Kliniska erfarenheter har dock visat flera patientfall där samtidig behandling med NOAK och amiodarone (Cordarone ) troligen varit orsaken till en uttalad lab.mässig påverkan (PK-, APTTstegring), oväntat höga läkemedelskoncentrationer för det blodförtunnande preparatet, samt i något fall misstänkt blödningsbiverkan. Anmälan avseende misstänkt läkemedelsbiverkan/-interaktion är gjord. I väntan på ytterligare kunskap rekommenderas utökad försiktighet och skärpt observans vid ev. samtidig behandling med amiodarone och NOAK-preparat, ffa vid nedsatt njurfunktion. Kontroll av PK, APTT och P-rivaroxaban/P-apixaban,/P-Trombintid (Pradaxa) kan övervägas för individuell bedömning av ev. interaktionsgrad och fortsatt handläggning. Uppdaterad information angående interaktion finns tillgängligt via Sfinx interaktionsdatabas (www.janusinfo.se). Denna information ligger också till grund för interaktionskontrollen i Cosmic, och kan avvika från informationen i FASS. Doseringsregim Förmaksflimmer: Xarelto /rivaroxaban ges i endosregim, Pradaxa /dabigatran och Eliquis /apixaban ges i tvådosregim. VTE: Behandlingen inleds med tvådosregim för Xarelto /rivaroxaban och Eliquis /apixaban. För Xarelto /rivaroxaban sker övergång till endosregim med lägre dygnsdos efter tre veckor. För Eliquis /apixaban gäller fortsatt tvådosregim men med lägre dygnsdos efter en vecka. För Pradaxa /dabigatran ska VTE-behandling alltid inledas med 5 dygns behandling med parenteral antikoagulantia (dvs i praktiken LMH alt heparin) och därefter insättande av Pradaxa /dabigatran i tvådosregim.
4 Erfarenheten av långtidsbehandling (mer än 6 månader) med NOAK vid VTE är begränsad eller mycket begränsad. För Eliquis /apixaban gäller godkännandet för behandling efter 6 månader en lägre dos, 2,5 mg 1x2. Observera dock att detta är baserat på en studie där Eliquis /apixaban jämförts mot placebo, ej warfarin, i en patientgrupp där patienter med klar indikation för fortsatt antikoagulantiabehandling exkluderats! Intag Pradaxa -kapseln ska sväljas hel tillsammans med vatten, men kan tas med eller utan föda. Kapseln ska inte öppnas eftersom det kan leda till en ökad blödningsrisk. Xarelto -tabletten kan krossas, och även ges i sond, men ska alltid intas tillsammans med föda. Eliquis -tabletten ska intas med vatten, med eller utan föda, och kan krossas och ges i sond. Dosdispensering Pradaxa -kapseln ska (pga fuktkänslighet) förvaras i originalförpackning och är därför ej möjligt att dosdispensera, ska ej heller delas i traditionell dosett. Xarelto - och Eliquis -tabletterna är möjliga att dosdispensera, begränsningar i tillgång på preparat/styrka kan förekomma.
Strukturerat införande av NOAK i Östergötland. Bakgrundsdokument NOAK 150925 5 Pradaxa (dabigatran etexilate), trombinhämmare Förmaksflimmer Normaldos vid indikation strokeprofylax vid icke-valvulärt förmaksflimmer är 150 mg 1x2 Dosreduktion till 110 mg 1x2 rekommenderas vid något av Ålder 80 år Samtidig behandling med verapamil Dosreduktion till 110 mg x 2 kan även vara aktuell (individuell bedömning avseende riskavvägning tromboembolism och blödning) vid något av Ålder 75-80 år Nedsatt njurfunktion med egfr 30-50 ml/min (Dosreduktion bör övervägas. Begränsad erfarenhet.) Gastrit, esofagit eller gastroesofagal reflux (Överväg annat behandlingsalternativ eller PPI) Ökad blödningsrisk Venös tromboembolism Behandlingen av VTE ska (inför behandling med Pradaxa /dabigatran) alltid inledas med minst 5 dagars behandling med parenteral antikoagulantia (LMH alt heparin). Normaldos därefter är 150 mg 1x2 Dosreduktion till 110 mg 1x2 rekommenderas vid något av Ålder 80 år Samtidig behandling med verapamil Dosreduktion till 110 mg 1x2 kan även vara aktuell (individuell bedömning avseende riskavvägning tromboembolism och blödning) vid något av Ålder 75-80 år Nedsatt njurfunktion med egfr 30-50 ml/min (Mycket begränsad erfarenhet!) Gastrit, esofagit eller gastroesofagal reflux (Överväg annat behandlingsalternativ eller PPI) Ökad blödningsrisk Gemensamt för förmaksflimmer och venös tromboembolism Försiktigthet/noggrann övervakning rekommenderas för patient med kroppsvikt <50 kg. Pradaxa /dabigatran bör undvikas/kräver särskilt beaktande vid något av: Förhöjda leverenzymer > 2 ggr övre normalgräns. Samtidig systemisk behandling med rifampicin, ticagrelor, amiodaron, kinidin, klaritromycin eller johannesört Observera att Pradaxa /dabigatran är kontraindicerat vid något av: Nedsatt njurfunktion med egfr < 30 ml/min Samtidig systemisk behandling med ketoconazol, itraconazol, ciklosporin, takrolimus eller dronedarone. Se även NOAK-gemensamma kontraindikationer enl ovan! Xarelto (rivaroxaban), faktor Xa-hämmare
6 Förmaksflimmer Normaldos vid indikation strokeprofylax vid icke-valvulärt förmaksflimmer är 20 mg 1x1. Tabletten ska tas tillsammans med mat. Dosreduktion till 15 mg 1x1 rekommenderas vid Nedsatt njurfunktion med egfr 15-49 ml/min. (Försiktighet vid egfr < 30 ml/min. Begränsad erfarenhet.) Venös tromboembolism Normaldos vid indikation VTE är inledningsvis 15 mg 1x2 under 3 veckor och därefter 20 mg 1x1. Dosreduktion till 15 mg x 1 kan vara aktuell för den uppföljande behandlingsperioden (individuell bedömning avseende riskavvägning tromboembolism och blödning) för patienter med egfr< 50 ml/min. (Försiktighet tillråds vid egfr< 50 ml/min med anledning av begränsad till mycket begränsad erfarenhet, särskilt gäller detta vid egfr 15-30 ml/min). Gemensamt för förmaksflimmer och venös tromboembolism Observera att Xarelto /rivaroxaban kontraindicerat för patienter med egfr<15 ml/min. Se även NOAK-gemensamma kontraindikationer enl ovan! Xarelto /rivaroxaban bör undvikas/kräver särskilt beaktande vid: Samtidig systemisk behandling med ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, HIVproteashämmare, dronedaron, fenytoin, rifampicin, karbamazepin eller johannesört
Strukturerat införande av NOAK i Östergötland. Bakgrundsdokument NOAK 150925 7 Eliquis (apixaban), faktor Xa-hämmare Förmaksflimmer Normaldos vid indikation strokeprofylax vid icke-valvulärt förmaksflimmer är 5 mg 1x2. Dosreduktion till 2,5 mg x 2 rekommenderas vid något av Minst två av följande kriterier uppfyllda: Ålder 80 år, vikt 60 kg, S-kreatinin 133 Nedsatt njurfunktion med egfr 15-29 ml/min (Försiktighet. Begränsad erfarenhet.) Venös tromboembolism Normaldos vid indikation venös tromboembolism är inledningsvis 5 mg 2x2 under 1 vecka och därefter 5 mg 1x2. Vid fortsatt profylaxbehandling efter 6 månader rekommenderas 2,5 mg 1x2. Normaldos gäller även vid njurfunktionsnedsättning med egfr ned till 30 ml/min. Vid egfr 15-30 ml/min tillråds försiktighet med behandling. (Mycket begränsad erfarenhet!) Gemensamt för förmaksflimmer och venös tromboembolism Observera att Eliquis /apixaban kontraindicerat för patienter med egfr<15 ml/min. Se även NOAK-gemensamma kontraindikationer enl ovan! Eliquis /apixaban bör undvikas/kräver särskilt beaktande vid Samtidig systemisk behandling med ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, HIVproteashämmare, fenytoin, rifampicin, karbamazepin eller johannesört
8 Nyinsättning NOAK Förmaksflimmer Följ anvisningar enligt FLÖDESSCHEMA BEHANDLINGSSTART NOAK (Pradaxa /Xarelto /Eliquis ) VID FÖRMAKSFLIMMER. Remiss ska skickas i Cosmic till länsdelens AK-mottagning, tills vidare ska remiss för AVK-behandling användas, ange preparatval. Checklistan faxas till länsdelens AK-mottagning. Venös tromboembolism Följ anvisningar enligt FLÖDESSCHEMA BEHANDLINGSSTART NOAK (Pradaxa /Xarelto /Eliquis ) VID VENÖS TROMBOEMBOLISM (DVT och/eller lungemboli) för respektive länsdel (Alternativ 1 för LiM, ViN och NSiF, Alternativ 2 för US). OBS att på US påbörjas inte VTE-behandling med oral antikoagulantia på Akutmottagningen. Behandling inleds med LMH och remiss skickas till Koagulationsmottagningen för ställningstagande till fortsatt behandling. Gemensamt för förmaksflimmer och venös tromboembolism Under OBSERVANDA i Cosmic ska föras in att patienten har fått NOAK-preparatet (ange vilket), enligt rutin för antikoagulantia. Uppföljning Patienterna registreras på resp AK-mottagning med indikation, valt preparat, CHA 2 DS 2 VASc-score (vid förmaksflimmer), njurfunktion samt planerad behandlingstid (vid VTE). Resp AK-mottagning ansvarar för att provtagning avseende njurfunktion sker 3, 6 och 12 månader efter start av NOAK-behandling. Vid normal njurfunktion därefter minst årligen, vid sänkt egfr (< 50 ml/min) minst 2 gånger per år. AK-mottagningen kontaktar PAL vid avvikande värden för vidare handläggning. Resp AK-mottagning avses också genomföra retrospektiv komplikationsregistrering. För patienter som sköts via (har PAL på) Koagulationsmottagningen, US, sker registrering och uppföljning där. PAL ansvarar för behandlingen, inkluderande handläggning av avvikande provsvar enl ovan och ev förändringar avseende indikation/kontraindikation. Särskild observans avseende njurfunktion, i synnerhet i risksituationer, enligt ovan. Detsamma gäller givetvis alla läkare som har ansvar för vård av en patient med NOAK-behandling!
Strukturerat införande av NOAK i Östergötland. Bakgrundsdokument NOAK 150925 9 Blödningskomplikationer, ingrepp/kirurgi mm För rekommendationer, vg se SSTH:s Kliniska råd för resp preparat via www.ssth.se. Vid behov av rådgivning därutöver finns möjlighet att kontakta Koagulationskonsult, US (sökare 6202 vardagar dagtid alt. konsultremiss till Koagulationsmottagningen, US). Jourtid hänvisas akuta frågor till Koagulationsjour Karolinska sjukhuset, via vxl 08-517 70000. PAL/omhändertagande enhet ansvarar för handläggningen vid komplikationer inkluderande ställningstagande till fortsatt indikation för/kontraindikation mot NOAK. Operatör/ingreppsansvarig enhet ansvarar i samband med elektiva eller akuta ingrepp/kirurgi för att patientens antikoagulantiabehandling hanteras på ett patientsäkert sätt, inkluderande eventuell ut- och återinsättning av läkemedlet. Observera att allvarlig blödning under antikoagulantiabehandling motiverar övervägande av alternativ behandling avseende strokeprofylax, exempelvis så kallad closure device i vänster förmaksöra. I motsvarande situation, eller vid annan kontraindikation mot antikoagulantiabehandling, och samtidigt behov av behandling av venös tromboembolism, kan i vissa fall så kallat vena cavafilter vara aktuellt, även om evidensen för nyttan av sådant är svag.
10 Bilaga 1. Att notera avseende bedömning av njurfunktion Estimerat GFR (egfr) tas fram genom beräkning av formler som baserar sig på patientens plasmakoncentration av kreatinin eller Cystatin C. SBU konstaterade 2013 att egfr i allmänhet kan skattas med tillräcklig eller likvärdig noggrannhet baserat på endera av dessa plasmakoncentrationer, men att ett medelvärde av egfr skattat på dessa två ger en högre noggrannhet med undantag av gruppen äldre patienter (>80 år) där det inte är tillräckligt undersökt. Den bättre noggrannheten av medelvärdet gäller framför allt för patienter med lågt (GFR <30). De kreatininbaserade formlerna (MDRD, CKD-EPI, LM-rev) är också överlag otillräckligt undersökta eller ger för dålig noggrannhet hos gruppen äldre patienter och/eller patienter med lågt BMI (<20). Cockroft-Gaultformeln beskrivs i SBU-rapporten ge en avsevärt sämre noggrannhet än övriga metoder. Sammanfattningsvis finns i nuläget inte en specifik formel som kan uppfattas ge den bästa uppskattningen av patients GFR. Därtill ska noteras att formeln Cockroft-Gault använts i vissa av de studier som ligger till grund för godkännande av och doseringsanvisningar för NOAK-preparaten. Klinisk kemi, LiÖ, tillhandahåller idag skattning av egfr utifrån två kreatininbaserade formler (MDRD och Cockroft-Gault), samt egfr beräknat på Cystatin C. I Startpaket antikoagulantia i RoS ingår idag egfr beräknat på de två kreatininbaserade formlerna. Pragmatiskt rekommenderas att i händelse av diskrepans mellan de kreatininbaserade egfrresultaten, eller för en patient som av annat skäl kan misstänkas ha en mer svårbedömd njurfunktion, kan behandlande läkare välja att komplettera med egfr skattat utifrån analys av Cystatin C för bättre noggrannhet genom att använda medelvärdet. Viktigt att notera att MDRD-skattat egfr svaras ut i ml/min/1.73m 2 kroppsyta. För ett absolut värde på egfr behöver detta räknas om utifrån patientens kroppsyta, vilket givetvis är av störst betydelse för patienter med kroppsstorlek som mer påtagligt avviker från normalstor person. Området bevakas av Klinisk kemi för uppdatering av formlerna när ytterligare kunskap finns.