Aktiniska keratoser Hudens gäckande skugga

Aktiniska keratoser Hudens gäckande skugga Genom åren har de aktiniska keratoserna utgjort ett ständigt debattämne inom dermatologiska kretsar vad gäller deras premaligna valör och därmed i vilken utsträckning de ska behandlas. Utvecklingen har gått mot att aktiniska keratoser allt mer uppfattas som ett förstadium till skivepitelcancer, men med en stor potential till spontan regression och relativt låg frekvens av omvandling till manifest skivepitelcancer, en process som därtill vanligtvis löper över flera år. En springande punkt avseende behandling är, i vad mån nu tillgängliga behandlingsmedel verkligen har effekt på de aktiniska keratoser som de facto senare kommer att utvecklas till skivepitelcancer. I detta avseende finns det idag ingen evidens vilket i kombination med en del av preparatens medelmåttiga effekt och samtidigt höga frekvens av relativt snabba recidiv, väcker tvivel om hur stor nytta vi gör. Å andra sidan finns det inte heller någon evidens för motsatsen varför det, på basen av försiktighetsprincipen, får anses rimligt att behandla i varje fall de patienter med mer uttalade solskador samt gruppen immunsupprimerade vilka löper stor risk för omvandling till manifest skivepitelcancer. Dessa grupper bör remitteras till dermatolog då de oftast kräver en kombination av åtgärder samt tätare kontroller. När det gäller patienter med enstaka aktiniska keratoser blir frågan mer svårbesvarad och beroende av andra faktorer som ålder, annan sjuklighet och därmed förväntad kvarvarande livslängd, behandlingens biverkningar och kosmetiska resttillstånd. Kronisk UV-exposition är den grundläggande faktorn för utveckling av aktiniska keratoser och såväl UVA- som UVB-strålningen har betydelse i den mutagena processen. UVA-strålningen skapar fria syreradikaler som ger DNA-mutationer medan UVB har en mer direkt DNA-skadande effekt. Mutationerna påverkar bland annat det tumörskyddande p53 systemet som dämpas och därmed kan kloner av premaligna celler utvecklas. Förutom ovanstående förefaller även vissa HPV-virus, på basen av egen aktivitet eller i kombination med UV-strålningens effekter har betydelse för utveckling av aktiniska keratoser och skivepitelcancer inte minst bland immunsupprimerade patienter. Ovanstående i kombination med att det på cytologisk nivå är omöjligt att skilja aktiniska keratoser från skivepitelcancer och det faktum att det även på molekylär nivå finns stora likheter mellan aktiniska keratoser och skivepitelcancer, har av naturliga skäl inneburit att man inom dermatologiska kretsar i allt högre grad börjat betrakta aktiniska keratoser som skivepitelcancer in situ. Detta ändrade synsätt kräver dock en viss fingertoppskänsla i relation till patienten då ordet cancer i allmänhetens ögon har en mycket långtgående innebörd som inte står i rimlig proportion till allvarlighetsgraden av aktiniska keratoser. Förutom ovan nämnda kroniska solexposition utgör hög ålder, manligt kön, ljus hudtyp samt immunsuppression klara riskfaktorer för utveckling av aktiniska keratoser. Ovanligare riskfaktorer är genetiska syndrom som Xeroderma pigmentosum samt hudsjukdomar med förlust av pigmentering som t.ex. vitiligo. Frekvensen aktiniska keratoser i befolkningen varierar kraftigt internationellt sett beroende på ett flertal faktorer som befolkningens etnicitet och därmed hudtyp, landets latitud i förhållande till ekvatorn samt befolkningens och samhällets inställning till solning och aktiviteter som är kopplade till hög solexposition. Australien med hög andel extremt ljushyllta, närhet till ekvatorn och en livsstil som innefattar mycket utomhusaktivitet, toppar ligan med att upp till 60 % av befolkningen över 40 år har aktiniska keratoser. De australiensiska myndigheterna har dock ända sedan 60-talet i olika kampanjer i media samt genom arbetsskyddslagstiftning kring solskydd på arbetsplatser och allmänna ytor kommunicerat till befolkningen, vikten av solskydd och risken med stor solexposition. Först nu har man börjat se de positiva effekterna av detta, framförallt i en utplaning och viss minskning av nyinsjuknande i malignt melanom, vilket visar på vikten av långvarigt och uthålligt

preventivt arbete för att uppnå effekt. I Sverige ligger prevalensen sannolikt kring 10-20% av befolkningen över 60 års ålder men siffrorna är osäkra och mörkertalet med all säkerhet stort. När det gäller risken för transformering till skivepitelcancer är data ytterst osäkra men i en review från 2013 har den uppskattats till mellan 0 och 0,53 % per aktinisk keratos och år. För kraftigt immunsupprimerade som till exempel hjärt- och lungtransplanterade är siffrorna dock högre vilket bör ligga till grund för ökad försiktighet vid bedömning. Samtidigt som det finns en progression mot skivepitelcancer finns det också en hög grad av spontan regression av enstaka aktiniska keratoser på 20-30 % vid uppföljning efter ett år. Har man däremot större områden med solskadad hud och aktiniska keratoser, så kallad field cancerization minskar frekvensen spontan regression till mellan 0 och 7,2 % av patienterna. De aktiniska keratoserna kan uppträda som enstaka lesioner men ofta uppvisar den omgivande huden tecken på kronisk solskada som ytliga tunna kärl, pigmentrubbningar och rynkor. Kliniskt yttrar sig aktiniska keratoser vanligtvis som 2-10 mm stora svagt till kraftigt erytematösa, ibland lätt hyperpigmenterade, dåligt eller skarpt avgränsade maculära områden i huden. Ytan kan ofta kännas sandpappersartad men förändringen kan också ha en mer eller mindre kraftig påbyggnad med keratotiska fjäll dock utan infiltration av underliggande vävnad. Vid tecken till infiltration eller sår ska manifest skivepitelcancer misstänkas och stansbiopsi eller excision utföras. Andra varningstecken som bör föranleda biopsi är blödning, diameter över 10 mm, snabb storleksökning och uttalat erytem. Mer uttalad pigmentering, klåda, smärta och uttalad hyperkeratos har också en viss diagnostisk valör speciellt i kombination med ovanstående varningskriterier. I behandlingssammanhang brukar man ofta dela in aktiniska keratoser i enlighet med en skala framtagen av Olsen et al, i lätt, måttligt och kraftigt hyperkeratotiska aktiniska keratoser vilket delvis kan spegla hur uttalade cellförändringarna är men också hur terapeutiskt svårbehandlade de kan vara. Många av de krämberedningar som finns är registrerade för icke keratotiska till lätt keratotiska

aktiniska keratoser och vid behandling på hudkliniken med fotodynamisk terapi eller frysbehandling med flytande kväve brukar man först avlägsna keratoserna med hjälp av kurretage (skrapning). Solskydd Alla patienter som söker för aktiniska keratoser, basalcellscancer, skivepitelcancer eller melanom alternativt förefaller utsätta sig för mycket sol i arbetet eller på fritiden skall upplysas om vikten av solskydd. Solskyddet kan delas upp i tre delar. Undvika att i onödan vistas i direkt solljus när det är som starkast d.v.s. vanligen mellan klockan 10-15, i Sverige under perioden april-september. I möjligaste mån skydda sig med kläder, solhatt och solglasögon. I Sverige under ovanstående period, dagligen oavsett väder, ha som morgonrutin att smörja in solutsatta hudområden som ansikte, ytteröron, nacke, hårlösa delar av hjässan, hals, dekolletage, underarmar och handryggar med solskyddsmedel SPF30 eller däröver. Det är viktigt att man använder tillräcklig mängd och soliga dagar tänker på att förstärka med ytterligare en applikation mitt på dagen. Vikten av regelbunden användning av solskyddsmedel har visats i flera studier genom minskad incidens av nya aktiniska keratoser och minskning av totalantalet redan existerande förändringar. En randomiserad studie med 4,5 års regelbunden användning av solskyddsmedel och med uppföljningstider på 8 år har visat minskad incidens av manifest skivepitelcancer i gruppen som regelbundet använde solskyddsmedel. Valet av varumärke har mindre betydelse även om man bör väga in miljöhänsyn och undvika titan och zinkoxid. Varumärket Actinica har fördelen att ha en doseringspump som ger rätt mängd till aktuella hudområden vilket kan vara en fördel och underlätta appliceringen. Exspektans Exspektans kan övervägas särskilt vid enstaka och/eller lindriga förändringar samt vid hög ålder. I kombination med adekvat solskydd enligt ovan och med en patient välinformerad om att söka vid progress får riskerna med exspektans anses som minimala. Kryobehandling med flytande kväve Kryobehandling med flytande kväve lämpar sig bäst för enstaka (1-10) aktiniska keratoser spridda över ett större område. Behandlingen innebär att man under ca 5-15 sek sprayar flytande kväve (- 192 C) på och runt lesionen en till två gånger med mellanliggande upptiningsfas på 40-60 sek. Behandlingen är oftast måttligt smärtsam och ger varierande grad av rodnad, svullnad och vätskning i efterförloppet samt riskerar att lämna ett resttillstånd i form av ett depigmenterat ärr. Ju hårdare frysning desto större risk för depigmentering men samtidigt större möjlighet till utläkning. Resultatet är mycket beroende av den utförande läkarens erfarenhet och vana, varför siffrorna för total utläkning och recidiv varierar kraftigt mellan 39-83 %. Därtill skall nämnas att samtliga grader av aktiniska keratoser kan behandlas d.v.s. inte enbart de lättare former som en del av nedanstående preparat har indikation för. Kurettage, kirurgisk excision respektive laserbehandling Skrapning med skarp slyngkurette kan utföras vad gäller enstaka aktiniska keratoser samt vid immunsuppression men då oftast i kombination med annan behandling. Behandlingen kräver stor vana hos utföraren och används nog inte i så stor utsträckning i Sverige som behandling av aktiniska keratoser. Regelrätt kirurgisk excision är inte motiverat vid aktiniska keratoser förutom vid stark misstanke om övergång i invasiv skivepitelcancer t.ex. om stansbiopsi visat aktinisk keratos men den

kliniska bilden talar för skivepitelcancer. Laserbehandling rekommenderas inte som behandling av aktiniska keratoser. Ingenol mebutat (Picato) Den relativt nya substansen ingenol mebutat är en diterpen ursprungligen utvunnen från Euphorbia peplus (rävtörel). Den utövar sin verkan genom att såväl inducera celldöd som att skapa en inflammatorisk aktivitet i vävnaden. Gelen finns i två olika styrkor, 150 mikrogram/g för ansikte/hals och 500 mikrog/g för lesioner på bål och extremiteter. Det rekommenderade behandlingsområdet är begränsat till 25 cm 2 även om det sannolikt inte finns några risker förknippat med att behandla större områden. Den korta behandlingstiden, en gång dagligen i 3 respektive 2 dygn för icke hyperkeratotiska, icke hypertrofiska aktiniska keratoser är mycket bra med hänsyn till compliance, speciellt som effekten på vävnaden ofta uppkommer först när behandlingen är avslutad. Den inflammatoriska aktiviteten i behandlade hudområden är oftast tämligen mild och kortvarig, 10-14 dagar, men enstaka patienter har fått tämligen kraftiga reaktioner inkluderande större eller mindre blåsor. Total utläkning ligger dock endast på knappa 43 % vilket i kombination med rapporterade recidivfrekvenser på drygt 50 % gör användningen tveksam. Den kliniska erfarenheten vid hudenheterna i Skåne bekräftar ovanstående utfall i studier och reviews. Imikvimod (Aldara, Zyclara) Imikvimod är en immunmodulerare som via påverkan av toll-like receptors stimulerar till produktion av interferon-α, IL-6 och TNF-α som i sin tur stimulerar immunsystemet till att utöva en antitumoral effekt. Substansen finns i två olika styrkor, Aldara kräm 5 % och Zyclara kräm 3,75 %. Båda preparaten är registrerade för behandling av icke hyperkeratotiska, icke hypertrofiska aktiniska keratoser inom ansikte/skalp. För Zyclara gäller en applikation dagligen på kvällen i två behandlingscykler om 14 dagar åtskilda av ett 14 dagar långt behandlingsuppehåll. Maximal rekommenderad mängd kräm är två dospåsar vilket torde räcka för behandling av en panna eller hjässa. Krämen skall tvättas bort efter 8 timmar. Med Aldara sker behandling på kvällen tre dagar per vecka i 4 veckor och krämen skall tvättas av efter 8 timmar. Maximal rekommenderad mängd kräm är en dospåse vilket räcker till ett ca 20-25 cm 2 område. Om kvarvarande lesioner efter 4 veckors behandlingsuppehåll kan behandlingen upprepas. Den inducerade inflammatoriska reaktionen är relativt måttlig men en icke oväsentlig andel av patienterna får relativt kraftiga reaktioner varav enstaka med influensaliknande allmänsymtom. Detta förefaller vara mer frekvent vid behandling med Aldara än med Zyclara. Effektmässigt ligger total utläkning för Aldara kring 46 % medan den för Zyclara ligger kring 35 %. Vad gäller recidivfrekvensen saknas i stort jämförbara data för Aldara medan den för Zyclara ligger på strax under 60 %. 5-Fluorouracil+Salicylsyra (Actikerall) 5-Fluorouracil är en pyrimidinanalog tillhörande antimetaboliterna. Den verkar genom irreversibel hämning av thymidylatsyntetas och används systemiskt som cytostatikum inom onkologin. Substansen är registrerad för behandling av lätt till måttligt hyperkeratotiska aktiniska keratoser i ansiktet, pannan och på hårlös hjässa d.v.s. även för mer uttalade lesioner än vad som är indikation för preparaten ovan. Behandlingen utförs en gång dagligen i upp till 12 veckor och majoriteten av patienterna utvecklar varierande grad av hudinflammation. Rekommenderad behandlingsyta är 25 cm 2. Med en utläkning på 55 % och recidivfrekvens (38 %) förefaller detta preparat ha den bästa totala effekten jämfört med övriga ovan redovisade preparat. Behandlingstid på upp till 12 veckor, kan dock riskera att få en negativ inverkan på compliance vid behandling utanför studier liksom det faktum att preparatet ännu inte ingår i läkemedelsförmånen. Patienten bör således informeras om att det råder fri prissättning och att listpriset på Apoteket AB november 2015 var 490 kr.

Dokumentationen är ännu relativt sparsam även om det för 5-Fluorouracil i högre koncentration finns viss dokumentation. Vid de dermatologiska klinikerna har man lång och god erfarenhet av 5-fluorouracil utan salicylsyretillsats, Efudix, i form av en 5 % kräm eller salva utan salicylsyrekomponent. Efudix, som fortfarande är tillgänglig på licens framförallt för gravt sollederade respektive immunsupprimerade patienter, används mycket internationellt och i brittiska guidelines har den länge varit rekommenderad behandling. Tyvärr har inget läkemedelsföretag ansett sig vilja hålla en registrering i Sverige, sannolikt pga patentutgång och höga lönsamhetskrav. Behandlingen som ges två gånger dagligen, morgon och kväll i tre veckor ger relativt kraftiga reaktioner med ytliga ulcerationer och inflammation i huden. Vanligen kan halva ansiktet/skalpen behandlas samtidigt d.v.s. betydligt större ytor än för de nyare preparaten ovan. Ytor över 500 cm 2 (23x23 cm) bör inte överskridas. Alla grader av aktiniska keratoser kan behandlas. Olika studier har visat allt från 43 100 % total utläkning men en systematisk review talar för en total utläkning i snitt på 49 %. Vad gäller recidivfrekvens finns det dåligt med underlag men får antas vara i nivå med siffrorna för Actikerall ovan. Man skall dock observera att studierna omfattar alla grader av aktiniska keratoser d.v.s. även de uttalade förändringar som inte utgör indikation för ovanstående nyare preparat. Den långa behandlingstiden i kombination med den ofta påtagliga hudreaktionen kräver en motiverad och välinformerad patient för att uppnå hög compliance. Diklofenak (Solaraze) Den antiinflammatoriska substansen diklofenak gel 3 % antas utöva sin verkningsmekanism genom inhibition av cyklooxygenas (COX), särskilt COX-2. Utan cyklooxygenas reduceras prostaglandin E 2 - syntesen vilket minskar dämpningen på immunsystemet vilket ökar möjligheten för kroppens immunförsvar att ta hand om de aktiniska keratoserna. Gelen appliceras på huden 2 gånger dagligen i 90 dagar och patienten skall undvika direkt solljus. Hudreaktionen är oftast mild till måttlig men den långa behandlingstiden kan misstänkas påverka compliance. Total utläkning ligger i studier på 40 % men erfarenhetsmässigt är recidivfrekvensen hög. I de senaste internationella riktlinjerna är preparatet inte ett förstahandsval på någon indikation och man avråder från användning avseende immunsupprimerade respektive vid enstaka lesioner. Fotodynamisk terapi (PDT) och dagsljus PDT Konventionell fotodynamisk terapi innebär att man efter ett ytligt kurettage applicerar en kräm innehållande 5-aminolevulinsyra eller metylestern, metylaminolevulinsyra, under ocklusion i 3 timmar på behandlingsområdet och därefter belyser området med rött eller blått ljus. I de aktiniska keratosernas celler ackumuleras och omvandlas molekylerna till fotoaktiva porfyriner, huvudsakligen protoporfyrin IX. Vid belysning med ca 37 J/cm 2 av rött ljus vilket tar ca 9 min uppnås cellskada och celldöd. Kosmetiken är utmärkt och även stora områden kan behandlas. Effekten är bättre ju tunnare lesionerna är. 10 % av patienterna kan dock uppleva näst intill intolerabel smärta vid belysningen framförallt om stora områden behandlas. Total utläkning ligger i olika studier mellan 70-90% med en relativt låg recidivfrekvens. Vid dagsljus-pdt appliceras först en solskyddskräm på huden. Efter cirka 30 min utförs ett ytligt kurettage varefter metyl/aminolevulinsyrakrämen appliceras i ett tjockt lager utan ocklusion. Inom 30 min ska patienten därefter kontinuerligt vistas i dagsljus, helst sittande, i solen men även måttlig skugga går bra, under 2½ timme. Därefter torkar/tvättar patienten bort kvarvarande kräm och undviker ytterligare solexposition resterande del av dygnet. Resultaten förefaller vara jämförbara

med konventionell PDT-behandling. Fördelarna ligger i att smärtproblematiken i stort sett försvinner och att behandlingen blir mindre personalkrävande eftersom man slipper belysningsdelen. Nackdelarna på våra skandinaviska breddgrader med osäker väderlek är att behandlingen endast kan utföras under perioden april-september och inte vid regnväder, varav det senare kan vara svårförenligt med planerad verksamhet. Sammanfattning Möjligen med undantag för PDT-behandling är behandlingseffektiviteten begränsad och för en del av kräm/salvberedningarna närmast dålig sett till total utläkning med hänsyn taget till recidivfrekvens. Det är fortfarande oklart i vilken utsträckning de olika registrerade preparaten verkligen förhindrar skivepitelcancerutveckling men rimligen är chansen mindre ju lägre behandlingseffektivitet. I de senaste evidens- och konsensusbaserade riktlinjerna från sammanslutningen för de olika internationella dermatologiska sällskapen rekommenderas användning av kryobehandling, 5 % 5- fluorouracil, 5 % imikvimod samt PDT för behandling av immunsupprimerade patienter, vilka ju har den största risken att utveckla skivepitelcancer utgången från aktiniska keratoser. För enstaka aktiniska keratoser hos immunkompetenta rekommenderas i första hand kryobehandling och i andra hand i stort sett alla andra behandlingar nämnda ovan utom diklofenak, kirurgi och laserbehandling. För gruppen med immunkompetenta med multipla aktiniska keratoser/field cancerization är man mer splittrad i sin syn men rekommenderar i första hand 3,75 % imikvimod, PDT och med svagare konsensus, fluorouracil och ingenol mebutat. I andra hand rekommenderades övriga ovannämnda preparat. Skillnaden i rekommendation mellan immunkompetenta och immunsupprimerade individer känns lite svårförklarlig men kan bero på att man för de immunsupprimerade, som ju löper större risk för malignitetsutveckling, lägger större vikt vid effektivitet och mindre på eventuella biverkningar medan man för de immunkompetenta i högre grad vägt in biverkningssidan och hur besvärligt genomförandet av behandlingen är för patienten. PDT-behandling, 5 % fluorouracil och kryobehandling med flytande kväve utförs vanligtvis inte inom primärvården. Baserat på ovanstående och en bredare indikation förordar därför terapigruppen i första hand 5-Fluorouracil med salicylsyra för behandling inom primärvården av enstaka eller multipla aktiniska keratoser i kombination med ordentlig information om vikten av regelbundet och konsekvent solskydd. Bertil Persson för Terapigrupp Hud