8. En jämförelse mellan det vetenskapliga underlaget och praxis i Sverige

8. En jämförelse mellan det vetenskapliga underlaget och praxis i Sverige Sammanfattning En jämförelse av det vetenskapliga underlaget med praxis enligt kartläggningen visar att behandling med cytostatika i Sverige på populationsnivå huvudsakligen gavs på ett evidensbaserat sätt. Vid sjukdomar där rekommendationerna att behandla är starka pga väldokumenterade effekter i litteraturen fick en stor andel av patienterna cytostatika. Vid sjukdomar där det saknas god dokumentation eller då den är bristfällig behandlades en liten andel av patienterna med cytostatika. Den andel patienter som behandlades var också begränsad i de fall cytostatikas effekter är förhållandevis små men vetenskapligt väl dokumenterade. Av metodologiska skäl kan det inte uteslutas att cytostatika på individnivå används överdrivet ofta i palliativt syfte, t ex genom att behandlingen inte avbryts trots att den inte ger effekt. Det går inte heller att utesluta underanvändning, t ex genom att patienter avstår från behandling därför att de inte har informerats om möjlig nytta. Inledning I denna presentation jämförs användningen av cytostatika enligt kartläggningen hösten 1997 i två sjukvårdsregioner med de rekommendationer som gruppen har gjort på basen av tillgänglig dokumentation i litteraturen. Gruppen använde ett system utarbetat av American Society of Clinical Oncology (ASCO). Systemet finns utförligare beskrivet i sammanfattningsavsnittet (Volym II, Section 1). Den vetenskapliga dokumentation har fem nivåer, I V, och rekommendationerna fyra grader, A D, där dokumentationens kvalitet respektive rekommendationens styrka är fallande i intervallen. I det här kapitlet ger vi också rekommendationer för rutinsjukvården, på basen av grad av rekommendation samt behandlingseffektens storlek. KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 145

Om rekommendationen för behandling är mycket hög eller hög (grad A och B) och behandlingseffekten kliniskt relevant ska en helt evidensbaserad sjukvård i teorin behandla samtliga patienter, såvida inte medicinska eller andra kontraindikationer finns. På motsvarande sätt ska ingen patient rutinmässigt behandlas om det saknas dokumentation till stöd för att behandla (grad D) eller om det finns mycket god eller god dokumentation (grad A och B) som visar att behandling inte har effekt. I de fall dokumentationen är otillräcklig eller splittrad (grad C) ska behandling i princip endast ges inom kliniska studier som är upplagda så att säkra resultat kan uppnås. Kliniska studier bör dock också genomföras i de fall då det finns mycket god eller god dokumentation för att behandla om syftet är att ytterligare förbättra behandlingsresultaten. Prospektiv registrering av behandlingsresultat hos patienter behandlade enligt rekommendationer i vårdprogram kan också bidra till ny kunskap om resultaten bearbetas vetenskapligt. I en del fall föreligger vetenskapligt mycket god eller god dokumentation (grad A och B) om att behandlingseffekter finns, men att effekterna är små. Det kan då diskuteras om och till vilka patienter behandling ska ges i relation till de bieffekter som den kan ge upphov till och de kostnader den medför. Säker kunskap om när en behandling kan anses rutinmässigt motiverad finns inte och är kanske inte heller möjlig att åstadkomma. Dessa situationer rör patienter med obotlig sjukdom där en behandling kan medföra att tumörorsakade symtom lindras och/eller att överlevnaden förlängs. I de fall där vinsterna är begränsade har gruppen föreslagit att behandling ges selektivt. Ett exempel är om endast 20 30 procent av patienterna får sina symtom lindrade och medianöverlevnaden endast förlängs några månader. Det senare medför dock att vissa patienter lever många månader eller år längre, medan andra patienters liv inte förlängs alls. I praktiken innebär förslaget att behandling endast ges till de patienter som kan förväntas ha nytta av den (t ex patienter i gott allmäntillstånd och med begränsad tumörbörda) och endast efter en fullständig och realistisk information om möjliga fördelar och nackdelar med behandlingen. Beslut om att starta behandling eller att inte göra det tas först efter det att patientens egna värderingar har vägts in. Idealt borde dessa patienter tas med i kliniska studier som prövar nya behandlingar med förhoppningsvis bättre effekt. En längre diskussion av denna avvägning i de fall behandlingsvinsterna är förhållandevis små förs senare i detta kapitel. 146 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

Sammanvägning av cytostatikaanvändningen med behandlingsrekommendationerna I nedanstående sammanvägning av cytostatikaanvändningen med de rekommendationer som baseras på litteraturdokumentationen har styrkan i rekommendationerna för rutinsjukvård definierats så som framgår av Tabell 1. För en mer detaljerad gradering hänvisas till den fylligare engelska versionen i Volym II (Section 1). Hur stor andel av patienterna som behandlades inom varje cancerform framgår i Kapitel 7, Tabell 2. Antalet patienter som behandlats enligt olika styrkor i rekommendationen framgår av Tabell 2 och 3 i detta kapitel. Tabell 1 Grad av behandlingsrekommendationer avseende bruk i rutinsjukvård baserad på styrkan i den vetenskapliga dokumentationen och storleken på eventuell behandlingsvinst 1. Grad av rekommendation Vetenskaplig dokumentation AB+ Dokumentationen är mycket god eller god (grad A eller B) och visar otvetydig klinisk relevant behandlingseffekt varför behandling rutinmässigt rekommenderas. Selektivt AB+ Dokumentationen är mycket god eller god (grad A eller B) men behandlingsvinsten är relativt begränsad, varför beslut om behandling sker först efter särskilt övervägande (se diskussionsavsnittet i detta kapitel). C Dokumentationen i litteraturen är svag eller splittrad (grad C) och behandlingsrekommendation svagt underbyggd. D, AB- Dokumentation saknas väsentligen (grad D) eller god dokumentation (minst grad A eller B) finns som inte påvisar behandlingseffekt varför rutinmässig behandling inte kan rekommenderas. 1 Denna gruppering har använts i Tabell 2 och 3 och i den diskussion som förs om användningen av cytostatika enligt kartläggningen vid de olika diagnoserna. KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 147

Tabell 2 Antal patienter med solida tumörer som behandlats med cytostatika enligt olika behandlingsprogram utifrån de rekommendationer som gjorts på basen av litteraturgenomgången. Diagnos Grad av Behandlingsprogram rekommendation Vård Studie Individuell behandling standard- (fas I III) Standard- Annan program regim regim Bröst AB+ 300 37 17 Selektivt AB+ 51 6 6 9 C 16 7 D, AB- 13 30 20 Tjock- och AB+ 167 23 ändtarm Selektivt AB+ 9 15 C 8 17 D, AB- 4 9 NSCLC 1 AB+ Selektivt AB+ 21 6 30 6 C 1 12 7 D, AB- 3 Äggstockar AB+ 103 11 4 Selektivt AB+ 38 1 9 9 C 13 4 9 4 D, AB- Bukspott- AB+ körtel Selektivt AB+ 2 37 C D, AB- 3 Urinblåsa AB+ 21 4 2 Selektivt AB+ C 1 4 8 D, AB- Magsäck AB+ Selektivt AB+ 29 C D 3 Totalt AB+ 591 75 23 Selektivt AB+ 139 24 97 24 C 29 21 42 19 D/AB- 20 42 20 Totalt 759 (65%) 140 (12%) 181 (16%) 86 (7%) 1 Diagnosförkortningar: NSCLC, icke-småcellig lungcancer. 148 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

Tabell 3 Antalet patienter med hematologiska maligniteter som behandlats med cytostatika enligt olika behandlingsprogram utifrån de rekommendationer som gjorts på basen av litteraturgenomgången. Diagnos 1 Grad av Behandlingsprogram rekommendation Vård Studie Individuell behandling standard- (fas I III) Standard- Annan program regim regim NHL AB+ 97 2 12 6 aggressiva AB- 3 1 NHL AB+ 72 6 7 8 indolenta C 4 1 AB- 3 1 HD AB+ 23 8 AB- KLL AB+ 58 1 5 C/AB- 2 AML AB+ 21 7 11 4 C/AB- 3 Totalt AB+ 271 16 38 23 C/AB- 4 10 2 2 Totalt 275 (75%) 26 (7%) 40 (11%) 25 (7%) 1 Diagnosförkortningar: NHL, non-hodgkin lymfom; HD, Hodgkins sjukdom; KLL, kronisk lymfatisk leukemi; AML, akut myeloisk leukemi. Aggressiva non-hodgkin lymfom, främst storcelliga diffusa B-cells-lymfom Av de cirka 2 000 fall av maligna lymfom inklusive kronisk lymfatisk leukemi som årligen diagnostiseras i Sverige är ungefär 800 aggressiva non-hodgkin lymfom (NHL). Cirka 600 av dessa utgörs av storcelliga B-cells-lymfom. Litteraturgenomgången visar att dessa lymfom är mycket känsliga för cytostatika och att ungefär var tredje patient i en oselekterad population kan botas. Positiva effekter finns också dokumenterade efter svikt vid primärbehandlingen. KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 149

Kurativt syftande behandling i överensstämmelse med rekommendationerna (grad AB+) gavs till praktiskt tagit alla nydiagnostiserade patienter registrerade i kartläggningen. De tre patienter som inte behandlades kurativt var äldre (71 81 år) och det är möjligt att också andra sjukdomar bidrog till att palliativ behandling gavs. Eftersom det i Cancerregistret inte framgår om ett NHL är aggressivt (högmalignt) eller i vilket stadium det är (vissa patienter i stadium I behandlas enbart med strålning), är det omöjligt att bedöma om alla patienter behandlades. En jämförelse med det ungefärliga antalet patienter som diagnostiserades 3 6 månader före kartläggningen (80 90 patienter) antyder dock att så varit fallet. Patienter som inte fick cytostatika behandlades sannolikt med strålning i kurativt syfte. Kartläggningen visar att flertalet patienter behandlades med den bäst dokumenterade och rekommenderade (grad AB+) regimen, CHOP. En del, något äldre och möjligen hjärtsjuka patienter fick CNOP, där det potentiellt hjärttoxiska medlet doxorubicin bytts ut mot mitoxantron. En randomiserad nordisk studie, har senare visat att CNOP inte är lika effektiv som CHOP. Fyra patienter behandlades med VACOP-B eller MACOP-B. Entydiga bevis för att dessa kombinationer är bättre än CHOP saknas ännu. Dessa behandlingar genomförs under tre månader jämfört med 5 6 månader för CHOP, varför individuella preferenser hos yngre patienter medelåldern var drygt 15 år yngre än för CHOPbehandlade patienter kan ha spelat roll för valet av regim. Fyra patienter planerades för högdosbehandling (grad C i ett fall, övriga grad AB-), varav tre inom en studie. För knappt hälften av de patienter som sviktade på primärbehandlingen var intentionen kurativ på nytt. Mer än hälften av dessa erhöll CHOP eller någon av de två kombinationer, MIME eller DHAP som använts mycket i olika studier och som kan bota enstaka patienter. Chansen till bot kan i vissa fall öka om efterföljande högdosbehandling med stamcellstransplantation genomförs (grad AB+). Detta planerades också hos flertalet patienter. Sammanfattningsvis behandlades patienterna med aggressivt NHL såväl i primär- som sekundärsituationen med cytostatika på det sätt som enligt litteraturgenomgången ger så hög chans att bli botad som möjligt 150 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

(Tabell 3). Flertalet patienter (78 procent) behandlades enligt regionala vårdprogram. Även i de fall då det inte gick att bota, gavs i allmänhet etablerade behandlingar vilka kan bota patienter i andra kliniska situationer. Förväntad utveckling Förekomsten av aggressiva NHL ökar. Detta tillsammans med allt bättre behandlingar gör att användningen av cytostatika kommer att öka. Det är också troligt att högdosbehandling ökar om preliminära gynnsamma resultat kan bekräftas av pågående studier. Hodgkins sjukdom Hodgkins sjukdom (HD) drabbar cirka 170 svenskar varje år. Litteraturgenomgången visar att cytostatika spelar stor roll för att en stor andel av dessa patienter kan överleva under lång tid och sannolikt bli botade. Liksom vid aggressivt NHL gavs kurativt syftande behandling till flertalet nydiagnostiserade patienter i enlighet med rekommendationerna (grad AB+). Resterande patienter erhöll sannolikt strålbehandling. Samtliga behandlingar uppgavs ha skett enligt vårdprogram. Till patienter under 60 år rekommenderade det nationella vårdprogrammet MOPP/ABV som förstahandsbehandling. Kartläggningen visade att denna kombination användes till flertalet patienter. Några manliga patienter fick ABVD, vilken har likvärdig effekt och mindre risk för påverkan på fertiliteten. Denna regim rekommenderas för närvarande som standardregim pga gynnsammare biverkningsprofil. Åtta patienter erhöll en ny kombination, BEACOPP. Fem månader före kartläggningen hade en stor randomiserad multicenterstudie visat att BEACOPP gav bättre tumörkontroll och överlevnad än en MOPP/ABVvariant. Den nordiska lymfomgruppen hade initierat diskussioner om huruvida dessa data skulle medföra ändringar i rekommendationerna. Dessa diskussioner ledde till att terapin differentierades. Kartläggningen visar att enskilda läkare redan före ett gemensamt beslut om ändrade rekommendationer hade genomfört dessa. Det illustrerar den problematik som kan finnas när ett nationellt vårdprogram plötsligt blir inaktuellt pga nya studieresultat. KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 151

En patient erhöll MIME efter svikt på primärbehandlingen (grad AB+) inför högdosbehandling. Det vetenskapliga underlaget för att högdosbehandling har gynnsam effekt på långtidsöverlevnaden är begränsat, varför det inte är möjligt att ge någon säker behandlingsrekommendation (grad C). Sammanfattningsvis gavs behandling enligt nationellt vårdprogram utformat i överensstämmelse med internationellt accepterade principer (Tabell 3). Att två olika regimer användes avspeglar den turbulens som kan uppkomma när en stor och etablerad internationell samarbetsgrupp presenterat nya resultat som visar förbättringar jämfört med tidigare rutinbehandling. Förväntad utveckling Det är sannolikt att förekomsten av HD förblir stabil och att cytostatika fortsatt kommer att spela stor roll för möjligheterna till bot vid avancerad HD. Användningen av cytostatika kommer sannolikt att öka då cytostatikabehandling följt av en begränsad strålbehandling numera rekommenderas i tidiga stadier av HD. Långtidsuppföljning av botade patienter har visat att den tidigare rekommenderade, mer omfattande strålbehandlingen gav upphov till sena biverkningar i allt för stor utsträckning. Indolenta non-hodgkin lymfom, främst follikulära lymfom, och kronisk lymfatisk leukemi Indolenta (lågmaligna) NHL diagnostiseras hos ungefär 1 000 nya personer varje år i Sverige. Av dessa är ungefär 250 follikulära NHL och 450 kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/lymfocytärt NHL. Litteraturgenomgången visar att dessa sjukdomar är mycket känsliga för cytostatikabehandling. Trots detta återkommer sjukdomen i regel och det är osäkert om varaktig bot kan uppnås. Det går inte att bedöma hur stor andel av patienterna med dessa diagnoser som under tiden för kartläggningen behandlades med cytostatika. Orsaken är att totala antalet fall inte kartlades. Även om sammanlagt 168 patienter erhöll behandling, utgjorde detta sannolikt enbart en begränsad andel (cirka 30 50 procent) av antalet fall (Kapitel 7, Tabell 2). Behandling gavs i regel enbart om patienten hade symtom av sin sjukdom. Många patienter var därför fria från behandling under kortare eller längre perioder. Till skillnad från övriga 152 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

diagnoser i kartläggningen kan det föreligga en underrapportering därför att många patienter fick medicinera via munnen. Majoriteten av patienterna fick etablerade och rekommenderade behandlingar (grad AB+). Valet styrdes rimligen av hur pass aggressivt sjukdomsförloppet var, patientens ålder och tidigare given behandling. De flesta patienter med NHL erhöll CHOP men många fick klorambucil, oftast ensamt eller tillsammans med steroid. Vid KLL gällde det omvända förhållandet, dvs fler patienter fick klorambucil, vilket stämmer med den långsammare progression som i allmänhet ses vid KLL än vid övriga undergrupper. I senare skeden av sjukdomen erhöll några patienter purinanalogen fludarabin. Det stora antal preparat/kombinationer av preparat som gavs reflekterar att dessa sjukdomar är mycket cytostatikakänsliga och kan påverkas trots många tidigare behandlingsförsök. Högdosbehandling med efterföljande transplantation gavs till eller planerades hos sju patienter (grad AB- eller C). De var yngre än övriga patienter, medelålder på 49 jämfört med 71 år. Sammanfattningsvis behandlades patienter med dessa låggradiga elakartade blodsjukdomar i majoriteten av fallen i enlighet med vad litteraturen visar eller i en studie (Tabell 3). Förväntad utveckling Antalet fall av indolenta NHL ökar i Sverige, men det är osäkert om ökningen är lika påtaglig som vid aggressiva lymfom. Antalet patienter som behandlas med cytostatika förmodas därför öka även om andra nyare behandlingar med exempelvis monoklonala antikroppar också kommer att öka. Akut myeloisk leukemi Akut myeloisk leukemi (AML) diagnostiseras hos knappt 300 personer varje år i Sverige. Litteraturgenomgången visar att cytostatika lett till väsentligt ökad överlevnad och att en mindre andel av patienterna kan botas. Vid AML gavs under perioden cytostatika till ungefär lika många som årligen diagnostiseras i regionerna. Kurativt syftande behandling gavs KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 153

till flertalet patienter med primär sjukdom. Dessa erhöll under perioden ett eller några av de cytostatika som rekommenderas vid primär sjukdom (grad AB+). Eftersom kartläggningen inte innehöll uppgifter om i vilken sjukdomsperiod de befann sig (induktionsfas eller konsolidering) är det omöjligt att bedöma enligt vilket protokoll de behandlades. Tre patienter i primärsituationen planerades för högdosbehandling (grad C), samtliga i en studie. För sex av de tio patienter hos vilka den första behandlingen inte gav avsedd effekt planerades högdosterapi (grad C). I sekundärsituationen gavs delvis andra preparat (främst idarubicin och fludarabin) än i primärsituationen (huvudsakligen daunorubicin, cytarabin och etoposid). En relativt hög andel, 22 procent, behandlades i någon studie. Sammanfattningsvis behandlades flertalet patienter med AML i enlighet med vad litteraturen visar (Tabell 3). Högdosbehandling har införts som en etablerad behandling vid recidiv efter primärbehandlingen, trots att det vetenskapliga stödet för detta är begränsat (grad C). Förväntad utveckling Incidensen av AML förväntas förbli konstant. Det är sannolikt att cytostatika även under överskådlig framtid kommer att vara den viktigaste behandlingen. Det är omöjligt att förutse hur stor användningen av högdosbehandling kommer att vara, då detta är beroende av resultaten från nu pågående studier. Bröstcancer Bröstcancer är med 5 700 nya fall årligen den vanligaste tumörformen hos kvinnor i Sverige. Det var också den diagnos som var vanligast i kartläggningen (512 patienter). Litteraturgenomgången visar att cytostatika omfattande studerats i litteraturen och att positiva effekter noterats både i primärbehandlingen för att bota fler och senare i sjukdomsutvecklingen för att förlänga och förbättra livet. Bröstcancer är måttligt känslig för cytostatika. Kurativt syftande behandling vid bröstcancer angavs hos 19 individer, dvs knappt 4 procent av de registrerade. De hade samma ålder som de som behandlades adjuvant. Fyra personer behandlades med en högdos- 154 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

regim (CTCb) med stamcellstransplantation (grad AB-). Neoadjuvant behandling gavs till 23 patienter vilket utgör cirka 4 procent av antalet bröstcancerfall. Med ett enda undantag behandlades dessa patienter med FEC eller högdos-fec, i regel inom prospektiva protokoll. Totalt planerades högdosbehandling hos 12 av dessa patienter. Metaanalyser av randomiserade studier med tusentals kvinnor har visat att postoperativ adjuvant cytostatikabehandling ökar överlevnaden vid körtelpositiv bröstcancer. Den bäst dokumenterade regimen är CMF. Senare studier har visat att FEC har något bättre effekt på överlevnaden. Dokumenterade effekter av adjuvant cytostatisk behandling finns också vid stadium I, även om de i absoluta tal är mindre eftersom risken för recidiv är lägre (20 30 procent efter 10 år jämfört med 40 50 procent vid stadium II). Undergrupper där den statistiska risken för recidiv är högre eller lägre kan identifieras med olika prognostiska markörer. Adjuvant cytostatikabehandling rekommenderas rutinmässigt till patienter med en icke obetydlig risk för recidiv (grad AB+). Någon absolut gräns för hur stor risken ska vara för att rekommendera adjuvant behandling går inte att fastställa. Kartläggningen visar att adjuvant behandling ofta gavs till patienter med bröstcancer. Flertalet patienter med bröstcancer diagnostiseras idag i Sverige i stadium I, medan majoriteten (87 procent) av de patienter som fick adjuvant behandling hade stadium II eller högre. Därför var andelen patienter som fick adjuvant cytostatikabehandling betydligt mindre i stadium I än i stadium II, vilket är i överensstämmelse med rekommendationerna (grad AB+). Om de 30 patienter i stadium I som fick cytostatika hade något högriskkriterium kan inte bedömas. Alla stadium I-patienter erhöll CMF, i 27 fall enligt vårdprogram. I stadium II och III fick också majoriteten (75 procent) av patienterna CMF. Ju högre stadium desto större andel erhöll FEC. Enstaka patienter fick högdos-fec, vilket användes som en behandlingsarm i en randomiserad nordisk studie till patienter med högriskkriterier. Denna studie avslutades precis före kartläggningen. Det stora antal patienter med bröstcancer som erhöll palliativ cytostatikabehandling kan förklaras av en rad faktorer. Bröstcancer är mycket vanlig, recidiv förekommer relativt ofta, progressionshastigheten är långsammare KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 155

än vid övriga tumörsjukdomar och medelåldern är cirka tio år lägre än vid övriga diagnoser. Sammantaget betyder detta att fler patienter i behandlingsbar ålder har sjukdom i ett skede som inte kan botas. Dessutom föreligger en lång beprövad erfarenhet av goda effekter med cytostatika, även om dokumentationen om den palliativa effekten är bristfällig. Behandling med en kombination av cytostatika är rutinmässigt indicerad till patienter med metastaserad bröstcancer (grad AB+). Flertalet patienter i den palliativa situationen erhöll en antracyklininnehållande kombination, FEC, vilken i randomiserade studier givit bättre antitumöreffekter än den kombination som tidigare var bäst dokumenterad, CMF. Litteraturen är dock inte alldeles entydig, varför endera av dessa kombinationer kan rekommenderas som standardbehandling. Deras toxicitetsprofil skiljer sig delvis åt, varför personliga preferenser kan avgöra vilken regim som ges i första hand. Medelåldern för CMF-behandlade patienter var nio år högre än för FEC-behandlade, 66 respektive 57 år. Fjorton patienter fick paklitaxel i kombination med epirubicin som primär behandling, sju inom en studie. Ett litet antal patienter behandlades också med antracyclin som enda läkemedel i så kallad lågdos varje vecka. Denna behandling användes tidigare relativt flitigt i bl a Sverige eftersom den har låg toxicitet. Senare dokumentation har dock visat att de antitumorala effekterna är sämre än med CMF/FEC. Därför kan sådan behandling inte rekommenderas om målet är så hög sannolikhet för antitumöreffekt som möjligt. Återigen kan individuella preferenser påverka valet av en regim. Medelåldern för patienter som erhöll lågdosantracyclin var 16 år högre än för de som fick kombinationsbehandling, 75 respektive 59 år. Vid andra linjens behandling är effekten av cytostatika sämre än den är hos patienter som inte tidigare fått cytostatikabehandling. Effekten blir ännu sämre i en tredje och fjärde behandlingsomgång och är då sannolikt inte bättre än vid mer resistenta tumörer som behandlas primärt. Vinster i överlevnad och livskvalitet finns dokumenterade vid behandling med taxaner, bäst dokumenterat för docetaxel, efter tidigare antracyclinbehandling. Taxaner (Taxol, Taxotere ) är också registrerade i Sverige på denna indikation. Ingen studie har dock inkluderat en obehandlad (best supportive care) grupp och det är därför omöjligt att veta hur stor en eventuell palliativ vinst är. Om den därför i någon situation ligger över eller under 156 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

den gräns som diskuterats ovan är omöjligt att svara på. Selektivt kan behandling i andra linjen rekommenderas (grad selektivt AB+). Behandling gavs i regel med de cytostatika som har dokumenterad effekt som förstalinjesbehandling. Ju fler behandlingslinjer patienter har erhållit desto mer sannolikt är det dock att behandlingen inte ska ges rutinmässigt. Det är därför anmärkningsvärt att enbart 3 (7 procent) av 44 patienter fått behandling inom studier. Sammantaget visade kartläggningen att adjuvant cytostatikabehandling vid bröstcancer gavs i enlighet med rekommendationerna. Om det förelåg en över- eller underanvändning hos enskilda patienter var inte möjligt att bedöma. Bruket av hormonell behandling, ensamt eller i tillägg till cytostatika kartlades inte. Även i den palliativa situationen gavs behandling i enlighet med litteraturen, åtminstone i första och möjligen även i andra hand. Många patienter behandlades dock individuellt efter svikt på två behandlingslinjer vilket har svagt stöd i litteraturen (Tabell 2). Förväntad utveckling Det är sannolikt att det antal patienter med bröstcancer som kommer ifråga för behandling med cytostatika kommer att förbli relativt konstant. Trots detta kan användningen av cytostatika komma att öka om pågående studier fortsätter att visa bättre behandlingsresultat. Det är ännu för tidigt att uttala sig om högdosbehandlingens framtida roll eftersom ökad överlevnad inte kunnat visas i hittills rapporterade studier. Tjock- och ändtarmscancer Med ungefär 5 000 nya fall per år i Sverige är cancer i tjock- och ändtarmen den tredje vanligaste tumören i Sverige. Litteraturgenomgången har visat att tjock- och ändtarmscancer har låg känslighet för cytostatika. De överlevnads- och livskvalitetsvinster som visats är dock i allmänhet väl dokumenterade. Adjuvant cytostatikabehandling gavs huvudsakligen till patienter med tjocktarmscancer i stadium Dukes C (37 patienter) men också relativt ofta vid ändtarmscancer Dukes C (25 patienter). Litteraturen visar entydiga överlevnadsvinster vid tjocktarmscancer i detta stadium (grad AB+), medan dokumentationen är oklar vid ändtarmscancer (grad C). KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 157

Under halvåret före kartläggningen (rutinmässig adjuvant behandling pågår i sex månader) kan det uppskattas att cirka 250 patienter under 75 år diagnostiserades med tjocktarmscancer Dukes C. Eftersom endast 37 patienter behandlades, erhöll endast en begränsad andel av patienterna adjuvant terapi. Motsvarande siffror vid ändtarmscancer är 150 diagnostiserade och 25 behandlade. Adjuvant behandling gavs till få patienter med Dukes B, vilket överensstämmer med vad litteraturen anger. Även om enstaka studier har antytt att den relativa vinsten vid Dukes B är jämförbar med den vid Dukes C, finns idag inga entydiga bevis för att rutinmässig behandling ska ges vare sig vid tjocktarms- (grad AB-) eller ändtarmscancer stadium Dukes B (grad C). Precis som i andra stadier är dock Dukes B heterogen och undergrupper med olika risk för recidiv kan identifieras. Kartläggningen var inte så detaljerad att det går att bedöma om de åtta patienter som erhöll adjuvant behandling hade någon eller några högriskkriterier. Tre patienter behandlades i en randomiserad studie där Dukes B-patienter med hög risk kan inkluderas. Vid avancerad tjock- och ändtarmscancer har inte minst flera nordiska multicenterstudier etablerat 5-FU (5-fluorouracil)/leukovorin (FLv) som en väl dokumenterad palliativ behandling med effekter som överstiger de minimirekommendationer som angavs i exempelvis konsensusdokumentet (grad AB+). Kartläggningen visar också att sådan behandling gavs rutinmässigt till en stor andel av patienterna. Endast en mindre del av dem ingick dock i studier som syftade till att ytterligare optimera behandlingen (23/161, 14 procent). Denna låga andel var dock högre än vid andra diagnoser. Vid tidpunkten för kartläggningen fanns inga säkra dokumenterade effekter av behandling i andra linjen, dvs efter svikt på behandling med FLv. Flera fas II-studier hade dock beskrivit tumörremissioner med andra 5-FU-baserade behandlingar, exempelvis de Gramontschemat. Eftersom flera svenska centra hade deltagit i randomiserade multicenterstudier av det nya preparatet irinotekan var det dessutom känt att det förbättrade såväl överlevnad som livskvalitet. Resultat från en studie kan påverka behandlingen innan den slutgiltigt har publicerats i en refereegranskad tidskrift, eftersom den processen många gånger tar ett år eller mer. En 158 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

relativt begränsad andel (9/31, 29 procent) av dessa andra och tredje linjens behandlingar skedde dock i studier. Läkemedelsverket godkände efter kartläggningen (juni 1998) irinotekan (Campto ) som andra linjens behandling och detta medel rekommenderas selektivt (grad selektivt AB+). Irinotekan och oxaliplatin, vardera i kombination med 5-FU/leukovorin, har också senare visat sig kunna ge bättre effekt än enbart 5-FU/leukovorin vid första linjens behandling. Sådan behandling gavs inte enligt kartläggningen. Sammanfattningsvis behandlades majoriteten av patienterna med tjockoch ändtarmscancer såväl adjuvant som palliativt enligt regionala vårdprogram eller i studier, i båda fallen på basen av rekommendationer gjorda utifrån dokumentationen i litteraturen. Andelen patienter som deltog i studier var högre (18 procent) än vid andra solida tumörer, men i ljuset av de relativt begränsade effekter som nuvarande behandling har borde flera patienter ingå i studier med syfte att uppnå bättre resultat. Förväntad utveckling Antalet fall av tjock- och ändtarmscancer förväntas förbli stabilt, även om screening kan påverka antalet. Eftersom ett flertal studier rapporterat ännu bättre behandlingsresultat sedan kartläggningen gjordes, förväntas antalet behandlade patienter öka. Pågående studier kan också medföra att än fler patienter kommer i fråga för cytostatisk behandling. Bukspottkörtelcancer I Sverige diagnostiseras årligen ungefär 900 nya fall av bukspottkörtelcancer. Prognosen är mycket dålig och även kirurgi har mycket begränsa effekt att bota patienten. Litteraturgenomgången visar att bukspottkörtelcancer har mycket låg känslighet för cytostatika. Randomiserade studier har dock visat statistiskt säkerställda positiva effekter på överlevnad och livskvalitet. Ett cytostatikum, gemcitabin (Gemzar ) hade när kartläggningen gjordes registrerats av Läkemedelsverket på indikationen avancerad bukspottkörtelcancer. Sådan behandling gavs också till ett antal patienter. De dokumenterade vinster (symtomlindring/klinisk nytta hos 20 25 procent av patienterna, medianöverlevnadsförlängning 1 2 månader tillsammans med förhållandevis lindriga biverkningar) som låg till grund för registreringen uppfyller i bästa fall de minimikrav som uttalades vid KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 159

konsensuskonferensen i Norsk kreftplan. Behandling i rutinsjukvård kan därför rekommenderas om den ges selektivt (grad selektivt AB+). Enstaka patienter fick 5-FU/leukovorin i stället för gemcitabin, vilket också har stöd i litteraturen; en randomiserad studie genomförd i Sverige påvisade minst lika stora palliativa effekter vid behandling med FU/leukovorin som med gemcitabin. Även om den andel patienter med bukspottkörtelcancer som behandlades inte var stor (cirka 20 30 procent, Kapitel 7, Tabell 2) och trots att det finns stöd för behandling dokumenterad i litteraturen, kan det diskuteras om det inte föreligger en viss överbehandling. I och med att resurserna för sjukvården är begränsade finns det rimligen en lägsta gräns för när en behandling, inom ramen för en solidariskt finansierad sjukvård, kan rekommenderas rutinmässigt. Denna grupp har inte mandat eller kompetens att ytterligare bedöma om behandling med gemcitabin vid bukspottkörtelcancer ligger under, på eller över en minimigräns. Ytterst är detta en politisk fråga. Cytostatikabehandling vid bukspottkörtelcancer kan ha getts selektivt i enlighet med rekommendationerna (Tabell 2). Eftersom kunskapen om gemcitabins effekter var alldeles nya vid kartläggningen fanns rekommendationerna inte nedtecknade i vårdprogram. Ingen patient med bukspottkörtelcancer erhöll adjuvant behandling, vilket är förenligt med att litteraturen inte har givit tillräckligt säkra hållpunkter för att överlevnaden ökar av sådan behandling (grad AB-). Förväntad utveckling Antalet nya fall av bukspottkörtelcancer tenderar att minska något. Såvida inte något väsentligt behandlingsgenombrott sker, kommer användningen av cytostatika sannolikt att vara begränsad. Eftersom positiva effekter finns och dessa är väldokumenterade i litteraturen, kommer cytostatikabehandling att ges till vissa patienter. Icke-småcellig lungcancer I ett globalt perspektiv är lungcancer en viktig orsak till för tidig död. I Sverige diagnostiseras årligen ungefär 2 750 nya fall av lungcancer. Cirka 80 procent av dessa tillhör gruppen icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Småcellig lungcancer visar påtaglig känslighet för cytostatika, även om 160 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

andelen långtidsöverlevande patienter fortsatt är låg, medan NSCLC har låg känslighet. Litteraturgenomgången har dock visat väldokumenterade behandlingsvinster. Knappt 10 procent av patienter med NSCLC som fick cytostatika behandlades i kurativt syfte. Cytostatika kan inte ensamt bota en patient med NSCLC men kan i kombination med strålning och kirurgi bidra till att enstaka patienter i stadium III kan överleva lång tid. Sådan behandling kan rekommenderas (selektivt AB+). Det är omöjligt att bedöma om de sju patienterna i kartläggningen behandlades på detta sätt eftersom inte alla nödvändiga uppgifter registrerades. Fem av patienterna ingick i en prospektiv fas II-studie. Någon säkerställd överlevnadsvinst av adjuvant cytostatikabehandling finns inte vid NSCLC (grad AB-). Tre patienter (cirka 5 procent) erhöll sådan behandling inom prospektiva protokoll/randomiserad studie. Effekten av cytostatikabehandling vid avancerad NSCLC är ungefär av samma storlek som vid bukspottkörtelcancer. Dokumentationen var vid tidpunkten för kartläggningen också likvärdig men har för NSCLC senare förbättrats kvalitetsmässigt. Om rekommendationerna från konsensuskonferensen följs bör första linjens behandling vid NSCLC endast ges selektivt (selektivt AB+) i rutinsjukvården. När kartläggningen gjordes (11/97) var gemcitabin inte godkänt av Läkemedelsverket för behandling av NSCLC. Den dokumentation som låg bakom Läkemedelsverkets godkännande under 1998 fanns dock tillgänglig och var troligen känd av behandlande läkare. Gemcitabin har små biverkningar vid NSCLC liksom vid bukspottkörtelcancer och därför kan inställningen till att använda preparatet vara densamma vid de båda sjukdomarna. Andelen patienter som behandlades var också jämförbar. Däremot är biverkningarna av den andra regim som oftast användes vid NSCLC, paraplatin/ etoposid mer påtagliga och den kan därför ifrågasättas i något högre grad. Säkerställda effekter av cytostatika som andra och tredje linjens behandlingar vid avancerad NSCLC, dvs efter svikt på en substans/kombination saknades i litteraturen vid tidpunkten för kartläggningen. Det kan därmed ifrågasättas om dessa medel borde ha använts utanför studier (grad C). Det är anmärkningsvärt att praktiskt taget ingen av dessa behandlingar skedde inom ramen för någon studie med syfte att nå ökad kunskap. KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 161

Begränsade effekter av ett cytostatikum, docetaxel, som andra linjens behandling rapporterades senare i en studie. Behandling med cytostatika vid lungcancer kan ha skett selektivt i enlighet med rekommendationerna vid primärbehandlingen (Tabell 2). En del patienter fick senare linjers behandling utan stöd i litteraturen. Förväntad utveckling Minskad rökning hos män men ökad hos kvinnor leder sannolikt till att antalet nya lungcancerfall förblir oförändrat. Eftersom ny kunskap om positiva, om än fortsatt begränsade behandlingseffekter rapporterats under senare år, är det troligt att användningen av cytostatika kommer att öka något. Äggstockscancer Knappt 900 nya fall av äggstockscancer diagnostiseras årligen i Sverige. Kirurgi och cytostatikabehandling spelar stor roll vid behandlingen av dessa patienter. Litteraturgenomgången visar att äggstockscancer har hög känslighet för cytostatika. Trots denna höga känslighet i avancerade stadier där en andel av patienterna sannolikt botas, har entydiga vinster av cytostatikabehandling inte kunnat visas som tilläggsbehandling till kirurgi i tidiga stadier. Av de 205 patienter som erhöll cytostatikabehandling för äggstockscancer angavs kurativt syfte hos drygt var tredje (n=83) och adjuvant syfte hos 6 procent (n=13). Resten, dvs majoriteten av patienterna, erhöll palliativt syftande behandling. Det är svårt att avgöra hur relevant denna distinktion är. Bland de som behandlades adjuvant hade flertalet patienter stadium I/II och några stadium III. I gruppen som behandlades kurativt hade majoriteten stadium III. Åldersfördelningen skilde sig inte åt. Åldersoch stadiefördelningen, i de fall den angavs, skilde sig inte heller åt från den grupp som behandlades palliativt. Likaledes var de cytostatika eller kombinationer av cytostatika som gavs väsentligen desamma i de olika grupperna. Vid äggstockscancer har behandlingsresultaten förbättrats successivt under de senaste decennierna. Då det har skett i flera steg, har varje förändring varit begränsad och därmed inte omedelbart uppenbar i kliniska studier. 162 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

Samtidigt har förändringarna resulterat i fler biverkningar och dyrare behandling. Vinsten i form av längre och bättre liv av det första steget, enbart behandling med alkylerare, har aldrig dokumenterats. Sammantaget torde det dock stå utom allt tvivel att de cytostatika som idag ges i första hand, vanligen paklitaxel i kombination med cisplatin, medför sådana palliativa vinster att behandling rutinmässigt kan rekommenderas (grad AB+). Det är däremot inte alldeles uppenbart om detta även gäller vid andra och tredje linjens behandlingar osv. Det kan ifrågasättas för många patienter. Gruppens rekommendation har grad selektivt AB+ för andra linjen och grad C för tredje linjens behandling. Om en mindre intensiv regim ges primärt, är det troligt att de relativa vinsterna av senare linjers behandlingar är större och därmed kanske försvarbara. Men detta är osäkert efter primär behandling med exempelvis paklitaxel/cisplatin. Efter sådan behandling finns ännu inga andra cytostatika som har visat sig ha någon väsentlig antitumoral effekt med palliativa vinster för patienterna. Den tid som har gått sedan föregående behandling avslutades spelar också en roll för chansen att cancern på nytt ska svara på tidigare terapi eller på någon ny. Eftersom denna detaljeringsgrad inte var möjlig att uppnå i kartläggningen, är det omöjligt att avgöra om behandlingarna hade förutsättningar att åstadkomma positiva effekter utöver de tidigare beskrivna eller ej. Med hänsyn till antalet patienter som behandlades i andra, tredje och följande linjer och provkartan av individuellt utformade terapier, kan det misstänkas att vissa kurer startades utan tillräckligt hög chans till positiv effekt. Det rör sig här dock om relativt unga patienter som kan ha levt med sin sjukdom i flera år, som kanske haft goda effekter av tidigare behandling och som har en önskan om ännu en period med ett bättre och längre liv. När kartläggningen gjordes rådde osäkerhet om vilken regim som var den bästa. Enligt litteratursammanställningen ger paklitaxel som komplement till ett platinumpreparat längre överlevnad än en regim som innehåller cisplatin/cyklofosfamid. Emellertid började en del av patienterna i kartläggningen att behandlas innan denna kunskap blev tillgänglig eller innan Läkemedelsverket godkände sådan behandling. Detta faktum återspeglas sannolikt i den stora variation av behandlingar som gavs; ungefär lika många individer behandlades med enbart paraplatin som med paraplatin i kombination med paklitaxel eller med enbart paklitaxel. Senare studier KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 163

antyder att paraplatin kan vara ett alternativ till cisplatin därför att det ger färre biverkningar. Ett färre antal personer erhöll cisplatin eller kombinationen cisplatin/paklitaxel. Medelåldern för de som erhöll enbart paraplatin är nästan tio år högre än för de som fick cisplatin eller paklitaxel i någon kombination. De patienter som erhöll cyklofosfamid var ännu äldre. Av de solida tumörer som kartlades har förmodligen äggstockscancer högst cytostatikakänslighet. Som en konsekvens av detta, är äggstockscancer den tumör där behandling gavs till flertalet patienter. En stor andel av patienterna behandlades enligt vårdprogram. Andelen sjönk emellertid ju senare behandlingen gavs. Andelen patienter som ingick i studie var liten, 6 procent. Frånsett enstaka patienter som behandlades palliativt i tredje eller följande linje följdes rekommendationerna (Tabell 2). Förväntad utveckling Antalet fall med äggstockscancer förväntas förbli stabilt. Användningen av cytostatika kommer fortsatt att förbli på en hög nivå. Urinblåsecancer Även om cancer i urinblåsan är relativt vanlig med mer än 2 000 nya fall årligen, är den invasiv i endast 20 25 procent av fallen. Randomiserade studier visar att när tidig blåscancer efter transuretral resektion (operation via urinröret) behandlas med cytostatika direkt i blåsan (intravesikal behandling) minskar risken för återfall. Liknande effekter har noterats med Bacillus Calmette-Guérin (BCG) som sprutas in i blåsan. I avancerade stadier antyder litteraturgenomgången att urinblåsecancer kan visa måttlig känslighet för cytostatika, men dokumentationen är bristfällig. Kartläggningen visade att såväl BCG som cytostatika användes intravesikalt, om än till ett begränsat antal patienter (n=27). En tredjedel av dem behandlades inom prospektiva protokoll. Det var inte möjligt att beräkna hur stor andel av patienter med tidig blåscancer som fick någon behandling direkt i blåsan. Såväl mitomycin C som epirubicin och BCG är registrerade av Läkemedelsverket för behandling direkt i blåsan vid ytlig blåscancer. Behandlingen kan därför ha getts enligt rekommendationerna. Neoadjuvant behandling gavs till fem patienter med urinblåsecancer. De erhöll kombinationscytostatika. Säkra bevis för att sådan 164 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

behandling ökar överlevnaden jämfört med enbart loko-regional behandling saknas och behandling rekommenderas inte rutinmässigt (grad C). Den mycket begränsade användningen av systemisk behandling vid avancerad urinblåsecancer stämmer med den begränsade dokumentationen. Dock antyder objektiva responsdata, inte minst vid lokoregionalt avancerad sjukdom att förutsättningar för palliativa effekter vid metastatisk urinblåsecancer hos patienter i gott allmäntillstånd borde vara goda. Då ingen studie vid metastatisk urinblåsecancer har jämfört cytostatikabehandling med obehandlad kontrollgrupp går det inte att bedöma hur mycket cytostatika kan förlänga överlevnaden. En mer intensiv cytostatisk kombination, MVAC (mitomycin, vinblastin, adriamycin, cisplatin), har givit 2 4 månaders längre medianöverlevnad än en mindre intensiv behandling. Andelen objektiva remissioner med MVAC var i samma storleksordning som vid bröstcancer. Detta, tillsammans med att enstaka patienter med metastatisk urinblåsecancer behandlade med cytostatika kan överleva fem år, antyder att urinblåsecancer uppfyller de minimikrav som konsensuskonferensen angav. Vid de fåtal behandlingar (n=8) som gavs i kartläggningen användes dock gemcitabin, ett cytostatikum som inte är registrerat för behandling vid urinblåsecancer och dokumentationen i litteraturen var då mycket begränsad. Systemisk behandling vid urinblåsecancer gavs till mycket få individer, vilket återspeglar bristen på god vetenskaplig dokumentation (Tabell 2). Förväntad utveckling Om inte framtida studier kan visa säkra behandlingsvinster av cytostatika vid urinblåsecancer kommer användningen sannolikt att förbli på en låg nivå. Magsäckscancer Cancer i magsäcken är en av de tumörformer som i Sverige minskar i antal. Cirka 1 150 fall diagnostiseras årligen. Litteraturgenomgången antyder att magsäckscancer kan ha måttlig cytostatikakänslighet, men effekterna är relativt dåligt dokumenterade. I litteraturen finns inga säkerställda dokumenterade vinster av adjuvant behandling vid magsäckscancer. KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 165

Kartläggningen visar att adjuvant behandling gavs till endast två patienter, vilket utgör cirka 5 procent av de som under senaste halvåret tycks ha botats med operation. Båda dessa patienter var unga (44 år) och hade lokalt avancerat tumörstadium, dvs hög risk för återfall. Vid magsäckscancer gavs palliativ behandling till ett begränsat antal patienter, med ett undantag som första linjens behandling. Flera svenska centra i Uppsala/Örebro- och Stockholmsregionen deltog i en av de randomiserade studier som visade att mediantiden för överlevnad förlängs med cirka sex månader. Två av studierna visade vinster i symtomlindring och livskvalitet hos cirka hälften av patienterna. Även om det vore önskvärt med en mer kvantitativt omfattande dokumentation, överstiger dessa palliativa vinster konsensusdokumentets minimikrav. Inga patienter behandlades i studie. Eftersom effekterna ändå är relativt begränsade, är det önskvärt med fler studier. Behandlingarna vid magsäckscancer gavs dock i enlighet med vad litteraturen anger (selektivt AB+). Läkemedelsverket har inte haft anledning att ta ställning till cytostatikaval vid magsäckscancer. Förväntad utveckling Fortsatt minskning av antalet fall tillsammans med begränsad dokumentation antyder att cytostatikaanvändningen kommer att förbli begränsad. Pågående studier kan dock visa effekter som ändrar detta förhållande. Sammanfattning Sammanfattningsvis visar kartläggningen att de tumörer som ingick behandlades på ett i huvudsak evidensbaserat sätt men att alltför få individer deltog i kliniska behandlingsstudier. Många patienter behandlades dock enligt nationella eller regionala vårdprogram varför det finns möjlighet att utvärdera behandlingsresultaten. Vid sjukdomar där rekommendationen var mycket stark eller stark (grad A och B, benämnd AB+, Tabell 1) behandlades en stor andel av patienterna. Ytterst få patienter behandlades om detta inte rekommenderades på basen av mycket god eller god dokumentation (AB-) eller om dokumentationen i litteraturen är begränsad eller bristfällig (grad C och D). Den andel patienter som behandlades var också begränsad i de fall en selektiv användning rekommenderades (selektivt AB+). Resultaten framgår av Tabell 2 och 3. 166 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER

Diskussion Kurativt syftande behandling Väldokumenterade kurativa effekter finns vid en del av de elakartade blodsjukdomarna som ingår i kartläggningen, främst aggressiva NHL, HD och AML. Dessa patienter fick kurativt syftande behandling, framför allt vid nydiagnostiserad sjukdom men ibland också vid återfall. Det saknas ännu definitiva bevis för att KLL och indolenta follikulära NHL kan botas, dvs att patienterna lever så länge sedan behandlingen har avslutats att risken för återfall är obefintlig. Högdosbehandling med stamcellsstöd, så kallad benmärgstransplantation, kan dock ge långa remissioner, dvs perioder utan tecken till aktiv sjukdom, men det saknas vetenskapligt stöd för att denna behandling kan medföra bot. Kartläggningen visade att högdosbehandling gavs eller planerades till ytterst få patienter med dessa diagnoser. Vid de solida tumörer som ingår i kartläggningen kan spridd sjukdom inte botas med enbart cytostatika. Vid några diagnoser kan cytostatikabehandling, i kombination med strålbehandling och/eller operation, ge lång remission sannolikt liktydig med bot. Det gäller framför allt om sjukdomen inte är spridd annat än regionalt. Sådan behandling gavs i stor utsträckning vid äggstockscancer, i viss utsträckning vid bröst-, lungoch urinblåsecancer men inte alls vid övriga diagnoser. Adjuvant behandling Målet för adjuvant behandling med cytostatika är att minska risken för återfall genom att döda de osynliga tumörcellshärdar som eventuellt finns kvar efter en till synes framgångsrik behandling av primärtumören och eventuella regionala lymfkörtelstationer. Kartläggningen har visat att det vid vissa tumörer finns dokumenterade överlevnadsvinster med adjvant behandling. Om den ska anses rutinmässigt indicerad beror bl a på hur stor risken för återfall är, hur mycket denna risk kan minskas, vilka biverkningar behandlingen ger och hur mycket den kostar samt patientens allmäntillstånd, komplicerande sjukdomar, förväntade överlevnad och personliga inställning. På basen av sådana faktorer har man i olika länder rekommenderat att en viss adjuvant behandling bör ges vid ett visst stadium av en viss tumör- KAPITEL 8 EN JÄMFÖRELSE MELLAN DET VETENSKAPLIGA UNDERLAGET OCH PRAXIS I SVERIGE 167

sjukdom. I flera länder, bl a USA, har allmänna rekommendationer formulerats av konsensuskonferenser. Amerikanska studier av patienter med bröstcancer har visat att en majoritet (cirka 70 procent) accepterar sex månaders adjuvant cytostatika om chansen till bot ökar med 5 procent och nästan alla om chansen ökar med mer än 10 procent. I Norge rekommenderas adjuvant behandling om chansen till bot ökar med 5 10 procent, t ex från 50 till 55 60 procent (NOU 1997:20). I Sverige finns inte några sådana generella uttalanden som kan ligga till grund för att diskutera om en adjuvant behandling har getts i enlighet med vetenskap och beprövad erfarenhet eller inte. Vår diskussion om huruvida adjuvant behandling ska rekommenderas eller inte vid de olika diagnoserna utgår därför från hur säkert en överlevnadsvinst är konstaterad i randomiserade studier och i mindre utsträckning från hur mycket överlevnaden förlängs. Kartläggningen visade att många patienter med bröstcancer fick adjuvant behandling i enlighet med dokumenterade vinster, att det sannolikt förekom en underanvändning vid tjocktarmscancer i stadium Dukes C, dvs vid spridning till regionala lymfkörtlar, och en viss överanvändning vid ändtarmscancer. Adjuvant behandling gavs endast undantagsvis vid övriga diagnoser. Preoperativ och neoadjuvant behandling Dessa behandlingar gavs till ett begränsat antal patienter med primärt avancerad bröst-, lung- och urinblåsecancer. Syftet var att krympa tumören så att den kunde opereras alternativt opereras med ett mindre ingrepp och att samtidigt döda eventuella spridda tumörceller. Den vetenskapliga dokumentationen om positiva effekter är oftast begränsad. Många behandlingar gavs i studier. Palliativ behandling Vid en rad tumörsjukdomar finns i litteraturen mer eller mindre väldokumenterade palliativa effekter av cytostatikabehandling. Till dessa effekter hör att symtom orsakade av tumören kan lindras, allmäntillståndet förbättras, och att tiden till symtom eller försämring av allmäntillståndet kan förlängas liksom överlevnaden. Mätningar av patienters livskvalitet visar att den har kunnat förbättras, alternativt förbli på en hög nivå under längre tid. Av kartläggningen framgår att behandling gavs vid de diagnoser där sådana effekter fanns dokumenterade. Om 168 CYTOSTATIKABEHANDLING VID CANCER