Ögat PÅ LÄKEMEDEL Drugwatcher kritisk värdering av läkemedel utgiven av Södra läkemedelskommittén 04 DEC 2009 Nr 149 ögat på läkemedel Ansvarig utgivare Informationsläkare Per Hedman Redaktionssekreterare Sten Ronge Layout Pi Caust Redaktionsråd Pi Caust Per Hedman Marianne Jägestedt Ingrid Jägre Marie-Louise Ovesjö Sten Ronge Nytt om antikoagulantia och trombocythämmare Av Johan Hulting, docent, överläkare, vo Kardiologi, Södersjukhuset och Södra läkemedelskommitten. Flera nya antikoagulantia och trombocythämmare har utvecklats under de senaste åren. Dessa läkemedels kliniska nytta och rätta plats i terapin under svenska förhållanden behöver klargöras. Kommer trombinhämmare att ersätta warfarin (Waran)? Warfarin och dess släktingar (vitamin-k antagonister) introducerades på 50-talet och har inneburit ett stort framsteg för trombosbehandling och -profylax. Mekaniska hjärtklaffar hade sannolikt inte kunnat introduceras brett utan dessa medel. Under 90-talet utvecklades den perorala trombinhämmaren ximelaga- tran (Exanta) som i flera studier visade lovande resultat och spåddes kunna ersätta warfarin. Preparatet godkändes i Sverige 2004. Det visade sig emellertid att enstaka patienter drabbades av levertoxicitet, i enstaka fall även lång tid efter utsättning. Läkemedlet drogs därför tillbaka av tillverkaren år 2006. På det europeiska hjärtmötet i Barcelona i september presenterades kliniska resultat med trombinhämmaren dabigatran (Pradaxa) i RE- LY-studien. Två doser av dabigatran, 1 och 150 mg, två gånger dagligen, jämfördes under två år med warfarin i normaldos (PK= 2,0 3,0) på mer än 18 000 patienter med alla typer av förmaksflimmer. Patienterna hade minst en ytterligare riskfaktor för trombos/ Kontakt Telefon 08-737 35 08 Ana Recarey Telefax 08-737 29 26 E-post sodralakemedelskommitten@sll.se Hemsida www.janusinfo.se Postadress Läkemedelscentrum Södra läkemedelskommittén Box 133, 118 91 Stockholm Internpostadress Södra läkemedelskommittén Läkemedelscentrum, Fatburen 2 via Västgötagatan 2
ÖGAT PÅ LÄKEMEDEL december 2009 forts. från sid 1 emboli. Warfarin-gruppen erhöll öppen behandling. I warfarin-gruppen uppträdde stroke eller emboli hos 1,7 procent per år, medan motsvarande resultat i dabigatran-gruppen var 1,5 procent med låg och 1,1 procent med hög dos. Den högre dosen dabigatran var signifikant effektivare än av warfarin. Större blödning förekom hos 3,4 procent per år med warfarin jämfört med 2,7 respektive 3,1 procent med låg respektive hög dos av dabigatran. Den lägre dosen dabigatran medförde signifikant lägre risk för blödning än warfarin. Hjärnblödning var sällsynt i dabigatran-gruppen men var vanligare med warfarin, 0,4 jämfört med 0,1 procent per år (p<0,001). Man såg även en något högre incidens av hjärtinfarkt i grupperna med dabigatran. Andelen patienter med dyspepsi var 11 procent med dabigatran mot cirka 6 procent med warfarin. Andelen terapiavbrott var fler med dabigatran under en två-årsperiod jämfört med warfarin, 21 mot 17 procent. Det har också framkommit skillnader mellan deltagande länder i studien. I Sverige med bra fungerande warfarinkontroller, var effekten inte sämre av warfarin och det rapporterades inte fler fall av blödning av warfarin jämfört med dabigatran. Dessa resultat är dock inte fullständigt redovisade ännu. Dabigatran är godkänt för trombosprofylax i samband med höft- och knäoperationer i dosen 1 mg x 2 vid normal njurfunktion. Det kommer sannolikt att dröja en tid innan medlet godkänns för trombo-emboliprofylax vid förmaksflimmer. Andra indikationer som är godkända för warfarin kan dröja ännu längre. Farmakologiskt finns vissa problem vars betydelse man i nuläget inte kan uttala sig om. Det gäller dels den låga men varierande biotillgängligheten, i genomsnitt 6,5 procent, dels den njurfunktionsberoende utsöndringen. Eftersom effekten är direkt relaterad till plasmakoncentrationen finns därmed risk för betydande variation i plasmahalt och behandlingseffekt. I RE-LY-studien exkluderades patienter med beräknat kreatininclearance under 30 ml/min. Warfarin Dabigatran Fördel Lång erfarenhet på många indikationer. Upparbetade rutiner. Lågt pris även i beaktande av kostnaden för kontrollerna (6000 kr/år). Antidot finns. Konstant dagsdos. Inga PKkontroller. Mindre blödningsrisk, åtminstone hos patienter som svänger mycket i PK. Tabell 1. För och nackdelar med warfarin och dabigatran. Är perorala Faktor Xa-hämmare ett intressant framtida alternativ på hjärtindikationer? Fondaparinux (Arixtra) är ett parenteralt faktor X-medel som varit godkänt under några år och som fått stor användning inom sluten vård för behandling av akuta koronara syndrom. Rivaroxaban (Xarelto) är en peroral faktor Xa-hämmare som testats i tre studier på ortopediska patienter i samband med höft- och knäoperationer. Rivaroxaban mg x 1 peroralt var effektivare än enoxaparin 40 mg x 1 subcutant utan att öka blödningsrisken (Record-studierna 1 3). Rivaroxaban är godkänt för trombosprofylax i samband med höft- och knäoperationer i dosen mg x 1. Läkemedlet har även prövats i en tidig studie på patienter med akut koronart syndrom, ATLAS ACS. Häften lottades vardera till ASA respektive ASA + thienopyridin. I varje grupp randomiserades patienterna till placebo eller olika doser rivaroxaban. Detta senare medförde ökad blödningsrisk med stigande dos samtidigt som man såg en viss minskning av ischemiska händelser. Nya trombocythämmare (P2Y 12 -receptorantagonister) Acetylsalicylsyra ASA kom tidigt till användning som trombosprofylax även om det dröjde innan lågdos blev dokumenterat. På 90-talet introducerades en ny typ av trombocythämmare, thienopyridiner, som hämmar bindningen Nackdel Viss risk för allvarlig blödning. relativt täta kontroller för att dosera rätt. Interaktionsproblematik. Vitamin-K intaget påverkar behandlingseffekten. Dagsdosen i regel varierande. Vissa patienter olämpliga för warfarin (terapeutisk PK < 2/3-delar av behandlingstiden). Ännu inga erfarenheter från rutinsjukvård. Effektkontroll kan behövas i vissa lägen (njurinsufficiens, hög ålder?). Högt pris i nuläget. Dyspepsi kan ge komplianceproblem. Antidot saknas. av adenosindifosfat (ADP) till P2Y 12 - receptorn. Därmed tillkom ett bra alternativ vid intolerans mot ASA, se Tabell 2. P2Y 12 -receptorn är en av flera receptorer på trombocytens yta som vid stimulering bidrar till aggregation och trombosbildning. Prasugrel (Efient) är en nyligen godkänd thienopyridin. I likhet med klopidogrel är det en prodrug, men med snabbare och mer uttalad trombocythämning. Omvandlingen till aktiv metabolit är också mer fullständig. Prasugrel ingår i läkemedelssubventionen vid långtidsbehandling av patienter med tidigare stenttrombos. Detta är en allvarlig komplikation som medför hög risk för hjärtinfarkt och död. Andelen patienter som fått stent vid PCI, perkutan koronar intervention i kranskärlen, och som drabbas av en komplikation uppgår lyckligtvis endast till någon procent. Prasugrel jämfördes i Triton-studien med klopidogrel i standarddosering på 13 600 patienter med akuta koronara syndrom, det vill säga instabil angina, icke-sthöjningsinfarkt och ST-höjningsinfarkt. Kardiovaskulär död, icke dödlig hjärtinfarkt och stroke reducerades från 12,1 till 9,9 procent (p<0,001). Incidensen av stenttrombos minskade signifikant under 15 månader. Incidensen av större blödning var 2,4 procent för prasugrel och 1,8 procent för klopidogrel (p= 0,03). Erfarenhet av behandling av patienter över år är begränsad. Ticagrelor är en direkt verkande P2Y 12- receptorantagonist med reversibel bindning till receptorn. Det är 2
ÖGAT PÅ LÄKEMEDEL december 2009 forts. från sid 2 Trombocythämmare Receptor Farmakologi Introduktion Aktuell användning Biverkningar ASA Tromboxan Irreversibel bindning. 1980-talet Primär trombos-profylax. rekommenderat i Kloka listan. Ökad blödningsrisk Dyspepsi Tiklopidin reversibel bindning. Sekundär profylax mot TIA med mera. Hudbiverkningar Allvarliga hematologiska biverkningar (sällsynt) Klopidogrel P2Y 12 Prodrug variabel metabolism till aktiv substans. -30 procent når ej full klinisk effekt. Irreversibel bindning. Ingen kliniskt betydelsefull interaktion med PPI. 1990-talet Trombosprofylax vid akuta koronara syndrom. Tidsbegränsad kombination med ASA har visat särskilt god effekt mot tromboskomplikationer efter instabil kranskärlssjukdom och efter arteriell stent, särskilt i kranskärlen. blödning Tabell 2. ASA och tidiga thienopyridiner. relativt kortverkande och ska därför doseras två gånger dagligen. Ticagrelor har nyligen testats på patienter med akut koronart syndrom i den stora PLATOstudien där man jämförde ticagrelor med klopidogrel i normaldos under 12 månader. Resultaten visade att ticagrelor var något effektivare utan att behandlingen medförde ökad blödningsrisk, något som man sett i tidigare studier med effektivare medel eller högre doser. Ticagrelor tillhör inte gruppen thienopyridiner och är inte godkänt i Sverige för närvarande. Det beräknas bli tillgängligt inom några år. Den ofullständiga metabolismen av klopidogrel är en nackdel, som innebär att effekten dröjer i behandlingsstarten för alla och som sedan sannolikt är bristfällig hos en del patienter under långtidsbehandling. Detta skulle eventuellt kunna motverkas genom högre dosering vilket nyligen har utretts i Current-studien på 7 000 patienter med akut koronart syndrom. De randomiserades till två olika doser av klopidogrel, dels laddningsdos 300 mg och underhållsdos mg x 1, dels laddningsdos 600 mg, följt av 150 mg dagligen i en vecka och därefter mg x 1 i ett år. Den högre doseringen medförde minskad risk för hjärtinfarkt och död men innebar något ökad blödningsrisk. Läkemedel Fördel Nackdel Tiklopidin Alternativ för patienter som är överkänsliga mot klopidogrel. risk för hematologisk biverkan. Väl etablerat preparat med många indikationer, Klopidogrel särskilt i kombination med ASA vid akuta Prodrug med variabel effekt. koronara syndrom. Alternativ till ASA vid Lång effektduration. överkänslighet mot detta medel. Priset förväntas sjunka när generika introduceras 20. Prasugrel Prodrug, sannolikt högre Effektivare än klopidogrel. Godkänt för blödningsrisk jämfört med behandling av stenttrombos. klopidogrel. Högt pris. Direkt verkande medel med effektiv Ticagrelor trombocythämning utan ökad blödningsrisk. reversibel bindning innebär kort halveringstid, Sannolikt relativt högt pris. lämpligt preparat inför operationer. Tabell 3. För- och nackdelar med gamla och nya perorala P2Y 12 -antagonister. Preparat godkänd antitrombotisk Styrka Dagsdos profylaxindikation (sammanfattat) mg mg Lägsta pris/dygn kr Warfarin (Waran) Ventrombos, förvärvad hjärtsjukdom, elektiv el-konvertering 2,5 5 2,20 Dabigatran (Pradaxa) Postoperativt protesoperation i höft- eller knäled 1 220 41,80 Akut hjärtinfarkt, kardiovaskulära Acetylsalicylsyra (Trombyl) komplikationer, sekundär profylax mot 0,60 cerebrovaskulära recidiv. Sekundär profylax mot cerebrovaskulära Ticlopidin (Ticlide) recidiv. Efter hjärninfarkt när ASA ej kan 250 500 11,65 anges. Klopidogrel (Plavix) Akut hjärtinfarkt, akuta koronara syndrom 16,40*) Prasugrel (Efient) Akuta koronara syndrom eller PCI 23,40 Rivaroxaban (Xarelto) Postoperativt protesoperation i höft- och knäled 50,85 Referenslista Fås av redaktionen. *) Priset för generiskt läkemedel förväntas bli cirka en femtedel. Tabell 4. Priser för olika perorala trombocythämmare och antikoagulantia. 3
ÖGAT PÅ LÄKEMEDEL december 2009 Var uppmärksam på interaktioner vid förskrivning av kodein Av Marie-Louise Ovesjö, överläkare, med dr, Klinisk farmakologi, vo Internmedicin, Södersjukhuset och Södra läkemedelskommittén. fluoxetin och paroxetin är exempel på cent av den kaukasiska befolkningen i Kodein behöver metaboliseras till kraftiga hämmare av CYP2D6 som Sverige. Dessa personer löper risk att morfin för att utöva analgetisk effekt. minskar eller omintetgör effekten av få allvarliga morfinbiverkningar vid Samtidigt bruk av andra läkemedel kodein, vilket däremot inte citalopram normal dosering av kodein. Det finns kan hämma denna omvandling. Det och sertralin gör. För information om möjlighet att, utifrån ett blodprov, finns också medfödda skillnader interaktioner, se www.janusinfo.se, fastställa en individs mellan individer i förmågan att bilda Interaktioner genotyp med avseende på morfin från kodein. CYP2D6. Kodein (Citodon, Treo Comp med flera) är en opioid som utövar sin huvudsakliga analgetiska effekt genom en av sina metaboliter, morfin. För omvandlingen till morfin krävs enzymet CYP2D6 i aktiv form. Det finns läkemedel som hämmar CYP2D6, vilket medför att kodeins analgetiska effekt minskar markant eller helt uteblir. SSRI-medlen Det finns också genetiska skillnader i förmågan att via CYP2D6 omvandla kodein till morfin. De individer som är så kallade långsamma metaboliserare saknar funktionell form av CYP2D6 och kan inte bilda morfin från kodein. I den kaukasiska delen av Sveriges befolkning är cirka sju procent långsamma metaboliserare med avseende på CYP2D6. Det finns också individer som är ultrasnabba metaboliserare. De utgör cirka en pro- Kloka Listan Forum 20 Läkemedelsforum Datum: Onsdag 20 januari 20 kl 08.00-16.50 Plats: Målgrupp: Avgift: Anmälan: Via nätet: Norra Latin, Drottninggatan Avgift: 0 kr 71 B Läkare och sjuksköterskor Via nätet: med www.janusinfo.se/fortbildning intresse för läkemedelsfrågor, politiker, Frågor om beställare din anmälan på nätet, och ring XXXXXXXX informations apotekare som är Arrangör: verksamma Läkemedelssakkunniga inom i Stockholms hälsa, län vård och omsorg. 0 kr Senast januari! Kloka Listan Forum 20 Läkemedelsforum Datum: Onsdag 20 januari 20 kl 08.00-16.50 Plats: Målgrupp: Anmälan: Information: www.janusinfo.se/fortbildning Norra Latin, Drottninggatan 71 B Läkare och sjuksköterskor med intresse för Du får svar direkt om du fått plats! läkemedelsfrågor, politiker, beställare och informations apotekare som är verksamma inom hälsa, vård och omsorg. Senast januari! Du får svar direkt om du fått plats! www.janusinfo.se/fortbildning Kloka Listan Forum 20 Läkemedelsforum INBJUDAN Information: Arrangör: www.janusinfo.se/fortbildning Läkemedelssakkunniga i Stockholms län Datum: Onsdag 20 januari 20 kl 08.00-16.50 Plats: Norra Latin, Drottninggatan 71 B Arrangör: Läkemedelssakkunniga i Stockholms län 4
Ö G AT P Å L Ä K E M E D E L decem b e r 2 0 0 9 Tidskriften Ögat på läkemedel 24 år Ögat på nya läkemedel, kritisk värdering av nyregistrerade läkemedel från regionala läkemedelskommittén, kom ut i ett första nummer i april 1986. Efterfrågan bland förskrivare på kort sammanfattande, obunden information om nya läkemedel var stor. Initiativtagarna var Lars L Gustafsson, professor i klinisk farmakologi då överläkare på Södersjukhuset och dåvarande distriktsläkaren Lars-Olof Hensjö. Tillsammans med Margareta Carlström, sekreterare och Cecilia Stålsby, apotekare, numera professor, kunde de presentera en för Stockholm helt ny form av skriftlig läkemedelsvärdering. Ögat på läkemedel har under åren varit mycket uppskattad och har vid läsarundersökningar rankats mycket högt, närmast efter Läkartidningen. Lars-Olof Hensjö belönades senare under 90-talet med landstingets guldäpple för sina viktiga och mycket upp- skattade pedagogiska insatser med Ögat på läkemedel, som även benämnde hans fortbildande besök på vårdcentraler och husläkarmottagningar. När kunskapsorganisationen i Stockholms läns landsting nu omstruktureras 20, ersätts Ögat på läkemedel och andra liknande tidskrifter från de lokala kommittéerna med en ny länskommittéövergripande tidskrift, Evidens, Medicin & Läkemedel. Behovet av värderad, obunden information om läkemedel och dess rätta plats i terapin är stort och förhoppningen är att vi kan kraftsamla kring detta. Ögat på läkemedel har under många år varit en föregångare och vi har ett stolt arv att föra vidare. Många medicinskt och farmakologiskt välrenommerade skribenter har under de här åren svarat för trendsättande läkemedels ÖGAT -redaktionen 1991 Från landstinget: Margareta Carlström,sekreterare, Jan Hasselström, Lars L Gustafsson, båda kliniska farmakologer samt Lars-Olof Hensjö, distrikts- och fortbildnings läkare. Från apoteken: Christina Aleberg, Marianne Ekeberg, Eva Lindahl, Carin Lundholm, Ullrika Nörby, Marianne Segander och Leif Wallén, samtliga farmacevter. 5 kommentarer i Ögat på läkemedel vilka alla bidragit till framgången. Jag vill hjärtligt tacka alla som deltagit, i stort och smått, i detta arbete. Ansvarig utgivare av Ögat på läkemedel, ordförande Södra läkemedelskommittén.
Ett ord från ordföranden Kalendarium Nu har vi kommit till årets sista nummer av Ögat på läkemedel. Hösten har gått mycket fort och många är nu involverade i slutspurten och finalisering av Kloka Listan 20. Motiveringstexter, presentationsmaterial och fortbildningsmaterial slipas på för fullt Fortbildningarna i Södra läkemedelskommitténs regi har fortsatt oförtrutet hela hösten. Vid måndagsseminarier, besök på vårdcentraler, geriatriska kliniker och Södersjukhusets kliniker samt vid Update om läkemedel och inom olika nätverk har aktuella ämnen belysts och förskrivare har fört dialog kring bästa evidens med våra fortbildningsläkare. Vår verksamhet i Södra läkemedelskommittén är mycket uppskattad av förskrivare, verksamhetschefer och chefläkare samt överordnade i landstinget. Vårt arbete har mycket gott rykte och detta är mycket stimulerande. Det ser nu ut som att läkemedelskommittéorganisationen i Stockholms län kommer förändras Det ser nu ut som att läkemedelskommittéorganisationen i Stockholms 20. I december väntas beslut om framtida läkemedelskommittéorganisation i Stockholms län tas i Lands- län kommer förändras 20 tingsstyrelsen. Allt det goda arbete vi har utfört och resultat vi uppnått under åren kommer att bli en god grund och utgångspunkt för den nya organisationen och fortsätta, till nytta och glädje för patienter, förskrivare och chefer samt samhälle. Alla hängivna medarbetare i kommittéverksamheten och i olika nätverk knutna till Södra läkemedelskommittén utför ett storartat arbete. Min förhoppning är att vi under 20 fortsätter med våra nätverk, fortbildningstillfällen, kritisk värdering av läkemedel och dess rätta plats i terapin i konstruktiva dialoger och i en ständig kommunikation med varandra. Inom diabetesområdet blir 20 ett händelserikt år då Socialstyrelsens nationella riktlinjer för diabetesvården presenteras i januari. Läkemedelsverkets behandlingsriktlinjer för diabetes mellitus och Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverkets genomgång av läkemedel vid diabetes, kommer också att presenteras. Detta får också betydelse i Kloka Listan 20. Jag önskar er alla en skön jul- och nyårshelg med tid för vila och rekreation. DECembeR ONSdag 9, KL 12.30 16.00 Fortbildning för specialister i allmänmedicin med tema: Behandling av övervikt och fetma PLATS: NürnbergHuset, Björngårdsgatan 14 B, lokal: Högbergssalen1 MÅLGRUPP: Allmänläkare, Specialister allmänmed. VC SLL Södra Sthlm FREdag 11, KL 11.45 13.00 UPDATE om läkemedel: Bipolär sjukdom PLATS: Södersjukhuset, Stora Blå GRUPP: Läkare FREdag 18, KL 11.45 13.00 UPDATE om läkemedel: Wernicke- Korsakoffs syndrom PLATS: Södersjukhuset, Stora Blå GRUPP: Läkare Januari onsdag 20, KL 08.00 16.50 Kloka Listan Forum 20: Läkemedelsformum PLATS: Norra Latin, Drottninggatan 71 B. GRUPP: Läkare och sjuksköterskor med intresse för läkemedelsfrågor, politiker, beställare och informationsapotekare som är verksamma inom hälsa, vård och omsorg FREdag 22, KL 11.45 13.00 UPDATE om läkemedel: Nyheter i Kloka Listan 20 PLATS: Södersjukhuset, Stora Blå GRUPP: Läkare onsdag 27, KL 09.00 16.30 God jul och Gott nytt år till alla! Ordförande Södra läkemedelskommittén Docent, överläkare Vo Internmedicin, Södersjukhuset Foto Solveig Edlund Resistens och nyttan av antibiotika PLATS: Näringslivets Hus Konferens & Restaurang, Industrisalen, Storgatan 19, Östermalm. GRUPP: Sjuksköterskor 6