PRAKTISK VÄGLEDNING FÖR BEHANDLING MED IBRANCE (palbociklib)

PRAKTISK VÄGLEDNING FÖR BEHANDLING MED IBRANCE (palbociklib) IBRANCE + AROMATASHÄMMARE eller IBRANCE + FULVESTRANT 1 IBRANCE är indicerat för behandling av hormonreceptorpositiv (HR +), human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2 -) lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer; i kombination med en aromatashämmare. i kombination med fulvestrant till kvinnor som tidigare erhållit endokrin behandling. Till pre- eller perimenopausala kvinnor ska endokrin behandling kombineras med en LHRH-agonist (luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist). 1 Pfizer 191 90 Sollentuna Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se

INNEHÅLL INLEDNING S. 3 DOSERING OCH ADMINISTRERING S. 4 Så här tas IBRANCE 4 Läkemedelsinteraktioner 5 BIVERKNINGSHANTERING S. 6 De vanligaste biverkningarna 6 Hematologiska biverkningar 7 Neutropeni och leukopeni 11 Anemi 14 Trombocytopeni 15 Icke-hematologiska biverkningar 16 Infektion 17 Alopeci (håravfall) 18 Diarré 19 Illamående 20 Trötthet 21 IBRANCE BAKGRUND S. 22 Verkningsmekanism 22 Kliniskt prövningsprogram 23 Säkerhet och tolerabilitet 24 ORDLISTA S. 25 REFERENSER S. 26

INLEDNING Syftet med den här praktiska vägledningen är att: Beskriva IBRANCE och hur det kan hjälpa kvinnor med HR+/HER2- lokalt eller avancerad eller metastaserad bröstcancer i enlighet med indikation Förklara doseringsschemat för IBRANCE och ge riktlinjer för lämplig behandling av eventuella relaterade biverkningar i form av dosjustering och råd till patienterna Ge en översikt över effekten och säkerheten för IBRANCE i det kliniska prövningsprogrammet PALOMA IBRANCE är avsett för behandling av HR+/HER2 lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer: 1 i kombination med en aromatashämmare i kombination med fulvestrant till kvinnor som tidigare fått endokrin behandling Till pre- eller perimenopausala kvinnor ska endokrin behandling kombineras med en LHRH-agonist. INLEDNING 3

DOSERING OCH ADMINISTRERING Startdosen av IBRANCE är 125 mg en gång dagligen i 3 veckor följt av 1 vecka utan behandling, oavsett kombination av hormonell behandling IBRANCE 4-VECKORSCYKEL IBRANCE 4-VECKORSSCHEMA IBRANCE 125 mg EN GÅNG DAGLIGEN PER ORALT MED FÖDA DOSERING OCH ADMINISTRERING 7 VECKA 1 14 VECKA 2 3 VECKOR MED AI, t.ex. LETROZOL 2,5 mg po 21 VECKA 3 IBRANCE finns i 3 styrkor för enkel dosjustering VECKA 4 1 VECKA UTAN Det är viktigt att patienterna påbörjar sin behandling med 125 mg dagligen eftersom de allra flesta patienter som får IBRANCE inte behöver någon dosreducering 2 28 FULVESTRANT 500 mg i.m. Dosnivå Rekommenderad dos Första dosreduceringen Andra dosreduceringen Dos 125 mg/dag 100 mg/dag 75 mg/dag SÅ HÄR TAS IBRANCE 1 IBRANCE ska tas tillsammans med föda. Patienterna ska rekommenderas att ta sin dos vid ungefär samma tid varje dag. Om patienten kräks eller missar en dos ska inte någon extra dos tas den dagen. Nästa ordinerade dos ska tas vid den vanliga tiden. Kapslarna ska sväljas hela (de ska inte tuggas, krossas eller öppnas före nedsväljning). SÄRSKILDA POPULATIONER 1 Nedsatt leverfunktion Ingen dosjustering av IBRANCE krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B). För patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), är den rekommenderade dosen av IBRANCE 75 mg Nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering av IBRANCE krävs för patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] 15 ml/min). För patienter som behöver dialys är tillgängliga data otillräckliga för att några rekommendationer om dosjustering ska kunna ges för denna patientpopulation 4

LÄKEMEDELSINTERAKTIONER 1 CYP3A-hämmare Undvik starka CYP3A-hämmare; överväg alternativa läkemedel för samtidigt intag Kan öka koncentrationen av Ibrance i plasma och leda till fler biverkningar Samtidig administrering ska endast ske efter noggrant övervägande av möjliga fördelar och risker Om en stark CYP3A-hämmare inte kan undvikas ska dosen av IBRANCE minskas till 75 mg en gång dagligen. Om CYP3A4-hämmaren sätts ut, öka dosen av IBRANCE (efter 3 5 halverings tider för hämmaren) till den dos som användas innan den starka CYP3A-hämmaren sattes in Exempel på CYP3A4-hämmare klaritromycin ketokonazol indinavir lopinavir/ itrakonazol ritonavir grapefrukt nefazodon grapefruktjuice nelfinavir posakonazol sakvinavir telaprevir telitromycin vorikonazol CYP3A-inducerare Kan minska koncentrationen av IBRANCE i plasma och leda till lägre exponering för IBRANCE och därmed risk för bristande effekt Samtidig användning av IBRANCE och starka CYP3A4-inducerare ska undvikas Ingen dosjustering behövs vid samtidig administrering av IBRANCE och måttliga CYP3A-inducerare Undvik starka CYP3A-inducerare Några exempel på CYP3A4-inducerare är karbamazepin rifampin fenytoin johannesört enzalutamid CYP3A-substrat Dosen av känsliga CYP3A-substrat med snävt terapeutiskt index kan behöva reduceras eftersom IBRANCE kan öka exponeringen för dessa Substratdosen kan behöva reduceras Några exempel på CYP3A4-substrat är alfentanil everolimus ciklosporin fentanyl dihydroergotamin pimozid ergotamin kinidin sirolimus takrolimus Andra läkemedel Protonpumpshämmaren rabeprazol kan minska koncentrationen av IBRANCE i plasma vid fasta Vid födointag är inverkan begränsad, varför IBRANCE ska tas tillsammans med mat Det förväntas inga kliniskt relevanta effekter av H2-receptorantagonister eller lokala antacida på exponeringen för IBRANCE när kapslarna tas tillsammans med mat IBRANCE kan öka koncentrationen av midazolam Detta är inte en uttömmande lista över läkemedelsinteraktioner. Läs produktresumén för ytterligare information. 5

BIVERKNINGSHANTERING DE VANLIGASTE BIVERKNINGARNA 1 De vanligaste ( 20 %) biverkningarna, oavsett grad, som observerades hos patienter som fick Ibrance i randomiserade i det kliniska prövningsprogrammet PALOMA var: Neutropeni Infektioner Leukopeni Trötthet Illamående Stomatit Anemi Alopeci (håravfall) Diarré De vanligaste ( 2 %) biverkningarna av grad 3 var neutropeni, leukopeni, anemi, trötthet och infektioner. 95,9 % av patienterna fortsatte med IBRANCE oavsett kombination 1 Permanent utsättning på grund av en biverkning krävdes hos 4,1 % av patienterna som fick IBRANCE i randomiserade kliniska studier, oavsett kombination. 6

HEMATOLOGISKA BIVERKNINGAR Dosjusteringarna för IBRANCE är avsedda för att hitta rätt dos till patienten innan cykel 3 inleddes 1,8 Kontrollera att patienten har ett absolut neutrofiltal (ANC) vid baslinjen på minst 1,0 x 10 9 /l och att trombocytvärdet (TPK) är 50 x 10 9 /l innan behandlingen med IBRANCE påbörjas 1 Följ upp fullständig blodstatus (CBC) på detta sätt: 1 3 Dag 1 CYKEL 1 & 2 Ta ett fullständigt blodstatus i början av varje cykel, och när det är kliniskt motiverat 14 3 Ta ett fullständigt blodstatus dag 15 3 Dag 15 21 Dag 22 detta är viktigt för att upptäcka neutropeni grad 4 Ta ett fullständigt blodstatus dag 22 endast om neutropeni av grad 3 upptäcktes dag 15 detta är viktigt för att upptäcka neutropeni grad 4, i vilket fall dosminskning ska ske i nästa cykel CYKEL 3 OCH DÄREFTER 3 Ta ett fullständigt blodstatus i början av varje cykel, och när det är kliniskt motiverat Dag 1 BIVERKNINGSHANTERING Kom ihåg: Informera det multidisciplinära vårdteamet om att fullständigt blodstatus måste tas regelbundet under behandlingen med IBRANCE så att besök kan planeras in i förväg på lämpligt sätt 7

RIKTLINJER FÖR DOSJUSTERING OCH HANTERING AV HEMATOLOGISKA BIVERKNINGAR 1 CYKEL 1 CYKEL 1 DAG 1 Kontrollera Kontrollera att neutrofiltal att ANC (ANC) är 1 000/mm är 1,0 3 x och 10 9 /l trombocyter och trombocyter 50 000/mm 50 x 3 10 9 /l innan innan behandlingen inleds inleds INLED INITITERA BEHANDLING BEHANDLING MED MED IBRANCE IBRANCE 125 125 mg mg DAG 15 14 Grad 2 Grad 3 * Grad 3 ANC + feber 38,5 C Grad 2 Grad 3* Grad 3 ANC + feber 38,5 C och/eller infektion grad 4 och/eller infektion grad * 4* FORTSÄTT FORTSÄTT BEHANDLINGSUPPEHÅLL med med samma samma dos dos med med samma samma dos dos tills återgång tills återgång till grad till grad 2 2 KONTROLLERA fullständigt fullständig blodstatus blodstatus dag dag 22 21 ÅTERUPPTA ÅTERUPPTA med nästa med nästa lägre lägre dos dos HANTERING AV NEUTROPENI DAG 221 UPPEHÅLL UPPEHÅLL I 7 I 7 DGR DGR DAG 221 Grad 3 Grad 3* * UPPEHÅLL I 7 I 7 DGR DGR Grad Grad 3 ANC 3 ANC + feber + feber 38,5 C 38,5 C och/eller infektion grad 4 och/eller infektion grad * 4* BEHANDLINGSUPPEHÅLL tills återgång till grad 2 tills återgång till grad 2 FORTSÄTT till till CYKEL CYKEL 2 2 FORTSÄTT till till CYKEL CYKEL 2 2 ÅTERUPPTA ÅTERUPPTA med nästa med nästa lägre lägre dos dos Fullständigt blodstatus Grad enligt CTCAE 4.0. *Gäller alla hematologiska biverkningar utom lymfopeni (om ej associerad med klinisk händelse t.ex. opportunistisk infektion) ANC: Grad 2: ANC: 1,5-1,0 x 10 9 /l; Grad 3: ANC: 1,0-0,5 x 10 9 /l, Grad 4 ANC: < 0,5 x 10 9 /l TPK: Grad 2: Fullständig TPK 75,0-50,0 blodstatus x 10 9 /l; Grad (CBC) 3: TPK 50,0-25,0 x 10 9 /l; Grad 4: TPK < 25,0 x 10 9 /l Monitorera blodstatus proaktivt Livshotande konsekvenser; omedelbar intervention indikerad Grad enligt CTCAE 4.0. *Gäller alla hematologiska biverkningar utom lymfopeni (om ej associerad med klinisk händelse t.ex. opportunistisk infektion); ANC = absolut neutrofiltal; CTCAE = ANC: Grad 1: ANC < LLN 1 500/mm Common Terminology Criteria for 3 ; Grad 2: ANC 1 000 <1 500/mm Adverse Events 3 ; Grad 3: ANC 500 <1 000/mm 3 ; Grad 4: ANC <500/mm 3 ; monitorera blodstatus proaktivt. 8

RIKTLINJER FÖR DOSJUSTERING OCH HANTERING AV HEMATOLOGISKA BIVERKNINGAR 1 CYKEL 2 CYKEL 2 DAG 11 Grad 2 Grad 3 * + feber 38,5 C Grad 2 Grad 3* Grad 3 ANC + feber 38,5 C och/eller infektion grad 4 och/eller infektion grad * 4* INLED INLED BEHANDLINGSUPPEHÅLL BEHANDLINGSUPPEHÅLL BEHANDLINGSmed samma dos och ta nytt fullständigt blodstatus med samma dos och ta ny fullständig blodstatus tills återgång till grad 2 inom 1 vecka UPPEHÅLL inom 1 vecka tills återgång till grad 2 KONTROLLERA INLED BEHANDLINGEN INLED BEHANDLINGEN ÅTERUPPTA fullständigt blodstatus dag dag 15 14 efter återgång till grad 2 efter återgång till grad 2. Överväg Överväg dosminskning vid dosminskning vid långsam återgång långsam återgång (>1 vecka) (>1 vecka) från neutropeni grad 3 från neutropeni grad 3 KONTROLLERA KONTROLLERA fullständig blodstatus dag 14 fullständigt blodstatus dag 15 med ÅTERUPPTA nästa lägre dos med nästa lägre dos DAG 14 DAG 15 Grad 3 ANC Grad 2 Grad 3* + feber 38,5 C Grad 2 Grad 3 * Grad och/eller 3 ANC infektion + feber 38,5 C grad 4* och/eller infektion grad 4 * FORTSÄTT FORTSÄTT BEHANDLINGS- FORTSÄTT med samma dos FORTSÄTT med samma dos BEHANDLINGSUPPEHÅLL med samma dos med samma dos KONTROLLERA KONTROLLERA fullständig blodstatus dag 21 fullständigt blodstatus dag 22 tills tills återgång återgång till till grad grad 2 2 ÅTERUPPTA med med nästa nästa lägre lägre dos DAG 21 DAG 22 DAG 21 DAG 22 Grad 2 Grad 2 UPPEHÅLL I 7 DGR UPPEHÅLL I 7 DGR FORTSÄTT till CYKEL 3 FORTSÄTT till CYKEL 3 Grad 3* Grad 3 * UPPEHÅLL I 7 DGR UPPEHÅLL I 7 DGR FORTSÄTT till CYKEL 3 FORTSÄTT till CYKEL 3 Grad 3 ANC + feber 38,5 C Grad och/eller 3 ANC infektion + feber 38,5 C grad 4* och/eller infektion grad 4 BEHANDLINGS- * BEHANDLINGSUPPEHÅLL tills tills återgång till grad 2 ÅTERUPPTA med med nästa lägre dos 9

RIKTLINJER FÖR DOSJUSTERING OCH HANTERING AV HEMATOLOGISKA BIVERKNINGAR 1 CYKEL 3 OCH DÄREFTER DAG 1 1 Grad Grad 2 2 Grad Grad 3* Grad 3 * Grad 3 ANC 3 ANC + feber + feber 38,5 38,5 C och/eller infektion grad 4* 4 * INLED med samma dos dos BEHANDLINGSUPPEHÅLL BEHANDLINGSoch ta nytt fullständigt blodstatus UPPEHÅLL inom 1 vecka och ta ny fullständig blodstatus inom 1 vecka SÄTT IN IGEN ÅTERUPPTA BEHANDLINGEN efter återgång till grad 2 Överväg dosminskning vid långsam (>1 vecka) återgång från efter neutropeni återgång till grad grad 3, 2 eller vid Överväg återfall dosminskning i neutropeni vid långsam grad 3 (>1 vecka) i efterföljande återgång från neutropeni cykler grad 3, eller vid återfall i neutropeni grad 3 i efterföljande cykler BEHANDLINGSUPPEHÅLL BEHANDLINGStills återgång till grad 2 UPPEHÅLL tills återgång till grad 2 ÅTERUPPTA ÅTERUPPTA med nästa lägre dos med nästa lägre dos Fullständigt blodstatus upprepas dag 1 i alla efterföljande cykler. Fullständig För patienter blodstatus som får upprepas neutropeni dag av 1 i högst alla efterföljande grad 1 eller cykler 2 under de första 6 cyklerna ska fullständig blodstatus för efterföljande cykler kontrolleras var 3:e månad, innan en cykel påbörjas och i övrigt om kliniskt indicerat. Kom ihåg: Dosminskning ska endast ske när en cykel startar och inte mitt under en cykel Fullständigt blodstatus Grad enligt CTCAE 4.0. *Gäller alla hematologiska biverkningar utom lymfopeni (om ej associerad med klinisk händelse t.ex. opportunistisk infektion) ANC: Grad 2: ANC: 1,5-1,0 x 10 9 /l; Grad 3: ANC: 1,0-0,5 x 10 9 /l, Grad 4 ANC: < 0,5 x 10 9 /l TPK: Grad 2: TPK 75,0-50,0 x 10 9 /l; Grad 3: TPK 50,0-25,0 x 10 9 /l; Grad 4: TPK < 25,0 x 10 9 /l Monitorera blodstatus proaktivt Livshotande konsekvenser; omedelbar intervention indikerad ANC = absolut neutrofiltal; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events 10

NEUTROPENI OCH LEUKOPENI INCIDENS *1 Alla grader n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%) NEUTROPENI 703 (80,6 %) 482 (55,3 %) 88 (10,1 %) LEUKOPENI 394 (45,2 %) 228 (26,1 %) 5 (0,6 %) *Baserat på sammanslagna data från tre randomiserade studier n=872. Neutropeni var den vanligaste biverkningen i både PALOMA-2 (80 %) och PALOMA-3 (81 %) 2,3 Febril neutropeni var sällsynt i både PALOMA-2 (1,6 %) och PALOMA-3 (1 %) 2,3 Leukopeni var den tredje vanligaste biverkningen i PALOMA-2 (39 %) och den näst vanligaste i PALOMA-3 (50 %) 2,3 KLASSIFICERING 4 NEUTROPENI Absolut neutrofiltal GRAD 1 <LLN 1,5 10 9 /l GRAD 2 <1,5 1,0 10 9 /l GRAD 3 <1,0-0,5 10 9 /l GRAD 4 <0,5 10 9 /l LEUKOPENI Totalt antal vita blodkroppar GRAD 1 <LLN 3,0 10 9 /l GRAD 2 <3,0-2,0 10 9 /l GRAD 3 <2,0 1,0 10 9 /l GRAD 4 <1,0 10 9 /l 11

BESKRIVNING 5 I fas III studie med IBRANCE och fulvestrant hade neutropeni av grad 3 en tidig debut, var icke-kumulativt och reversibelt. Tid (median) till början av grad 3 neutropeni 5 16 dagar (12-293) Tid (median) från första dos till lägsta ANC 5 29 dagar (13-334) Duration av grad 3 neutropeni 5 7 dagar (1-98) KUMULATIV NEUTROPENI-INCIDENS 5 Den kumulativa incidensen av neutropeni grad 3 4 steg snabbt, främst under den första månaden, för att därefter plana ut NEUTROPENI-PROGRESSION 5 Patienter med neutropeni grad 2 vid behandlingsstarten fick sannolikt inte höggradig neutropeni i senare cykler För patienter med neutropeni grad 2 under De första 2 cyklerna: De första 4 cyklerna: De första 6 cyklerna: De första 4 6 cyklerna 17,4 % 9,8 % 6,3 % 0 % fick neutropeni grad 3 efter cykel 2 fick neutropeni grad 3 efter cykel 4 fick neutropeni grad 3 efter cykel 6 fick neutropeni grad 4 i efterföljande cykler Inga fall av leukemi ledde till studieavbrott i de två fas III studierna 12

INGET BEHOV AV G-CSF-SUPPORT FÖR NEUTROPENI NEUTROPENI ORSAKAD AV IBRANCE RESPEKTIVE KEMOTERAPI IBRANCE-inducerad neutropeni skiljer sig från den som ses vid kemoterapi Åtföljs sällan av feber ( 1,6 %) 2,3,5 Kan effektivt hanteras genom dosjustering, utan behov av tillväxtfaktor 1,5 och utan försämrad effekt 1,5 IBRANCE leder till benmärgssuppression genom att stoppa cellcykeln, till skillnad från kemoterapi som dödar benmärgscellerna 6 Doseringsprincipen 3:1 för IBRANCE ger en veckas återhämtning då de stoppade benmärgscellerna kan fortsätta växa, medan tumörcellerna fortfarande är supprimerade av den endokrina behandling som ges samtidigt 1,6 HANTERING 1,7,8 Proaktiv övervakning av fullständigt blodstatus eftersom neutropeni kan behandlas effektivt med dosjustering utan att tillväxtfaktorer måste användas (se dosjusteringsalgoritm på sid. 8-10) 1 De sällsynta fallen av febril neutropeni behandlas enligt normala rutiner (inkl. antibiotika) efter vad som är lämpligt Råd till patienten för att bidra till att förhindra och/eller identifiera neutropeni: Rapportera omedelbart alla tecken eller symtom på infektion, som t.ex. feber eller frossa 1,7,8 Undvik folksamlingar, vistas inte i närheten av personer med infektioner, hosta eller feber, särskilt när absolut neutrofilantal och vita blodkroppar är låga 7,8 Håll en god hygien (t.ex. tvätta händerna ofta) 7,8 13

ANEMI INCIDENS *1 Alla grader n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%) ANEMI 241 (27,6 %) 38 (4,4 %) 2 (0,2 %) *Baserat på sammanslagna data från tre randomiserade studier n=872. KLASSIFICERING 4 ANEMI Hemoglobin GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3 GRAD 4 <LLN 100 g/l <100 80 g/l <80 g/l, transfusion indicerad Livshotande konsekvenser, omedelbar intervention indikerad BESKRIVNING 5 Utsättning på grund av anemi grad 2 Mediantid från första dosen till första anemihändelsen av grad 3 Medianduration för anemi grad 3 PALOMA-3 8 IBRANCE + FUL 0,3 % 39,5 dagar 7 dagar HANTERING 1,7,8 Behandla underliggande anemi på lämpligt sätt Anemi orsakad av IBRANCE kan hanteras genom uppskjuten och justerad dos (se dosjusteringsalgoritm på sid. 8-10) 1 Överväg behandling enligt gällande vårdstandard Råd till patienten för att bidra till att identifiera och hantera anemi: Rapportera omedelbart symtom som yrsel, andfåddhet och svaghet 1,7,8 Ät en välbalanserad kost 7,8 Försök få jämvikt mellan vila och aktivitet 7,8 14

TROMBOCYTOPENI INCIDENS *1 Alla grader n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%) TROMBOCYTOPENI 166 (19,0 %) 14 (1,6 %) 3 (0,3 %) *Baserat på sammanslagna data från tre randomiserade studier n=872. KLASSIFICERING 4 TROMBOCYTOPENI Trombocyttal GRAD 1 <LLN 75,0 x 10 9 /l GRAD 2 <75,0 50,0 x 10 9 /l GRAD 3 <50,0 25,0 x 10 9 /l GRAD 4 <25,0 x 10 9 /l BESKRIVNING 5 Utsättning på grund av trombocytopeni grad 2 och 3 Mediantid från första dosen till första trombocytopenihändelsen av grad 3 Medianduration för trombocytopeni grad 3 PALOMA-3 5 IBRANCE + FUL 1 patient 26,5 dagar 7 dagar HANTERING 1,7,8 Trombocytopeni kan kan hanteras genom uppskjuten och justerad dos (se dosjusteringsalgoritm på sid. 8-10) 1 Råd till patient för att bidra till att identifiera och minska riskerna vid trombocytopeni: Rapportera omedelbart om blödning eller blåmärken uppstår lättare än tidigare 1,7,8 Undvik aktiviteter som kan leda till skador 7,8 Skydda huden från skärsår, skrapsår och vassa föremål (t.ex. använda elektrisk rakapparat i stället för rakhyvel) 7,8 Undvik läkemedel som påverkar trombocyternas förmåga att bilda koagel (acetylsalicylsyra, ibuprofen, naproxen) 8 15

ICKE-HEMATOLOGISKA BIVERKNINGAR* DOSJUSTERINGAR VID ICKE-HEMATOLOGISKA BIVERKNINGAR 1 ALLA CYKLER Grad 1 Grad 2 Ingen dosjustering behövs Vid kvarstående grad 3 trots medicinsk behandling Behandlingsuppehåll tills symtomen gått tillbaka till: Grad 1; Grad 2 (om det anses riskfritt för patienten) Återuppta med nästa lägre dos Grad enligt CTCAE 4.0. *Icke-hematologiska biverkningar av intresse. Tillfälligt dosavbrott, uppskjuten behandlingscykel och/eller dosminskning. 16

INFEKTION INCIDENS* 1 Alla grader n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%) INFEKTION 477 (54,7 %) 39 (4,5 %) 6 (0,7 %) *Baserat på sammanslagna data från tre randomiserade studier n=872. KLASSIFICERING 4 INFEKTION GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3 GRAD 4 Ej tillämpligt Måttliga symtom: oral intervention indicerad (t.ex. antibiotika, antimykotika, antivirala medel) I.v. antibiotika, antimykotika eller antivirala medel indicerade; radiologisk, endoskopisk eller kirurgisk intervention indikerad Livshotande konsekvenser; omedelbar intervention indicerad BESKRIVNING 5 I PALOMA-3: Inga patienter som fick IBRANCE + fulvestrant avbröt behandlingen på grund av infektioner 5 De vanligaste infektionerna var övre luftvägsinfektioner, sannolikt virusorsakade 5 Var infektionsstatus inte signifikant relaterat till befintlig neutropeni 5 1 % av patienterna som fick IBRANCE hade samtidig infektion av grad 3/4 och någon grad av neutropeni HANTERING 1,7,8 Behandla infektioner och symtom på infektion enligt gällande vårdstandard, med antibiotika mot bakterieinfektioner i tillämpliga fall Råd till patient för att bidra till att identifiera och minska riskerna med infektioner: Rapportera snabbt alla tecken eller symtom på infektion, som feber eller frossa 1,7,8 Undvik folksamlingar, inte besöka personer med infektion, hosta eller feber 7,8 Håll en god hygien (t.ex. tvätta händerna ofta) 7,8 Infektioner innefattar alla rapporterade rekommenderade termer som ingår i organklassen infektioner och infestationer. 8 17

ALOPECI (HÅRAVFALL) INCIDENS *1 Alla grader n (%) ALOPECI 226 (25,9 %) *Baserat på sammanslagna data från tre randomiserade studier n=872. KLASSIFICERING 4 ALOPECI GRAD 1 Håravfall som omfattar <50 % av personens normala mängd hår och inte är synligt på avstånd utan endast på nära håll. Annan frisyr kan krävas för att dölja hårförlusten, dock krävs inte peruk eller löshår. GRAD 2 Håravfall som omfattar 50 % av personens normala mängd hår och är uppenbart synligt för andra. Peruk eller löshår behövs för att dölja hårförlusten. Har psykosociala konsekvenser. Det finns inga CTCAE-kategorier av grad 3 eller 4 för alopeci. 4 BESKRIVNING 3,5 Den övervägande delen av IBRANCE-relaterad alopeci är av grad 1 med uttunnat hår, som endast är märkbart på nära håll Alopeci grad 2 ( 50 % håravfall) inträffade hos 2,7 % av patienterna i PALOMA-2 och 1 % av patienterna i PALOMA-3 HANTERING 7,8 Råd till patient för att hantera håravfallet Använd milda produkter, t.ex babyschampo Borsta och tvätta håret försiktigt Undvik att borsta eller sätta upp håret för ofta (flätor eller hästsvans) Undvik värme (t.ex. hårfön eller locktång) Använd hatt eller sjalett utomhus för att minska förlusten av kroppsvärme 18

DIARRÉ INCIDENS *1 Alla grader n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%) DIARRÉ 214 (24,5 %) 9 (1,0 %) 0 *Baserat på sammanslagna data från tre randomiserade studier n=872. KLASSIFICERING 4 DIARRÉ GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3 GRAD 4 Ökning med <4 tarmtömningar per dag jämfört med vid behandlingsstart. Lätt ökad stomivolym jämfört med vid behandlingsstart Ökning med 4 6 tarmtömningar per dag jämfört med vid behandlings start. Måttligt ökad stomivolym Ökning med 7 tarmtömningar per dag jämfört med vid behandlingsstart. Sjukhusinläggning indicerat. Kraftigt ökad stomivolym jämfört med vid behandlingsstart. Begränsar personlig ADL Livshotande konsekvenser; omedelbar intervention indicerad Personlig ADL avser bad/dusch, klä på och av sig, äta, gå på toaletten, ta mediciner och inte vara sängliggande. ÅTGÄRDER 7,8 Behandla IBRANCE-relaterad diarré enligt gällande vårdstandard, med medel mot diarré i tillämpliga fall Icke-farmakologisk rådgivning till patienter med diarré 7,8 Drick rikliga mängder klar vätska (t.ex. vatten, svagt te, äppeljuice, klar buljong) för att ersätta vätskeförlusten Ät lite och ofta i stället för tre stora mål om dagen Undvik mat med hög fetthalt, fiberrik mat, rå frukt och råa grönsaker, koffein, mycket stark eller kryddad mat, mjölk och mjölkprodukter Ät kaliumrika livsmedel (t.ex. bananer, potatis, aprikoser) Drick inte alkohol och rök inte När diarrén börjar bli bättre, försök äta små mängder mat som är lättsmält, t.ex. ris, bananer, äppelmos, yoghurt, potatismos, mager keso och rostat bröd 19

ILLAMÅENDE INCIDENS *1 Alla grader n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%) ILLAMÅENDE 298 (34,2 %) 3 (0,3 %) 0 (0,0 %) *Baserat på sammanslagna data från tre randomiserade studier n=872. KLASSIFICERING 4 ILLAMÅENDE GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3 GRAD 4 Aptitförlust utan förändrade matvanor Lägre oralt intag utan signifikant viktminskning, uttorkning eller malnutrition Otillräckligt oralt kalori- eller vätskeintag. Sondmatning, TPN eller sjukhusinläggning indicerat Ej tillämpligt HANTERING 7,8 Vid behov kan illamående och kräkningar behandlas enligt gällande vårdstandard med medel mot illamående i tillämpliga fall Icke-farmakologisk rådgivning till patienter med illamående 7,8 Ät lite och ofta i stället för tre stora mål om dagen Försök äta kaloririk mat som är lätt att få ner (gröt, glass, yoghurt osv.) flera gånger om dagen Undvik stekt mat, fettrik mat och mat med stark lukt Ät skonsam mat, t.ex. rostat bröd och kex Drick vatten kontinuerligt under dagen eftersom uttorkning kan bidra till illamående Använd avslappningstekniker som t.ex. djupandning Vid illamående, prova distraherande aktiviteter som att lyssna på musik, se på tv, eller umgås med andra 20

TRÖTTHET INCIDENS *1 Alla grader n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%) TRÖTTHET 342 (39,2 %) 20 (2,3 %) 2 (0,2 %) *Baserat på sammanslagna data från tre randomiserade studier n=872. KLASSIFICERING 4 TRÖTTHET GRAD 1 GRAD 2 Trötthet som lindras av vila Trötthet som inte lindras av vila, begränsar instrumentell ADL GRAD 3 Trötthet som inte lindras av vila, begränsar personlig ADL GRAD 4 Ej tillämpligt Instrumentell ADL avser att laga mat, handla livsmedel och kläder, använda telefon, hantera pengar osv. Personlig ADL avser bad/dusch, klä på och av sig, äta, gå på toaletten, ta mediciner och inte vara sängliggande. HANTERING 7-9 Råd till patient för att hantera tröttheten: 7-9 Gör upp ett schema så att patienten får tillräckligt med både vila och aktiviteter Lätt motion varje dag kan ge mer energi Ta korta vilopauser eller raster Ta inte i för hårt, vila när du börjar känna dig trött Ät en välbalanserad kost och drick mycket. Ibland kan trötthet och svaghet vara orsakat av uttorkning Planera in viktiga aktiviteter för tider när du har som mest ork Be andra hjälpa till med hushållssysslorna Ägna dig åt avslappnande aktiviteter, som att lyssna på musik eller läsa Stödgrupper kan hjälpa dig hantera stress och ta reda på vad det är som gör dig trött 21

IBRANCE BAKGRUND VERKNINGSMEKANISM IBRANCE ÄR DET FÖRSTA LÄKEMEDLET I KLASSEN CDK4/6- HÄMMARE 10 SOM VERKAR I SYNERGI MED ENDOKRIN TERAPI 11-13 Vid ER-positiv bröstcancer orsakar östrogen överaktiv proteinsignalering i cellkärnan 14,15 Ökad aktivitet hos CDK4/6 som initierar övergången från G1- till S-fasen kan leda till försämrad kontroll av cellproliferationen 14,16 IBRANCE tillsammans med endokrin terapi leder till ökat och bibehållet cellcykelstopp jämfört med om enbart endokrin terapi används 11-13 Endocrine therapies E strogen E E E E E ER E E IBRANCE G1 CDK4/6 Cyclin D1 G 2 G1 ARREST IBRANCE förbättrar den antiproliferativa effekten av endokrin terapi genom synergistisk hämning av både uppströms- och nedströmskomponenter i östrogenreceptorvägen. 11-13 22

KLINISKT PRÖVNINGSPROGRAM IBRANCE HAR UNDERSÖKTS I TVÅ KLINISKA FAS III-PRÖVNINGAR 2,3 PALOMA-2 3 Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad effektstudie PALOMA-3 2 Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie randomisering 2:1 randomisering 2:1 IBRANCE 125 mg po en gång dagl. i 3 veckor, 1 vecka utan beh. i en 28-dgr cykel + Letrozol 2,5 mg po en gång dagl. kontinuerligt (n=444) Letrozol 2,5 mg po en gång dagl. kontinuerligt + Placebo 3 veckor med/1 vecka utan (n=222) IBRANCE 125 mg po en gång dagl. i 3 veckor, 1 vecka utan beh. i en 28-dgr cykel + Fulvestrant 500 mg i.m. dag 1, 14, 28 och därefter var 28:e dag (n=347) Fulvestrant 500 mg i.m. dag 1, 14, 28 och därefter var 28:e dag + Placebo 3 veckor med/1 vecka utan (n=174) Inklusionskriterier: Post-menopausal, ER+/HER2- mbc, ej tidigare behandlad för metastaserad sjukdom, ECOG-status 0 2, sjukdom mätbar enligt RECIST v. 1.1 eller enbart i skelettet; adekvat organoch benmärgsfunktion Primärt effektmått: Av prövaren bedömd mpfs* Sekundära effektmått: Total överlevnad (OS), objektiv respons (OR), klinisk nytta (CBR), säkerhet Inklusionskriterier: HR+/HER- mbc, 18 år, oavsett menopausal status, ECOG-status 0 1, sjukdom mätbar enligt RECIST (1.1), återfall eller progression efter tidigare ET; en tidigare kemoterapibehandling för avancerad sjukdom tilläts Primärt effektmått: Av prövaren bedömd mpfs* Sekundära effektmått: OS, OR, # patient-rapporterat resultat, säkerhet och tolerabilitet PALOMA-2 OCH 3 OMFATTADE OLIKA TYPER AV mbc-patienter: FÖRSTA LINJENS BEHANDLING, SJUKDOM ENBART VISCERALT ELLER I SKELETTET, OCH PRE-MENOPAUSALA KVINNOR 2,3 Menopausal status ET-känslig Sjukdomslokalisation PALOMA-2 (fas III) 3 100 % 1:a linj. IBRANCE + LET vs PLA + LET (N=666) PALOMA-3 (fas III) 2 21 % 1:a linj. IBRANCE + FUL vs PLA + FUL (N=521) Pre-/peri-menopausal 3 Post-menopausal 3 3 AI-känslig 3 ET-resistent 3 Enbart skelettet 3 3 Visceral sjukdom 3 3 Lungor 3 3 Lever 3 3 Peritonealt 3 3 Hjärna eller lungsäck eller båda 3 3 *Utvärderad enligt RECIST (1.1). 2, 3 Definierat som komplett respons (CR) + partiell respons (PR). 3 Definierat som progression under eller inom 1 månad efter avslutad tidigare ET för metastaserad sjukdom eller progression under eller inom 12 månader efter utsättning av adjuvant ET. 21 % av patienterna hade inte tidigare behandlats för metastaserad sjukdom (1:a linjen). 2 # Definierat som komplett respons eller partiell respons. 2 Pre-/peri-menopausala kvinnor som rekryterats till PALOMA-3 fick LHRH-agonisten goserelin i minst 4 veckor före och under hela prövningen. 2 23 IBRANCE BAKGRUND

SÄKERHET OCH TOLERABILITET 24 IBRANCE UPPVISADE EN ENHETLIG OCH HANTERBAR SÄKERHETSPROFIL UNDER DET KLINISKA PRÖVNINGSPROGRAMMET PALOMA 1,2,3,5 TOTALT ANTAL BIVERKNINGAR RAPPORTERADE MED IBRANCE *1 Organsystemklass Frekvens Rekommenderad term Infektioner och infestationer ALLA GRADER n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%) Mycket vanliga ( 1/10) Infektioner 477 (54,7) 39 (4,5) 6 (0,7) Blodet och lymfsystemet Mycket vanliga ( 1/10) Neutropeni 703 (80,6) 482 (55,3) 88 (10,1) Leukopeni 394 (45,2) 228 (26,1) 5 (0,6) Anemi 241 (27,6) 38 (4,4) 2 (0,2) Trombocytopeni 166 (19,0) 14 (1,6) 3 (0,3) Mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100) Febril neutropeni 14 (1,6) 10 (1,1) 1 (0,1) Metabolism och nutrition Mycket vanliga ( 1/10) Minskad aptit 138 (15,8) 7 (0,8) 0 (0,0) Centrala och perifera nervsystemet Vanliga ( 1/100, <1/10) Dysgeusi 74 (8,5) 0 (0,0) 0 (0,0) Ögon Vanliga ( 1/100, <1/10) Dimsyn 38 (4,4) 1 (0,1) 0 (0,0) Ökad tårproduktion 50 (5,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Torra ögon 31 (3,6) 0 (0,0) 0 (0,0) Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vanliga ( 1/100, <1/10) Epistaxis 73 (8,4) 0 (0,0) 0 (0,0) Magtarmkanalen Mycket vanliga ( 1/10) Stomatit 252 (28,9) 6 (0,7) 0 (0,0) Illamående 298 (34,2) 3 (0,3) 0 (0,0) Diarré 214 (24,5) 9 (1,0) 0 (0,0) Kräkningar 149 (17,1) 4 (0,5) 0 (0,0) Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga ( 1/10) Utslag 144 (16,5) 6 (0,7) 0 (0,0) Alopeci 226 (25,9) Ej tillämpl. Ej tillämpl. Vanliga ( 1/100, <1/10) Torr hud 82 (9,4) 0 (0,0) 0 (0,0) Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket vanliga ( 1/10) Trötthet 342 (39,2) 20 (2,3) 2 (0,2) Vanliga ( 1/100, <1/10) Asteni 112 (12,8) 12 (1,4) 0 (0,0) Feber 108 (12,4) 1 (0,1) 0 (0,0) Undersökningar Vanliga ( 1/100, <1/10) Förhöjt ALAT 70 (8,0) 15 (1,7) 1 (0,1) Förhöjt ASAT 75 (8,6) 22 (2,5) 0 (0,0) *Baserat på sammanslagna data för 872 patienter som fick IBRANCE i kombination med ET (n=527 i kombination med letrozol och n=354 i kombination med fulvestrant) i tre randomiserade kliniska studier av HR+/HER2 avancerad eller metastaserad bröstcancer. Rekommenderade termer enligt MedDRA 17.1. INFEKTIONER omfattar alla rekommenderade termer i organsystemklassen "Infektioner och infestationer". NEUTROPENI omfattar följande rekommenderade termer: neutropeni, sänt neutrofiltal. LEUKOPENI omfatta följande rekommenderade termer: LEUKOPENI, sänkt antal vita blodkroppar. ANEMI omfattar följande rekommenderade termer: anemi, sänkt hemoglobin, sänkt hematokrit. TROMBOCYTOPENI omfattar följande rekommenderade termer: trombocytopeni, sänkt trombocytantal. STOMATIT omfattar följande rekommenderade termer: aftös stomatit, keilit, glossit, glossodyni, munsår, slemhinneinflammation, oral smärta, orofaryngeala besvär, orofaryngeal smärta, stomatit. UTSLAG omfattar följande rekommenderade termer: utslag, makulopapulöst utslag, kliande utslag, erytematöst utslag, papulöst utslag, dermatit, akneiform dermatit, toxiskt hudutslag. 1

ORDLISTA ADL = aktiviteter i det dagliga livet AI = aromatashämmare ALAT = alaninaminotransferas ASAT = aspartataminotransferas CBR = klinisk nytta CDK = cyklinberoende kinas CT = kemoterapi CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ER = endokrinresistent ER+ = östrogenreceptorpositiv ET = endokrin terapi FUL = fulvestrant HER2- = human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ HR+ = hormonreceptorpositiv HR+/HER2 mbc = hormonreceptorpositiv, human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ metastaserande bröstcancer i.m. = intramuskulär I.v. = intravenös LET = letrozol LHRH = luteiniserande hormon-frisättande hormon LLN = nedre normalgränsen mbc = metastaserande bröstcancer PLA = placebo PO = peroralt RECIST = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors TPN = total parenteral nutrition 25

REFERENSER Referenser: 1. Produktresumé för IBRANCE. 2. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. 3. Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2016;34 (Suppl; abstr 507). 4. National Cancer Institute. CTCAE v.4.0. Finns på: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf. maj 28, 2009. Senaste åtkomst augusti 2016. 5. Verma S, et al. Oncologist. 1 Jul 2016. E-publ. före tryckning. 6. Hu W, et al. Clin Cancer Res. 2015;22(8):2000-2008. 7. Cancer Research UK. Breast cancer. http://www.cancerresearchuk. org/about-cancer/type/breast-cancer/. Senaste åtkomst augusti 2016. 8. American Cancer Society. Caring for the patient with cancer at home: a guide for patients and families. http://www.cancer.org/treatment/ treatmentsandsideeffects/physicalsideeffects/dealingwithsymptomsathome. Senaste åtkomst augusti 2016. 9. National Cancer Institute. Chemotherapy and you. http://www.cancer.gov/ publications/patient-education/chemotherapy-and-you.pdf. Reviderad maj 2007. Senaste åtkomst augusti 2016. 10. McCain J. PT. 2015;40(8):511-520. 11. Rocca A, et al. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(3):407-420. 12. Cadoo KA, et al. Breast Cancer: Targets and Therapy. 2014;6:123-133. 13. Khoehler M, et al. Ann Oncol. 2014;25 (Suppl 1): i21-i22. 14. Prall OW, et al. J Biol Chem. 1997;272:10882-10894. 15. Altucci L, et al. Oncogene. 1996;12(11):2315-2324. 16. Weinberg RA. prb and control of the cell cycle clock. The Biology of Cancer. 2nd ed. New York, NY: Garland Science; 2014. 26

PP-IBR-SWE-0166, Maj-2018 Ibrance (palbociklib), L01XE33, hård kapsel, 75 mg, 100 mg, 125 mg, Rx, F. Indikation: IBRANCE är indicerat för behandling av hormonreceptorpositiv (HR +), human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2 -) lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer i i kombination med en aromatashämmare samt i kombination med fulvestrant till kvinnor som tidigare erhållit endokrin behandling. Till pre- eller perimenopausala kvinnor ska endokrin behandling kombineras med en LHRH-agonist (luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist). Kontraindikationer: Överkänslighet mot palbociklib eller mot något hjälpämne. Användning av preparat som innehåller johannesört. Varningar och försiktighet: För ingående beskrivning av varningar och försiktighet se www.fass.se. För dosering, uppgift om förpackningar och priser samt mer information se www.fass.se. Datum för översyn av produktresumén 2018-02. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 i produktresumén om hur man rapporterar biverkningar. Pfizer 191 90 Sollentuna Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se