Antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer LATHUND 1
Antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer Innehåll Inledning Om förmaksflimmer Handläggning Riskfaktorer för trombemboli och blödning Val av antitrombotisk behandling Warfarin Nya orala antikoagulantia (NOAK) Acetylsalicylsyra Konvertering Vårdnivå och uppföljning Referenser Författare Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för Hjärt-kärlsjukdomar och expertrådet för Plasmaprodukter och vissa antitrombotiska läkemedel Kontaktpersoner Frieder Braunschweig, överläkare, Hjärtkliniken, Hans Johnsson, överläkare, Akutkliniken, Paul Hjemdahl, överläkare, Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Inledning Här följer en kortfattad sammanställning av faktorer att beakta angående antitrombotisk behandling vid förmaksflimmer (FF). Specifika åtgärder för rytm- och frekvensreglering tas inte upp i detta dokument. Sammanställningen representerar läkemedelkommitténs åsikt med beaktande av 2010 och 2012 års riktlinjer från Europeiska kardiologföreningen [1] samt preliminära Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård [2]. Rekommendationer för Stockholms Läns Landsting (SLL) har publicerats [3]. Tromboemboliprofylax vid förmaksfladder följer samma riktlinjer som FF. Om förmaksflimmer (FF) Bortåt 50 000 vuxna personer i Stockholms Län (2,9 % av den vuxna befolkningen) har fått diagnosen icke-valvulärt FF och därtill finns ett okänt antal ofta asymtomatiska FF-patienter som inte upptäckts. Förekomsten ökar totalt sett och med stigande ålder. FF är vanligare hos män, men kvinnor har en högre tromboembolirisk. FF är en progressiv sjukdom eftersom paroxysmalt FF ofta övergår till ett permanent FF (> 25 % inom 3 5 år) oavsett elkonverteringar och antiarytmisk läkemedelsbehandling. Detta kan illustreras över tid på följande sätt [1]: Riskfaktorer för FF Risken att utveckla FF ökar vid annan kardiovaskulär sjukdom (t.ex. hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt, kardiomyopati, klaffel) som ger strukturella förändringar i förmaken (förstoring, fibros). 2 3
Andra riskfaktorer är överkonsumtion av alkohol, hypertyreos, lungsjukdom, övervikt, sömnapné. FF kan också ha familjär (genetisk) orsak eller utlösas av tillfälliga orsaker såsom större kirurgiska ingrepp och allvarliga infektioner. FF förekommer även i frånvaro av annan kardiovaskulär sjukdom ( lone atrial fibrillation ), andra riskfaktorer eller uppenbar utlösande orsak. Förmaksflimmer innebär: Ökad dödlighet, främst relaterad till underliggande sjukdom. Relativ risk (RR) 2 3 totalt sett. Ökad risk för TIA, ischemisk stroke eller arteriell embolisering: från < 1 % risk per år vid avsaknad av riskfaktorer till > 15 % årlig risk vid hög riskfaktorbelastning (se nedan). Ökat behov av sjukhusvård. Risk för sämre livskvalitet med lindriga till svåra symtom (såsom palpitationer, andfåddhet, orkeslöshet, angina) och kognitiv dysfunktion. FF kan dock vara helt asymtomatiskt. Handläggning Frågor av betydelse för handläggningen Objektiv diagnostik av FF med EKG/ rytmregistrering. Klassificering av FF och symtom (se tabell 1). Utred och åtgärda bakomliggande sjukdom och eventuell orsak till FF. Ta ställning till behov av antikoagulantiabehandling! Bedöm tromboembolirisken (CHA 2 DS 2 VASc score, se tabell 2) Bedöm blödningsrisken (se HAS-BLED score, tabell 3) Bedöm behov av rytm- och/eller frekvensreglering. Bedöm vilja och förmåga att medverka i behandlingen. Ge muntlig och skriftlig patientinformation och planera uppföljningen. Tabell 1. Klassificering av FF Förmaksflimmer: klassificering Paroxysmalt Självterminerande inom 7 dagar Persisterande FF med duration > 7 dagar eller som kräver konvertering Permanent Accepterad som permanent/ kroniskt (inga försök till rytmreglering) Symtom: EHRA-score (European Heart Rhythm Association) EHRA I Inga symtom EHRA II EHRA III EHRA IV Allmänna råd Lindriga symtom. Besvär vid kraftig ansträngning. Måttliga symtom. Besvär vid ringa ansträngning. Uttalade symtom. Besvär i vila. Riskfaktorer för stroke och blödning vid FF och faktorer som påverkar dess behandling ändrar sig över tid. Detta ställer krav på regelbunden, minst årlig omprövning av behandlingen. Kontrollera blodtryck och sänk vid behov till uppsatta målvärden. Utred och vid behov behandla klaffel, hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom, övervikt, sömnapné och hypertyreos. Motivera till en sund livsstil avseende alkohol, rökning, kost/övervikt och motion. Beakta annan medicinering som kan interagera med antikoagulantia. 4 5
Riskfaktorer för tromboembolism och blödning Risken att drabbas av TIA, ischemisk stroke eller systemisk emboli vid paroxysmalt återkommande FF betraktas som likvärdig med risken vid persisterande FF. Det är oklart hur långa och frekventa flimmerepisoder som krävs för indikation för antikoagulantiabehandling. Förekomst av episoder med duration > 6 minuter hos pacemakerbehandlade patienter med kontinuerliga EKG-registreringar har associerats med en ökad risk för tromboembolism. Med stigande ålder och tillkomst av individuella riskfaktorer ökar den årliga risken för ischemisk stroke/tia eller perifer emboli markant. Risken för tromboemboli är högst hos patienter med mitralklaffstenos eller samtidig mekanisk hjärtklaffprotes och hos dem som redan drabbats av tromboembolisk händelse. För individuell riskskattning rekommenderas CHA 2 DS 2 VASc skalan (Tabell 2) [1]. Dessutom finns ett poängsystem för att bedöma blödningsrisk, HAS-BLED score (Tabell 3) [1], som är ett stöd för att identifiera modifierbara och andra faktorer som påverkar blödningsrisken. Tabell 2. Tromboembolirisk vid FF enligt CHA 2 DS 2 VASc; relativa riskökningar jämfört med en patient < 65 år utan riskfaktorer [1] Bokstav Riskfaktor Poäng Riskökning C Hjärtsvikt (EF < 40 %) 1 0,98 (0,93-1,03) H Hypertoni 1 1,17 (1,11-1,22) A 2 Ålder 75 år Ålder 65-74 år 2 1 5,28 (4,57-6,09) 2,97 (2,54-3,48) D Diabetes 1 1,19 (1,13-1,26) S 2 Tidigare stroke/ TIA/emboli 2 2,81 (2,68-2,95) VA Aterosklerotisk sjukdom 1 1,14 (1,06-1,23) Sc Kvinnligt kön* 1 1,17 (1,11-1,22) * kvinnor under 65 års ålder utan andra riskfaktorer har ej indikation för antitrombotisk behandling på grund av FF Riskfaktorer för tromboembolism som är svåra att gradera Nedsatt njurfunktion innebär ökade risker för både tromboembolism och blödning. Samtidig aktiv cancersjukdom. 6 7
Tabell 3. HAS-BLED score ett stöd för bedömning av blödningsrisk vid warfarinbehandling [1]. Bokstav Klinisk orsak Poäng H A Hypertoni ( 160 mm Hg systoliskt) Abnorm leverfunktion (ALAT > 3 x normalvärde, PK INR > 1,4) och/eller Abnorm njurfunktion (serumkreatinin 200 µmol/l) 1 1 poäng vardera (max 2) S Stroke 1 B Blödning 1 L Labila PK INR-värden under warfarinbehandling E Äldre ( 65 år) 1 D Bedömning Missbruk (av läkemedel eller alkohol) Samtidig behandling med trombocythämmande läkemedel (NSAID) Tre poäng eller mer kräver speciell varsamhet 1 1 poäng vardera (max 2) Max 9 Val av antitrombotisk behandling Beslut om inledning eller avslutning av antitrombotisk behandling ska styras av riskfaktoranalys för varje enskild patient (se ovan). Strokerisken skall vägas mot blödningsrisken och hänsyn ska tas till patientens önskemål och möjligheter att medverka till en säker och framgångsrik behandling. Tabell 4. Rekommendationer för antikoagulantiabehandling i SLL baserade på CHA 2 DS 2 VASc skattningar CHA 2 DS 2 VASc poäng Rekommenderad behandling 0 Ingen behandling 1 Överväg* warfarin eller NOAK 2 Warfarin eller NOAK * i synnerhet om den enda poängen betingas av stigande ålder över 65 år. Åtgärda om möjligt riskfaktorer för blödning. Blödning och stroke har delvis samma riskfaktorer men den individuella risken för tromboemboli är i regel större än risken för blödning. Risken för allvarlig blödning är cirka 1/100 patientår med HAS-BLED 0-1 poäng, 4/100 år vid 3 poäng och 12/100 år vid 5 poäng. Vid HAS-BLED 3 poäng (hög blödningsrisk som inte kan åtgärdas) iakttas särskild försiktighet vid behandling med såväl antikoagulantia som med trombocythämmare. 8 9
Warfarin (Waran, Warfarin Orion ) Warfarinbehandling med PK(INR) inom intervallet 2,0 3,0 cirka 60 70% av tiden minskade i äldre studier risken att drabbas av stroke med cirka 65% jämfört med placebo enligt intention-to-treat. Bra kvalitet i warfarinbehandlingen med optimalt PK(INR) 70 80% av tiden, vilket är vanligt i Sverige, innebär ännu bättre effekt och mindre risk för blödning. Det finns ingen anledning att byta från en välfungerande warfarinbehandling till ett NOAK. Warfarin har en väldokumenterad skyddseffekt efter hjärtinfarkt och den individualiserade doseringen genom PK(INR)-kontroller är en fördel för vissa patienter, speciellt äldre, multisjuka och sköra patienter. Genomförande av warfarinbehandling I normalfallet rekommenderas ett målvärde för PK(INR) inom intervallet 2,0 3,0 vilket ger ett optimalt förhållande mellan warfarineffekter på tromboemboli respektive allvarlig blödning. Warfarinbehandling medför ett flertal kända risker för interaktioner och komplikationer och kräver regelbundna behandlingskontroller enligt etablerade rutiner [4]. Försiktighet skall iakttas vid ändring av övrig medicinering. Kontrollerna sköts i SLL vanligen inom primärvården. Nu finns ökande möjligheter för patienterna att, efter utbildning, själva mäta PK(INR) och lära sig att dosera warfarin (= egenkontroll). Väl genomfört ger detta bra resultat [1,4]. NOAK (nya orala antikoagulantia) Direktverkande faktor Xa hämmare: apixaban (Eliquis ) och rivaroxaban (Xarelto ) Direktverkande trombinhämmare: dabigatran (Pradaxa ) I Kloka Listan 2015 rekommenderas: warfarin eller apixaban i första hand och dabigatran i andra hand. Behandling av patienter med icke-valvulärt FF med NOAK har i multinationella studier visat lika bra eller bättre effekt och säkerhet som behandling med warfarin. Det är dock oklart om dessa studieresultat kan generaliseras till svensk sjukvård med välfungerande warfarinbehandling. I Socialstyrelsens preliminära behandlingsriktlinjer likställs antikoagulantiabehandling med warfarin och NOAK [2]. En fördel med NOAK-behandling är att färre patienter har drabbats av hjärnblödning med NOAKbehandling i de multinationella studierna. Det finns både fördelar och nackdelar med att regelbunden monitorering inte behövs. Vid val av NOAK skall läkemedlens skilda egenskaper i relation till patientkarakteristika och patientens önskemål beaktas. Behandling med NOAK förutsätter att patienterna är väl informerade och förväntas ha en god compliance. Antikoagulantiabrickor skall användas av patienten även vid behandling med NOAK. De olika NOAK skiljer sig avseende farmakologiska effekter och farmakokinetiska egenskaper. En jämförande värdering på www.janusinfo.se [5] anger de viktigaste skillnaderna. Av särskilt intresse är medlens beroende av njurfunktion för sin eliminering (och därmed för doseringen) där dabigatran är det mest och apixaban det minst njurfunktionsberoende medlet. Läkemedelsinteraktioner bör, liksom för warfarin, 10 11
beaktas för samtliga NOAK. Än så länge saknar medlen dokumenterad reverseringsbehandling vid blödning. Mätning av NOAK-effekter kräver specialtester. Kontraindikationer och försiktighet NOAK är kontraindicerade vid mekanisk hjärtklaffprotes och vid signifikant klaffsjukdom. Warfarin skall användas för dessa patienter. NOAK interagerar med en rad läkemedel (till exempel antiarytmika) vilket kan kräva dosanpassning eller byte av behandling. Observera att interaktionerna och beroendet av njurfunktion för sin utsöndring skiljer mellan de tre NOAK. Vi avråder från NOAK-behandling hos patienter med: Förväntat låg compliance Avancerad njursvikt (egfr < 25 30 ml/min) Levercirrhos Malabsorption Gravida Potentiellt allvarlig blödningskälla (utprövade sätt att reversera effekten saknas ännu) För jämförande och uppdaterad information om NOAK samt rekommendationer för SLL, se janusinfo.se/antikoagulantia [3,5]. För råd om handläggning av NOAK i samband med invasiva ingrepp eller vid allvarliga blödningar, se janusinfo.se/antikoagulantia [7] eller SSTH [8]. Acetylsalicylsyra (Trombyl ) Acetylsalicylsyra (ASA) har sedan länge rekommenderats som alternativ till warfarin men indikationen för ASA som strokeprofylax vid förmaksflimmer är numera kraftigt begränsad. ASA reducerade i placebo-kontrollerade studier strokerisken med endast cirka 20% och i studier som jämfört ASA med warfarin eller apixaban medförde ASA-behandling en betydligt större risk för stroke och en liknande risk för blödning. Antikoagulantiabehandling skall därför föredras när tromboemboliprofylax är indicerad och möjlig att genomföra men ASA kan bli aktuellt vid förmaksflimmer och manifesterad aterosklerotisk sjukdom, när antikoagulantium inte kan eller bör ges. Kombinationsbehandling med orala antikoagulantia och trombocythämmare Kombination av antikoagulantia och trombocythämmare ökar risken för blödning. Kombination av warfarin med ASA och/eller klopidogrel är indicerat efter PCI under begränsad tid och med speciell kontroll av warfarinbehandlingen. Erfarenheterna av att kombinera något oralt antikoagulantium med de nya, mer potenta trombocythämmarna prasugrel (Efient) och tikagrelor (Brilique) är ännu mycket begränsade. Vid stabil kranskärlsjukdom och förmaksflimmer rekommenderas warfarin utan tillägg av ASA eller klopidogrel Konvertering (elektrisk/farmakologisk) I klinisk praxis används framför allt elkonvertering. Följande rekommendationer gäller för både elektrisk och farmakologisk konvertering. Trombembolirisken bedöms vara lika oavsett metod. Enligt aktuella svenska och europeiska riktlinjer [1,2] kan NOAK även användas vid konvertering av FF. Hittills gjorda studier på området är otillräckliga 12 13
för att dra säkra slutsatser huruvida warfarin och NOAK ger helt jämförbar effekt och säkerhet. Vid nyinsättning är NOAK enklare att administrera än warfarin vilket kan leda till en väsentlig förkortning av vårdprocessen i samband med konvertering. Akut konvertering av FF med duration < 48 timmar CHA 2 DS 2 VASc = 0: Ingen antikoagulantiabehandling behöver ges i samband med konverteringen. CHA 2 DS 2 VASc = 1: Ingen antikoagulantiabehandling behövs i samband med konverteringen men patienten bör bedömas eller remitteras för snart ställningstagande till att påbörja anti-koagulantiabehandling utifrån riskfaktorer, särskilt vid stigande ålder > 65 år (se ovan: tabell 2). CHA 2 DS 2 VASc 2: påbörja behandling med NOAK eller warfarin + lågmolekylärt heparin (LMH) i behandlingsdosering en gång dagligen i samband med konverteringen. Vid val av NOAK: poängtera vikten av en god compliance och säkerställ en strukturerad uppföljning. De antikoagulerande effekterna av NOAK inträder efter första dosen, inom 0.5-4 timmar. Ingen överlappande behandling med LMH behövs således. Vid val av warfarin ordineras LMH till dess terapeutiskt PK(INR) uppnåtts. Remiss till adekvat vårdinstans för fortsatt administrering av LMH och warfarinkontroller. Patienter med pågående antikoagulantiabehandling och paroxysmalt förmaksflimmer med duration < 48 timmar Pågående waranbehandling: Kontrollera att PK(INR) är inom terapeutiskt intervall och betona vikten av fortsatt god kontroll. Om PK(INR) är subterapeutiskt får man bedöma följsamhet i behandlingen och antingen avstå från konverteringsförsök eller kombinera med LMH enligt ovan. Pågående NOAK-behandling: Försäkra att patienten tagit medicinen enligt ordination och är helt införstådd med vikten av att den tas även efter konvertering. Vid osäkerhet kan transesofagealt eko (TEE) göras för att utesluta kardiell tromb om man ej vill avstå från konverteringsförsök. Planerad konvertering av FF > 48 timmar eller med osäker duration (utan pågående behandling med antikoagulantia i terapeutisk dos): Påbörja behandling med NOAK eller warfarin. NOAK: poängtera vikten av god compliance inför konverteringen. Warfarin: Remiss till lämplig mottagning för kontroll av PK(INR). Konverteringsförsök kan ske tidigast efter 3 4 veckors behandling med NOAK eller warfarin med terapeutiskt PK(INR). Efter konvertering skall NOAK eller warfarin ges under minst fyra veckor och längre om CHA 2 DS 2 VASc-skattningen av patientens risk motiverar fortsatt behandling. Alternativt kan TEE göras för att utesluta kardiell tromb. Behandling med NOAK eller LMH + warfarin genomförs då enligt ovan i anslutning till TEE varefter konverteringsförsök kan ske om intrakardiella tromber kunnat uteslutas. Om akut konverteringsförsök är indicerat på grund av livshotande tillstånd utförs detta utan dröjsmål oberoende av FF-duration och föregående antikoagulantiabehandling. 14 15
Vårdnivå FF diagnostiseras, riskvärderas, utreds och behandlas i första hand i primärvården. Nytillkommet FF med duration < 48 timmar och nyupptäckt symtomgivande FF (EHRA klass II-IV) hänvisas till sjukhusansluten akutmottagning för initiala åtgärder. Behandling med warfarin och NOAK sker vanligen inom primärvården. Komplicerade fall bör bedömas och i vissa fall skötas på specialistklinik. Behandling med antikoagulantia kräver kunskap och klinisk erfarenhet [6]. Kontinuerligt uppdaterad information om antikoagulantiabehandling kan hittas på www.janusinfo.se. Vårdenheter med ansvar för antikoagulantiabehandling bör utse en person som ansvarar för samordning av verksamheten, säkerhetsfrågor och fortbildning. Sjuksköterskebaserad uppföljning av antikoagulantia har visat sig vara av stort värde. Vid kvarstående frågor bör specialister inom kardiologi eller koagulation konsulteras. Uppföljning Antikoagulantiabehandling medför särskilda krav på patientinformation och systematisk uppföljning med kontroll av compliance, njurfunktion, eventuella interaktioner med andra läkemedel och blödningsrisk. Detta gäller oavsett behandling med warfarin eller NOAK [4,6]. Vid insättning av antikoagulantia måste adekvat uppföljning säkerställas! Läkare som ordinerar NOAK utan att själv följa upp patienten skall ge tydliga rekommendationer till både patienten och uppföljande läkare om hur uppföljningen skall ske. Vid nyinsättning av NOAK rekommenderas uppföljning efter 1 månad följt av kontroller efter 6 och 12 månader och därefter minst årligen. Blodstatus och njurfunktion bör kontrolleras minst årligen och tätare vid behov. Uppföljning med läkarbesök bör ske minst årligen för utvärdering av medicineringen. Vid sjukvårdskontakter bör man understödja en god compliance och dokumentera frånvaro av komplikationer, biverkningar och interaktioner [6]. 16 17
Referenser 1. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369-2429 + Update 2012;33:2719-47. 2. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård. www.socialstyrelsen.se 3. Stockholms läns läkemedelskommitté. Aktuella rekommendationer och praktiska råd om orala antikoagulantia. www.janusinfo.se 4. Hans Johnsson och Lennart Stigendal. Waran och Waranbehandling - En handbok 2011-03-09 5. Stockholms läns läkemedelskommitté, expertrådet för hjärt-kärlsjukdomar och projektet Nya antikoagulantia i SLL. Jämförande värdering av nya orala antikoagulantia (NOAK) vid förmaksflimmer. www.janusinfo.se 6. Heidbuchel H et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J. 2013;34:2094-106. 7. Stockholms läns läkemedelskommitté. Orala antitrombotiska läkemedel vid blödning och inför kirurgi. www.janusinfo.se 8. Svenska Sällskapet för Trombos och Hemostas (SSTH, www.ssth.se): Råd för praktiskt handhavande av nya orala antikoagulantia. Pradaxa (dabigatran) Xarelto (rivaroxaban) Eliquis (apixaban) 18 19
Detta är ett informationsmaterial från Stockholms läns läkemedelskommitté. Beställs via e-post: medicinsk.fortbildning@sll.se Februari 2015 Stockholms läns landsting Hälso- och sjukvårdsförvaltningen Box 17533 118 91 Stockholm 20