Gabather Nya recept för gammal receptor

Transkript

1 Uppdragsbevakning Gabather 25 maj 2015 Ansvarig analytiker: Anders Ericson, Niklas Elmhammer Gabather Nya recept för gammal receptor Uppdragsbevakning AktieTorget Stor potential Hög risk Ett forskningsbolag med starka kort o Stark patentportfölj med två intressanta patentfamiljer o Betydande erfarenhet i styrelse och ledning o Finansiering fram till kliniska studier troligen snart på plats via teckningsoptioner Gabather siktar på stora indikationer via välbekant mål o Sjukdomar i centrala nervsystemet är en av de absolut största läkemedelsmarknaderna o Gabather utvecklar kandidater med GABA A -receptorn som mål, välbekant för t ex ångestbehandling o Forskning pekar på fler behandlingsområden via GABA A för läkemedel med bra selektivitet Lovande prekliniska resultat o Två av Gabathers substanser har visat effekt mot ångest respektive psykos i djurmodeller o Nedsövning undveks vilket tyder på god selektivitet o Trolig låg toxicitet öppnar väg mot kliniska studier Stor potential på sikt o Vi ser ett riskjusterat motiverat värde, efter utspädning, på 21,5 SEK per aktie vid start av kliniska studier o Betydande värdeutveckling kan hägra därefter om proof of concept nås Gabather siktar på att utveckla behandlingar mot sjukdomar i centrala nervsystemet och belöningen kommer att bli riklig vid framgång. Den kliniska risken är dock högre än för snittet i läkemedelsutveckling och en liten organisation är en viss konkurrensnackdel. Detta uppvägs av lovande prekliniska resultat och beviljade patent. Kursuppgången efter prekliniska resultat och inför optionslösen begränsar utrymmet på kort sikt, den långsiktiga potentialen är dock stor för den riskvillige. Ansvariga analytiker äger inga aktier i Gabather

2 Bakgrund Gabather är som bolag helt nybildat och vilar på patentansökningar från Dessa patentansökningar vilar i sin tur på den samlade kunskapen från två ytterst meriterade vetenskapsmän från Roskildes respektive Lunds universitet. Mogens Nielsen och Professor Olov Sterner inledde 2004 ett samarbete för att ta fram nya läkemedelskandidater inom neurologiska sjukdomar. Nielsen har arbetat i ca 30 år med att undersöka GABA-receptorns funktioner och Olov Sterner arbetar sedan 40 år inom medicinsk kemi. Efter fem års arbete hade arbetet kommit så långt att två olika patent kunde lämnas in för Quinazolinderivat respektive Triazolderivat. Under 2013 erhålls patent i USA respektive Kina och ett inledande arbete påbörjas för att lägga grunden till framtida läkemedel. De två patenten rör molekyler, hundratals till antalet, och bolaget har sedan emissionen valt ut fem substanser att initialt gå vidare med. Utlicensiering efter proof of concept är bolagets målsättning Under 2014 genomfördes en mindre kapitalanskaffning som tog bolaget fram till den större emission som gjordes i samband med bolagets listning på Aktietorget hösten Aktiemarknaden tog snabbt till sig aktien och den blev snabbt en av de mest omsatta på Aktietorget. Pengarna som togs in i emissionen ska tillsammans med en teckningsoption räcka till att finansiera bolaget fram till en klinisk fas-i som förväntas kräva ytterligare 45 MSEK och bolagets målsättning är att efter fem år från listning ta ett preparat genom proof of concept i människa. Bolagets VD Bert Junno har vid upprepade tillfällen sagt att han ser Gabather som en underleverantör till de stora läkemedelsföretagen och räknar med att licensiera eller sälja projekten efter att bolaget har visat upp effekt i människa. Som för all läkemedelsutveckling är vägen framåt inte utan fallgropar men vid vägens slut väntar en stor slutmarknad oavsett vilken substans inom Gabathers fokusområden som bolaget väljer att gå vidare med. Gabather utvecklar läkemedelskandidater mot sjukdomar i det centrala nervsystemet, med de s.k. GABA A -receptorerna i hjärnan som mål. Bolaget har tidigare uttalat att man utforskar tre indikationsområden: Ångest/depression, smärta och kognitiva sjukdomar i den prioritetsordningen. Nyligen har även psykos dykt upp som en högt prioriterad indikation. GABA A -receptorn är ett välbekant mål för 2

3 GABA A -receptorn är ett välbekant mål för läkemedelsbehandlingar läkemedelsbehandlingar, varav de kanske mest kända läkemedlen är bensodiazepiner som t ex Valium. Gabather bedömer deras substanser kan vara mer effektiva och med färre biverkningar jämfört med dagens behandlingar. Gabather befinner sig i preklinisk fas och arbetar för närvarande med att optimera fem substanser för oral administration. Därefter väntar studier i djurmodell för att uppnå ett prekliniskt proof of concept /proof of principle och slutligen toxstudier inför ansökan om start av kliniska studier på människa. De senare kan, om det prekliniska arbetet går enligt plan, starta om ca 1,5 år. GABA A -receptorer styr jonkanaler i hjärnan GABA, eller gammaaminosmörsyra, är den mest förekommande hämmande signalsubstansen i hjärnan. GABA i sig självt kan inte korsa blod-hjärn-barriären utan tillverkas i hjärnan. GABA A -receptorer är i sin tur jonkanaler i hjärnans neuroner. GABA påverkar det centrala nervsystemet när ämnet binds vid dessa receptorer. Receptorer är proteinmolekyler som kan binda en mindre molekyl (ligand) och som svar på det överföra någon form av signal till cellens inre. En jonotropisk receptor som t ex GABA A -receptorn består dels av en del där molekyler av en speciell signalsubstans kan fästa och en del som fungerar som en kanal som kan öppnas och släppa in joner in i neuronen. Dessa joner ändrar spänningsnivån i neuronen och på detta sätt kan en aktionspotential startas eller hindras från att startas. GABA i interaktion med dessa receptorer anses generellt ha avslappnande, ångestdämpande och anti-konvulsiva effekter. GABA förefaller också påverka kortidsminnet. Exempelvis är alkohol en s.k. allosterisk modulator till GABA, dvs. enkelt uttryckt förstärker indirekt effekten av GABA. Bensodiazepiner, som valium, upptäcktes i slutet av talet av Hoffmann La Roche och blev de följande årtiondena stora försäljningssuccéer. Det var dock inte förrän i slutet av 70-talet som dessa läkemedels mer precisa verkningsmekanism via GABA A -receptorn blev känd 1 GABA A -receptorn är uppbyggd av fem underenheter. Det finns minst 18 olika slags underenheter (indelat på sju 1 Le Fanu, J, The Rise and Fall of Modern Medicine, Basic Books (2012), s511 3

4 familjer ) som byggstenar 2. Det ger ett mycket stort antal möjliga utseenden på receptorerna. Beroende på vilka underenheter receptorerna är uppbyggda av får de olika egenskaper. GABA A -receptorn med undertyper och underenheter Viktigt att gaba A receptormodulatorer är selektiva Vanliga GABA A- receptormodulatorer, som exempelvis diazepam eller alprazolam (Xanax/Xanor), används inte i första hand mot just depression då biverkningar (de ger bl. a. sedation och är beroendeframkallande) gör dessa läkemedel mindre lämpliga i annat än korttidsbehandlingar. Bensodiazepiner förskrivs som ångestdämpande preparat och i praktiken sammanfaller ångest och depression ofta även om ångestattacker tenderar vara av mer akut natur. Forskningen kring GABA A- receptorer har heller inte förrän på senare år sett något tydligt samband mellan GABA A- receptorernas funktion och depression. Depression har farmakologiskt allmänt betraktats som en mer långvarig s.k. affektiv störning där andra signalsubstanser än GABA, som Serotonin, är inblandade. Första linjens läkemedelsbehandling mot depression i dagsläget är s.k. Serotoninåterupptagshämmare (SSRI) (Prozac är ett exempel), dock har dessa också tydliga biverkningar. Ledande forskare inom området har dock funnit potentiella antidepressiva synergier i en kombinationsbehandling med 2 Möhler, H., et al, A New Benzodiazepine Pharmacology, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, 300:2-8 4

5 GABA A -receptormodulatorer och SSRI. Det tycks alltså som att GABA A -receptormodulatorer kan ha en antidepressiv effekt eller åtminstone förstärka denna effekt hos andra behandlingar 3. Det ger visst stöd åt Gabathers hypotes att sikta mot depression som indikation. En stor utmaning är att hitta ett läkemedel som är selektivt mot specifika GABA A - receptorer Som vi beskrivit ovan har GABA A -receptorerna många olika utseenden även om vissa typer förekommer i klart högre utsträckning än andra. De vanligaste undertyperna är receptorer med s.k. α 1 -enheter. Påverkan på dessa anses ge bl. a en sedativ effekt. Receptorer med α 2 enheter, som inte är lika vanliga (15-20% av alla GABA A -receptorer), anses vara inblandade i ångest. De har därför blivit en måltavla för ångestdämpande medel. En stor utmaning är att hitta ett läkemedel som är selektivt mot specifika GABA A -receptorer för att undvika oönskade biverkningar. För att nå ångestdämpande effekt utan sedation är det enkelt uttryckt t ex önskvärt med en substans som verkar på α 2 men inte påverkar α 1. Bland nordiska bolag utvecklar även Saniona Gaba A receptormodulatorer, t ex mot smärtbehandling. Andra noterbara (och noterade) GABA -bolag är amerikanska Sage Therapeutics och Marinus (de arbetar främst med epilepsi som indikation). Gabathers målområden är främst depression, ångest, psykos och smärta Gabathers intresseområden Gabather har i en första fas valt ut tre substanser som ska testas i djurmodeller och därefter följas av ytterligare två. Som tidigare nämnts har bolaget en rad preparat inom ramen för sina patent och det kommer att genomföras fler studier efter att de första fem substanserna testats. Bolaget hävdade initialt att med att de kommer att prioritera antidepressiva och ångestdämpande mediciner i första hand och smärtstillande preparat i andra hand. Minnes- och kognitionsförbättrande preparat är ett enormt intressant område men är svårare att upptäcka i tidig fas då inga riktigt bra djurmodeller av förklarliga skäl finns. Kommunikation under våren har lagt ytterligare ett område till samlingen genom att preparatet Gaaba-002 har uppvisat lovande resultat inom psykos. Enligt bolaget var sannolikheten för framgång så osäker att de inte ens ville nämna indikationen i memorandumet trots att de skulle göra 3 Möhler, H., The rise of a new GABA pharmacology, Neuropharmacology, 2011, 60:

6 Tidiga tester har visat på verkan inom psykos och ångest tester, men när preparatet testades i en musmodell mot det redan etablerade antipsykosläkemedlet Klozapin upptäcktes att Gaaba-002 visade upp resultat väl i linje med Klozapin. Klozapin är ett ytterst potent läkemedel mot psykos men används t ex i USA väldigt sparsamt eftersom man anser att biverkningarna inte väger upp fördelarna. Vidare har Gaaba- 001 visat upp potentiell verkan mot ångest medan Gaaba- 003 ännu inte visat upp något potentiell användningsområde. Generellt har de tre substanserna som testats visat att de inte ger någon sedativ (bedövande) effekt vilket står i kontrast till ett flertal läkemedel inom dessa områden. Testerna har också visat att Gabathers substanser går igenom blod-hjärnbarriären vilket inte är en självklarhet, men i Gabathers fall en nödvändighet. Blodhjärnbarriären är en struktur i hjärnan som förhindrar olika ämnen och celler att lämna blodbanan och komma i kontakt med hjärnans nervceller och är ofta ett första hinder för att utveckla ett läkemedel som ska ha sin verkan i hjärnan. I samma studier studerades också halveringstiden i blodet och bolaget har rapporterat att denna ligger i linje med andra på marknaden förekommande läkemedel. Utveckling mot preklinisk kandidat Bolaget har bland sina hundratals substanser valt ut molekyler som har hög teoretisk bindningsförmåga till GABA A -receptorn. De har sedan fortsatt med att undersöka i vilken mån dessa tar sig förbi blod-hjärnbarriären. När detta är bevisat gäller det att i djurmodeller undersöka om den teoretiska förmågan att binda till GABA A -receptorn också gäller i verkligheten och om detta är fallet gäller det att undersöka vilken funktion substansen har då detta är okänt från början. Djurmodeller kan vara svåra att översätta till människa Hur undersöks att en mus är mindre deprimerad? För att ge ett exempel kan vi berätta att en av de mest använda djurmodellerna för depression är att man släpper ner en mus i en cylinder med vatten som det är omöjligt att rymma ifrån. Det har i sådant test visats att möss som fått antidepressiv medicin kämpat längre än kontrollgruppen. Smärtmodeller däremot finns det gott om och det är ju enklare att undersöka emedan gruppens fokusområde för minne och kognitionsförbättrande läkemedel blir svårare att etablera i en djurmodell. För att undersöka schizofreni brukar forskare på grund av sjukdomens komplexa karaktär använda sig av ett flertal olika djurmodeller där man t ex försöker störa hjärnans funktion genom antingen kemiska 6

7 substanser eller där man fysiskt skadar hjärnan på försöksdjuret men även ett antal genetiska modeller och beteendemodeller används. Efter en första runda i bolagets screeningmodell väntas vidare tester i ytterligare djurmodeller och bolaget kommunicerade vid listningen på Aktietorget att de räknade med att det skulle ta månader innan någon av deras kandidater var redo för kliniska studier. Det är svårt att som utomstående skapa sig en uppfattning om den initiala urvalsprocessen som Gabather använder sig av. Bolaget har naturligtvis försökt gå på de lägst hängande frukterna men vad de har baserat sina beslut på eller hur deras pipeline bakom de första substanserna ser ut vet vi inget om. I den situation som Gabather idag befinner sig finns en klassisk paradox i att bolaget för att minska risken kan välja att utveckla flera substanser, men om man väljer att göra det finns det, i en begränsad budget, inte resurser till att minska risken per substans genom att göra stora och breda prekliniska studier. Ovanligt tidig fas för att vara ett listat bolag Lång resa, men bra start Gabather ligger i ovanligt tidig fas för att vara ett listat bolag och bolaget räknar också med att det ska ta fem år att ta ett av sina preparat till proof of concept i människa i en fas 1b/2a och att kostnaden kommer att vara 65 MSEK. Bolaget har å andra sidan fått en flygande start och har bevisat att deras molekyler tar sig igenom blod-hjärnbarriären samt på tre screenade substanser lyckats hitta effekt i två, något som måste anses vara hög hit ratio och kan ge anledning till optimism, men det är tidiga dagar och bara funktion räcker inte. Det krävs att ett nytt läkemedel är bättre i antingen funktion eller biverkningsprofil än existerande läkemedel för att bli aktuell för marknaden. - Emission via TO1 - Ytterligare In Vivoför studier, fler modeller - Ansökan och start kliniska fas I-studier kandidat 1 - Fas I- studier avslutas - Förberedelse för fas II - Start fas II a - Fas II a avslutas - Proof of concept? - Nyemission - Val av huvudkandidat - Nyemission för - Fas II b startar kliniska studier kliniska studier - Start prekliniska GMPtoxicitetsstudier 2015P 2016P 2017P 2018P Tänkt utveckling för Gabather enligt Smallcap 7

8 Styrelse och ledning Gabather har en liten men rutinerad ledning. Styrelsens ordförande Svein Mathisen har 25 års erfarenhet från life science och har bland annat suttit 12 år som VD för noterade bolaget Bioinvent. Olov Sterner är, förutom medgrundare till bolaget, sedan 1999 professor i organisk kemi, sitter i styrelser för en rad bolag och har över 400 publikationer i vetenskapliga tidskrifter. Bert Junno som agerar både VD och styrelsemedlem är före detta VD för WNTResearch. Under sin tid på WNT dubblerade han med arbete som VD för Forskarpatent. Bert har tagit in 250 MSEK i riskkapital och var även den som låg bakom att WNT fick bidrag via EUs Eurostars till att driva bolagets utvecklingsprojekt. Styrelsen är liten men man bör ha i åtanke att de närmsta åren kommer att vara fyllda av forskning och behovet av management inte är så stort då forskningen läggs ut på tredje part. Ägare Bolagets ägarbild domineras av Forskarpatent Syd som är ett företag med nära anknytning till Lunds Universitet och som med aktier som betalning hjälpt en rad företag med patent genom åren. Forskarpatent äger strax över 20 % av aktierna och följs närmast, om Avanza pension räknas bort, av grundarna Mogens Nielsen med 5,9 procent och Olov Sterner på drygt fem procent. Det finns ytterligare en individ vid namn Tommy Liljefors som äger exakt lika många aktier som Nielsen och sannolikt varit med i den tidiga utvecklingen. Forskarpatent gjorde förvisso ett teckningsåtagande på 0,7 MSEK vid emissionen men är sannolikt ingen aktör som man ska räkna med kommer att ta ett huvudägaransvar vid framtida finansiering. Två patentfamiljer med sammanlagt flera hundra substanser Patentportföljen en klar styrka Gabather har två patentfamiljer, Quinazolinderivat och Triazolderivat, som innehåller läkemedelskandidater i form av småmolekyler som interagerar med GABA A - receptorkomplexet. Patentskyddet förefaller starkt i våra ögon med beviljade patent i USA och Kina och med ett positivt förhandsbesked avseende Quinazolinderivatet för Europa. Quinazolinderivat i olika former är bland annat kända för att kunna dämpa epileptiska anfall och även som cancerläkemedel (t ex Iressa och Tarceva). Triazoler används bl. a som antimyotika (svampmedel). Mycket stora indikationer i sikte 8

9 Utan tvekan är CNS (Centrala Nervsystemet) en mycket stor kategori inom läkemedel och totalt värderas marknaden till ca MUSD (Lundbeck/IMS 2013). Antipsykotiska läkemedel utgör den största underkategorin men är i en fallande trend värdemässigt pga. patentutgångar. Antidepressiva läkemedel som är nummer två är i liknande sits där t e x Eli Lilly och Lundbeck sett patenten på storsäljare löpa ut. Smärtlindring däremot är ett tillväxtområde sett i värde. Ångest och depression Vad är ångest respektive depression? Nedan beskriver vi några kännetecken på dessa sjukdomstillstånd, utan anspråk på att vara heltäckande. Ångest är relaterat till patientens upplevelse av ett potentiellt hot med osäker tidpunkt som resulterar i diffusa stresstillstånd och oro utan tydlig riktning. Ångestpatienter tenderar att tolka motstridiga eller t o m neutrala signaler i omgivningen som hotfulla, vilket leder till ett förändrat medvetandetillstånd som s.k. hyperarousal, och undvikande beteende. Ångestsjukdomar brukar indelas i fem huvudtyper: Generaliserat ångestsyndrom, panikångest, tvångssyndrom, social fobi och posttraumatisk stress. Depression är en ännu mer komplex och heterogen grupp av sjukdomstillstånd och är förknippad med en mängd symptom som nedstämdhet, oförmåga att känna glädje, trötthet, dålig självkänsla, negativa tankar och självmordsbenägenhet. Depression förekommer antingen som en del av ett bipolärt syndrom, då individen både har depressiva och maniska sjukdomsepisoder, eller som ett unipolärt syndrom med endast depressionsepisoder. Utgångna patent underskattar marknaden Marknad för antidepressiva läkemedel tyngs av patentutgångar Marknaden för antidepressiva medel uppgår till omkring 18 Mdr USD (2013). Ledande läkemedel är Duloxetin (t ex Cymbalta), Escitalopram (t ex Cipralex), Venlafaxin och Paroxetin (t ex Paxil). Cymbalta förlorade patent 2013 och marknaden backar som sagt något i värde. Mätt i antal förskrivningar är dock antidepressiva läkemedel ledande alla kategorier (med t e x 264 miljoner recept i USA 2011). Exempel på antidepressiva läkemedelsgrupper är: Tricykliska, tetracykliska, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), selektiva noradrenalinåterupptagshämmare, selektiva serotonin- och 9

10 noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) och reversibla monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare). Vad gäller forskningspipeline inom antidepressiva medel ser det generellt ganska skralt ut även om det finns vissa ljuspunkter. Lundbeck har nyligen lanserat Brintellix som är en serotoninmodulerare och -stimulerare (SMS) godkänd för behandling av Major Depressive Disorder. Den stora stigande stjärnan på området är Alkermes som utvecklat sin substans ALKS-5461 i egen regi. ALKS-5461 en s.k. opioidreceptormodulerare som visat lovande resultat i kliniska studier. Gabather siktar på att ta fram en kombinationsbehandling för ångest och depression. Som vi beskrivit ovan är depression är en affektiv störning medan ångest är en mer akut förändring av medvetandetillståndet och det gör det till en viss utmaning att utveckla en behandling som täcker båda. Gaaba-002 har i tidiga tester visat effekt i psykosmodell GABA och psykos Nyligen offentliggjorde Gabather att en av bolagets läkemedelskandidater, Gaaba-002, visat effekt i en preklinisk psykosmodell. Psykos kännetecknas bland annat av en förvrängd upplevelse av omvärlden, svårighet att tolka intryck och bedöma trovärdighet och göra egna tolkningar. Vitala funktioner som viljeliv, känsloliv, uppmärksamhet och kontakt med människor påverkas. Vanliga symtom vid psykos är hallucinationer, vanföreställningar och osammanhängande tal. Psykos förekommer episodiskt eller kontinuerligt vid schizofreni och liknande syndrom. Det kan även förekomma vid andra allvarliga psykiska sjukdomar samt vid substansutlöst (drogutlöst) psykos, mani och djup depression. Vidare kan en psykos vara en läkemedelsbiverkan eller sekundär till hjärnskador eller förgiftningar. De neurokemiska modellerna för psykossjukdomar kretsar oftast kring beskrivning av patologiska förändringar i funktionen av signalsubstanserna dopamin, glutamat/gaba, serotonin och acetylkolin. I början av 1960-talet kunde den svenske farmakologen och sedermera nobelpristagaren Arvid Carlsson visa att antipsykotiska läkemedel sannolikt verkade 10

11 Dopaminreglering förhärskande behandlingsmetod vid medicinering mot schizofreni genom att blockera hjärnans dopaminreceptorer, vilket gav upphov till den så kallade dopaminhypotesen vid schizofren psykos. Gemensamt för alla neuroleptika (antispykotiska läkemedel) på marknaden idag är att de på ett eller annat sätt blockerar dopamin-d 2 -receptorn i hjärnan. Dopamin-D 2 - blockad förmedlar den antipsykotiska effekten men kan också framkalla s.k. extrapyramidala biverkningar (EPS), som Parkinsonliknande symptom, kramper och motorisk rastlöshet. GABAs roll vid psykoser förefaller inte vara lika entydig och naturlig som för t ex ångest eller epilepsi. Snarare verkar GABA ingå i en större bild där flera signalsubstanser är inblandade. Inte desto mindre finns forskning som pekar på att gabasignalering är kritisk för att reglera aversiv inlärning och tolkning av stimuli och hot på ett adekvat sätt. Dessa funktioner är nedsatta hos t ex schizofrenipatienter 4. Gaaba-002 jämfördes i studien med Klozapin och till skillnad från denna substans är gaaba-002 inte sedativ. Det är ett framsteg att ingen sedativ effekt har setts vilket annars är vanligt för GABA A- receptormodulatorer. Vad gäller antipsykotikamarknaden finns det substanser bland de s.k. andra generationens läkemedel, t ex Abilify, som inte är sedativa och det blir därför den totala biverkningsprofilen som blir avgörande för eventuell framgång. Förutom biverkningar är naturligtvis även effekt på positiva, negativa och kognitiva symptom av mycket stor vikt. Det är inte helt klart på vilket sätt gaaba-002 visat jämförbar effekt med Klozapin men det ligger närmast till hands att någon form av psykosmodell använts där s.k. positiva sjukdomssymptom har undersökts. Som vi beskrivit ovan tyder det på att även andra signalsubstansreceptorer kan ha påverkats, som exempelvis dopamin D 2. Värdering Licensaffärer Det är svårt att hitta aktuella genomförda licensaffärer specifikt inom antidepressiva området, åtminstone exempel där summorna dessutom är offentliggjorda. Med en lite bredare utblick mot CNS-området i stort kan vi göra följande sammanställning (affärer ): 4 Piantadosi, p., et al, Prefrontal Cortical GABA Transmission Modulates Discrimination and Latent Inhibition of Conditioned Fear: Relevance for Schizophrenia, Neuropsychopharmacology, 2014, 39:

12 Substans Bolag Indikation Antal Fas Värde MUSD Lu AE58054 Lundbeck Alzheimer EPI-743/EPI-589Edison CNS A 2A Heptares CNS 1 Prekl. 190 ACI-35 AC Immune Alzheimer anti-tau AC Immune Alzheimer 1 Prekl. 418 ESP Afraxis CNS 1 Prekl. 187 Anti-sense Isis CNS 3 Prekl. 630 AVP-786 Concert Pharma CNS 1 Prekl. 213 Medel 320 Alzheimerprojekt värderas generellt högre vilket ger en viss snedvridning uppåt. Å andra sidan återfinns flera prekliniska affärer vilket håller tillbaka värderingarna. Utveckling av CNSläkemedel resurskrävande i tid och pengar Utveckling av CNS-läkemedel är förknippat med stora utmaningar. Effekten kan många gånger vara svår att mäta eftersom subjektiva omdömen från patienter spelar stor roll i kliniska prövningar. Detta kan leda till s.k. placeboeffekt och ger en relativt sett hög risk att misslyckas i sena kliniska studier. Det är ofta också svårt att exakt följa hur en substans verkar i hjärnan och kunskapen om verkningsmekanismer även hos redan godkända läkemedel är förhållandevis begränsad 5. Det tar längre tid att få regulatoriskt godkännande och det tar dessutom 30 % längre tid att jobba sig igenom fas II och III. Det faktum att det för många psykiatriska åkommor finns en flytande gräns för diagnos är naturligtvis heller inget som underlättar arbetet och det faktum att medicinerna ofta tas under en längre period gör också att synen på biverkningar är extra sträng. Till viss del vägs dessa risker upp av att det är en synnerligen stor marknad som hägrar i det fall ett läkemedel tar sig hela vägen till marknadsgodkännande. Gabather pratar till exempel om att marknaderna för deras fokusområden är värd ca MSEK. Området är hett sett till licenseringsaffärer då de stora läkemedelsbolagen söker riskspridning. Vår värderingsansats bygger på riskjusterade projektvärden. Vi värderar projektportföljen baserat på två substanser, Gaaba-001 och Gaaba-002. Patenten räknar vi går ut 2029 och vi antar sju år på marknaden. Gaaba-001: Beprövad mark kan expandera in i depression 5 Cutler, N, et al, The Death of CNS Drug Development: Overstatement or Omen?, Journal of Clinical Studies, 2011, 3:

13 Än så länge vet vi ganska lite om Gaaba-001. Ångestdämpande effekter via GABA-signalering är dock som sagt inte nytt. Nyligen bekräftade Gabather att inga sedativa biverkningar observerats i prekliniska studier i djurmodell. Gaaba-001 uppvisade enligt preliminära resultat en möjlig potential för behandling av ångest. Effektiviteten verkar behöva utredas ytterligare, men inriktningen är lovande om det håller. Det har tidigare utvecklats icke-sederande, selektiva ångestdämpande läkemedelskandidater baserade på GABA A receptormodulatorer men ingen har nått ända fram. Mercks preparat TPA023 var framgångsrikt i fas II men stoppades trots det pga. farhågor för långtidsbiverkningar (gråstarr). Det är oklart i vilken utsträckning gaaba-001 ännu testats i någon depressionsmodell. Det finns som tidigare nämnts forskning som pekat på möjliga fördelar med en kombinationsbehandling med en selektiv α 2,α 3 GABA A - receptormodulator och ett antidepressivt läkemedel som en SSRI, men om gaaba-001 håller måttet är för tidigt att säga. Med den begränsade kunskap vi har i dagsläget om gaaba- 002 väljer vi att uppskatta möjlig toppförsäljning utifrån en schablonmässig top-down-modell. Under 2012 omsatte medianen av de 50 mest säljande cns-läkemedlen i USA ca 420 MUSD baserat på statistik från IMS Health. Utesluter vi generika stiger siffran till omkring 512 MUSD. USA står för 47 % av cns-marknaden enligt Lundbeck/IMS och vi hamnar då på en skattning av ett försäljningstal på omkring 1100 MUSD för ett median-cns-läkemedel globalt sett. Marknaden för antipsykotiska läkemedel uppgår till MUSD Gaaba-002: Avvägning mellan effekt och tolererbarhet Enligt Lundbeck/IMS uppgick marknaden för antipsykotiska läkemedel till MUSD. Enbart i USA skrevs 54 miljoner recept ut 2011 framför allt mot schizofreni och/eller bipolärt syndrom enligt IMS Health. Det är återigen en svår gissning hur stor marknadsandel ett preparat i tidig fas, som gaaba- 002, skulle kunna få vid en lansering. År 2011 hade de fem största läkemedlen (Seroquel, Risperidone, Abilify, Zyprexa och Geodon) 87 % av USA-marknaden och marknaden är således koncentrerad även om generika som Risperidone står för en betydande del. En kandidat som når hela vägen till godkännande bör, givet marknadens storlek, dock ha rimligt goda chanser till blockbusterstatus. Hur ser det medicinska behovet ut? De flesta läkemedel idag är s.k. dirty drugs som är verksamma på flera 13

14 signalsubstanssystem. Biverkningar är vanliga där den äldre typen av läkemedel oftast är sedativa och ger EPS, medan nyare i flera fall undviker dessa men å andra sidan ger metabolita och sexuella störningar. Förenklat är utmaningen att hitta läkemedel som är verksamt mot akuta positiva symptom som hallucinationer, och som även förbättrar patienternas kognitiva förmågor, med så lite biverkningar som möjligt. Översikt över symptomkategorier vid schizofreni. Källa Pfizer. Gabather har jämfört sitt preparat med Klozapin som har använts mot akut och svår psykos och mot sjukdomens positiva symptom. Klozapin har dock funnits på marknaden sedan 70-talet och har successivt ersatts av andra behandlingar. Olanzapin, ett generiskt läkemedel, har en liknande struktur som klozapin och hade 2012 strax under 10 % marknadsandel av antipsykotika sett till förskrivningsvolymen i USA. Vi anser att ett rimligt antagande är att gaaba-002 vid en framgångsrik lansering kan nå en toppförsäljning på omkring 2000 MUSD vilket skulle motsvara 5-10% marknadsandel av neuroleptikamarknaden. 14

15 Diagram som beskriver trade-off mellan tolererbarhet och effektivitet för antipsykotiska läkemedel. Stjärna markerar en önskekandidat. Källa: Alkermes Riskjusterad värdering av projektportföljen Nedan sammanfattar vi värderingen av forskningsportföljen baserat på riskjusterade diskonterade projektvärden. Vid val av diskonteringsränta utgår vi från Riskpremiestudien 2015 (PwC) som anger en riskpremie på 10,4% för microcapbolag. Med en riskfri ränta på 0,8 % och ett antaget betavärde på 1,5 ger det en motiverad diskonteringsränta på 16,4 %. När det gäller riskjustering har vi utgått från nedanstående sannolikheter för CNS-läkemedel baserade på en större sammanställning publicerad Fas I Fas II Fas III Godkännande Sannolikhet till nästa fas 62,7% 34,4% 66,9% 84,9% Sannolikhet till lansering 12,3% 19,5% 56,8% 84,9% Sannolikhet till lansering för psykofarmaka, Källa: Hay (2014) Det saknas emellertid statistik för preklinisk fas där Gabather för närvarande befinner sig. Bolaget har utfört akuta toxförsök och In Vivo-studier och vi antar att det är två tredjedelars sannolikhet att gå vidare till fas I. Vad gäller affärsvilkor räknar vi med att en utlicensiering kan ske med en royaltysats i mid-teens och med engångsersättningar och milstolpar uppgående till ett totalt värde som snittet av tidigare redovisade licensaffärer, dvs. 6 Hay, M., et al Clinical development success rates for investigational drugs, Nature Biotechnology, 2014, 32:

16 320 MUSD. Vi räknar med en sedvanligt baktung fördelning av ersättningarna där ca 2/3 utbetalas fr. o m godkännande och därefter. Peak sales rnpv Per aktie Projekt Fas MUSD MSEK SEK Kommentar GAABA-001 Ångest/ Preklin ,7 8% chans t godk.; 15 % royalty, depression 7 år på marknad, 320 MUSD milst. GAABA-002 Psykos Preklin ,7 8 % chans t godk., 15 % royalty 7 år på marknad, 320 MUSD milst. Overheadkostnader -25-2,6 8 MSEK/fem är Kassa 15 1,5 Efter 2 kv., fullt utnyttjande av TO Aktieägarvärde ,3 9,6 miljoner aktier Efter utspädning TO 19% 15,7 Tillkommer 2,2 milj aktier Smallcaps värdering av summan av delarna i Gabather, baserat på riskjusterade projektvärden och samtliga projekt i preklinisk fas Vi beräknar ett riskjusterad värde på 186 MSEK räknat på kandidaterna gaaba Vi räknar med en utspädning på 19 % från utestående teckningsoptioner TO1 som löper ut alldeles inom kort och som är tydligt in-the-money med ett lösenpris på 4,5 SEK per aktie. Totalt blir värdet per aktie 15,7 SEK efter utspädning. Detta värde motsvarar dock närmast en ögonblicksbild. Om utvecklingen går enligt plan ska bolaget ta in en kandidat i fas I inom månader. Vi antar att psykosindikationen väljs ut som förstakandidat för en fas I-studie. Med en antagen sannolikhet för lansering i fas I på drygt 12 % stiger då riskjusterat projektvärde till 344 MSEK. Bolaget kommer att behöva ta in pengar inför start av kliniska studier. 45 MSEK bedöms vara tillräckligt för att ta en utvald läkemedelskandidat igenom Proof-of- Concept i människa i fas 1b/2a under de närmaste 5 åren. Vi räknat med att detta ger en ytterligare utspädning på drygt 20 %, totalt 40 % inklusive teckningsoptionsprogrammet. Peak sales rnpv Per aktie Projekt Fas MUSD MSEK SEK Kommentar GAABA-001 Ångest/ preklin ,7 8 % chans t godk.; 15 % royalty, depression 7 år på marknad, 320 MUSD milst. GAABA-002 Psykos I ,1 12 % chans t godk., 15 % royalty 7 år på marknad, 320 MUSD milst. Overheadkostnader -25-2,6 8 MSEK/fem är Kassa 45 4,7 Antagen emission 45 MSEK inför fas I Aktieägarvärde ,9 9,6 milj aktier Efter förväntad utspädning 40% 21,5 Tillkommer 6,7 milj aktier Smallcaps värdering av summan av delarna i Gabather, baserat på riskjusterade projektvärden med gaaba-002 i fas I och gaaba-001 i preklinisk fas. 16

17 Justerat för denna förväntade utspädning blir motiverat aktieägarvärde per aktie 21,5 SEK i fas I. Relativjämförelse: Stigande förväntningar in i fas II Vilka bolag kan Gabather jämföras med? Det finns givetvis en uppsjö av verksamheter inom utveckling av CNSläkemedel. Fokuserar vi på bolag verksamma inom Gabamodulering krymper urvalet. I diagrammet nedan jämför vi klinisk fas och forskningsvärde (börsvärde minus nettoskuld/kassa) för några Gababolag : Forskningsvärde MSEK Jämförelse mellan forskningsvärde och klinisk fas för ett urval av bioteknikföretag inriktade mot Gabamodulering. 0 anger preklinisk fas. I urvalet ingår förutom Gabather (rödmarkerat) Alcobra Pharma, Concert Pharmaceuticals, Marinus Pharmaceuticals, Saniona och Sage Theraputics. Observera logaritmisk skala Jämförelsen blir grov eftersom urvalet är litet och den inte tar hänsyn till forskningsportföljernas storlek. Amerikanska bolag i slutet av fas II värderas dock till mångmiljardbelopp. Å andra sidan ser vi i jämförelsen fas III-bolag med inte helt övertygande studieresultat i bagaget som dras med modesta värderingar. Det understryker den kliniska risken inom CNSområdet. Saniona, som vi räknar som ett fas I-bolag, har ett forskningsvärde på omkring 350 MSEK. Det motsvarar ungefär vår riskjusterade projektvärdering för Gabather enligt ovan, givet att psykosindikationen tas in i fas I. Saniona har dock en bredare portfölj och jämförelsen haltar även i det avseendet, men samtidigt finns det heller inget som inte säger att likaledes Aktietorgslistade Saniona inte är undervärderat i dagsläget. Det är också viktigt att förstå att värdering i tidig fas har ett starkt samband till den summa pengar som plöjts ner i forskning och att det är väldigt svårt 17

18 för bolag på de svenska småbolagslistorna att komma i närheten av de forskningsbudgetar som t ex de amerikanska bolagen har. Smallcap anser att aktiemarknaden tagit ut framgångar i förskott Snabb uppvärdering begränsar på kort sikt Efter en snabb uppgång den senaste tiden pekar våra värderingsmodeller på att Gabatheraktien är fullvärderad i dagsläget med hänsyn taget till i våra ögon rimlig riskjustering. På sikt ser vi dock ytterligare potential i takt med att projektutvecklingen fortskrider och under förutsättning att åtminstone en kandidat tas in i klinisk fas förhoppningsvis under Ytterligare kapitalbehov kommer då att uppstå vilket medför utspädning men vårt motiverade värde uppgår till 21,5 SEK per aktie på drygt tolv månaders sikt. En värdering försvåras av osedvanligt tidig fas, fortfarande låg transparens och brist på publicerade data vad gäller forskningsresultat. Det är viktigt att läsaren förstår att Smallcap i det läge som råder får förlita sig på statistik som är baserad på en stor mängd preparat, men att det i de enskilda fallen är omöjligt att sia om chans till framgång till och med för personerna som sitter mitt i verksamheten. Den tidiga fasen gör också att andra kandidater kan komma att visa upp bättre egenskaper och därmed förändra fokus för utvecklingen och framtida potentiella intäkter. Den minnesgranne läsaren minns att Gabathers patent täcker hundratals substanser och kanske ställer sig frågande till värdet av dessa och det korta svaret blir att om ett företag inte har råd att utveckla och skapa data runt en substansportfölj så har den heller inget värde. Samtidigt kan naturligtvis sägas att om det i framtiden visar sig att Gabather har hög träffprocent på sina preparat så kommer aktiemarknaden i framtiden säkert att åsätta oprövade substanser ett värde. Mångmiljardvärdering sannolik vid framgångsrik fas II Ett bull case för Gabather handlar om att kunna uppvisa ett proof of concept, dvs. ta en kandidat framgångsrikt genom fas II. I det scenariot är en mångmiljardvärdering trolig. Vår modell pekar t ex på ett motiverat värde på 2500 MSEK för psykos efter fas II, men det är inte otroligt att den bedömda risken kan sjunka snabbare. Ett snitt av bolagen i vår jämförelse i fas I-II motsvarar ett värde på 5200 MSEK. Om vi använder den historiska sannolikheten för ett psykofarma att gå från fas I till fas III (62,7 % x 34,4 % = 21,6%) och justerar det med 2/3 för preklinisk fas ger det 18

19 en justerad sannolikhet på 14,4 % för proof of concept. Om vi räknar med fyra år till proof of concept ger det en riskjusterad relativvärdering på (14,4 % x 5200)/1,164 4 MSEK = 408 MSEK eller 42,5 SEK per aktie idag. Med 40 %- ig utspädning motsvarar det 25,1 SEK per aktie. Vi ser att det finns ett stort utrymme för uppvärdering i takt med att den kliniska utvecklingen går framåt och risken sjunker. Samtidigt kan det vara optimistiskt att räkna med att totalt ca 65 MSEK kommer att räcka hela vägen för att nå dit. Slutsats När två vetenskapsmän från olika områden slår ihop sina kompetenser kan det onekligen hända intressanta saker och de första rapporterna från bolaget tyder på att så verkligen är fallet. Det gäller dock att förstå att det fortfarande är tidiga dagar för Gabather och att processen att välja ut en kandidat just har börjat. Vi vet inte hur många substanser som bolaget kommer att ta igenom det första programmet men de som väljs ut kommer att utsättas för en rad nya tester. De kanske mest kritiska testerna såsom akut tox och förmågan att penetrera blod-hjärnbarriären är avklarade vilket naturligtvis är en framgång men detta är en typ av tester som bolag normalt gjort innan de går till notering. Områdena inom vilka Gabather avser verka är definitivt intressanta och för ett preparat som når hela vägen hägrar en stor och lukrativ marknad. Bolagets förmåga att tidigt skapa samarbeten eller sälja till ett större läkemedelsbolag bygger på hur mycket data runt preparatet som kan skapas. Smallcap finner Gabathers affär intressant och ser i händelse av framgång stora värden. Aktiekursen har svängt kraftigt och att aktiemarknaden från tid till annan gör en delvis annan bedömning än vi vad gäller risk och tid är i sig inte förvånande. I synnerhet inte när det gäller ett bolag i så tidig fas. 19

20 Ansvarsbegränsning Detta analysmaterial är en del av tjänsten Uppdragsbevakning. Tjänsten innebär att Smallcap.se för bevakningen erhåller ekonomisk ersättning från det analyserade bolaget. Allt analysmaterial som publiceras på Smallcap.se är oberoende, vilket innebär att bedömningar och slutsatser inte påverkas av att Smallcap.se erhåller ekonomisk erhåller ersättning från det analyserade bolaget. Att investera i aktier är alltid förknippat med risk. Smallcap.se tar inget ansvar för eventuella förluster till följd av investeringsbeslut som grundar sig på bolagets analyser. Smallcap.se garanterar inte heller att informationen i analysmaterialet är fullständig eller korrekt. Smallcap.se/Smallcapse AB Disclaimer Smallcap.se är en oberoende aktör som ägs av Smallcapse AB. Fokus ligger på analys av small- och microcapbolag. Intressekonflikter Smallcap.se strävar efter att undvika intressekonflikter. Det finns interna regler för hur eventuella intressekonflikter skall hanteras. Syftet med rutinerna är att säkerställa Smallcap.se:s ställning som oberoende. Smallcap.se erbjuder olika typer av tjänster till sina kunder, bland annat erbjuder Smallcap.se: - annonsering via banners och utskick - Uppdragsbevakning, Uppdragsbevakningen är en tjänst varvid kunden betalar för en oberoende aktieanalys som sprids via Smallcap.se Smallcap.se:s analytiker eller frilansande analytiker kan inneha värdepapper i bolag som analyseras på Smallcap.se. I förekommande fall anges det i samband med publicering av initial analys. Eget innehav uppdateras löpande och finns tillgängligt på Smallcap.se Smallcap.se lämnar inte investeringsråd Analyser och annat material på Smallcap.se tillhandahålls endast som allmän information och skall under inga förhållanden användas eller betraktas som någon uppmaning, rekommendation eller något råd, att köpa eller sälja aktier. Smallcap.se tar inte hänsyn till kundens särskilda ekonomiska situation, syfte med investeringar eller andra kundspecifika behov. Placerare bör söka finansiell rådgivning i det enskilda fallet avseende lämpligheten av tilltänkta aktieinvesteringar som Smallcap.se analyserar. Kunden bör därför endast beakta Smallcap.se som en av flera källor för sitt investeringsbeslut. Källor Analyserna är baserade på källor som betraktas som tillförlitliga. Trots att Smallcap.se försöker säkerställa att innehållet i analyserna skall vara korrekt och inte missvisande garanterar inte Smallcap.se att uppgifterna är tillförlitliga eller fullständiga. Vidare måste läsare vara införstådd med att de framtidsutsikter som Smallcap.se prognostiserar i analyser inte alltid kommer att infrias. Smallcap.se friskriver sig från och svarar inte i något fall, oavsett vårdslöshet, gentemot läsare av analyserna eller tredje man, för förlust, vare sig direkt eller indirekt, som uppkommer på grund av innehållet i analys publicerad på Smallcap.se. Material publicerat på/av Smallcap.se är skyddat av upphovsrätt och får inte utan tillstånd kopieras, återanvändas, distribueras eller publiceras. 20