Fördjupad analys av olika handlingsalternativ för att nå etappmålet om miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen inom EU och internationellt

Transkript

1 Fördjupad analys av olika handlingsalternativ för att nå etappmålet om miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen inom EU och internationellt Rapport från Läkemedelsverket Summary in English added Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE Uppsala, SWEDEN Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0) Fax: +46 (0) Internet: registrator@mpa.se

2 Innehållsförteckning 1. Sammanfattning av rapporten... 5 Summary Uppdraget Avgränsningar för uppdraget Samråd Pågående internationella aktiviteter Rapportens upplägg Naturvårdsverkets och Kemikalieinspektionens bedömning av skador i miljön och på människors hälsa som läkemedel ger upphov till och kostnaderna för dessa Utsläpp till miljön av läkemedelssubstanser Reningsverk Enskilda avlopp Utsläpp från produktionsanläggningar Veterinärmedicinska preparat Utsläpp till miljön via avfall Uppmätta halter i yttre miljön Ytvatten Dricksvatten Halter i fisk Halter i sediment Effekter i miljön (ej resistensutveckling) Effekter på fisk Effekter på andra vattenlevande organismer Effekter på landlevande djur Effekter på människa Kombinationseffekter i miljön Resistensutveckling Övergripande slutsatser kring skador i miljön och på människors hälsa Grov uppskattning av kostnader Kostnader för att minska utsläpp Samhällsekonomiska kostnader av effekter av läkemedelssubstanser (ej resistensutveckling) Samhällsekonomiska kostnader av spridning av antibiotikaresistens Miljöhänsyn i dagens lagstiftning för läkemedel Godkännande för försäljning av läkemedel Krav på miljöinformation i samband med godkännande Veterinärmedicinska läkemedel Efterkontroll av läkemedel Tillverkningstillstånd för läkemedel Tillverkningstillstånd enligt EU:s miljölagstiftning De fyra insatserna Sida 2 (97)

3 6. Insats A: Testkraven för läkemedel och de miljöriskbedömningar som görs i samband med en ansökan om godkännande av läkemedel Tidigare utredningar som berör insats A Avgränsningar för insats A Bakgrund för insats A Handlingsvägar för insats A Handlingsväg A1: Revidera nuvarande begränsningar så att fler läkemedelssubstanser omfattas av krav på miljöriskbedömning Handlingsväg A2: Utveckla testkraven för miljöriskbedömningar så att testerna bättre anpassas till läkemedlens specifika egenskaper Effekter av insats A samt respektive handlingsväg Insats B: Insamling och tillgängliggörande av miljödata om aktiva läkemedelssubstanser Tidigare regeringsuppdrag som berör insats B Avgränsningar för insats B Bakgrund för insats B Förutsättningar för insats B Relevant information i databasen Behov av procedur för insamling, tillgängliggörande och uppdatering av information i databasen Effekter av insats B Insats C: Miljöaspekter vid bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedel Tidigare utredningar som berör insats C Avgränsningar för insats C Bakgrund för insats C Handlingsvägar för insats C Handlingsväg C1: Miljöinformationen ses som en faktor i nytta/riskbalansen Handlingsväg C2: Miljöpåverkan jämförs mot miljöpåverkan av andra läkemedel Behov av revidering av lagstiftning och följder av ändringen Effekter av insats C Insats D: En reglering av minimikrav på produktionsförhållanden för försäljning av produkter på EU-marknaden Tidigare regeringsuppdrag för insats D Avgränsningar för insats D Bakgrund insats D Tillståndskrav för tillverkning inom EU God tillverkningssed (GMP) i lagstiftningen God tillverkningssed (GMP) Globala överenskommelser Förslag till ändringar i regelverken Handlingsvägar för insats D Handlingsväg D1: I definitionen av GMP hänvisas till en ny EU-förordning där utsläpp av aktiva substanser regleras Handlingsväg D2: I definitionen av GMP hänvisas till reglering inom ramen för industriutsläppsdirektivet (IED) där utsläpp av aktiva substanser regleras Sida 3 (97)

4 9.6. Fastslå utsläppsgränser för substanserna som ska regleras Reglering av specifika substanser Reglering med hjälp av beräkningsmodell Reglering genom maxnivå Effekter av insats D Andra följder av förslaget Efterkontroll och tillsyn Möjlighet att återkalla tillstånd till tillverkning Påverkan på ansökan om godkännande för försäljning Kommerskollegiums bedömning av insatsernas påverkan på global handel med läkemedel Generell kommentar om den globala handeln med läkemedel Statistik Statistisk kommentar WTO:s avtal om tekniska handelshinder Ingångna bilaterala handelsavtal Slutsatser om global handel Förkortningar Definitioner Referenser Bilaga 1. Testkraven enligt riktlinjer för miljöriskbedömning Bilaga 2. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets bedömning av prissättning på och nytta av läkemedel, kostnadseffektivitet och samhällets kostnader utifrån föreslagna insatser A-D Syfte och disposition Avgränsning Bakgrund - teorin om kostnader och pris Effekter av insats A Effekter av insats B Effekter av insats C Effekter av insats D Samlad bedömning av effekter av insats A, B, C och D Sida 4 (97)

5 1. Sammanfattning av rapporten Till följd av riksdagens beslutade etappmål för miljö och läkemedel har regeringen gett Läkemedelsverket i uppdrag att analysera fyra insatser som kan minska miljöpåverkan av läkemedel vid produktion och användning, och därmed bidra till att dessa mål kan nås. Läkemedelsverket har identifierat möjliga handlingsvägar utifrån de fyra insatserna, samt vilka effekter dessa har för hälsa och miljö, tillgången till läkemedel, utvecklingen av nya läkemedel och för läkemedelsföretagen. I enlighet med uppdraget förordar Läkemedelsverket inga handlingsvägar utan beskriver både för- och nackdelar med dessa. I rapporten analyserar även Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) möjliga effekter på pris, nytta och kostnadseffektivitet för läkemedel medan Kommerskollegium analyserar eventuella effekter på gränshandel, import samt internationell handel. Dessutom belyser Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen översiktligt skador i miljön och på människors hälsa som läkemedel ger upphov till via miljöpåverkan respektive kostnaderna för dessa. Miljöpåverkan av läkemedel Läkemedel består av biologiskt aktiva substanser som på olika sätt når vattenmiljön. Utsläpp av läkemedelssubstanser kan ske vid produktion och vid användning efter att de passerat genom kroppen och når vattenmiljön, oftast via reningsverk. Enskilda avlopp, felaktig hantering av kasserade läkemedel och reningsverkens slam kan också leda till spridning. Reningsverkens förmåga att rena olika läkemedelssubstanser varierar men åtskilliga idag använda aktiva substanser återfinns i utgående vatten från reningsverk. Flera substanser har uppmätts i vattendrag och även i öppet hav. Negativa effekter på levande organismer har konstaterats både i fältstudier och i laboratoriestudier i koncentrationer som i flera fall också uppmätts i miljön antingen av enskilda läkemedelssubstanser eller av flera substanser i kombination. Studerade effekter omfattar bland annat förgiftning av fåglar samt reproduktionsstörningar och beteendeförändringar hos fisk och andra vattenlevande organismer. Effekter på människor till följd av exponering av läkemedel via konsumtion av dricksvatten eller fisk har inte påvisats. Halter av läkemedelssubstanser i vatten som motsvarar läkemedlets terapeutiska doser har dock uppmätts vid produktionsanläggningar i tredje land. Utsläpp av aktiva läkemedelssubstanser till miljön är också en viktig källa för spridning av antibiotikaresistens. För att kunna förutse långsiktiga effekter på hälsa och miljö krävs ytterligare kunskaper om hur läkemedelssubstanser samverkar sinsemellan och med andra ämnen som förekommer i miljön. Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen har uppskattat direkta kostnader för att uppgradera reningsverk, och har bedömt att det inte går att beräkna totalkostnaderna för effekter på miljön och på människors hälsa som en följd av oönskad miljöpåverkan av läkemedel. Det går idag inte att förutsäga hur stor den samlade effekten skulle kunna bli på samhällsekonomin, men erfarenhet visar att vid påverkan på ekosystem blir det både svårt och mycket kostsamt för samhället att i efterhand återställa skadorna. Det finns behov av att bättre kunna analysera påverkan på ekosystem som har betydelse för såväl hälsa och miljö. Läkemedel ur ett globalt perspektiv Läkemedel i Europa regleras i stor utsträckning av harmoniserad EU-lagstiftning. Det gäller bland annat regler för godkännande för försäljning av läkemedel, uppföljning efter godkännande, krav på tillverkning av läkemedel och aktiva substanser och tillsyn över att regelverken efterlevs. Några av de handlingsvägar Läkemedelsverket identifierar i rapporten förutsätter ändringar i det EU-gemensamma regelverket. Sida 5 (97)

6 Handeln med läkemedel är global och underlättas av att flera länder följer harmoniserade internationella regelverk. När man överväger att ändra EU-regelverket bör detta därför tidigt diskuteras inom ramen för internationella samarbeten. Miljöhänsyn vid ansökan om godkännande för humanläkemedel Sedan 2006 finns krav på att den som ansöker om godkännande för försäljning av läkemedel ska göra en miljöriskbedömning (ERA) för de aktiva läkemedelssubstanserna. Sökanden ska studera och lämna in uppgifter om läkemedlets eventuella miljörisker och föreslå särskilda riskminskningsåtgärder (RMM) för att minska läkemedlets påverkan på miljön. De identifierade miljöriskerna beaktas dock inte vid bedömningen av läkemedlets nytta/riskförhållande och har därmed ingen avgörande betydelse för godkännande av nya läkemedel. För närvarande samlas inte miljöriskbedömningarna på något särskilt sätt varken i Sverige eller inom EU. De tillgängliggörs inte heller och är inte sökbara. Detsamma gäller identifierade riskminskningsåtgärder. Inte heller görs analyser av data för att få en samlad bild av läkemedelssubstansers miljöpåverkan. I vissa fall publiceras delar av miljödata i den publika utredningsrapporten (PAR) medan övrig patientinformation oftast endast innehåller en standardtext för hur överblivna läkemedel ska tas omhand. De fyra insatserna Uppdraget är att identifiera och analysera olika handlingsvägar till följande insatser för att nå etappmålet om ökad miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen 1 : Insats A: testkrav för miljöriskbedömningar, Insats B: insamling och tillgängliggörande av miljödata om aktiva läkemedelssubstanser, Insats C: miljöaspekter vid bedömning av nyttan och riskerna med läkemedel samt Insats D: utsläppsbegränsning vid produktion av läkemedel. Insatserna syftar till att minska miljöpåverkan av läkemedel vid produktion och användning. Insats A och B bidrar till ökad kunskap om läkemedels miljöpåverkan, insats C avser att begränsa negativa effekter vid användning av läkemedel med allvarlig miljöpåverkan och insats D syftar till att begränsa utsläpp av läkemedelssubstanser vid produktion både inom EU och i tredje land. Bild 1: Mål för respektive insats och samband mellan insatserna 1 Insatserna ingår i ett särskilt etappmål för läkemedel som antogs av Riksdagen 2014 som en del av Sveriges kemikaliepolitik. Sida 6 (97)

7 Insatserna kan ses som enskilda åtgärder men det finns ett starkt samband mellan dem. Några av insatserna förutsätter att andra insatser åtgärdas före eller samtidigt för att de i sin tur ska kunna genomföras. Till exempel behöver information om substansernas miljöpåverkan finnas tillgänglig för att riskminskningsåtgärder ska kunna tas fram eller för att möjliggöra beräkning av utsläppsgränser. Flera aktiviteter pågår internationellt som berör insatserna i denna rapport. Bland annat arbetar EUkommissionen med ett nytt strategiskt angreppssätt för läkemedel och miljö, även förändringar i regelverket för veterinärläkemedel håller på att utarbetas. De identifierade handlingsvägarna kan användas separat men kan även kombineras beroende på vilken effekt som man önskar uppnå. Huvudsakligen har insatsernas påverkan på nya godkännanden av humanläkemedel analyserats. Handlingsvägarna har specificerats på övergripande nivå och behöver konkretiseras genom utarbetande av praxis främst av arbetsgrupper på EU-nivå. Det är därför för tidigt att mer specifikt ange handlingsvägarnas slutliga utformning och förväntade effekter. Insats A. Att få fram adekvat miljöinformation. Idag är proceduren för miljöriskbedömningar inte optimal eftersom den bygger på motsvarande bedömningar för industrikemikalier. Dessa kemikalier skiljer sig dock ofta tills sin karaktär från läkemedelssubstanser. Diskussion om revidering av riktlinjen för miljöriskbedömningar har påbörjats på EU-nivå. Enligt nu gällande riktlinjer är kraven på studier som ska ligga till grund för en miljöriskbedömning dessutom begränsade om substansens förväntade koncentration i vattenmiljö ligger under en viss bestämd koncentration eller om dess förmåga att ansamlas i fettvävnad anses vara låg. Två handlingsvägar som syftar till att få mer och bättre information om läkemedelssubstansers miljöpåverkan har identifierats: 1. Revidera nuvarande begränsningar så att fler läkemedelssubstanser omfattas av krav på miljöriskbedömning. 2. Utveckla testkraven för miljöriskbedömningar så att testerna bättre anpassas till läkemedlens specifika egenskaper. Dessa handlingsvägar kan även kombineras så att både fler substanser omfattas av krav på miljöriskbedömningar och att deras miljöpåverkan bedöms med hjälp av mer ändamålsenliga studier. Förslagen är en naturlig utveckling av vägledningsdokumenten för miljöriskbedömningar. Därför kan det antas att de inte påverkar utvecklingen av nya läkemedel eller tillgången till läkemedel i någon större omfattning. Användning av mer ändamålsenliga testkrav kan resultera i att miljöriskbedömningar blir något dyrare, även om de nya studierna avses ersätta nu gällande, mindre specifika tester. Det finns även en risk för att de nya testkraven kan förlänga tiden för ett företag att sätta ihop en komplett ansökan men den risken bör kunna motverkas genom planering där miljöstudier läggs parallellt med övriga studier. Eftersom många äldre läkemedelssubstanser saknar miljöriskbedömningar bör en utredning göras för att identifiera möjliga vägar för hur sådana ska tas fram för dessa substanser. Ändamålsenliga miljöriskbedömningar ger kunskap om aktiva läkemedelssubstansers miljöpåverkan. Denna kunskap är en förutsättning för användning och utveckling av lämpliga riskminskningsåtgärder. Efter genomförande bidrar åtgärderna till mindre miljöbelastning och sannolikt också en bättre folkhälsa. Sida 7 (97)

8 Insats B. Tillgängliggöra informationen om miljörisker med läkemedel Miljöinformation som tas fram inom ramen för ansökan om godkännande för försäljning av läkemedel har begränsad tillgänglighet för aktörer som behöver informationen i sitt arbete med att minska miljöpåverkan av läkemedel. Som nämnts ovan finns ingen instans som har tillgång till samlad miljöinformation och den information som finns är inte tillgänglig i någon större omfattning. Vid samverkan inom ramen för utarbetandet av denna rapport framkom det att många intressenter har behov av denna information. Exempel är vatten- och reningsverk, miljömyndigheter ansvariga för kontroll och begränsning av vattenföroreningar, ansvariga för dricksvattenkvalitet, hälsomyndigheter samt landstingen. I regeringsuppdraget anges att en databas med miljöinformation ska byggas upp och hanteras av EMA varför uppdraget definierar handlingsvägen för denna insats. Flera frågeställningar har identifierats som behöver utredas vidare för att insatsen ska kunna genomföras. I rapporten belyses följande: 1. Relevant information i databasen. 2. Procedur behöver tas fram för insamling, tillgängliggörande och uppdatering av information i databasen. Den nuvarande läkemedelslagstiftningen behöver revideras för att åstadkomma EU-gemensamma krav på vilka miljödata som ska samlas in och tillgängliggöras. En process för att hantera insamling och kvalitetssäkring av data måste också utvecklas. Informationen bör knytas till substans och grundas på data från miljöriskbedömningar för både humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel. Det behöver även finnas krav på att informationen ska hållas aktuell och uppdateras vartefter ny information eller vetenskapliga studier tillkommer. Det är också av vikt att arbete påbörjas med att ta fram miljöinformation om redan befintliga läkemedelssubstanser som saknar information från miljöriskbedömningar så att databasen kan kompletteras med denna information. Insamling och tillgängliggörande av miljödata är en förutsättning för framtagandet av lämpliga riskminskningsåtgärder samt för övergripande analyser av läkemedelssubstansers miljöpåverkan. Insats C. Beakta miljörisk vid nytta/risk-bedömningen av nya läkemedel Enligt nu gällande läkemedelslagstiftning kan läkemedel godkännas om det anses ha en positiv terapeutisk effekt i förhållande till de risker användningen kan ha för användarens hälsa eller folkhälsan. Detta bedöms i en nytta/riskbedömning utifrån läkemedlets kvalitet, effekt och säkerhet. Målet med insats C är att kunna inkludera även miljöhänsyn vid bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedel, vilket kräver ändringar i lagstiftningen. Två olika handlingsvägar har identifierats: 1. Miljöinformationen ses som en faktor i nytta/riskbedömningen. 2. Miljöpåverkan av ett nytt läkemedel jämförs med miljöpåverkan av andra redan godkända läkemedel. Handlingsväg 1 innebär att läkemedlets miljöpåverkan ska vägas samman med övriga faktorer, det vill säga kvalitet, effekt och säkerhet vid nytta/riskbedömningen, på motsvarande sätt som enligt gällande lagstiftning görs för veterinärmedicinska läkemedel. Om användningen av läkemedlet leder till miljörisker ska lämpliga riskminskningsåtgärder identifieras och fastställas. Om den kliniska nytta/riskbalansen är gynnsam, särskilt om det gäller behandling av en allvarligare sjukdom eller om det finns begränsade behandlingsalternativ, skulle en ansökan om godkännande av Sida 8 (97)

9 ett sådant läkemedel sannolikt inte avslås på grund av miljöhänsyn. Istället lär riskminskningsåtgärder utnyttjas så långt som möjligt för att minimera miljörisken. Om däremot nytta/riskbalansen ifrågasätts baserat på läkemedlets kvalitet, effekt eller säkerhet skulle en identifierad allvarlig miljörisk tillsammans med andra riskfaktorer kunna bidra till att en ansökan om godkännande avslås. I sällsynta fall skulle ett läkemedel kunna avslås endast på grund av miljörisk men då förutsätts dels att det saknas möjligheter att minimera den allvarliga miljörisken av det nya läkemedlet, dels att det finns andra läkemedel eller behandlingar som säkerställer tillgången till adekvat behandling. För att underlätta genomförande av handlingsvägen så att miljörisk ses som en faktor i nytta/riskbedömningen behövs, förutom ändrad lagstiftning, att praxis utarbetas på EU-nivå för hur miljörisker ska vägas in i nytta/riskbedömningen. Ska miljöinformation beaktas varje gång en risk för miljö har identifierats, eller endast när risken skulle leda till potentiellt allvarliga miljö- eller hälsoeffekter? Likaså krävs en utveckling av lämpliga riskminskningsåtgärder, allt från begränsning av indikationer, patientgrupper och receptbeläggning. Behov av riskminskningsåtgärder lär även vara beroende av tillgängliga vattenreningstekniker. Handlingsväg 2 är ett förslag som återkommer från tidigare utredningar på området. Enligt handlingsvägen ska miljörisken av det enskilda nya läkemedlet jämföras med miljörisken hos redan godkända läkemedel som täcker det aktuella medicinska behovet. Om användningen av det nya läkemedlet, efter att riskminskningsåtgärder har tillämpats, ännu bedöms medföra större miljöpåverkan än de jämförbara läkemedlen ska läkemedlet kunna nekas försäljningstillstånd. Denna handlingsväg förutsätter att det är möjligt att selektera fram läkemedel som täcker det aktuella medicinska behovet och att miljödata för dessa läkemedel finns tillgänglig. Vidare förutsätter handlingsväg 2 att det finns procedurer på plats som möjliggör jämförelser av miljöpåverkan hos olika läkemedel. Jämförelser av olika läkemedel görs idag på nationell nivå av bland annat Läkemedelskommittéerna. Denna jämförelse sker dock av redan godkända läkemedel och begränsar inte den absoluta tillgången. Eftersom handlingsväg 2 baseras på jämförelse inom terapeutiskt likvärdiga grupper kommer den totala miljörisken få olika vikt i olika situationer. Två substanser med likvärdig miljörisk skulle kunna hanteras olika beroende på om jämförelsegrupperna innehåller läkemedel som är tungt eller ringa miljöbelastande. Båda handlingsvägarna skulle medföra ett nytt perspektiv i nytta/riskbedömningarna, där utöver patientintresset även miljön vägs in, och därmed ökad komplexitet i utvärderingarna. Oberoende av handlingsväg medför införandet av miljöhänsyn i nytta/riskbedömningen troligen följande större konsekvenser: revidering av riktlinjen för miljöriskbedömningar, bättre utförande och utvärdering av miljöriskbedömningar, tillgängliggörande av miljöinformation samt att miljöhänsyn även skulle inkluderas inom efterkontrollarbetet. Handlingsvägarna kan medföra en minskad tillgång till läkemedel även om riskminskningsåtgärder i första hand ska tillämpas. Troligen kommer förslaget att leda till avslag endast i undantagsfall när det medicinska behovet täcks av andra läkemedel. Införandet av miljöhänsyn i nytta/risk bedömningen skulle bidra till att miljöfrågan får en högre prioritering i ansökningsprocessen för läkemedel och därmed bättre miljöriskbedömningar och fastställda riksminskningsåtgärder. Det skulle på sikt leda till att varje nytt läkemedel vid godkännandetillfället har en plan för hur dess miljöpåverkan kan minimeras. Sida 9 (97)

10 Insats D. Begränsa utsläpp av aktiva substanser vid läkemedelstillverkning Utsläpp av aktiva substanser från läkemedelsproduktion kan innebära stor lokal miljöpåverkan och vad gäller antibiotika även bidra till utveckling av resistens som är ett stort hot mot den globala folkhälsan. Det övergripande målet för svensk miljöpolitik, att till nästa generation lämna över ett samhälle där de stora miljöproblemen är lösta utan att orsaka miljö- och hälsoproblem utanför Sveriges gränser, kräver att åtgärder vidtas på internationell nivå. Insatsen bygger på tidigare förslag om att införa miljökrav inom ramen för den europeiska läkemedelslagstiftningen. Enligt förslaget ska det inom ramen för god tillverkningssed (GMP) införas krav på den som tillverkar läkemedel att följa särskilda bestämmelser om utsläppsbegränsningar för aktiva substanser. Regelverket föreslås även ändras så att definitionen av GMP flyttas till humanläkemedelsdirektivet 2 respektive det veterinärmedicinska direktivet 3. Två handlingsvägar har identifierats: 1. I definitionen av GMP hänvisas till en ny EU-förordning där utsläpp av aktiva substanser regleras. 2. I definitionen av GMP hänvisas till reglering inom ramen för industriutsläppsdirektivet 4 (IED) där utsläpp av aktiva substanser regleras. I rapporten identifieras tre olika metoder för att ange utsläppshalter: reglera enskilda substanser, anta en beräkningsmodell som appliceras på samtliga substanser, eller fastslå en gemensam haltgräns för samtliga substanser. Skillnaden mellan handlingsvägarna är att i handlingsväg 1 kan samtliga sätt att ange utsläppshalter användas. Antingen kan man välja att tillämpa en metod eller så kan en kombination av metoder användas. I handlingsväg 2 gör Läkemedelsverket bedömningen att metoden att reglera enskilda substanser är den som är mest framkomlig. Båda handlingsvägarna kräver att beslut tas för hur begränsningar av utsläppshalter ska utformas. Genomförandet av insats D skulle innebära en konkret minskning av utsläpp av läkemedelssubstanser till miljön och därmed ha positiv påverkan på både miljö och hälsa oavsett var i världen produktionsanläggningarna ligger. Effekter på läkemedels pris, nytta och kostnadseffektivitet Enligt TLV:s bedömning av effekter på läkemedels pris, nytta och kostnadseffektivitet är den samlade effekten att ett införande av samtliga insatser initialt troligen inte har någon direkt påverkan på läkemedelspriser, men att ett minskat antal godkända läkemedel och eventuella riskminskningsåtgärder kan leda till minskad konkurrens, som därmed indirekt kan leda till högre priser. Den största effekten av insatserna är förmodligen att patientnyttan minskar på grund av att färre läkemedel godkänns och på grund av riskminskningsåtgärder som begränsar användningen. Minskad patientnytta beror också på längre sikt på minskade incitament att utveckla läkemedel och eventuellt på omfördelning av forskningsresurser mellan olika läkemedelsområden. Det är dock svårt att kvantifiera effekten på minskad patientnytta. Detta eftersom det råder en hel del osäkerhet, exempelvis om storleken på kostnader för miljötester och riskminskningsåtgärder. Det gör att det också är svårt att 2 Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel. 3 Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel. 4 Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/75/EU av dem 24 november 2010 om industriutsläpp (samordnade åtgärder för att förebygga och begränsa föroreningar). Sida 10 (97)

11 bedöma hur storleken av de olika effekterna är i relation till varandra. Rimligtvis borde effekten på patientnyttan av insats A vara marginell. Inte heller insats D borde innebära en betydande effekt på patientnyttan. Den största effekten bedöms insats C ha, men magnituden beror som sagt på riskminskningsåtgärdernas utformning. Effekter på övrig samhällnytta i form av minskad miljöpåverkan och effekter på samhällskostnader som följer av miljöpåverkan av läkemedel har inte tagits i beaktande i TLV:s analys. Resultaten från TLV:s analys bör därför användas tillsammans med skattningar av effekter på övrig samhällsnytta och samhällskostnader då slutsatser dras om huruvida insatserna är motiverade utifrån ett samhällsperspektiv eller inte. Effekter på global handel med läkemedel Enligt Kommerskollegiums bedömning är det sannolikt att insats D (utsläppsbegränsningar vid produktion) kan komma att få en större påverkan på de handelspolitiska ramverken än de andra förslagen. Åtgärder hänförliga till GMP och GMP-inspektioner kan få en negativ påverkan på befintligt samarbete om det innebär att ingångna förpliktelser inte följs genom att utökade krav införs. Det kan därför finnas skäl som talar för att föreslagen insats bör genomföras via en bred regeltillnärmning länder emellan, t.ex. att EU inom ramen för befintliga internationella samarbetskonstellationer vidtar åtgärder för att påverka utvecklingen i riktning mot en ökad miljöhänsyn i GMP. Det bör också framhållas att insats C (miljöhänsyn i nytta/riskbalansen) kan få en påverkan på handelsförutsättningarna med tredje länder, eftersom det till sin effekt kan innebära en förhöjd kravnivå. Insats A (miljöriskbedömningar) och B (tillgängliggörandet av miljöinformation) förefaller ha lägst påverkan enligt gällande handelsregelverk. Vid sidan av handelspåverkan sett till åtaganden gentemot WTO eller andra länder som EU har ingått handelsavtal med, kan det också finnas ett intresse av att resonera kring hur de olika insatserna kan tänkas påverka handelsförutsättningarna sett till faktisk handel. Beaktat den kraftiga importen till EU är det sannolikt att flertalet verksamheter i tredje land som handlar med EU kan komma att påverkas av de olika insatserna. Hur och på vilket sätt är svårt att beräkna inom ramen för den här analysen. Det kan dock vara värt att ta i beaktande hur förmodade höjda skyddsnivåer i EU kan komma att påverka gällande handelsflöden mellan EU och tredje land, t.ex. att företag väljer att exportera sina varor till andra första-marknader med lägre marknadstillträdeskrav. Här bör frihandelsavtalsförhandlingarna med USA beaktas med tanke på att USA är världens andra största läkemedelsimportör efter EU. Mot bakgrund av detta resonemang och utifrån ett handelsperspektiv finns det skäl att undersöka möjligheten till att uppnå motsvarande miljömål eller komplettera föreslagna insatser genom breda regleringslösningar som involverar fler aktörer än enbart EU. Sida 11 (97)

12 Summary In March 2014, as a part of the governmental bill on chemical policy, the Swedish parliament, the Riksdag, approved a target milestone regarding greater environmental considerations in international and EU pharmaceutical legislation. In previous investigations four specific measures have been proposed as appropriate to reduce the environmental impact caused by use and production of medicinal products. Subsequently, the government has given the Medical Products Agency (MPA) an assignment to further analyse these four measures in order to propose potential courses of actions. The MPA has identified different courses of action for the four measures, as well as the effects these actions would have on public health and the environment, access to medicines, the development of new medicinal products and the pharmaceutical companies. In accordance with the assignment, the MPA makes no recommendations but presents the advantages and disadvantages of the identified alternative courses of action. Furthermore, the Swedish Dental and Pharmaceutical Benefits Agency (TLV) provides an assessment of the potential impact on price, benefits and cost-effectiveness for medicinal products, while the National Board of Trade analyses the potential impact on cross-border trade, imports and international trade. Additionally, the Swedish Environmental Protection Agency and the Swedish Chemicals Agency highlight adverse effects on the environment and to public health caused by environmental exposure to pharmaceuticals and provide estimations of costs for risk-minimisation measures. Environmental impact of pharmaceuticals Medicinal products contain biologically active pharmaceutical ingredients (API) that sooner or later end up mainly in the water environment. APIs are discharged into the environment at manufacturing sites and through excretion by patients via wastewater treatment plants. In addition, improper disposal of medicinal products and leakage from sewage sludge can also contribute to contamination of the environment. Removal of APIs varies between wastewater treatment plants due to insufficient cleaning technology and therefore a number of APIs have been found in the outflow from wastewater treatment facilities. As a consequence, many APIs have been measured in the waterways and even in the open seas. Negative effects on biota caused by exposure to APIs at environmentally relevant concentrations either as a single ingredient or mixtures of several substances, have been recorded both in field and laboratory studies. The identified effects include the poisoning of birds, reproductive and behavioural disorders in fish and other aquatic organisms. No adverse effects on public health due to the presence of APIs in drinking water and in contaminated fish or seafood have been determined. However, levels of active substances in water that are equal to therapeutic doses (also known as the lowest clinically effective dose or the acceptable daily intake) have been found at production facilities outside the EU. The discharge of APIs into the environment is one of the contributors to the spread of antibiotic resistance. In order to predict the long-term effects on human health and the environment, a greater understanding is needed of how pharmaceuticals interact together and with other substances found in the environment. The Environmental Protection Agency and the Swedish Chemicals Agency have estimated the financial cost to upgrade sewage treatment plants so as to prevent APIs from reaching the environment. However, they found it impossible to calculate the total costs associated with minimisation of the adverse effects on the environment and public health caused by the environmental exposure to APIs. Although it is not possible to estimate the overall economic impact, it is known from experience that attempts to restore damaged ecosystems are both complex and costly. There is still a need to Sida 12 (97)

13 develop better tools to analyse how the impact of pharmaceuticals on ecosystems affects public health and the environment. Medicinal products from a global perspective Medicinal products in Europe are largely regulated by harmonised EU legislation. This includes the rules for the marketing authorisation, the follow up after authorisation, requirements for the manufacture of medicinal products and APIs as well as supervision and enforcement of regulatory compliance. Some of the courses of action the MPA has identified in the report would require changes to the EU regulatory framework. Pharmaceutical trade is global and benefits from harmonised international regulations. Therefore, it is recommended to initiate early discussions within relevant contexts regarding international regulations when considering making changes to the EU regulatory framework. Environmental considerations in applications for marketing authorisation Since 2006 there has been a requirement for applicants seeking marketing authorisation for medicinal products for human use to carry out an environmental risk assessment (ERA) for the active substances. The applicant should examine environmental impact of the substances, submit the assessment of the potential risk and if relevant, provide specific risk minimisation measures (RMM) aimed at reducing the estimated impact of the medicinal product on the environment. However, the identified environmental risks are not considered in the evaluation of the product s benefit-risk balance and therefore have no decisive significance for the approval of new medicinal products. At present, environmental risk assessments are not collected in any standardised way in Sweden or within the EU. They are not generally accessible or searchable in a database. The same applies to the identified risk minimisation measures. Also, the produced ERA data are not used in any analysis to get an overall picture of the environmental impact of APIs. In some cases, extracts of the environmental data are published in public assessment reports (PAR), while in the product information (i.e. summary of product characterisation, package leaflet, labelling); normally the environmental information is constrained only to a general advice on disposal of the unused medicine. The four measures The aim of this governmental assignment is to identify and analyse different courses of action for the following measures in order to reach the target milestone for greater environmental concerns within pharmaceutical legislation 1 : Measure A: Testing requirements for environmental risk assessments. Measure B: Collection of and accessibility to environmental data. Measure C: Environmental aspects included in the evaluation of the benefit-risk balance of medicinal products. Measure D: Emission limits for manufacturing of medicinal products. The main objective of the measures is to reduce the environmental impact caused by manufacture and use of medicinal products. Measures A and B aim to increase the knowledge about the environmental impact of pharmaceuticals. Measure C aims to limit the consequences following the use of environmentally dangerous medicinal products, and Measure D aims at limiting discharges and emissions into the environment of pharmaceuticals from production sites both within and outside the EU. 1 The measures are part of a target milestone for medicinal products that the Riksdag approved in 2014 as part of Sweden's policy on chemicals. Sida 13 (97)

14 Figure 1. Objectives of the respective measure and how they interact While these measures can be seen individually it is important to recognise the strong links between them. Some measures require that others are implemented first or at the same time in order to be effective. For example, information about a substance s environmental impact must first be available in order to develop appropriate risk minimisation measures or calculate emission limits. Several international activities have been initiated which may concern the measures described in this report. Among others, the EU Commission is working on a new strategic approach to pollution of water by pharmaceutical substances. Also, new legislation for veterinary medicinal products is being discussed. The identified courses of action can be implemented individually but they can also be combined depending on the desired effect. Primarily, the impact on marketing authorisations of new medicinal products for human use has been analysed. The courses of action have been specified in general terms. In order to become more specific, the development of practice, primarily by EU working groups, is required. Therefore it is not yet possible to give a more defined description of the identified courses of action and their expected effects. Measure A. Provide relevant environmental data Presently, the procedure for environmental risk assessments cannot be regarded as optimal since it is based on the same approach as the procedure for environmental risk assessments for industrial chemicals. APIs however, often possess different properties compared to such chemicals. At the EUlevel, discussions are already on going regarding revising the guidelines for environmental risk assessment for medicinal products. According to current guidelines, the requirements for studies that form the basis for an environmental risk assessment are restricted if the expected concentration in water of a compound is below a certain concentration or if its ability to accumulate in fatty tissue is considered to be low. Two courses of action with the aim to provide better information about the environmental impact of APIs have been identified: 1. Revise the existing restrictions to include more APIs being subject to an environmental risk assessment. 2. Develop the testing requirements for environmental risk assessments to better reflect the specific properties of medicinal products. Sida 14 (97)

15 These courses of action can also be combined. The result would be that more substances would be subject to an environmental risk assessment and that their environmental impact would be evaluated by more relevant studies. The proposed courses of action would require an update of the ERA guideline. Regular revisions of all guidelines, including the guideline for ERA, are a part of a standard process already in place at the European Medicines Agency (EMA) and thus the proposed update cannot be seen as a new regulatory burden. Subsequently, it can be assumed that the proposed courses of action would have a limited effect on the development of new medicinal products or access to medicines. More relevant testing requirements may make ERAs somewhat more expensive, even if the new studies would replace existing, less relevant tests. There is also a risk that the new testing requirements could prolong the time to complete an application, but the risk might be reduced by running environmental studies in parallel with other studies. Because many older APIs lack environmental risk assessments, the ways these should be phased in to the current regulatory framework ought to be examined and their environmental impact ought to be assessed. Relevant ERAs provide knowledge of the environmental impact of APIs. This information is needed to guarantee proper use and development of appropriate risk minimisation measures. The results will decrease negative environmental impact as well as contribute to better public health. Measure B. Make the data on environmental impact of medicinal products accessible Environmental information produced within the process of applying for marketing authorisation is currently only accessible to a limited extent to the stakeholders who work with reduction of environmental impact of pharmaceuticals. As previously mentioned, there is no centralised collection of information which would make the data readily available. Consultation with different Swedish stakeholders, undertaken as a part of this governmental assignment, has revealed the need for public access to the information on environmental impact of pharmaceuticals. Water companies, wastewater treatment plants, environmental authorities responsible for the control and reduction of water pollution, authorities responsible for drinking water quality, health authorities and county councils are examples of stakeholders who already require environmental information on pharmaceuticals in their procedures. According to the governmental assignment, a database with information on the environmental impact of APIs should be built and managed by the EMA. This objective also constitutes the proposed course of action for this measure. The MPA has identified several issues that need further investigation before a database can be put into operation. The following needs are highlighted in the report: 1. to define relevant information in the database, 2. to develop procedures for collecting and updating of the information in the database as well as rules for data accessibility. The current pharmaceutical legislation would need to be revised in order to specify requirements regarding which environmental data are to be collected and made available. A process for managing the collection and quality assurance of data would also need to be developed. In order to ensure the best use of the data, the information in the database should be linked to the specific substances and based on data from environmental risk assessments for medicinal products for both human and veterinary use. Sida 15 (97)

16 As new knowledge evolves there is a need to resolve how to keep the data current. In addition there are information gaps on the environmental impact of existing APIs, which makes the database incomplete. It is therefore important to start the work of acquiring the missing information. Collecting and making the environmental data accessible constitutes the basis for the development of appropriate risk minimisation measures, and facilitates overall analyses of the environmental impact of APIs. Measure C. Consider environmental risk in the benefit-risk balance According to current pharmaceutical legislation, a medicinal product for human use can receive a marketing authorisation if it is considered to have a positive therapeutic effect in relation to the risks its use can have on a patient s health or public health. The decision is based on results from evaluation of a benefit-risk balance of the product regarding its quality, safety and efficacy. The goal of measure C is to include environmental considerations in the evaluation of the benefit-risk balance for medicinal products for human use. To achieve this, changes to current legislation would be required. Two different courses of action have been identified: 1. Environmental information is seen as an additional factor in the evaluation of the benefit-risk balance. 2. The environmental impact of a new medicinal product is compared to the environmental impact of existing authorised medicinal products. Course of Action 1 implies that the evaluation of benefit-risk balance would be broadened and includes environmental impact of a medicinal product as a new additional factor. This approach is already applied in the directive for veterinary medicinal products. According to this Course of Action, appropriate risk minimisation measures would have to be identified and approved, if found that the use of the medicinal product caused environmental risks. If the clinical benefit-risk balance were found favourable, especially when the new product were to be used to treat a serious illness or to enrich a therapeutic area with limited treatment options, a marketing authorisation for such a medicinal product would be granted despite environmental concerns. Instead, implementation of appropriate risk minimisation measures would become the preferable option to reduce the environmental risk. However, if the positive outcome of the clinical benefit-risk balance of a medicinal product is challenged based on the product s quality, efficacy or safety profile, an identified serious environmental risk would, together with these considerations, contribute to rejection of the application for marketing authorisation. In rare cases, an application for marketing authorisation could be rejected solely based on environmental risk. Such a rejection would only be possible in cases when there are no appropriate measures available to minimise a serious environmental risk and when other medicinal products or medical treatments are in place to offer adequate treatment. Inclusion of environmental considerations in to the evaluation of benefit-risk balance requires not only changes to current legislation but also development of a common European practice regarding how environmental risk should be balanced in relation to the other factors already included in the benefitrisk evaluation. Should environmental considerations be taken into account each time a risk to the environment is identified, or only when the risk could lead to potentially serious effects to the environmental or public health? Equally, there is a need to develop new appropriate risk minimisation measures, ranging from the restriction of approved therapeutic indications and restriction to selected patient groups to classifying the medicinal product as subject to medical prescription. The require- Sida 16 (97)

17 ments for risk minimisation measures are also likely to be dependent on available wastewater treatment techniques. Course of Action 2 is a proposal that originally came about from previous investigations in this field. According to this course of action, the environmental risk of a new medicinal product should be compared to that of authorised and available medicinal products within the same therapeutic area fulfilling the same medical need. If the use of the new medicinal product, after applying risk minimisation measures, is still determined to contribute to a higher negative environmental impact than the comparable medicinal products, the application for marketing authorisation should be rejected. This Course of Action takes for granted that it is possible to select medicinal products that fulfil the same medical need, i.e. it is possible to compare different products therapeutic effects, and that environmental data for these medicinal products are available. Furthermore, Course of Action 2 presumes that there are procedures in place that allow for a comparison of the environmental impact of various medicinal products. Presently, the comparisons of therapeutic effects of different medicinal products are made at the national level. An example is the Drug and Therapeutics Committees working at the Swedish County Councils. However, the comparisons are made only for medicinal products already on the market and therefore the procedure cannot exclude any medicinal product from the market. Because Course of Action 2 is based on comparisons within therapeutically similar groups, the overall environmental risk could have different weight in different situations. The outcome of an evaluation of two substances with "equal" environmental risk could be different depending on whether the comparison group contains medicinal products with high or low environmental impact. Both courses of action would bring a new perspective to the evaluation of benefit-risk balance since, in addition to the patient s health; the environmental concerns would also be factored. This in turn would increase the complexity of the evaluations. Regardless of the course of action, including environmental concern in evaluation of benefit-risk balance would likely bring the following: a revision of the guidelines for ERAs, better application and evaluation of ERAs, provision of accessibility to environmental information produced for application for marketing authorisations as well as inclusion of environmental considerations in the post marketing control. These courses of action may result in reduced availability of medicinal products even if risk reduction measures are to be applied in the first place. Most likely rejection of marketing authorisations will only be applied in exceptional cases where adequate treatments are guaranteed by existing medicinal products. The introduction of environmental considerations into evaluation of the benefit-risk balance would give environmental issues a higher priority in the application process. This in turn, would lead to better performed and assessed environmental risk assessments for medicinal products and consequently also a solid basis for establishing relevant risk minimisation measures. Ideally, when granting a marketing authorisation, each new medicinal product would already have a plan for how its environmental impact could be minimised. Measure D. Restrict discharges and emissions of APIs from manufacturing sites Discharges and emissions of APIs from manufacturing of pharmaceuticals could cause considerable impact on local environment. When considering antibiotics, discharges and emissions may contribute to growing antibiotic resistance, which is a major threat to global public health. The overall objective of Swedish environmental policy is to leave to the next generation a society in which the major environmental problems have been resolved without causing environmental and health problems beyond Sweden s borders. This requires actions taken at the international level. Sida 17 (97)

18 Measure D is built on previous proposals to introduce environmental requirements within the framework of the European pharmaceutical legislation. According to the proposal, within the framework of good manufacturing practices (GMP), there would be requirements imposed on those who manufacture medicinal products to comply with specific requirements limiting discharges and emissions of APIs into the water environment. It is also proposed to amend the regulatory framework so that the definition of GMP is moved to the Human Medicinal Products Directive 2 and the Veterinary Medicinal Products Directive 3, respectively. Two courses of action have been identified: 1. In the definition of GMP, a reference is made to new a EU regulation where the emission limits of APIs are regulated. 2. In the definition of GMP, a reference is made to the requirements within the framework for the Industrial Emissions Directive 4 (IED) where the emission limits of APIs are regulated. The report identifies three methods for setting emission limits: Regulation of specific harmful substances. Adoption of a computational model that could be applied to all substances. Establishment of a common emission limit for all substances. The difference between the courses of action is that in Course of Action 1, all the methods specified above could be applied; either one of them or in combination. According to the MPA, the most viable method for Course of Action 2 is to regulate specific substances. Both courses of action require agreement on how the control of emission levels should be formulated. Implementing Measure D would result in a genuine reduction of discharges and emissions of APIs into the environment, thus having a positive impact on both the environment and health, regardless of physical location of the manufacturing facility. Effects on price, benefits and costs-effectiveness of medicinal products According to TLV's assessment of the effects on medicinal products prices, benefits and costseffectiveness, the initial outcome of implementing all measures would unlikely have a direct influence on prices of medicinal products. However, a result with fewer authorised medicinal products combined with risk minimisation measures would decrease competition and indirectly affect prices. The greatest impact of the measures is arguably that benefits to patient would decrease because fewer medicinal products would be authorised and that risk minimisation measures would further restrict their use. In the long-term, patient benefits will also be affected by fewer incentives to develop new medicinal products and the chance that research resources would be reallocated to other pharmaceutical fields. However, it is difficult to quantify the effect on reduced patient benefits. This is because of the standing uncertainty of factors such as the scale of costs for environmental testing and risk minimisation measures. This also means that it is difficult to gauge the scale of the various effects in relation to one another. It is reasonable to believe the effect on patient benefits from measure A (provide relevant environmental data) to be marginal. Measure D (restrict discharges and emissions 2 Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. 3 Directive 2001/82/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to veterinary medicinal products. 4 Directive 2010/75/EU of the European Parliament and of the Council of 24 November 2010 on industrial emissions (integrated pollution prevention and control). Sida 18 (97)

19 from manufacturing sites) should not significantly affect patient benefits. The greatest impact is likely to come from measure C (consider environmental impact in the benefit-risk balance), but as mentioned, the extent depends on how risk minimisation measures are formulated. The effects on other societal benefits when lowering environmental impact and the effects on the social costs arising from the environmental impact of medicinal products have not been taken into account in TLV's analysis. The findings from the TLV section of the report should be used together with estimates of the effects on other societal benefits and social costs when drawing conclusions about whether the measures are motivated from a social perspective or not. Impact on the global trade of pharmaceuticals According to the National Board of Trade, there is a likelihood that Measure D (emission limits for manufacturing of medicinal products) would have, in comparison to other suggested measures, a greater impact on the international trading system. Measures related to GMP and GMP inspections may negatively impact existing international cooperation if signed agreements are not followed due to the introduction of additional requirements. As a result, there is a reason to argue for the implementation of the proposed measures to be conducted through a comprehensive harmonisation. It should also be noted that Measure C (environmental aspects included in the evaluation of the benefitrisk balance of medicinal products) could have an effect on trade outside the EU as its outcome may increase the levels of protection. Measure A (testing requirements for environmental risk assessments) and B (collection and accessibility to environmental data) seem to present the lowest impact with consideration to current trade regulations. In addition to the trade impact, in terms of commitments to the WTO and other countries that have signed trade agreements with the EU, there may be an interest to discuss how the various measures might affect trading conditions, particularly imports and exports. Considering the large number of imports into the EU, it is likely that the majority of the stakeholders concerned which are trading with the EU would be affected by the measures. How and in which capacity is difficult to estimate in the context of this analysis. However, it may be worth taking into account how the perceived elevated safety levels in the EU may affect existing trade flows between the EU and other countries. A consequence could be that companies may choose to export their medicinal products to other markets with less restrictive market requirements. This is where a bilateral trade agreement with the United States ought to be considered given that the United States is the world's second largest pharmaceutical importer after the EU. With consideration to this reasoning and from a trade perspective, there are compelling reasons to examine the opportunities to establish similar environmental objectives or extend the proposed measures through broad regulatory solutions that include more stakeholders than those only a part of the EU. Sida 19 (97)

20 2. Uppdraget Regeringen har den 16 april 2014 (S2014/3530/FS 5 ) uppdragit åt Läkemedelsverket (LV) att göra en fördjupad analys av olika handlingsalternativ för att nå etappmålet om miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen inom EU och internationellt. Regeringens beslut: Regeringen ger Läkemedelsverket i uppdrag att, i samarbete med Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, ta fram ett fördjupat underlag som stöd för regeringens ställningstagande om hur etappmålet till miljökvalitetsmålet Giftfri miljö om ökad miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen ska drivas vidare inom EU och internationellt. I uppdraget ingår att identifiera olika handlingsvägar och att analysera vilka konsekvenser dessa handlingsvägar har för hälsa och miljö och för tillgången till läkemedel och samhällets kostnader för läkemedel. Uppdraget ska omfatta följande insatser för att nå etappmålet: a) testkraven för läkemedel och de miljöriskbedömningar som görs i samband med en ansökan om godkännande av läkemedel, b) insamling och tillgängliggörande av miljödata om aktiva läkemedelssubstanser, c) miljöaspekter vid bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedel, samt d) en reglering av minimikrav på produktionsförhållanden för försäljning av produkter på EUmarknaden. Särskilt fokus bör i analysen av möjliga konsekvenser läggas vid punkten c. Analysen av konsekvenserna av alternativa handlingsvägar ska utgå från en bred analys av behoven av läkemedel inom hälso- och sjukvården. Följande områden ska dock särskilt belysas: - effekter på utvecklingen av nya läkemedel, - effekter på tillgången till läkemedel, - effekter på priset och nyttan för läkemedel, - effekter på läkemedels kostnadseffektivitet, samt - effekter för läkemedelsföretagen. I uppdraget ingår att belysa effekterna av olika handlingsalternativ för hälsa och miljö. Som en del av analysen ska myndigheterna översiktligt belysa vilka skador i miljön som läkemedel kan ge upphov till och dess möjliga negativa påverkan på människors hälsa. Redovisningen ska omfatta skador dels på naturen och djurlivet i sig, dels på människors hälsa. Storleken på samhällets kostnader för dessa skador, inklusive störningar på dricksvattenförsörjningen, bör uppskattas. Analysen av konsekvenser av olika handlingsalternativ ska utgå från svenska förhållanden men bör sättas i ett EU- och ett internationellt perspektiv. Uppdraget ska även belysa eventuella effekter för gränshandel respektive import och eventuell interaktion med internationella åtaganden på handelsområdet. Läkemedelsverket ska ha det övergripande ansvaret för uppdraget. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket ska ansvara för uppdraget i de delar som rör prissättning på och nytta av läkemedel, kostnadseffektivitet och samhällets kostnader för läkemedel. Läkemedelsverket ska ha en dialog med aktörer på nationell nivå, inom EU och internationellt vid genomförande av uppdraget. 5 Socialdepartementet. Uppdrag om fördjupad analys av olika handlingsalternativ för att nå etappmålet om miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen inom EU och internationellt, S2014/3530/FS Sökväg: Sida 20 (97)

21 Uppdraget ska genomföras i samarbete med Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen i de delar som rör vilka skador i miljön och på människors hälsa som läkemedel ger upphov till respektive kostnaderna för dessa. Uppdraget ska genomföras i samråd med Socialstyrelsen och Kommerskollegium. Vidare ska Läkemedelsverket samverka med Sveriges Kommuner och Landsting, företrädare för patientorganisationer och yrkesföreningar, Svenskt vatten, Läkemedelsindustriföreningen, Föreningen för generiska läkemedel och Läkemedelshandlarna. Redovisningen ska innehålla en sammanfattning på engelska. Uppdraget ska redovisas till Regeringskansliet (Socialdepartementet) senast den 31 december 2014 och hänvisa till det diarienummer som detta beslut har Avgränsningar för uppdraget Avstämning om avgränsningar av uppdraget har skett vid två tillfällen med Socialdepartementet och Miljödepartementet. Fokus i uppdraget är att analysera spridning i naturen av aktiva läkemedelssubstanser som en följd av konsumtion eller produktion men generellt inte kassations- eller destruktions-åtgärder. I rapporten beaktas läkemedel och aktiva läkemedelssubstanser då dessa omfattas av läkemedelslagstiftningen. Andra substanser och lösningsmedel som används i produktion av läkemedel hanteras främst i kemikalielagstiftningen. Möjlighet till jämförande utvärdering av miljörisker av läkemedel vid andra tillfällen än vid godkännandetillfället analyseras inte. Generellt omfattas inte redan godkända läkemedel eller veterinärmedicinska läkemedel. För vissa insatser är detta dock berört, se avgränsningar under respektive insats. Läkemedelsverket eller samrådsinstanserna ska inte förorda något av handlingsalternativen. Komplettering med den engelska sammanfattningen av rapporten sker efter att rapporten har levererats till departementen, dvs. i januari TLV:s rapport ska redogöra för möjliga tendenser för hur läkemedels pris, nytta och kostnadseffektivitet kan påverkas utifrån de föreslagna insatserna. Syftet är inte att presentera exakta siffror och kostnader Samråd Läkemedelsverket (LV) har haft övergripande ansvaret för uppdraget. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) har ansvarat för uppdraget i delar som rör prissättning på och nytta av läkemedel, kostnadseffektivitet och samhällets kostnader för läkemedel. Uppdraget har genomförts i samarbete med Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen i de delar som rör vilka skador i miljön och på människors hälsa som läkemedel ger upphov till respektive kostnaderna. Dessutom har Kommerskollegium belyst eventuella effekter för gränshandel respektive import och eventuell interaktion med internationella åtaganden på handelsområdet. Regelbundna avstämningsmöten har genomförts. I enlighet med uppdraget har dessa myndigheter bidragit med efterfrågade analyser, se kapitel 3,0 och bilaga 2. Samråd har även skett med Socialstyrelsen. Möten med Läkemedelsindustriföreningen (LIF) och Läkemedelskommittéernas ordförandekollegium (LOK) har genomförts liksom samtal med Svenskt Vatten och Mistra Pharma. Samrådsmöte har genomförts till vilket ovanstående instanser samt ytterligare myndigheter (Livsmedelsverket, Havsmyndigheten, Konsumentverket, Folkhälsomyndigheten), yrkesorganisationer (Läkaresällskapet, Läkare för miljön och Apotekarsocieteten), Sveriges kommuner och landsting Sida 21 (97)

22 (SKL), samt alla patientorganisationer var inbjudna. Även Läkemedelshandlarna, Sveriges apoteksförening och Föreningen för generiska läkemedel (FGL) var inbjudna. Av de inbjudna deltog representanter för TLV, NV, LIF, LOK, Svenskt vatten, Mistra Pharma, Livsmedelsverket, Folkhälsomyndigheten, Läkare för miljön, Apotekarsocieteten, SKL, Läkemedelshandlarna, Sveriges apoteksförening, FGL och en utav patientorganisationerna (Willis- Ekbom Disease förbundet). En presentation av uppdraget har också gjorts på Landstingens och kommunernas miljödagar. Uppdraget har redogjorts för DG Sanco och DG Environment samt den svenska permanenta representationen i Bryssel. Dessutom har LV presenterat underlaget på en workshop i Bryssel anordnad av EFPIA och Helthcare Without Harm. Internt på LV har projektets fortskridande regelbundet stämts av med en referensgrupp i syfte att täcka diversiteten i uppdraget Pågående internationella aktiviteter Inom området läkemedel och miljö pågår en rad aktiviteter som berör denna rapports insatser. Nedan listas aktiviteter som bör bevakas eftersom deras utfall kan påverka möjligheten att utforma och genomföra insatserna. EUs ramdirektiv för vatten 6. Detta arbete inkluderar framtagandet av miljökvalitetsnormer för substanser som anses bidra till föroreningar av vatten. Tre läkemedelssubstanser har redan tagits med på en bevakningslista och ytterligare en substans har föreslagits tas med. Strategi för att motverka förorening av vatten med läkemedel. Enligt direktiv 2013/39/EU om prioriterade ämnen för vatten 7 ska kommissionen senast 2015 återkomma med en strategi ( strategic approach to the pollution of water by pharmaceuticals ) för att motverka förorening av vatten med läkemedel. En kunskapssammanställning har upprättats på begäran av GD Hälso- och konsumentfrågor (DG Sanco) inför starten av strategiarbetet (Bio Intelligence Service, 2013). I rapporten omnämns de insatsområden som är föremål för detta uppdrag. Utformningen av kommissionens strategi kommer att ha avgörande betydelse för möjligheten att genomföra de svenska insatserna. EcoRiskPrediction Hösten 2013 gick kommissionen och Innovative Medicine Initiative (IMI) ut med en gemensam utlysning av EcoRiskPrediction vars syfte är att utarbeta nya metoder för att bedöma miljöpåverkan av läkemedel 8. Dessa nya metoder kan påverka utformingen av miljöriskbedömningar i framtiden (jämför insats A). Konsortiet som vann utlysningen kommer med största sannolikheten att börja sitt projekt i januari Projektet kommer att pågå i fyra år. Förslag till EU-förordning för veterinärmedicinska läkemedel. Veterinärmedicinska läkemedel ingår inte i denna rapports uppdrag men kommissionens förslag till en ny EU-förordning 9 är viktigt eftersom det där bland annat föreslås en databas över veterinära läkemedel. Detta påverkar hur krav för insamling och tillgängliggörande av miljödata ska utformas och genomföras (jämför insats B). Inom ramen för det fortsatta arbetet med förordningen skulle även minimikrav vid produktion kunna lyftas (jämför insats D). 6 Europaparlamentets och rådets direktiv 2000/60/EG av den 23 oktober 2000 om upprättande av en ram för gemenskapens åtgärder på vattenpolitikens område, ändrat genom Europaparlamentets och rådets direktiv 2008/105/EG av den 16 december 2008 om miljökvalitetsnormer inom vattenpolitikens område och ändring och senare upphävande av rådets direktiv 82/176/EEG, 83/513/EEG, 84/156/EEG, 84/491/EEG och 86/280/EEG, samt om ändring av Europaparlamentets och rådets direktiv 2000/60/EG. 7 Europaparlamentets och rådets direktiv 2013/39/EU av den 12 augusti 2013 om ändring av direktiven 2000/60/EG och 2008/105/EG vad gäller prioriterade ämnen på vattenpolitikens område Text av betydelse för EES. 8 EcoRisk Prediction, IMI s 11th Call webinars, 9 COM(2014) 558 final, 2014/0257 (COD). Sida 22 (97)

23 2.4. Rapportens upplägg Rapporten inleds med en bakgrund som sammanfattar studier om skador i miljön och på människors hälsa som läkemedel ger upphov till samt en grov uppskattning av kostnaderna för detta. Kapitel 3 är skrivet av Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen. Efter en kort beskrivning av regelverket för läkemedel ur ett miljöperspektiv presenteras Läkemedelsverkets analys av insatserna A-D (kapitel 4-9). Förutom handlingsvägar anges i dessa avsnitt generella effekter, effekter på läkemedelsföretag och på utveckling och tillgång till läkemedel samt konsekvenser på hälsa och miljö som handlingsvägarna ger upphov till. Kommerskollegium belyser effekterna för gränshandel respektive import och interaktionen med internationella åtaganden på handelsområdet (kapitel 10). Slutligen har TLV har utifrån ovanstående analyser beskrivit insatsernas påverkan på läkemedelspris, patientnytta och kostnadseffektivitet (bilaga 2). Sida 23 (97)

24 3. Naturvårdsverkets och Kemikalieinspektionens bedömning av skador i miljön och på människors hälsa som läkemedel ger upphov till och kostnaderna för dessa I uppdraget ingår att Naturvårdsverket och Kemikalieinspektionen ska belysa effekterna av olika handlingsalternativ för hälsa och miljö. Som en del av detta ska det översiktligt belysas vilka skador i miljön som läkemedelssubstanser kan ge upphov till och dess möjliga negativa påverkan på människors hälsa. Storleken på samhällets kostnader för dessa skador, inklusive störningar på dricksvattenförsörjningen, ska också om möjligt uppskattas Utsläpp till miljön av läkemedelssubstanser Aktiva substanser i humanläkemedel når den yttre miljön via utsläpp från produktionsanläggningar, efter att vi konsumerat dem när de, intakta eller som metaboliter, utsöndras via urin och avföring och hamnar i våra avloppssystem samt om de hamnar i vårt avfall. Städer och samhällen är det kvantitativt största källorna för läkemedel i miljön. De når oftast den yttre miljön via reningsverken och enskilda avlopp. I reningsverken nedströms städerna och samhällena kan substanserna gå olika öden till mötes. Till någon del bryts de flesta ämnen ned eller omvandlas till olika produkter som ibland kan ge upphov till likadana effekter i miljön som ursprungssubstansen, eller andra effekter. En del passerar dock reningsverken intakt. Resterande ämnen hamnar i det renade utgående avloppsvattnet (ytvattnet), eller i slammet. En del av slammet sprids på åkermark. Bild 2: Flöden av humanläkemedel till miljön (från Larsson och Lööf, 2014) Not: Med vattendrag i figuren avses såväl ytvatten som grundvatten. Sida 24 (97)

25 Atenolol (21:21) Furosemid (18:18) Hydroklortiazid (20:20) Metformin (2:11) Metoprolol (23:23) Naproxen (43:46) Karbamazepin (15:15) Oxazepam (29:30) Tramadol (3:3) Ketoprofen (45:46) Ibuprofen (36:47) Fenazon (1:8) Diklofenak (45:47) Gemfibrozil (11:11) Ranitidin (14:20) Kodein (6:6) Cetirizin (6:6) Losartan (6:6) Bezafibrat (5:8) Citalopram (30:30) Paracetamol (7:18) Propranolol (10:14) Indometacin (1:8) Isosorbidmononitrat (6:6) Mirtazapin (3:3) Sertralin (13:28) Enalapril (7:18) Dextropropoxifen (10:23) Raloxifen (1:2) Amilorid (2:2) Paroxetin (10:18) Fluoxetin (14:29) Klozapin (6:17) Zopiklon (6:18) Estradiol (3:42) Clofibric acid (1:2) Etinylestradiol (2:41) Estriol (12:42) Terbutalin (10:19) Progesteron (15:30) Bendroflumetiazid (2:2) Felodipin (5:6) Desloratadin (2:2) Ketokonazol (3:5) Noretisteron (5:42) Salbutamol (8:18) Karvedilol (1:2) Ramipril (5:6) Amlodipin (5:5) Fluvastatin (1:2) Warfarin (7:7) Xylometazolin (4:5) Estron (4:4) Cyklofosfamid (5:22) Propofol (10:15) Diazepam (5:22) Zolpidem (4:17) Risperidon (1:17) Oximetazolin (2:5) Ifosfamid (3:21) Glibenklamid (3:3) Atorvastatin (6:6) Omeprazol (4:5) Ipratropium (1:2) Utgående avloppsvatten (ng/l) Paracetamol (17:18) Ibuprofen (44:47) Naproxen (46:46) Furosemid (18:18) Atenolol (21:21) Ketoprofen (46:46) Metformin (6:11) Metoprolol (23:23) Hydroklortiazid (20:20) Kodein (6:6) Tramadol (3:3) Oxazepam (30:30) Losartan (6:6) Fenazon (1:8) Gemfibrozil (11:11) Karbamazepin (15:15) Simvastatin (2:21) Diklofenak (45:47) Ranitidin (13:20) Budesonid (1:2) Hydrokortison (4:5) Cetirizin (6:6) Estriol (21:42) Bezafibrat (5:8) Isosorbidmononitrat (6:6) Enalapril (15:18) Citalopram (28:30) Indometacin (1:8) Propranolol (7:14) Raloxifen (1:2) Clofibric acid (1:2) Sertralin (12:28) Mirtazapin (3:3) Ketokonazol (4:5) Zopiklon (6:18) Amilorid (2:2) Atorvastatin (6:6) Klozapin (6:17) Paroxetin (6:18) Dextropropoxifen (10:23) Terbutalin (10:19) Fenofibrat (1:8) Noretisteron (21:42) Ifosfamid (1:21) Risperidon (3:17) Salbutamol (8:18) Amlodipin (5:5) Bendroflumetiazid (2:2) Felodipin (5:6) Karvedilol (1:2) Progesteron (17:30) Propofol (6:15) Estron (4:4) Zolpidem (6:17) Fluoxetin (11:29) Estradiol (22:42) Ramipril (5:6) Desloratadin (2:2) Fluvastatin (1:2) Mianserin (1:2) Omeprazol (1:5) Xylometazolin (4:5) Warfarin (6:7) Cyklofosfamid (5:22) Tamoxifen (1:2) Etinylestradiol (6:41) Fentanyl (1:17) Diazepam (4:22) Oximetazolin (2:5) Glibenklamid (3:3) Inkommande avloppsvatten (ng/l) Reningsverk Reningsverken är inte designade för att effektivt ta hand om vare sig läkemedelssubstanser eller många andra typer av kemiska ämnen. För att de ska kunna göra det krävs att det installeras ytterligare reningssteg. Inom MistraPharma 10 gjordes en bred sammanställning av alla tillgängliga läkemedelsdata i avloppsvatten från svenska rapporter och undersökningar mellan 2001 och 2009 (Falås et al, 2012). Figuren nedan visar mediankoncentrationer i inkommande och utgående avloppsvatten sorterade efter halter. Figurens x-axel anger hur många verk och hur många enskilda resultat som står bakom medianvärdet. Totalt 70 substanser har observerats i inkommande avloppsvatten med mediankoncentrationer från några få ng/l till 10-tals μg/l och att de allra flesta av dessa också återfinns i utgående vatten från några få ng/l till några μg/l Bild 3: Median in- och utloppskoncentrationer från Svenska avloppsreningsverk (Falås et al., 2012). I figuren är variationsbredden angiven som standardavvikelser. Första siffran inom parantes anger verk där den uppmätta koncentrationen överskrider lägsta kvantifieringsgränsen, medan den andra siffran anger det totala antalet verk som undersökts. Beräknade mediankoncentrationer är endast baserade på koncentrationen över de lägsta kvantifieringsgränserna. 10 MistraPharma är ett forskningsprojekt som avslutas 2015 som finansierats av Mistra. Man har arbetat med att identifiera humanläkemedel som kan vara problematiska i akvatiska ekosystem och hantera risken för antibiotikaresistensutveckling i miljön. MistraPharma kommer också föreslå strategier för riskhantering, med särskilt fokus på förbättrade testkrav och reningstekniker. Sida 25 (97)

26 Det finns flera undersökningar av vilka mängder av läkemedelssubstanser som släpps ut i miljön via reningsverk. Här ges ett exempel på en undersökning som också på ett representativt sätt beskriver hur stora mängder som kommer ut. I en screeningundersökning som genomfördes 2010 mättes totalt 101 läkemedelssubstanser. Totalt 121 prover från olika reningsverk ingick i undersökningen. Av de 101 substanserna som ingick i studien detekterades 92 i inkommande avloppsvatten i minst ett avloppsreningsverk, i halter mellan låga ng/l upp till 540 ng/l. I utgående avloppsvatten detekterades 85 av substanserna i minst ett avloppsreningsverk i halter mellan låga ng/l upp till 4 µg/l 11. Mediankoncentrationen var 35 ng/l. I slam detekterades 73 av de studerade ämnena. Halterna varierade från några ng/kg upp till mg/kgnivåer, med en medianhalt av 20 µg/kg. Hur stor del av läkemedelssubstanserna som avskiljs i reningsverken varierar stort beroende på vilket ämne det är från 0 till 100 % försvinner beroende på ämne (Fick et al, 2011). I denna studie påvisades läkemedelssubstanser i en summahalt av 58 µg/l i utgående vatten från Henriksdals reningsverk i Stockholm, 74 µg/l i utgående vatten från reningsverk i Umeå samt 58 µg/l i utgående vatten från reningsverk i Skövde. Motsvarande summahalter för slam var 5800 µg/kg i Stockholm, 5500 µg/kg i Umeå samt 4600 µg/kg i Skövde. Summorna avser summan av halter av ämnen över detektionsgränsen. Följande räkneexempel kan ge uppfattning om storleksordningen på de mängder läkemedelssubstanser som släpps ut i miljön från städer och samhällen via våra reningsverk. Om man grovt räknar med att det släpps ut 1,2 miljarder m 3 vatten från reningsverk i Sverige skulle en medelhalt av 58 µg/l i allt utgående vatten innebära ett utsläpp av 70 ton läkemedelssubstanser/år via svenska reningsverk från utgående vatten. Om man sedan grovt räknar med att det produceras ton slam/år skulle t.ex. en summahalt av läkemedelssubstanser på 5800 µg/kg innebära att det årligen släpps ut 1200 kg läkemedelssubstanser totalt via allt slam som produceras 12. Cirka 25% av detta läggs på våra åkrar. (Statistiska meddelanden, 2012). Storleksordningen är också i linje med data från europeiska studier, t.ex. den EU-koordinerade FATEstudien över mätningar av kemikalier i utgående vatten från reningsverk (JRC, 2012). Ett större antal prover analyserades för bland annat förekomst av läkemedelssubstanser. I många fall är dessutom halterna högre än vad som hittas i Sverige. Läkemedelssubstanser förekom i de flesta proverna. De högsta medianhalterna som hittades var t.ex. karbamazepin (752 ng/l), tramadol (218 ng/l), venlafaxin (97 ng/l), irbesartan (85 ng/l), ciprofloxacin (82 ng/l), oxazepam (64 ng/l), fexofenadin (59 ng/l), klindamycin (46 ng/l), koffein (35 ng/l), citaprolam (21 ng/l), och kodein (21 ng/l) Enskilda avlopp En del projekt har genomförts för att följa om och i vilka mängder läkemedelssubstanser släpps ut från enskilda avlopp. I Sverige finns cirka fastigheter med enskilda avlopp, varav cirka 75 % utgörs av markbaserade anläggningar där det renade avloppsvattnet direkt eller via grundvattnet når ytvattenrecipienter. Vad som släpps ut från respektive avlopp blir mycket beroende av vilka personer som utnyttjar fastigheten. 11 Högre halter av en aktiv läkemedelssubstans kan ibland uppmätas i reningsverkens utgående vatten än i dess inkommande vatten. En förklaring kan vara att metaboliter, omvandlingsprodukter av läkemedel som bildas och utsöndras från människokroppen, återförs till läkemedlens grundform i reningsverkens processer. 12 De ton slam per år avser TS (torrsubstans). Analyserna i screeningstudien är uttryckta i µg/kg och där avses avvattnat slam. Avvattnat slam kan beroende på teknik som används variera från 3-4% TS till kanske omkring 30% TS ( vid de höga TS-halterna verkar det benämnas torrslam). Det här har inte tagits hänsyn till i beräkningen vilket gör att mängderna läkemedelssubstanser i slam troligen är betydligt högre. Det beror på hur avvattnat slammet var. Sida 26 (97)

27 I en annan studie uppskattades att cirka 10 gånger större mängder karbamazepin (mot epilepsi) och diklofenak (inflammationshämmande) sprids från enskilda avlopp i hela Sverige än från Henriksdals reningsverk. Henriksdals reningsverk är Stockholms största med avloppsvatten från ca människor. Paracetamol (finns i värktabletter) är den substans som står för störst utsläpp från enskilda avlopp enligt beräkningarna, cirka 12 ton Näst paracetamol kommer karbamazepin och naproxen (inflammationshämmande) med utsläpp på 633 kilo respektive 377 kilo (Ejhed et al, 2012). Dessa substanser hamnar också bland de högsta i rangordningen i den breda sammanställningen av alla tillgängliga data över läkemedelssubstanser i avloppsvatten som redovisas i avsnitt ovan (Falås et al, 2012) Forskningssatsningar som har dragits igång för att bland annat se hur utsläppen från enskilda avlopp kan minskas är OPTITREAT 13 och RED-MIC Utsläpp från produktionsanläggningar Det finns inget lagkrav på läkemedelsbranschen avseende mätningar av utsläpp av läkemedelssubstanser från produktionsanläggningar. Det gör att det inte finns någon samlad statistik kring utsläpp, utan att det bara går att ge exempel på vad som kan släppas ut till miljön och mätningarna har då skett på företagens egna initiativ. Utsläpp från en svensk produktionsanläggning Arbete har pågått med så kallade ERC, Environmental Reference Concentrations. Det vill säga framtagande av gränsvärden för utsläpp av läkemedelssubstanser i vatten utanför svenska tillverkningsenheter för att få kontroll på utsläpp av läkemedelssubstanser. Gränsvärdena hos de utvärderade läkemedelssubstanserna är då satta så att det anses osannolikt att koncentrationen i vatten skulle ha en negativ påverkan på miljön eller människa (se t.ex. Murray-Smith et al, 2012). Det finns en regelbunden kontroll över att gränsvärdena följs. Utsläpp från utländska produktionsanläggningar En stor del av Europas läkemedel tillverkas i tredje land ofta i låglöneländer, med syfte att få fram billigare mediciner. Studier har dock visat att reningen från fabrikerna kan vara mycket dålig och att enormt höga halter av läkemedelsrester släpps ut i naturen med svåra konsekvenser i form av effekter i miljön och eventuellt också på människors hälsa (Larsson och Lööf, 2014). I vissa fall har högre halter av ämnet påvisats i vattnet än de halter som finns i blodet hos en patient som behandlats med läkemedlet. Utsläpp av antibiotika har också gett upphov till ökad förekomst av resistensfaktorer i bakteriesamhällen nedströms produktionsanläggningar i flera länder. En sammanställning med exempel på rapporter om utsläpp av aktiva läkemedelssubstanser från produktionsanläggningar finns till exempel i Larsson (2012) Veterinärmedicinska preparat Det finns många läkemedel som används såväl på djur som av människor. Samma läkemedelssubstans som hamnar i miljön genom sin användning som humanläkemedel kan således i många fall nå miljön även via användning som veterinärläkemedel. En typ av anläggning där veterinärläkemedel används är i odlingar av olika typer av vattenlevande organismer (fisk, musslor, kräftor etc.). Läkemedlen når här miljön direkt via vattnet. I Europa är 14 preparat tillåtna att använda i den här typen av verksamheter. Det inkluderar 7 olika 13 Optitreat ( 14 RED-MIC ( Sida 27 (97)

28 antibiotika/antimikrobiella medel, 6 biocider/ antiparasitära medel och ett anestetika (Executive Agency for Health and Consumers, 2013). Ofta är dock spridningsvägarna för veterinärläkemedelssubstanser mer komplexa, och en del av dem sprids framför allt till mark, t.ex. kan de hamna på jordbruksmarken (Larsson och Lööf, 2014). Det finns även studier gjorda av i vilken omfattning som den veterinärmedicinska användningen av antibiotika och antiparasitära medel i jordbruksområden orsakar en spridning till miljön, samt om denna spridning kan orsaka toxiska effekter i miljön (Sternbeck et al, 2007). Undersökningen var inriktad på gårdar med stora besättningar av slaktsvin och mjölkkor, och omfattar mätningar i flytgödsel, gödslad jord, grundvatten, ytvatten och ytsediment. Proverna togs på gårdar, i deras omedelbara närhet samt i vattendrag nedströms gårdarna. Totalt analyserades 63 prov på 50 olika substanser. Inget prov innehöll något ämne i tillräckligt höga halter för att kunna påvisas Utsläpp till miljön via avfall Läkemedelsrester i form av överblivna läkemedel kan också belasta miljön om de slängs i avlopp eller hamnar i en osäker sophantering. Därför bör läkemedel som blivit över tas om hand av apotek eller på annat miljösäkert sätt i enlighet med bipacksedeln. Den totala mängden läkemedel som kasserades 2011 i Sverige beräknades då uppgå till cirka 1500 ton (inklusive förpackningsmaterial). Av detta beräknades cirka 250 ton vara sådant som allmänheten lagt i hushållsavfallet eller gjort sig av med på annat sätt (Läkemedelsverket, 2012). Det krävs en samordning så att det blir enklare för allmänheten att lämna från sig sitt läkemedelsavfall - överblivna läkemedel, vilket inkluderar skärande och stickande avfall i form av t.ex. sprutor och kanyler på ett enkelt och säkert sätt. Avfallsreglerna om läkemedel är otillräckliga när det gäller att minimera miljöpåverkan (Naturvårdsverket, 2013) Uppmätta halter i yttre miljön Ytvatten Ju längre från utsläppspunkten desto lägre är de halter av läkemedelssubstanser som uppmäts. Stockholm Vatten undersökte i en studie halterna av läkemedelssubstanser i Östersjön som är recipient för både Henriksdals och Bromma reningsverk, se figur nedan (Hörsing et al, 2014). Centralbron är en provtagningspunkt som ligger uppströms utsläppen från reningsverken. Här kan bräddningar och enskilda avlopp i Mälaren vara orsak till att läkemedelssubstanser ändå detekterades. Prover togs sedan längs en gradient som följer den väg avloppsströmmen tar från utsläppspunkterna i centrala staden norrut genom Stockholms skärgård. I det första provet (Blockhusudden) efter utsläppen kunde drygt 30 av de ca 75 analyserade ämnena som detekterades i utgående avloppsvatten påträffas. Halterna minskade sedan successivt, troligen till följd av utspädning. NV Eknö utgör en referenspunkt och borde inte vara påverkad av avloppsvattenströmmen. Sida 28 (97)

29 Bild 4: Medelvärden (ng/l) av läkemedelssubstanser längs en gradient ut i Stockholms skärgård (Hörsing et al, 2014). I en annan studie som genomförts som ett samarbete mellan Umeå Universitet, Stockholms Universitet och Tekniska Högskolan mättes halter av läkemedelssubstanser dels nära kusten, nära utsläpp från reningsverk samt ute på öppet hav i Östersjön. Provtagningarna genomfördes av besättningen på briggen Tre Kronor, som ingår i initiativet Hållbara hav, vid flera platser i Östersjön under sommaren Totalhalten av läkemedelssubstanser som detekterades var 169,2 ng/l vid Kastellholmen i Stockholm samt 2 ng/l ute i Östersjön (öppet hav) (Fick, 2013). Av de 94 läkemedelssubstanser som analyserades så påvisades 23. Tre aktiva substanser dominerade utanför Kastellholmen, karbamazepin mot epilepsi, orfenadrin som är muskelavslappnande samt hjärtmedicinen flekanid. Av de 101 läkemedelssubstanser som undersökts i den tidigare diskuterade screeningstudien, (Fick et al, 2011) uppmättes 66 i ytvatten (låga ng/l upp till 1,8 µg/l) med ett medianvärde på 20 ng/l och medelvärde på 180 ng/l. Högst halter hittades nära reningsverken. De uppmätta halterna utvärderades genom att jämföra dem med kritiska miljökoncentrationer bestämda utifrån den vattenkoncentration som genom bioackumulering i fisk bör ge samma koncentration i fiskens blod som den koncentration som man vet ger farmakologiska effekter i människa. Denna utvärdering visade att fem av läkemedelssubstanserna uppmättes i halter som baserat på detta sannolikt orsakar en (farmakologisk) respons i fisk som exponeras för detta vatten Dricksvatten Det har genomförts två större studier av läkemedelsrester i dricksvatten i Sverige, 2007 och 2005 (Wahlberg et al, 2007; Svenskt vatten, 2014). Undersökningen 2007 visade att tre substanser, av totalt 71 analyserade, kunde påvisas i dricksvatten i Stockholmsområdet. Halterna är mycket låga, någon eller några ng/l, och kan inte anses utgöra något hälsoproblem. I undersökningen 2005 på Stockholms vattenförsörjning analyserades 38 olika läkemedelssubstanser. Fyra substanser påvisades i mätbara halter i såväl råvatten från Mälaren som i utgående dricksvatten. Halterna är dock så låga, några ng/l, att inte heller dessa utgör någon hälsorisk. I normalfallet skulle man behöva dricka många kubikmeter kranvatten/dag för att få i sig vad som närmar sig en terapeutisk dos för något läkemedel. Det har dock argumenterats för att vi inte känner till vad en långtidsexponering för mycket låga koncentrationer kan leda till. Med mycket få undantag ansamlas inte läkemedelssubstanser i kroppen över tid, till skillnad från en del klassiska miljögifter, Sida 29 (97)

30 t ex PCB och DDT. Sammantaget finns det i dag inget som pekar på några betydande direkta risker för humanhälsan med de koncentrationer av läkemedelssubstanser vi finner i svenskt dricksvatten, även om vi i strikt mening inte kan utesluta möjligheten (Larsson och Lööf, 2014). Bild 5: Förekomst av läkemedel i Mälaren och Stockholms dricksvatten 2011 (ng/l) (SOU 2013:23). I Stockholm tas prover från in- respektive utgående vatten i dricksvattensreningsverken i april varje år, se figur ovan. Detta görs för att få en uppfattning om hur mycket läkemedelssubstanser som finns i råvattnet som kommer in till reningsverken och hur mycket som finns i dricksvattnet. Stockholm tar råvatten från Mälaren men avloppsvattnet släpps ut i Saltsjön. Därför är det inte Stockholms läkemedelsrester som finns i detta dricksvatten utan de resterna kommer från andra städer vid Mälaren (Stockholms läns landsting, 2014). Av de 101 läkemedelssubstanser som undersökts i den ovan refererade screeningstudien (Fick et al, 2011) detekterades totalt 26 substanser (låga ng/l) i sex dricksvattenprover från Umeå och Stockholm. Det var en signifikant skillnad mellan dricksvattnet i de bägge städerna, bara två läkemedelssubstanser kunde detekteras i de tre proverna på dricksvattnet från Umeå, karbamazepin och trimetoprim (ett antibiotikum), medan 26 substanser detekterades i de tre proverna från Stockholm. I en genomgång av studier av vilka läkemedelsrester man hittar i dricksvatten i Europa beskrevs fynd av 17 olika läkemedelssubstanser och 5 biprodukter i halter mellan 1,4 och ng/l. De flesta fynden som rapporterats var från Tyskland, Frankrike och Finland. Vid en kampanj i Frankrike där man mätte 45 olika substanser i yt- och grundvatten påvisades karbamazepin (ett antiepileptiskt medel) och oxazapam (lugnande medel) (Executive Agency for Health and Consumers, 2013). WHO konstaterar i sin senaste vägledning om dricksvattenskvalitet (Guidelines for drinking-water quality) att de inte ser någon akut-toxisk fara för människors hälsa kopplad till exponering av läkemedelsrester via dricksvattnet (WHO, 2011; WHO, 2012). På lång sikt kan det däremot finnas anledning att beakta de låga halter av läkemedelsrester som finns i miljön idag och idag okända kombinationseffekter av olika typer av läkemedelsrester. Sida 30 (97)

31 Halter i fisk Fiskar, och andra vattenlevande djur, andas med hjälp av gälar där stora mängder vatten passerar. De kan därför exponeras för läkemedelsrester i vatten i högre grad än luftandande djur som bara dricker vatten. Fisk kan i vissa fall biokoncentrera läkemedelssubstanser till halter som är avsevärt högre än i det omgivande vattnet. De studier som hittills genomförts på halter av läkemedelssubstanser i fiskkött visar dock inte på någon risk för betydande humanexponering efter fiskförtäring (Larsson och Lööf, 2014). I samband med olika forskningsstudier har också studerats i vilken omfattning läkemedelssubstanser ackumuleras i fisk (t.ex. Fick et al, 2010). Öring exponerades för utgående avloppsvatten under 14 dagar och halter av 25 olika läkemedelssubstanser analyseras i fiskarna efter det. 16 ämnen hittades. Levonorgestrel (syntetiskt hormon) påvisades i fiskplasma i halter om 8 12 ng/l, vilket är högre än den halt som har effekter hos människa. Av de 101 läkemedelssubstanser som undersökts i den tidigare refererade screeningstudien (Fick et al., 2011) detekterades totalt 23 substanser i de biotaprover som ingick i studien. Koncentrationerna var låga (låga µg/kg halter) och de högsta detekterade halterna fanns i fisk fångad i närheten av avloppsreningsverket Kungsängsverkets utsläppspunkt i Fyrisån i Uppsala. Uppmätta halter överensstämmer med tidigare publicerade data av läkemedelsrester i biota (levande organismer) Halter i sediment Många kemiska ämnen som kommer ut i miljön hamnar förr eller senare i sedimenten i sjöar, hav och vattendrag. Mätningar av läkemedelssubstanser i sediment har ingått i ett antal olika undersökningar som genomförts av halter av dessa i miljön (t.ex. Andersson et al, 2006). Vissa läkemedelsrester hittades, men halterna av de flesta var under detektionsnivån Effekter i miljön (ej resistensutveckling) Även om man (ännu så länge) inte funnit halter av läkemedelssubstanser i fisk som gör att man kan befara effekter på människors hälsa när fisken äts, så finns ett större antal undersökningar som beskriver effekter på organismer i miljön. Observera också att det finns ett stigande antal rapporter på att endokrinstörande kemikalier generellt påverkar hormonstyrda system och reproduktion hos människa och hos djur. Vi får mer och mer information om att sjukdomar kan relateras till hormoneffekter. Omkring 800 kemikalier har identifierats som är kapabla att påverka hornomsystemen hos människor och djur. Endast ett litet fåtal av dessa har undersökts i någon större omfattning (UNEP, 2012). En grupp av ämnen som hör hit är läkemedelssubstanser. Här börjar det nu komma rapporter om olika effekter som observerats efter att djur exponerats för läkemedelssubstanser i koncentrationer som hittas i miljön. Det är dock fortfarande ett litet fåtal substanser som studerats. Läkemedel påverkar olika processer i vår kropp, vanligen genom att de aktiva substanserna mer eller mindre specifikt binder till olika proteiner, t ex receptorer eller enzymer. Många av dessa proteiner återfinns även hos andra arter, särskilt andra ryggradsdjur som är relativt närbesläktade med oss, t ex fisk. Vid tillräckligt hög exponering för läkemedelssubstanser finns därför en risk att även dessa arter påverkas. Förutom effekter av enstaka substanser finns risk för cocktail-effekter, det vill säga att ämnen som exponerar en organism tillsammans kan samverka och ge effekter. Sida 31 (97)

32 En sammanställning med exempel på rapporter om miljöeffekter kopplade till exponering för avloppsvatten från läkemedelsproduktion finns exempelvis i Larsson (2012) Effekter på fisk Etinylöstradiol, vanligt i preventivmedel, är den läkemedelssubstans vars potentiella effekter på miljön är bäst studerade. Etinylöstradiol är mycket potent för vattenlevande ryggradsdjur (fiskar och grodor) i nivåer kring 1 ng/l och har, enligt flera studier, effekter på könsdifferentiering (utveckling av testiklar och äggstockar) samt fertilitet. I renat avloppsvatten i Sverige hittas ofta omkring 1 ng/l etinylöstradiol. På de platser där den initiala utspädningen är stor nedströms ett reningsverk förefaller det som om nivåerna av etinylöstradiol i ytvatten oftast hamnar en bra bit under 1 ng/l, det vill säga nivåer som för etinylöstradiol ensamt sannolikt inte har några betydande effekter. Samtidigt finns det flera olika ämnen i avloppsvatten som binder till samma receptorer som etinylöstradiol, och som därför samverkar. Det handlar t ex om naturliga östrogener (östradiol och östron) som endast har en knapp tiondel av etinylöstradiols hormoneffekt, men som samtidigt brukar finnas i högre halter i avloppsvatten. Vissa östrogener, som används vid klimakteriebesvär, har också uppmätts i avloppsvatten i nivåer som kan ha effekter. Därutöver finns det en rad svagt östrogena industrikemikalier, t ex nonylfenol och bisfenol A, som kan bidra till den totala östrogena effekten. I Storbritannien, där man gjort flest undersökningar, har man funnit att nedströms många reningsverk är förekomsten av fiskar med såväl testikel- som äggstocksvävnad i samma individer vanlig, och dessa fiskars fertilitet är nedsatt (Parrot och Blunt, 2005; Tyler et al, 2009: Larsson och Lööf, 2014) I en omfattande, 7 år lång, studie i Kanada tillsattes etinylöstradiol till en experimentsjö för att undersöka bland annat vilka populationseffekter en låg kronisk exponering kan ge upphov till. Koncentrationen av etinylestradiol i sjön var 5-6 ng/l, vilket orsakade feminiserade vitellogeninproducerande 15 hannar av fiskarten fathead minnow (Pimephales promelas). Honor uppvisade förlängd vitellogeninproduktion efter lektiden. Störningar i könsorganens utveckling förekom hos båda könen. Liksom vid de brittiska reningsverken, se ovan, hade samma individer både testikel- och äggstocksvävnad. Slutligen kollapsade populationen och arten utrotades nästan helt från sjön (Kidd et al, 2007). Levonorgestrel, också vanligt i preventivmedel, utgör också en miljörisk. Fortplantningen har påverkats hos fisk i laboratorietester i så låg halt som 0,8 ng/l (Zeilinger et al, 2009). Det är koncentrationer som hittats i kommunalt avloppsvatten och ytvatten. Fiskar som i experiment exponerats för renat, svenskt kommunalt avloppsvatten ansamlade levonorgestrel i sitt blod i koncentrationer som i vissa fall översteg de blodnivåer som kvinnor får efter att de tagit antikonceptionsmedel (Fick et.al, 2010). Levonorgostrel påverkade också den normala reproduktionscykeln hos spigg i halter om någon eller några ng/l, vilket kan tänkas finnas i vattnen som är påverkade av utsläpp från reningsverk (Svensson et al, 2014). Abborrar som i laboratorieförsök fick det ångestdämpande medlet oxazepam i halter om någon µg/l åt snabbare, tog fler risker, och blev mindre sociala än de som inte exponerades. Det här är beteenden som på olika sätt skulle kunna leda till att sammansättningen av arter i vattnet förändras, och att den ekologiska balansen rubbas. Relativt höga nivåer av oxazepam har hittats i vilda abborrar, vilket gör att detta troligen är något som sker i miljön (Brodin et al, 2013). 15 Vitellogenin är ett ägguleprotein som normalt bara produceras hos könsmogen fisk av honkön Sida 32 (97)

33 Diklofenak, anti-inflammatoriskt medel, passerar ofta reningsverken utan att brytas ner i större omfattning och koncentrationerna i svenskt renat avloppsvatten ligger ofta omkring 1 µg /l. Det finns rapporter om att denna koncentration, i akvarieförsök, leder till histologiska förändringar i flera organ hos fisk (Triebskorn et al, 2004). Inom EU har diklofenaks miljöfarliga egenskaper speciellt uppmärksammats och har genom EU-direktivet 2013/39/EU satts upp på Vattendirektivets bevakningslista. 16 Det finns många olika antiinflammatoriska medel och det finns en risk att de verkar tillsammans ute i miljön. Andra preparat är mer vattenlösliga än diklofenak och ansamlas därför i lägre utsträckning i fisk (Brown et al, 2007). En studie som publicerats under 2014 antyder också att närvaro av psykofarmaka i vattnet gör att abborrars liv förlängs (Klaminder et al, 2014). Den här effekten av ett förändrat beteende behöver inte bara vara positivt. Det kan på sikt påverka hela ekosystemet och få effekter vi inte kan förutse idag Effekter på andra vattenlevande organismer Antihistaminer är en grupp av läkemedelssubstanser som används för att minska allergiska besvär. De har hittats i miljön i halter från 1-10 ng/l i ytvatten (Stackelberg et al, 2007; Kosonen och Kronberg, 2009). Vattenlevande insekter använder histamin som neurotransmittor. Det gör att effekter av de antihistaminpreparat som finns i avloppsvatten kan vara tänkbara. Efter exponering för två vanliga preparat (Hydroxyzin och Fexofenadin, 360 ±42 respektive 2200 ±43 ng/l) påverkades insekternas beteende och de ackumulerade läkemedelssubstanserna i kroppen (Jonsson et al, 2014). Levonorgestrel, ett syntetiskt hormon, påverkar även groddjur. Det hittas i avloppsvatten i halter på upp till 30 ng/l. När groddjur exponerades för levonorgestrel -innehållande avloppsvatten i 7 eller 28 dagar påverkades bildningen av ägg. 28 dagars exponering orsakande en tydlig minskning av antalet äggceller (Säfholm et al, 2012). Blåmusslor exponerades för diklofenak, ibuprofen and propranolol för att undersöka hur de påverkas av läkemedelssubstanser i vattnet. Musslornas normala fysiologi påverkades av substanserna i halter som var omkring gånger högre än vad som normalt hittas i utgående vatten från reningsverk. I studien drogs slutsatsen att påverkan lokalt, där halterna kan vara höga, inte kan uteslutas (Ericson et al, 2010). När alger exponerades för fungiciden klotrimazol i halter om några hundra pmol/liter uppmättes effekter. Det rör sig om halter som kan tänkas förekomma i miljön (Porsbring et al, 2009; OSPAR, 2013). Ett antal olika antibiotiska preparat har också visat sig vara toxiska mot bakterier och alger i miljön (Halling-Sørensen et al, 2002; Halling-Sørensen, 2000) Effekter på landlevande djur Gampopulationer på den indiska subkontinenten är nära att helt utrotas som en följd av exponering för det antiinflammatoriska läkemedlet diklofenak. Det är ett uppmärksammat exempel på en omfattande, förödande och samtidigt svårförutsägbar effekt i miljön som spridningen av en läkemedelssubstans kan ge upphov till, i det här fallet som veterinärmedicinskt preparat. Gamarna får i sig små mängder av diklofenak genom att äta kadaver av kreatur som tidigare behandlats med diklofenak. Vissa gamarter har särskilt svårt att bryta ner diklofenak, vilket leder till att deras njurfunktion slås ut med 16 Europaparlamentets och rådets direktiv 2013/39/EU av den 12 augusti 2013 om ändring av direktiven 2000/60/EG och 2008/105/EG vad gäller prioriterade ämnen på vattenpolitikens område Text av betydelse för EES. Sida 33 (97)

34 döden som följd. I dag är diklofenak förbjudet som veterinärmedicinskt preparat i denna region, men används fortfarande illegalt (Oaks et. al, 2004) Effekter på människa De uppmätta nivåerna av läkemedelssubstanser i Sverige är låga, både i absoluta tal och i jämförelse med halter som uppmätts i Centraleuropa. Som exempel kan man beräkna utifrån uppmätta halter av karbamazepin i dricksvatten att man behöver dricka 19 miljoner liter vatten för att komma upp i en normal dos (100 mg). Det bör dock påpekas att det saknas kunskap om de långsiktiga effekterna på människan av exponering av låga halter under lång tid, speciellt under uppväxten (SOU 2013:23). Det går alltså inte att utesluta effekter av lång tids exponering för olika läkemedelssubstanser i mycket låga halter. Vi vet inte hur och om fosterutvecklingen påverkas. Vi vet inte heller hur barn som växer påverkas. Det finns dock i nuläget inget som pekar på några betydande direkta risker för humanhälsan med de koncentrationer av läkemedelssubstanser vi finner i svenskt dricksvatten. De studier som hittills genomförts på halter av läkemedelssubstanser i fiskkött visar inte heller på någon risk för betydande humanexponering efter fiskförtäring, dock är det vetenskapliga underlaget fortfarande begränsat, se t.ex. (Ramirez et.al. 2009). Samma sak gäller för eventuell exponering via andra vattenlevande djur, eller för den delen för exponering för läkemedelssubstanser när vi äter t.ex. kött. Vi har ett dåligt underlag för att bedöma eventuella risker. En annan möjlig exponeringsväg skulle kunna vara via jord. Det händer t.ex. att barn stoppar jord i munnen. Högsta halterna av läkemedelssubstanser hittas på områden där slam sprids ut som fyllnadsmaterial eller ingår i, som en del av, den jord som sprids ut i t.ex. parker eller trädgårdar, vilket inte alls är ovanligt. Beräkningar som gjort visar dock på att man ska få i sig stora mängder jord om det ska utgöra någon risk från 200 g till 1 kg behövs för att i sig en daglig dos av en medicinsk produkt (Executive Agency for Health and Consumers, 2013) Kombinationseffekter i miljön Människor och miljön exponeras kontinuerligt för blandningar av olika kemiska ämnen och i miljön kan en mångfald läkemedelsrester förekomma i relativt låga halter. Det finns idag gott om forskningsunderlag som visar att den kombinerade effekten av en kemikalieblandning, den så kallade kombinationseffekten (cocktail-effekten) ofta har en högre toxisk effekt än de ingående substanserna var för sig, även om man ser till det mest giftiga ämnet. Det finns också studier som visat att även om enskilda komponenter i en blandning förekommer i koncentrationer som inte förväntas ge skadliga effekter var för sig, så kan blandningen ge skadliga effekter (Backhaus et al, 2010; Kortenkamp et al, 2009; Executive Agency for Health and Consumers, 2013). När det gäller läkemedelssubstanser med samma verkningsmekanism är risken för kombinationseffekter uppenbar. Det gäller exempelvis, som tidigare nämnts, för östrogena substanser som binder till samma receptor. Eftersom det är praktiskt omöjligt att i laboratoriemiljö testa alla olika kombinationer som kan förutses, och förekomma i miljön, har forskare istället utvecklat olika beräkningsmodeller för toxiciteten av kombinationer av kemikalier (SWECO, 2008). Dagens kunskap visar samstämmigt att toxiciteten för blandningar av aktiva substanser i läkemedel som har likartad verkan hos en målorganism kan uppskattas med koncentrationsaddition (eng. concentration addition, CA) (Kortenkamp et al, 2009). D.v.s. blandningens ingående ämnen bidrar med sin giftighet i proportion till sin koncentration. Därutöver finns ett flertal studier som pekar på att koncentrationsaddition kan vara användbart även för ämnen med olika verkningssätt, exempelvis (Backhaus et al, 2011; Fent et al, 2006; Cedergreen et al, 2009). Sammantaget har det visat sig att även för ämnen med olika verkningssätt så ger koncentrationsaddition generellt en god uppskattning av blandningars Sida 34 (97)

35 toxicitet och i de fall toxiciteten överskattas är överskattningen relativt låg. Koncentrationsaddition har framhållits som lämpligt förstahandsval och ett bra verktyg för faro- och riskbedömning av blandningar med läkemedelssubstanser (Kortenkamp et al, 2009; Backhaus, 2012). I sammanhanget måste det också tas hänsyn till att utsläppen i miljön som resultat av användningen av ett läkemedel blir en blandning av den aktiva substansen, metaboliter från användningen och nedbrytningsprodukter. Vidare ingår en mängd andra kemiska ämnen från olika mänskliga verksamheter i de blandningar som finns i miljön. Hur man ska ta sig an problemen med kombinationseffekter är en högaktuell och mycket allvarlig frågeställning som uppmärksammas inom kemikalieområdet, bl.a. när det gäller tänkbar regelutveckling, både inom EU och internationellt 17, Resistensutveckling Resistens betyder motståndskraft och förmodligen finns det enormt många olika resistensegenskaper bland jordens alla bakterier. Resistensegenskaper kan ge viktiga fördelar i konkurrensen mellan olika mikroorganismer. Resistens uppstår ofta genom mutationer av bakteriens DNA eller genom utbyte av genetiskt material mellan en resistent och en icke-resistent bakterie. Mutationer kan uppstå av slump men det har visat sig att ju mer man använder ett visst antibiotikum desto större risk är det att bakteriestammar utvecklar resistens mot detta antibiotikum. Många antibiotikasorter innehåller idag ämnen som inte bryts ner av kroppen utan kan spridas i miljön. Där förblir de aktiva och bakterier kan utveckla resistens. Att dessa gener sedan finns kvar beror på att de resistenta bakterierna har en fördel när det gäller överlevnad än icke resistenta. Att bakterier utvecklar resistens mot antibiotika är ett av vår tids största folkhälsoproblem. Bristen på effektiva antibiotika försvårar och försenar behandlingen av vanligt förekommande infektioner. Ökad dödlighet, förlängda vårdtider och ökade välfärdskostnader medför stor belastning på sjukvården (WHO, 2014). Bakteriell resistensutveckling är inget nytt fenomen. Resistenta bakterier förekommer naturligt eftersom andra mikroorganismer alltid producerat antibakteriella ämnen. Resistensgenerna hos bakterier i miljön tros därför kunna utgöra en reservoar för överföring till sjukdomsalstrande bakterier. Vatten är det viktigaste mediet i den yttre miljön där antibiotikaresistens kan uppstå och spridas. Sannolikheten för att resistens överförs mellan bakterier och sprids ökar då olika bakterier möts och kontinuerligt utsätts för antibiotika. När det gäller utsläpp av antibiotika finns dels en direkt effekt på lokala mikrobiella samhällen, dels en indirekt risk för människor. Risken är att utsläppen driver på utveckling och spridning av resistenta bakterier. Detta är ett uppmärksammat problem både i Sverige och internationellt eftersom de flesta av dagens reningsverk inte är anpassade för att ta hand om antibiotikarester (eller läkemedel över huvud taget). Resistenta bakterier tenderar att sprida sig över jorden var resistensen utvecklas spelar därför mindre roll på sikt. Även ansamlingar av antibakteriella ämnen i vattenmiljöer gynnar sannolikt utvecklingen av resistenta bakterier. Forskning pågår för att ta reda på mer information i vad mån utsläpp av antibakteriella ämnen och metaller ger en ökad spridning av antibiotikaresistens i miljön. Om ett bakteriesamhälle exponeras för ett antibakteriellt ämne så kommer bakterier som är resistenta mot just detta ämne att överleva. Om den plasmid, en bakteriell DNA-molekyl med genetisk information, även för med sig 17 Combination effects of chemicals European Commission, Sida 35 (97)

36 gener som är resistenta mot antibiotika kan spridning av antibiotikaresistens gynnas i olika miljöer där halterna av biocider är högre, t.ex. i och utanför reningsverk. Att den snabba resistensutvecklingen globalt är ett resultat av den omfattande användningen och ibland felaktiga användningen av antibiotika står klart. De senaste åren har antibiotikarester i miljön uppmärksammats alltmer som en möjlig riskfaktor för resistensutveckling vid sidan av användningen hos djur och människor Övergripande slutsatser kring skador i miljön och på människors hälsa Det släpps ut mycket stora mängder läkemedelssubstanser till miljön. Halterna i vattnen i Sverige är ändå så låga att de knappast påverkar människor direkt om man bedömer effekter av en substans i taget. Vid produktionsanläggningar i andra länder däremot kan halterna i vatten i vissa fall vara så höga att det finns terapeutiska doser av läkemedelssubstanser i vattnen vid dessa platser. En innebörd av det övergripande generationsmålet i det svenska miljömålssystemet är också att konsumtionsmönstren, t.ex. av läkemedel, ska förorsaka så små hälso- och miljöproblem i andra länder som möjligt. Det finns många osäkerheter och anledning till betänksamhet. Läkemedel är designade för att ha en biologisk effekt och påverkan när substanserna sprids i miljön är svår att förutsäga. Vi har dålig uppfattning om hur läkemedelssubstanserna i den cocktail av ämnen som förekommer i miljön samverkar sinsemellan och med andra ämnen, men det står alltmer klart att hänsyn måste tas till kombinationseffekter när riskerna för hälso- och miljöeffekter ska bedömas. Det kommer också fler och fler rapporter som visar eller tyder på att läkemedelssubstanser kan påverka ekosystemen i de halter som finns i miljön, även den svenska. Beteenden, reproduktion och överlevnad hos fiskar, insekter och andra djur påverkas. Miljön är också en viktig källa för spridningen av antibiotikaresistens. Det här är effekter som inte testas för när läkemedel godkänns. Vilka storskaliga effekter på miljön och i förlängningen på samhället det här får vet vi väldigt litet om idag. WHO konstaterar i sin senaste vägledning om dricksvattenskvalitet (Guidelines for drinking-water quality) att de inte ser någon akut-toxisk fara för människors hälsa kopplad till exponering av läkemedelsrester via dricksvattnet (WHO, 2011; WHO, 2012). På lång sikt kan det däremot finnas anledning att beakta de låga halter av läkemedelsrester som finns i miljön idag och idag okända kombinationseffekter av olika typer av läkemedelsrester. Som framgått av tidigare redogörelse är de skador på miljön och på människors hälsa som kan befaras uppstå av läkemedelsrester i miljön kopplade till långvarig påverkan av den receptor eller det hormonsystem läkemedlet i fråga är framställt för att påverka (Svenskt vatten, 2005). Andra organismer riskerar att få förändrat beteende eller ändrad fysisk utveckling. Fiskar och andra djur har receptorer som påminner om mänskliga receptorer och är därför särskilt känsliga för rester av våra läkemedel. Det känsligaste skedet är när ett embryo utvecklas, då kan ibland även en måttlig exponering ge allvarliga konsekvenser. När hormonstörande ämnen skadar fortplantningsförmågan hos vilda djur är situationen särskilt allvarlig. Vid sådana skador kan förloppet vara snabbt för en population att gå ned och eventuellt slås ut. Sannolikheten är då också stor att övriga delar i ekosystemen som är beroende av den populationen blir påverkade, vilket kan ge omfattande kedjereaktioner. Det finns inget sätt att bedöma hur stor den samlade effekten skulle kunna bli på samhällsekonomin men modelleringar av ekosystemförändringar Sida 36 (97)

37 där olika toppredatorer slås ut brukar visa på förändringar på samhällsnivå. Gemensamt för dessa förändringar är att det är svårt om ens möjligt, och därmed mycket kostsamt, för samhället att finna medel att i efterhand återställa skadorna på ekosystemen Grov uppskattning av kostnader En del i uppdraget handlar om att uppskatta kostnader av effekter i miljön och på människors hälsa orsakade av utsläpp av läkemedelsrester till miljön och på människors hälsa orsakade av utsläpp av läkemedelsrester till miljön, vilket berörs i avsnitt nedan. Som ett komplement kan det vara relevant att också uppskatta vilka kostnader det skulle innebära att se till att läkemedlen inte kommer ut i miljön där de kan förorsaka skador. I kapitel 6-10 samt i bilaga 2 beskrivs konsekvenser och kostnader för de olika handlingsvägar för att åstadkomma ökad miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen som uppdraget syftar till att ta fram och beskriva. Förutom sådana förebyggande åtgärder krävs åtgärder för att effektivisera reningsverk och enskilda avlopp om man inom rimlig tid ska komma till rätta med utsläppen av läkemedelsrester till miljön. Kostnader för att åtgärda reningsverk beskrivs i avsnitt nedan Kostnader för att minska utsläpp Det effektivaste sättet att minska läkemedlens miljöeffekter är troligen att minska utsläppen till miljön genom att åtgärda enskilda avlopp och genom att uppgradera reningsverken. Stockholm Vatten publicerade 2011 rapporten Läkemedelsrester i Stockholms vattenmiljö och huvuddragen av kostnadskalkyleringarna från rapporten sammanfattas i detta avsnitt (Wahlberg et al, 2011). Rapporten går igenom olika förbättrade reningstekniker. Här nämns UV och väteperoxid, aktivt kol samt membranfiltrering som testats vid Henriksdals reningsverk. Även biologiska behandlingsmetoder som aktivt slam och membranbioreaktorer togs upp i studien. Slutsatsen var emellertid att de senare behandlingsmetoderna inte ger en tillräckligt hög reduktion av läkemedelsrester. De beskrivningar av funktion och kostnader som gjordes i Stockholm Vattens rapport och som beskrivs nedan gäller ett reningsverk i storlek för avloppsrening för en population på över personer. Kostnaderna anges i kronor per kubikmeter renat avloppsvatten. Oxiderande behandlingsmetoder Då ozon sönderfaller i vatten bildas hydroxylradikaler (OH) som har goda oxidationsegenskaper och god effekt för nedbrytning av organiska föreningar, vilket också har visat sig gälla de flesta läkemedelssubstanser. Ozonering leder även till att vattnet desinfekteras. Försök har gjorts med läkemedelssubstanser i utgående avloppsvatten, där det bedömdes att ozonering var mest effektiv vid dosen 10 g/m 3 med 92 procents reduktion. Vid doseringen 10 g/m 3 uppskattas ozonering kosta 0,1 kronor/m 3 för ozon, med en totalkostnad på 0,6 kronor/m 3. Då är även energiåtgång för anläggningen medräknad. UV-lampor leder till att bakterier dödas och att OH-radikaler bildas. Kombinationen väteperoxid och UV-ljus har visat sig kunna ge upphov till fler OH-radikaler, och vid väteperoxidkoncentrationen 40 g/m 3 kan man rena ca 84 procent av avloppsvattnet från läkemedelssubstanser. Dock bedömer man att dosering över 20 g/m 3 inte bör släppas ut i kommunala avlopp eftersom det skapar överskott av väteperoxid som inte förbrukas. Kostnaden för en UV-dos av 400 Wh/m 3 i tillförd energimängd beräknas till 0,4 kronor/m 3. Väteperoxid beräknas kosta 0,24 kronor/m 3. Till detta tillkommer för förråd och doseringsutrustning. Totalkostnaden för ett reningsverk som utrustas med UV och väteperoxid-behandling skattas till 1,3 kronor/m 3 av renat avloppsvatten. Sida 37 (97)

38 Separerande behandlingsmetoder Aktivt kol (AC) har en hög kapacitet att adsorbera organiskt material. Det förbrukade kolet som innehåller ämnen man har fått bort från avloppsvattnet kan antingen förbrännas eller regenereras. Vid regenerering förbränns läkemedelsresterna samt ca 10 procent av kolet. Kostnaderna för ett reningsverk som använder aktiv kol-behandling skattas till 1,0 respektive 3,1 kronor/m 3 beroende på vilken av de två halterna som testades (25 g/m 3 respektive 140 g/m 3 ). I denna beräkning finns dels inköpet av kol med, samt kostnaden för kolfilterbassängerna samt kvittblivning av kolet efter det använts. Nanofiltrering (NF) och omvänd osmos (RO) är olika membramfiltreringar där skillnaden är de olika membrantyperna som används. Processen leder till att man får ut ett koncentrat från reningen separerat från det behandlade vattnet. Stora kostnadsposter för dessa två filtreringsprocesser ligger i elförbrukningen, personal, kostnader för membranbyte och tvätt-kemikalier. Men kostnader finns även för kvittblivning av koncentraten som bildas efter behandling. Totalkostnaden för nano- respektive osmos-filtrering i reningsverk skattas till 3,2 respektive 4,8 kronor/m 3. Bild 6: Illustrerad kostnad för olika reningsåtgärder och deras effektivitet (Stockholm vatten, 2011). Mätningar från Henriksdals reningsverk, Blå pelare Hdal in är koncentration av 46 st analyserade läkemedelssubstanser i vattnet på väg in i reningsverket och Hdal ut är den kvarvarande koncentrationen av substanserna efter att vattnet genomgått ordinarie reningsåtgärder. Övriga blå staplar är den kvarvarande koncentrationen av läkemedelssubstanserna efter de utökade reningsåtgärder beskrivna i detta avsnitt. Prislappen vid Hdal ut representerar kostnad för ordinarie reningsåtgärden. Övriga prislappar representerar kostnad för respektive reningsåtgärd samt kostnad för ordinarie rening vid Hdal ut. En bra genomgång av vad det skulle kosta att uppgradera reningsverken och lägga till extra reningssteg gjordes av Wahlberg et al (2007). Med tanke på den relativt snabba teknikutveckling som pågår är det inte troligt att kostnaderna skulle vara högre idag. En grov skattning av drift-, investerings- och kapitalkostnader för kompletterande reningsanläggningar under svenska förhållanden bygger på de olika delarna drift-, investering- och kapitaltjänstkostnad. Kostnaderna för avloppsvattenrening är också beroende av storleken på reningsverket. Ett litet reningsverk kostar relativt sett mer per person både att uppföra och att driva. Beräkningarna har utförts även med hänsyn till den faktiska fördelningen av reningsverkens storlek i Sverige. Sida 38 (97)