Rocephine 2 g Pulver till infusionsvätska, lösning

Transkript

1 Bilaga I Förteckning över läkemedlets namn, läkemedelsform(er), styrkor, administreringssätt av läkemedlen samt sökande och innehavare av godkännande för försäljning i medlemsstaterna 1

2 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) Belgien Belgien Belgien Danmark Danmark Danmark Finland N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Danmark Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Danmark Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Danmark Roche Oy Klovinpellontie 3 PL Espoo Finland Rocephine 2 g Pulver till infusionsvätska, Rocephine 1 g Pulver och vätska till för intramuskulär injektion Rocephine 1 g Pulver och vätska till infusionsvätska, för intravenös injektion Rocephalin 2 g Koncentrat till infusionsvätska, Rocephalin 1 g Pulver och vätska till Rocephalin Rocephalin cum lidocain 1 g 500 mg Pulver och vätska till Pulver och vätska till Intravenös Intramuskulär Intravenös Intravenös 2 g 1 g 1 g 2 g Intramuskulär eller 1 g intravenös Intramuskulär eller 500 mg intravenös Intramuskulär eller 1 g intravenös 2

3 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) Finland Roche Oy Klovinpellontie 3 PL Espoo Finland Rocephalin cum lidocain 500 mg Pulver och vätska till Intramuskulär eller 500 mg intravenös Frankrike Roche 52 Boulevard du Parc NEUILLY SUR SEINE cedex France Rocephine 1g/10 ml, powder and solvent for solution for injection (IV, SC) 1 g/10 ml Pulver och vätska till Intravenös eller subkutan 1 g Frankrike Roche 52 Boulevard du Parc NEUILLY SUR SEINE cedex France Rocephine 1 g/3.5 ml, powder and solvent for solution for injection (IM, SC) 1 g/3.5 ml Pulver och vätska till Intramuskulär eller subkutan 1 g Frankrike Roche 52 Boulevard du Parc NEUILLY SUR SEINE cedex France Rocephine 500 mg/2ml, powder and solvent for solution for injection (IM, SC) 500 Pulver och vätska till mg/2 ml Intramuskulär eller subkutan 500 mg Frankrike Roche 52 Boulevard du Parc NEUILLY SUR SEINE cedex France Rocephine 500 mg/5ml, powder and solvent for solution for injection (IV, SC) 500 Pulver och vätska till mg/5 ml Intravenös eller subkutan 500 mg Tyskland Roche Pharma AG Emil-Barell-Str Grenzach-Wyhlen Germany Rocephin zur Infusion 2 g 2 g Pulver till infusionsvätska, Intravenös 2 g 3

4 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) Tyskland Roche Pharma AG Emil-Barell-Str Grenzach-Wyhlen Germany Rocephin i.v. 1g 1 g Pulver och vätska till Intravenös 1 g Tyskland Roche Pharma AG Emil-Barell-Str Grenzach-Wyhlen Germany Rocephin 500 mg 500 mg Pulver och vätska till Intramuskulär eller 500 mg intravenös Grekland Roche (Hellas) SA 4, Alamanas & Delfon Str., Maroussi 15125, Attiki Greece Rocephin 2 g Pulver till infusionsvätska, Intravenös 2 g Grekland Roche (Hellas) SA 4, Alamanas & Delfon Str., Maroussi 15125, Attiki Greece Rocephin 1 g Pulver och vätska till Intravenös 1 g Grekland Roche (Hellas) SA 4, Alamanas & Delfon Str., Maroussi 15125, Attiki Greece Rocephin 1 g Pulver och vätska till Intramuskulär 1 g Ungern Roche (Hungary) Ltd. Edison utca 1 Budaörs H-2040 Hungary Rocephin 1 g Pulver och vätska till Intravenös 1000 mg 4

5 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) Ungern Roche (Hungary) Ltd. Edison utca 1 Budaörs H-2040 Hungary Rocephin 500 mg Pulver och vätska till Intramuskulär 500 mg Ungern Roche (Hungary) Ltd. Edison utca 1 Budaörs H-2040 Hungary Rocephin 250 mg Pulver och vätska till Intramuskulär 250 mg Island Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Danmark Rocephalin 2 g Koncentrat till infusionsvätska, Intravenös 2 g Island Roche a/s Industriholmen 59, DK-2650 Hvidovre, Danmark Rocephalin 1 g Pulver och vätska till Intramuskulär eller 1 g intravenös Irland Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Rocephin 1 g Pulver till injektions- /infusionsvätska, Intramuskulär eller 1 g intravenös Irland Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Rocephin 1 g Pulver och vätska till för intramuskulär injektion Intramuskulär 1 g 5

6 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) Italien Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Rocefin 2 g Pulver till infusionsvätska, Intravenös 2 g Italien Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Rocefin 1 g Pulver och vätska till Intravenös 1 g Italien Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Rocefin 1 g Pulver och vätska till Intramuskulär 1 g Italien Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Rocefin 500 mg Pulver och vätska till Intramuskulär 500 mg Italien Roche S.p.A. Piazza Durante Milano Italy Rocefin 250 mg Pulver och vätska till Intramuskulär 250 mg Lettland Roche Latvija SIA 8b G.Astras Street, Riga, LV1082, Latvia Rocephin 1 g pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai 1 g Pulver till Intramuskulär eller 1 g intravenös Luxemburg N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium Rocephine 2 g Pulver till infusionsvätska, Intravenös 2 g 6

7 Medlemsstat EU/EES Luxemburg Luxemburg Innehavare av godkännande för försäljning N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium N.V. Roche S.A. Rue Dante Bruxelles Belgium Malta Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Malta Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Malta Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Nederländerna Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Netherlands Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) Rocephine 1 g Pulver och vätska till för intravenös injektion Rocephine 1 g Pulver och vätska till för intramuskulär injektion Rocephin 2 g Pulver till infusionsvätska, Rocephin 1 g Pulver till Rocephin 250 mg Pulver till Rocephin 2 i.v. 2 g Pulver till infusionsvätska, Intravenös Intramuskulär Intravenös 1 g 1 g 2 g Intramuskulär eller 1 g intravenös Intramuskulär eller 250 mg intravenös Intravenös 2 g 7

8 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) Nederländerna Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Netherlands Rocephin 1 i.m. 1 g Pulver till Intramuskulär 1 g Nederländerna Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Netherlands Rocephin 1 i.v. 1 g Pulver till Intravenös 1 g Nederländerna Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Netherlands Rocephin 0,5 i.v. 500 mg Pulver till Intravenös 500 mg Nederländerna Roche Nederland B.V. Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden Netherlands Rocephin 0,25 i.m. 250 mg Pulver till Intramuskulär 250 mg Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, Amadora, Portugal Rocephin 2 g Pulver till infusionsvätska, Intravenös 2 g Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, Amadora, Portugal Rocephin 1000 mg/10 ml Pulver och vätska till Intravenös 1 g 8

9 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, Amadora, Portugal Rocephin 1000 mg/3,5 ml Pulver och vätska till Intramuskulär 1 g Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, Amadora, Portugal Rocephin 500 Pulver och vätska till mg/2 ml Intramuskulär 500 mg Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda., Estrada Nacional 249-1, Amadora, Portugal Rocephin 250 Pulver och vätska till mg/2 ml Intramuskulär 250 mg Rumänien Roche România SRL Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5, Clădirea City Gate Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6, Sector 1, Bucureşti, România. Rocephin 2 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă 2 g Pulver till infusionsvätska, Intravenös 2 g Sverige Roche AB Box Stockholm Sweden Rocephalin 2 g Pulver till infusionsvätska, Intravenös 2 g Sverige Roche AB Box Stockholm Sweden Rocephalin 1 g Pulver och vätska till Intramuskulär eller 1 g intravenös 9

10 Medlemsstat EU/EES Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedelsform Administreringssätt Innehåll (Koncentration) Sverige Roche AB Box Stockholm Sweden Storbritannien Roche Product Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Storbritannien Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Storbritannien Roche Products Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom Rocephalin 1 g Pulver och vätska till Rocephin 2 g Pulver till injektions- /infusionsvätska, Rocephin 1 g Pulver till Rocephin 250 mg Pulver till Intramuskulär 1 g Intramuskulär eller 2 g intravenös Intramuskulär eller 1 g intravenös Intramuskulär eller 250 mg intravenös 10

11 Bilaga II Vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av villkoren för godkännandet för försäljning 11

12 Vetenskapliga slutsatser Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Rocephin och associerade namn (se bilaga I) Rocephin innehåller ceftriaxon, ett cefalosporin som är ett antibakteriellt medel med verkan mot en rad grampositiva och gramnegativa bakterier in vitro. Rocephin hämmar bakterieenzymer som är nödvändiga för cellväggssyntes (peptidoglykansyntes), vilket orsakar celldöd. Rocephin är godkänt i 19 EU-medlemsstater med olika nationellt godkända produktresuméer. Rocephin ges parenteralt, genom antingen intramuskulär injektion, intravenös injektion eller infusion. Läkemedlet finns i injektionsflaskor som pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska,. Tillgängliga styrkor är 250 mg, 500 mg, 1 g och 2 g. Alla styrkor marknadsförs inte i alla EU-medlemsstater. Injektionsflaskor med spädningsvätska innehåller antingen sterilt vatten för injektionsvätskor eller 1 procent lidokainhydroklorid. På grund av de olika nationella beslut som fattats av medlemsstaterna rörande godkännandet av Rocephin och associerade namn, underrättade Europeiska kommissionen EMA om ett officiellt hänskjutningsförfarande enligt artikel 30 i direktiv 2001/83/EG för att åtgärda skillnader mellan de nationellt godkända produktinformationerna för ovannämnda läkemedel och därmed harmonisera dem inom EU. Vid utarbetandet av den harmoniserade produktinformationen tog innehavaren av godkännande för försäljning hänsyn till de nuvarande registrerade produktresuméerna i alla EU-medlemsstater med en aktiv registrering, publicerad litteratur och den samlade säkerhetserfarenheten av Rocephin såsom rapporterats i företagets databas för läkemedelssäkerhet och som återspeglas i relevanta avsnitt i företagets centrala datablad, CDS (Core Data Sheet). Slutsatserna av harmoniseringen av de olika avsnitten i produktresumén sammanfattas nedan. Avsnitt 4.1 Terapeutiska indikationer Bakteriell meningit Med hänsyn till data från kliniska studier och betydande klinisk erfarenhet av ceftriaxon vid behandling av meningit hos vuxna och barn godkände kommittén för humanläkemedel den harmoniserade indikationen bakteriell meningit. Nedre luftvägsinfektioner (NLI) Nuvarande riktlinjer kräver att indikationer om möjligt är specifika, eftersom man insåg att de olika kliniska tillstånd som sammanfattas under NLI har olika etiologi och därför kan kräva olika behandling. Antingen pneumoni förvärvas på sjukhus eller inte ger det exempelvis ytterligare ledtrådar till de patogener som är inblandade och har lett till definitioner av sjukhusförvärvad pneumoni och samhällsförvärvad pneumoni. Samhällsförvärvad pneumoni Ceftriaxon har använts som jämförelseläkemedel i flera nyligen genomförda kliniska prövningar av nyare antibakteriella läkemedel inklusive ceftarolin och ceftobiprol. Studierna rapporterar liknande höga lyckandefrekvenser för både ceftriaxon och de andra jämförelseläkemedlen. Innehavaren av godkännande för försäljning lämnade också in en pediatrisk studie, som omfattade 48 patienter i åldern 2 månader till 5 år. Sammantaget ansåg kommittén för humanläkemedel att ceftriaxon, som används som jämförelseläkemedel i prövningar för godkännande i EU, är ett lämpligt läkemedel för behandling av samhällsförvärvad pneumoni hos vuxna och barn. Sjukhusförvärvad pneumoni 12

13 Sammantaget ansåg kommittén för humanläkemedel att bevisen för av ceftriaxon vid sjukhusförvärvad pneumoni var tillräckliga för att godkänna den harmoniserade indikationen med tanke på att sjukhusförvärvad pneumoni ingår i indikationerna NLI eller pneumoni, som för närvarande är godkända i de flesta av medlemstaterna. Akuta exacerbationer av kronisk bronkit (AECB) Ceftriaxon är användbart vid AECB, även om den stödjande studien var liten. Trots det är ceftriaxon lämpligt då intravenös behandling behövs. På det hela taget ansåg kommittén för humanläkemedel att indikationen Akuta exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom kan godkännas. Intraabdominella infektioner (IAI) Kommittén för humanläkemedel noterade att de flesta kliniska data kommer från studier på vad som betecknades som komplicerade IAI, även om dessa studier inkluderade en mängd olika tillstånd. IAI accepterades dock som indikation för ceftriaxon, eftersom det förekommer allt större skiljaktigheter i definitionen av komplicerade IAI och en bristande acceptans av termen hos många kliniker. Dessutom refererar utkastet till tillägg till riktlinjerna för utvärdering av läkemedel indicerade för behandling av bakteriella infektioner (CPMP/EWP/558/95 rev 2) endast till IAI. Därför ansåg kommittén för humanläkemedel att ordalydelsen för indikationen IAI var godtagbar. Urinvägsinfektioner (UVI), inklusive pyelonefrit Kommittén för humanläkemedel ansåg att det totalt sett finns tillräckligt med data från randomiserade, kontrollerade prövningar för att stödja indikationen UVI (inklusive pyelonefrit). Det förväntas inte att ett parenteralt antibakteriellt läkemedel skulle förskrivas eller vara lämpligt vid riktigt okomplicerade UVI. Därför begränsade kommittén för humanläkemedel indikationen till komplicerade UVI, inklusive pyelonefrit. Infektioner i skelett och leder Det finns vissa bevis från kliniska studier som stödjer indikationen skelett- och ledinfektioner. Med hänsyn till tillgängliga data och det faktum att ceftriaxon har godkänts av flertalet av medlemsstaterna för skelett- och ledinfektioner samtyckte kommittén för humanläkemedel därför till den harmoniserade indikationen för infektioner i skelett och leder. Hud- och mjukdelsinfektioner (SSTI) Mot tanke på tillgängliga data anses ceftriaxons antimikrobiella aktivitet vid indikationen okomplicerade SSTI inte vara tillräcklig för detta läkemedel. Det finns tillräckligt med data för att harmonisera indikationen för ceftriaxon vid komplicerade SSTI, eftersom de kliniska data som presenterats till största delen kommer från vad som betecknades som komplicerade SSTI. Därför samtyckte kommittén för humanläkemedel till den föreslagna ordalydelsen komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner. Bakteriell endokardit Innehavaren av godkännande för försäljning har kliniska prövningsdata som alla kommer från öppna, retrospektiva studier eller okontrollerade observationsstudier med ett litet antal patienter. Den generellt goda vävnadspenetrationen, den antibakteriella aktiviteten, samt farmakokinetiska och farmakokinetiska/farmakodynamiska överväganden ger vetenskaplig grund för av ceftriaxon vid behandling av bakteriell endokardit. Bakteriemi Utifrån de data som presenterats för de olika indikationerna verkar tillräckligt många patienter med bakteriemi vara inkluderade i de kliniska studierna, vilket möjliggör slutsatsen att ceftriaxon kan 13

14 användas vid de godkända indikationerna när bakteriemi förekommer. Det noterades att förslaget för indikationen är i linje med den ordalydelse som man tidigare enats om för liknande antibiotika. Infektioner med nedsatta försvarsmekanismer Innehavaren av godkännande för försäljning föreslog infektioner hos patienter med nedsatta försvarsmekanismer, vilket inte ansågs ha tillräckligt stöd av data. Därför föreslogs den ändrade indikationen ceftriaxon kan användas för behandling av patienter med neutropeni och feber som misstänks bero på bakteriell infektion och den ansåg kommittén för humanläkemedel vara godtagbar. Akut otitis media (AOM) Sammantaget finns det bevis från kontrollerade kliniska prövningar för att ceftriaxon är effektivt vid behandling av AOM. Profylax mot perioperativa infektioner Det finns bevis för att ceftriaxon har effekt vid perioperativ profylax mot infektioner vid flera typer av kirurgi, såsom hjärtkirurgi, ortopedisk kirurgi, urogenital kirurgi och transuretral resektion av prostata (TURP). Gonorré, gonokockartrit, gonokockinfektion i ögonen Ceftriaxon visades ha god klinisk effekt vid behandling av gonorré när det gavs som en engångsdos. Kommittén för humanläkemedel ansåg att det inte fanns tillräckligt med data för att motivera sjukdomsundergrupperna gonokockartrit och gonokockinfektion i ögonen som separata indikationer, och därför ströks dessa som specifika indikationer i produktresumén. Syfilis inklusive neurosyfilis Det finns begränsade kliniska data som stöd för ceftriaxons effekt vid behandling av syfilis. Data från patienter med neurosyfilis är ännu mer begränsade. Med hänsyn till inlämnade data ansåg kommittén för humanläkemedel att ceftriaxon är användbart vid behandling av syfilis. Lyme-borrelios Ceftriaxon har visat sig vara till nytta både vid tidig (stadium II) och sen (stadium III) disseminerad Lyme-borrelios och rekommenderas i nuvarande kliniska riktlinjer. Förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning att lägga till stadium II- och stadium III-nomenklatur till denna indikation ansåg kommittén för humanläkemedel därför vara godtagbart. Andra indikationer Förslaget från innehavaren av godkännande för försäljning att ta bort indikationen för sinuit, faryngit och prostatit på grund av bristen på tillförlitliga kliniska prövningar vid dessa tillstånd godkändes av kommittén för humanläkemedel. Purpura fulminans ströks som en indikation, eftersom man enades om att tillståndet är ett tecken på specifika infektioner, som alla redan omfattas av förteckningen över indikationer. Avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Dosrekommendationer har listats i tabellform enligt doseringsscheman för varje indikation för: vuxna och barn över 12 års ålder ( 50 kg), nyfödda, spädbarn och barn i åldern 15 dagar till 12 år (<50 kg) och nyfödda 0-14 dagar. Rocephin kan ges genom intravenös infusion under minst 30 minuter (föredraget sätt) eller genom långsam intravenös injektion under 5 minuter eller genom djup intramuskulär injektion. Enligt överenskommelse med innehavaren av godkännande för försäljning ansåg kommittén för 14

15 humanläkemedel att det inte finns tillräckligt med data för att stödja rekommendationen om subkutan administrering av ceftriaxon. Baserat på de data som presenterades har samma doser rekommenderats för båda populationerna yngre och äldre vuxna, förutsatt att njur- och leverfunktionen inte är nämnvärt försämrad. Innehavaren av godkännande för försäljning tillhandhöll studier som indikerade att farmakokinetiken för ceftriaxon inte förändras signifikant hos patienter med nedsatt njur- och leverfunktion, som båda kan komplicera akuta infektioner. Vid gravt nedsatt njur- och leverfunktion har dock noggrann klinisk övervakning av effekt och säkerhet rekommenderats. Avsnitt 4.3 Kontraindikationer Det finns en låg incidens av korsallergi mellan penicilliner och 2:a eller 3:e generationens cefalosporiner. Användning av ceftriaxon har dock exkluderats om patienten har anamnes på en allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något annat betalaktampreparat eller något annat cefalosporin. I detta avsnitt anges också att ceftriaxonar som innehåller lidokain aldrig ska ges intravenöst. Avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet Informationen om C. difficile och antibiotikarelaterad kolit omformulerades i överensstämmelse med tidigare harmoniseringsförfaranden enligt artikel 30 för betalaktamer och för att inkludera överkänslighetsreaktioner och interaktioner med kalciuminnehållande produkter. Rocephin är kontraindicerat hos prematura och fullgångna nyfödda barn som riskerar att utveckla bilirubinencefalopati eller få kalciuminnehållande intravenösa infusioner. Om en lidokain används som spädningsvätska, får ceftriaxonarna endast användas för intramuskulär injektion. Biverkningar såsom biliär litiasis, gallstas och renal litiasis har också inkluderats med en korsreferens till avsnitt 4.8 (biverkningar). Avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner För att följa riktlinjen för produktresuméer har uppgiften om inkompatibiliteter med amsakrin, vankomycin, flukonazol och aminoglykosider (som ingår i EU:s CSP) flyttats till avsnitt 6.2 (Inkompatibiliteter). Uppgiften om avsaknad av disulfiramliknande interaktion med alkohol har tagits bort eftersom det inte finns tillräckliga bevis för att utesluta det. På begäran av kommittén för humanläkemedel har information om läkemedelsinteraktioner med antikoagulantia inkluderats, med en rekommendation om att INR (internationell normaliserad kvot) kontrolleras ofta. Avsnitt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Uppgifterna beträffande graviditet tyder på att det finns begränsad erfarenhet från människa, att djurstudier inte indikerar någon embryotoxisk eller teratogen effekt och att försiktighet bör iakttas om läkemedlet används under graviditet. Ändringar gjordes av ordalydelsen för amningsperioden som nämner det faktum att risken för diarré och svampinfektion i slemhinnorna inte kan uteslutas och att amningen kanske måste avbrytas på grund av dessa effekter. Innehavaren av godkännande för försäljning har lämnat data för att visa att doser av ceftriaxon på upp till 700 mg/kg inte hade någon signifikant effekt på fertilitet och embryofetal utveckling och de 15

16 studier som genomförts anses vara tillräckliga. Baserat på detta var inga ytterligare revideringar motiverade. Den ändrade ordalydelsen ansåg kommittén för humanläkemedel vara godtagbar. Avsnitt 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Den text som innehavaren av godkännande för försäljning föreslog accepterades med en mindre omformulering. Avsnitt 4.8 Biverkningar Data för att bestämma frekvensen av läkemedelsbiverkningar av Rocephin kom från kliniska prövningar. Innehavaren av godkännande för försäljning placerade om biverkningar som inte har observerats i studier till den extra kategorin Ingen känd frekvens med tillägg av en förklarande fotnot. Termen konvulsioner har lagts till i den tabellerade sammanfattningen av biverkningar i avsnitt 4.8 i den föreslagna produktresumén efter en kumulativ översyn av händelser relaterade till konvulsioner under en arbetsdelning vid en periodisk säkerhetsrapport för Rocephin. De oftast rapporterade biverkningarna av Rocephin är eosinofili, leukopeni, trombocytopeni, diarré, hudutslag och förhöjda leverenzymer. Avsnitt 4.9 Överdosering Den text som innehavaren av godkännande för försäljning föreslog att symtomen på överdosering illamående, kräkningar och diarré inte kan reduceras genom hemodialys eller peritoneal dialys och att det inte finns något specifikt motmedel, ansåg kommittén för humanläkemedel vara godtagbar. Det anges att behandlingen av överdosering ska vara symtomatisk. Avsnitt 5.2 Farmakodynamiska egenskaper Information om absorption, distribution, metabolism och eliminering har tillhandahållits. Ceftriaxon distribueras främst till det extracellulära rummet. Ceftriaxon metaboliseras inte systemiskt, utan det omvandlas till inaktiva metaboliter av tarmfloran. Ceftriaxon elimineras oförändrat via njurarna (genom glomerulär filtration) och gallsekretion. Elimineringshalveringstiden för den totala mängden ceftriaxon hos vuxna är omkring 8 timmar. Total och renal plasmaclearance (av totalt, dvs. fritt plus proteinbundet) ceftriaxon är dosberoende, medan renal clearance av fritt ceftriaxon inte är det. Särskilda populationer såsom patienter med nedsatt njur- och leverfunktion och den pediatriska populationen har också inkluderats. Halveringstiden ökar hos äldre, och hos äldre personer över 75 års ålder är den genomsnittliga elimineringshalveringstiden vanligtvis två till tre gånger längre än hos unga vuxna. Förändringarna är dock i allmänhet små och dosreduktion krävs inte om njur- och leverfunktion är tillfredsställande. Avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Innehavaren av godkännande för försäljning har föreslagit en ordalydelse för avsnitt 5.3 i produktresumén som speglar relevanta icke-kliniska data för Rocephin, vilket kan vara informativt för säker klinisk. Med hänsyn till de ytterligare ändringarna för att få ordalydelsen i linje med de rekommendationer som ges i riktlinjerna för produktresumén (2009), ansåg kommittén för humanläkemedel att detta avsnitt var godtagbart. 16

17 Bipacksedel Ändringarna av produktresumén har, när det är relevant för användaren, också återspeglats i bipacksedeln och godkänts av kommittén för humanläkemedel. Läsbarhetstester har genomförts på nationell nivå. Skäl till ändring av villkoren för godkännande för försäljning Baserat på ovanstående anser kommittén för humanläkemedel att nytta-riskförhållandet för Rocephin och associerade namn är fördelaktigt och att de harmoniserade produktinformationsdokumenten ska godkännas. Skälen är följande: Kommittén beaktade hänskjutningsförfarandet enligt artikel 30 i direktiv 2001/83/EG. Kommittén beaktade de identifierade skillnaderna för Rocephin och associerade namn med avseende på avsnitten terapeutiska indikationer, dosering och administreringssätt, samt övriga avsnitt av produktresumén. Kommittén granskade de data som innehavaren av godkännande för försäljning lämnat in från befintliga kliniska studier, publicerad litteratur och den kumulativa säkerhetserfarenheten av Rocephin såsom rapporterats i företagets databas för läkemedelssäkerhet, vilket motiverar den föreslagna harmoniseringen av produktinformationen. Kommittén samtyckte till den harmonisering av produktresumén, märkningen och bipacksedel som innehavaren av godkännande för försäljning föreslagit. Kommittén för humanläkemedel har rekommenderat ändring av villkoren för godkännandena för försäljning av Rocephin och associerade namn (se bilaga I), för vilka produktresumén, märkningen och bipacksedeln finns i bilaga III. 17

18 Bilaga III Produktresumé, märkning och bipacksedel Observera: Denna produktresumé, märkning och bipacksedel är resultatet av referral-proceduren som detta kommissionsbeslut avser. Produktinformationen kan i förekommande fall senare uppdateras av myndigheterna i medlemsländerna i samarbete med referenslandet (RMS) i enlighet med förfarandet som fastställts i kapitel 4, avdelning III i direktiv 2001/83/EC. 18

19 PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 19

20 PRODUKTRESUMÉ 20

21 1. LÄKEMEDLETS NAMN Rocephin och associerade namn (se Bilaga I) 2 g pulver till infusionsvätska, Rocephin och associerade namn (se Bilaga I) 2 g pulver till injektions-/infusionsvätska, Rocephin och associerade namn (se Bilaga I) 1 g Pulver till injektions-/infusionsvätska, Rocephin och associerade namn (se Bilaga I) 1 g pulver och vätska till Rocephin och associerade namn (se Bilaga I) 500 mg pulver och vätska till Rocephin och associerade namn (se Bilaga I) 250 mg pulver och vätska till Rocephin och associerade namn (se Bilaga I) 250 mg pulver och vätska till [Se Bilaga I Kompletteras nationellt] 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 3. LÄKEMEDELSFORM 2 g pulver till infusionsvätska, Pulver till infusionsvätska, 2 g pulver till injektions-/infusionsvätska, 1 g pulver till injektions-/infusionsvätska, Pulver till injektions-/infusionsvätska, 250 mg, 500 mg, 1 g pulver och vätska till Pulver och vätska till 250 mg pulver till Pulver till 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Rocephin är avsett för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn inklusive fullgångna nyfödda (från födseln): Bakteriell meningit Samhällsförvärvad pneumoni Sjukhusförvärvad pneumoni Akut otitis media Intra-abdominala infektioner Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit) Infektioner i ben och leder Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner Gonorré Syfilis Bakteriell endokardit 21

22 Rocephin kan användas: För behandling av akuta exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom hos vuxna För behandling av disseminerad Lyme-borrelios (tidig (stadium II) och sen (stadium III)) hos vuxna och barn inklusive nyfödda från 15 dagars ålder För preoperativ profylax vid kirurgiska ingrepp Vid behandling av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakteriell infektion Vid behandling av patienter med bakteriemi som förekommer i association med, eller är misstänkt vara associerad med, någon av de infektioner som anges ovan Rocephin ska administreras tillsammans med andra antibakteriella läkemedel när tänkbara orsakande bakterier inte omfattas av dess spektrum (se avsnitt 4.4). Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig av antibakteriella läkemedel. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Doseringen styrs av infektionens svårighetsgrad lokalisering och typ av infektion, den orsakande mikroorganismens känslighet samt patientens ålder, lever- och njurfunktion. Doserna som rekommenderas i tabellen nedan är de doser som generellt rekommenderas vid dessa indikationer. I särskilt svåra fall, bör doser i den övre delen av det rekommenderade intervallet övervägas. Vuxna och barn över 12 år ( 50 kg) Ceftriaxon-dos* Behandlingsfrekvens** Indikation 1-2 g 1 gång dagligen Samhällsförvärvad pneumoni Akuta exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom. Intra-abdominala infektioner Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit) 2 g 1 gång dagligen Sjukhusförvärvad pneumoni Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner Infektioner i ben och leder 2-4 g 1 gång dagligen Behandling av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakteriell infektion. Bakteriell endokardit Bakteriell meningit * Vid fastställd bakteriemi, bör doser i den övre delen av det rekommenderade intervallet övervägas. ** Administrering två gånger dagligen (var 12:e timme) kan övervägas då doser över 2 g dagligen ges. Indikationer för vuxna och barn över 12 års ålder ( 50 kg) som kräver specifika doseringsscheman: Akut otitis media En enstaka intramuskulär dos av 1-2 g Rocephin kan ges. Begränsade data tyder på att i de fall patienten är svårt sjuk eller tidigare behandling har misslyckats, kan Rocephin vara effektivt när det ges som en intramuskulär dos på 1-2 g dagligen under tre dagar. Preoperativ profylax mot infektion i område för kirurgiskt ingrepp 2 g som en enstaka preoperativ dos. 22

23 Gonorréinfektion 500 mg som en enstaka intramuskulär dos. Syfilis De doser som generellt rekommenderas är 500 mg-1 g en gång dagligen utökad till 2 g en gång dagligen för neurosyfilis under dagar. Doseringsrekommendationerna vid syfilis, inklusive neurosyfilis, är baserade på begränsade data. Hänsyn bör tas till nationella eller lokala riktlinjer. Disseminerad Lyme-borrelios (tidig [stadium II] och sen [stadium III]) 2 g en gång dagligen under dagar. De rekommenderade behandlingstiderna varierar och hänsyn bör tas till nationella eller lokala riktlinjer. Pediatrisk population Nyfödda och barn 15 dagar till 12 års ålder (< 50 kg) För barn med en kroppsvikt på 50 kg eller mer ska de vuxna doserna ges. Ceftriaxon-dos* Behandlingsfrekvens** Indikation mg/kg 1 gång dagligen Intra-abdominala infektioner Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit) Samhällsförvärvad pneumoni Sjukhusförvärvad pneumoni mg/kg (max 4 g) 1 gång dagligen Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner Infektioner i ben och leder Behandling av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakteriell infektion mg/kg 1 gång dagligen Bakteriell meningit (max 4 g) 100 mg/kg (max 4 g) 1 gång dagligen Bakteriell endokardit * Vid fastställd bakteriemi, bör doser i den övre delen av det rekommenderade intervallet övervägas. ** Administrering två gånger dagligen (var 12:e timme) kan övervägas då doser över 2 g dagligen ges. Indikationer för nyfödda, spädbarn och barn 15 dagar till 12 års ålder (< 50 kg) som kräver specifikt doseringsschema: Akut otitis media För initial behandling av akut otitis media, kan en enstaka intramuskulär dos av Rocephin 50 mg/kg Rocephin ges. Begränsade data tyder på att i de fall barnet är svårt sjukt eller initial behandling har misslyckats, kan Rocephin vara effektivt när det ges som en intramuskulär dos på 50 mg/kg dagligen under tre dagar. Preoperativ profylax mot infektion i område för kirurgiskt ingrepp mg/kg som en enstaka preoperativ dos. Syfilis De doser som generellt rekommenderas är mg/kg (max 4 g) en gång dagligen under dagar. Doseringsrekommendationerna vid syfilis, inklusive neurosyfilis, är baserade på mycket begränsade data. Hänsyn bör tas till nationella eller lokala riktlinjer. Disseminerad Lyme-borrelios (tidig [stadium II] och sen [stadium III]) mg/kg en gång dagligen under dagar. De rekommenderade behandlingstiderna varierar och hänsyn bör tas till nationella eller lokala riktlinjer. 23

24 Nyfödda 0-14 dagar Rocephin är kontraindicerat hos för tidigt födda upp till en postmenstrual ålder av 41 veckor (gestationsålder + kronologisk ålder). Ceftriaxon-dos* Behandlingsfrekvens Indikation mg/kg 1 gång dagligen Intra-abdominala infektioner Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner Komplicerade urinvägsinfektioner (inklusive pyelonefrit) Samhällsförvärvad pneumoni Sjukhusförvärvad pneumoni Infektioner i ben och leder Vid behandling av neutropena patienter med feber som misstänks bero på en bakteriell infektion. 50 mg/kg 1 gång dagligen Bakteriell meningit Bakteriell endokardit * Vid fastställd bakteriemi, bör doser i den övre delen av det rekommenderade intervallet övervägas. En maximal daglig dos av 50 mg/kg bör inte överskridas Indikationer för nyfödda 0-14 dagar som kräver specifikt doseringsschema. Akut otitis media För initial behandling av akut otitis media, kan en enstaka intramuskulär dos av 50 mg/kg Rocephin ges. Preoperativ profylax mot infektion i område för kirurgiskt ingrepp mg/kg som en enstaka preoperativ dos. Syfilis Den dos som generellt rekommenderas är 50 mg/kg en gång dagligen under dagar. Doseringsrekommendationerna vid syfilis, inklusive neurosyfilis, är baserade på mycket begränsade data. Hänsyn bör tas till nationella eller lokala riktlinjer. Behandlingstid Behandlingstiden varierar beroende på sjukdomsförloppet. Som med antibiotikabehandling i allmänhet, bör administrering av ceftriaxon fortsätta under timmar efter att patienten blivit feberfri eller efter att bevis på att inga bakterier kvarstår har erhållits. Äldre Den rekommenderade doseringen för vuxna kräver ingen modifiering hos äldre patienter förutsatt att njur- och leverfunktion är tillfredställande. Patienter med nedsatt leverfunktion Tillgängliga data indikerar inget behov av dosjustering vid mild till måttligt nedsatt leverfunktion förutsatt att njurfunktionen inte är nedsatt. Det finns inga studiedata för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Patienter med nedsatt njurfunktion Det finns det inget behov av att minska dosen av ceftriaxon hos patienter med nedsatt njurfunktion, förutsatt att leverfunktionen inte är nedsatt. Enbart i fall av preterminal njursvikt (kreatininclearance < 10 ml/min) får ceftriaxondosen inte överstiga 2 g dagligen. 24

25 Hos patienter som genomgår dialys krävs ingen ytterligare extra dosering efter dialysen. Ceftriaxon avlägsnas inte genom peritoneal- eller hemodialys. Noggrann klinisk monitorering för säkerhet och effekt är rekommenderat. Patienter med svårt nedsatt lever- och njurfunktion Hos patienter med både svårt nedsatt njur- och leverfunktion, rekommenderas noggrann klinisk monitorering av säkerhet och effekt. Administreringssätt Rocephin kan administreras som en intravenös infusion under minst 30 minuter (att föredra), som en långsam intravenös injektion under 5 minuter, eller som djup intramuskulär injektion. Intravenös intermittent injektion ska ges under 5 minuter, företrädesvis i större vener. Intravenösa doser på 50 mg/kg eller mer hos spädbarn och barn upp till 12 års ålder ska ges som infusion. Hos nyfödda ska intravenösa doser ges under 60 minuter för att minska risken för bilirubinencefalopati (se avsnitt 4.3 och 4.4). Intramuskulära injektioner ska injiceras i en relativt stor muskel och bör inte överskrida 1 g per injektionsställe. Intramuskulär administrering ska övervägas då intravenös administrering inte är möjlig eller mindre lämplig för patienten. Doser högre än 2 g ska ges intravenöst. Om lidokain används som smedel ska den resulterande en aldrig administreras intravenöst (se avsnitt 4.3). Informationen som finns i produktresumén för lidokain bör tas i beaktande. Ceftriaxon är kontraindicerat hos nyfödda ( 28 dagar) om de kräver (eller förväntas kräva) behandling med kalciuminnehållande intravenösa ar, inkluderande kontinuerliga kalciuminnehållande infusioner såsom parenteral nutrition, på grund av risken för ceftriaxonkalciumutfällningar (se avsnitt 4.3). Spädningsvätskor som innehåller kalcium (t ex Ringers eller Hartmanns ) ska inte användas för beredning av ceftriaxon injektionsflaskor eller för att ytterligare späda en beredd för intravenös administrering, på grund av att en utfällning kan bildas. En utfällning av ceftriaxonkalcium kan också bildas när ceftriaxon blandas med kalciuminnehållande ar i samma intravenösa administreringslinje. Därför får inte ceftriaxon och kalciuminnehållande ar blandas eller administreras samtidigt (se avsnitt 4.3, 4.4 och 6.2). För preoperativ profylax mot infektioner i område för kirurgiskt ingrepp ska ceftriaxon administreras minuter före kirurgi. För instruktioner om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt Kontraindikationer Överkänslighet mot ceftriaxon, mot någon annan cefalosporin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Tidigare svår överkänslighet (t.ex. anafylaktiska reaktioner) mot någon annan typ av betalaktamantibiotika (penicilliner, monobaktamer och karbapenemer). Ceftriaxon är kontraindicerat hos: Prematurer upp till en postmenstrual ålder av 41 veckor (gestationsålder plus kronologisk ålder)* Fullgångna nyfödda (upp till 28 dagars ålder): - Med hyperbilirubinemi, gulsot, eller som är hypoalbuminemiska eller acidotiska eftersom dessa är tillstånd där det är troligt att bilirubinbindningen är försämrad* - Om de kräver (eller förväntas kräva) intravenös kalciumbehandling, eller kalciuminnehållande infusioner, på grund av risken för utfällning av ett ceftriaxonkalciumsalt (se avsnitt 4.4, 4.8 och 6.2). * In-vitro studier har visat att ceftriaxon kan tränga undan bilirubin från dess bindningsställe till serumalbumin vilket leder till en möjlig risk för bilirubinencefalopati hos dessa patienter. 25

26 Kontraindikationer med lidokain måste uteslutas innan intramuskulär injektion av ceftriaxon ges när lidokain används som (se avsnitt 4.4). Se produktresumén för lidokain, speciellt kontraindikationer. Ceftriaxonar innehållandes lidokain ska aldrig administreras intravenöst. 4.4 Varningar och försiktighet Överkänslighetsreaktioner Som med alla betalaktamantibiotika, har allvarliga och ibland dödliga överkänslighetsreaktioner rapporterats (se avsnitt 4.8). Vid fall av överkänslighetsreaktioner, ska behandling med ceftriaxon omedelbart sättas ut och lämpliga nödåtgärder måste initieras. Innan behandling inleds, ska det fastställas huruvida patienten har allvarliga överkänslighetsreaktioner mot ceftriaxon i anamnesen, mot andra cefalosporiner eller mot någon annan typ av betalaktamantibiotikum. Försiktighet ska iakttagas om ceftriaxon ges till patienter som tidigare haft icke-allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra betalaktamer. Allvarliga hudbiverkningar (Stevens-Johnsons syndrom eller Lyells syndrom/toxisk epidermal nekrolys) har rapporterats; frekvensen av dessa biverkningar är dock inte känd (se avsnitt 4.8). Interaktioner med kalciuminnehållande produkter Fall av dödliga reaktioner med utfällningar av kalciumceftriaxon i lungor och njurar hos prematurer och fullgångna nyfödda före en månads ålder har beskrivits. Åtminstone en av dem hade fått ceftriaxon och kalcium vid olika tidpunkter och via olika intravenösa infusionsinfarter. I tillgänglig vetenskaplig data finns det inga rapporter av bekräftade intravaskulära utfällningar hos patienter, annat än nyfödda, behandlade med ceftriaxon och kalciuminnehållande ar eller några andra kalciuminnehållande produkter. In vitro studier visade att nyfödda har en ökad risk för utfällningar av ceftriaxonkalcium jämfört med andra åldersgrupper. Hos patienter oavsett ålder ska ceftriaxon inte blandas eller administreras samtidigt med någon kalciuminnehållande intravenös, inte ens via olika infusionsinfarter eller vid olika administrationsställen. Till patienter äldre än 28 dagar kan dock ceftriaxon och kalciuminnehållande ar ges efter varandra om olika infusionsinfarter används eller om infusionsinfarten byts ut eller spolats noggrant med fysiologisk koksalt för att undvika utfällning. Till patienter som får näring tillförd via kontinuerlig infusion av kalciuminnehållande total parenteral nutrition (TPN) bör annan antibiotikabehandling övervägas som inte medför risk för utfällning. Om av ceftriaxon anses nödvändig hos patienter som kräver kontinuerlig nutrition kan TPN och ceftriaxon ges samtidigt men via olika infusionsinfarter på olika ställen. Alternativt kan infusionen av TPN avbrytas under tiden ceftriaxon ges, och noggrann spolning av infusionsinfarterna utföras mellan arna (se avsnitt 4.3, 4.8, 5.2 och 6.2). Pediatrisk population Säkerhet och effekt av Rocephin hos nyfödda, spädbarn och barn har fastställts för de doser som beskrivs under Dosering och administreringssätt (se avsnitt 4.2). Studier har visat att ceftriaxon, liksom vissa andra cefalosporiner, kan tränga bort bilirubin från serumalbumin. Rocephin är kontraindicerat hos prematurer och fullgångna nyfödda som löper risk att utveckla bilirubinencefalopati (se avsnitt 4.3). Immunmedierad hemolytisk anemi En immunmedierad hemolytisk anemi har observerats hos patienter som fått cefalosporinantibiotika inklusive Rocephin (se avsnitt 4.8). Allvarliga fall av hemolytisk anemi, inklusive dödsfall, har rapporterats under Rocephinbehandling hos både vuxna och barn. 26

27 Om en patient utvecklar anemi under behandling med ceftriaxon, bör diagnosen cefalosporinassocierad anemi övervägas och ceftriaxon sättas ut till dess att orsaken är fastställd. Långtidsbehandling Under långvarig behandling bör en komplett blodstatus genomföras regelbundet. Kolit/Överväxt av icke mottagliga mikroorganismer Antobiotikarelaterad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats för nästan alla antibiotika, inklusive ceftriaxon, och kan variera i allvarlighetsgrad från mild till livshotande. Det är därför viktigt att överväga den diagnosen hos patienter med diarré under eller efter administrering av ceftriaxon (se avsnitt 4.8). Avbrytande av behandling med ceftriaxon och administrering av specifik behandling mot Clostridium difficile bör övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges. Superinfektioner med icke mottagliga mikroorganismer kan, som med andra antibiotika, förekomma. Allvarlig njur- och leverinsufficiens Vid allvarlig njur- och leversvikt rekommenderas noggrann klinisk monitorering av säkerhet och effekt (se avsnitt 4.2). Påverkan på serologiska test Påverkan på Coombs-test kan inträffa, då Rocephin kan resultera i falskt positiva test. Rocephin kan även resultera i falska positiva test för galaktosemi (se avsnitt 4.8). Icke-enzymatiska metoder för bestämning av glukos i urinen ge falskt positiva resultat. Av denna anledning bör glukosnivån i urinen under behandling med Rocephin bestämmas enzymatiskt (se avsnitt 4.8). Natrium Varje gram Rocephin innehåller 3,6 mmol natrium. Detta ska tas i beaktande om patienten står på en natriumkontrollerad diet. Antibakteriellt spektrum Ceftriaxon har ett begränsat spektrum av antibakteriell aktivitet och är eventuellt inte lämplig som monoterapi för behandling av vissa typer av infektioner om inte patogenen redan har bekräftats (se avsnitt 4.2). Vid polymikrobiella infektioner, där misstänkta patogener inkluderar organismer resistenta mot ceftriaxon, bör administrering av ytterligare ett antibiotikum övervägas. Användning av lidokain Om lidokain används som smedel ska ceftriaxonen endast användas för intramuskulär injektion. Kontraindikationer med lidokain, varningar och annan relevant information som anges i Produktresumén för lidokain måste beaktas innan (se 4.3). Lidokainen ska aldrig administreras intravenöst. Gallvägslithiasis Då skuggor observeras på sonogram, ska möjligheten av utfällningar av kalcium-ceftriaxon tas i beaktande. Skuggor, som har förväxlats med gallsten, har upptäckts på sonogramav gallblåsan, vanligtvis efter ceftriaxondoser på 1 g per dag eller mer. Försiktighet ska framförallt iakttagas i den pediatriska populationen. Dessa utfällningar försvinner efter avbruten ceftriaxonbehandling. Dessa resultat förknippas sällan med symtom. I symtomatiska fall rekommenderas traditionell icke-kirurgisk 27

28 behandling och utsättande av behandling med ceftriaxon bör övervägas av läkaren baserat på specifik risk-/nytta-bedömning (se avsnitt 4.8). Gallstas Fall av pankreatit, eventuellt med gallvägsobstruktions-etiologi, har rapporterats hos patienter som behandlats med Rocephin (se avsnitt 4.8). De flesta patienter hade riskfaktorer för gallstas och inslammning, t.ex. föregående större behandling, svår sjukdom och total parenteral nutrition. En utlösande eller bidragande roll för Rocephin-relaterade gallutfällningar kan inte uteslutas. Renal litiasis Fall av renal litiasis har rapporterats, vilket är reversibelt efter avbruten behandling med ceftriaxon (se avsnitt 4.8). Vid symtomatiska fall ska sonografi utföras. Beslut om hos patienter med tidigare renal litiasis eller med hyperkalciuri ska tas av läkaren baserat på specifik risk-/nyttabedömning. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Använd inte kalciuminnehållande ar, såsom Ringer- eller Hartmanns-, för att lösa upp Rocephin injektionsflaskor eller ytterligare späda en upplöst injektionsflaska för intravenös administrering, eftersom utfällning kan bildas. Utfällning av ceftriaxon-kalcium kan också uppstå när ceftriaxon blandas med ar som innehåller kalcium och ges i samma infusionsinfart. Ceftriaxon får inte administreras samtidigt med kalciuminnehållande intravenösa ar, inklusive kontinuerliga infusioner som innehåller kalcium såsom parenteral nutrition via en trevägsinfart. Till patienter som inte är nyfödda kan dock ceftriaxon och kalciuminnehållande ar ges efter varandra, om infusionsinfarterna sköljs noggrant mellan infusionerna med en kompatibel vätska. In vitro-studier på plasma från vuxna och navelsträngsblod från nyfödda har visat att nyfödda barn har en ökad risk för utfällning av ceftriaxon-kalcium (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 och 6.2). Samtidig av orala antikoagulantia kan förstärka anti-vitamin K-effekten och risken för blödning. Det rekommenderas att INR, International Normalised Ratio, övervakas regelbundet och att doseringen av anti-vitamin K läkemedel anpassas därefter, både under och efter behandling med ceftriaxon (se avsnitt 4.8). Det finns motstridiga uppgifter om en potentiell ökning av njurtoxiciteten av aminoglykosider vid med cefalosporiner. Den rekommenderade uppföljningen av aminoglykosidnivåer (och njurfunktion) i klinisk praxis ska noggrant följas i sådana fall. I en in-vitro studie har antagonistiska effekter observerats vid kombinationen av kloroamfenikol och ceftriaxon. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd. Det finns inga rapporter om interaktion mellan ceftriaxon och orala kalciuminnehållande produkter eller mellan intramuskulärt ceftriaxon och kalciuminnehållande produkter (intravenösa eller orala). Hos patienter som behandlas med ceftriaxon, kan Coombs-test leda till falskt positiva resultat. Ceftriaxon kan, i likhet med andra antibiotikum, resultera i falskt positiva test för galaktosemi. Likaså kan icke-enzymatiska metoder för bestämning av glukos i urinen ge falskt positivt resultat. Av denna anledning bör glukosnivån i urinen under behandling med ceftriaxon bestämmas enzymatiskt. Ingen försämring av njurfunktion har observerats efter samtidig administrering av stora doser ceftriaxon och potenta diuretika (t.ex. furosemid). Samtidig administration av probenecid reducerar inte eliminationen av ceftriaxon. 28

29 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Ceftriaxon passerar placentabarriären. Det finns begränsade data från en av ceftriaxon hos gravida kvinnor. Djurstudier indikerar inte direkt eller indirekt skadliga effekter vad gäller embryonal- /fosterutveckling, perinatal eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3). Ceftriaxon ska enbart användas under graviditet och särskilt under den första trimestern om nyttan överväger risken. Amning Ceftriaxon utsöndras i bröstmjölken i låga koncentrationer men vid terapeutiska doser av ceftriaxon förväntas inga effekter på ammande spädbarn. En risk för diarré och svampinfektion i mukösa membran kan dock inte uteslutas. Möjligheten för sensitivisering bör tas i beaktande. Moderns behov av behandling med Rocephin med lidokain och fördelarna med amning måste vägas mot de potentiella riskerna för barnet och beslut fattas om amning ska avbrytas eller om behandling med ceftriaxon ska avbrytas/avstås ifrån. Fertilitet Reproduktionstoxikologiska studier på djur har inte visat några tecken på negativa effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Under behandling med ceftriaxon kan biverkningar förekomma (t.ex. yrsel), vilket kan påverka förmågan att köra bil eller hantera maskiner (se avsnitt 4.8). Patienter ska vara försiktiga vid bilkörning eller hantering av maskiner. 4.8 Biverkningar De mest frekvent rapporterade biverkningarna för ceftriaxon är eosinofili, leukopeni, trombocytopeni, diarré, utslag och ökning av leverenzymer. Data för att fastställa frekvensen av biverkningar för ceftriaxon är hämtade från kliniska studier. Följande konvention har använts för att klassificering av frekvens: Mycket vanliga ( 1/10) Vanliga ( 1/100 - < 1/10) Mindre vanliga ( 1/ < 1/100) Sällsynta ( 1/ < 1/1000) Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Organsystem Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Ingen känd frekvens a Infektioner och Genital Pseudomembranös Superinfektion b infestationer svampinfektion kolit b Blodet och lymfsystemet Hemolytisk anemi b Immunsystemet Eosinofili Leukopeni Trombocytopeni Granulocytopeni Anemi Koagulopati Agranulocytos Anafylaktisk chock Anafylaktisk reaktion Anafylaktoid reaktion Överkänslighet b 29