PRODUKTRESUMÈ. Den maximala rekommenderade dosen är 8 mg doxazosin en gång dagligen.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÈ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Doxazosin Sandoz 4 mg depottabletter Doxazosin 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En depottablett innehåller 4 mg doxazosin (som mesilat). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Depottablett Vit, rund, bikonvex tablett märkt DL 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Essentiell hypertoni. Symtomatisk behandling av benign prostatahyperplasi. 4.2 Dosering och administreringssätt Tabletterna kan tas tillsammans med eller utan föda. Tabletterna måste sväljas hela med rikligt med vätska. Tabletterna ska inte tuggas, delas eller krossas. Den maximala rekommenderade dosen är 8 mg doxazosin en gång dagligen. Essentiell hypertoni: Vuxna: Vanligen 4 mg doxazosin en gång dagligen. Det kan ta upp till fyra veckor att uppnå optimal effekt. Om nödvändigt kan dosen ökas till 8 mg doxazosin en gång dagligen. Doxazosin kan användas som monoterapi eller i kombination med annat läkemedel t.ex. ett tiaziddiuretikum, en beta-adrenoreceptorblockerare, en kalciumantagonist eller en ACE-hämmare. Symtomatisk behandling av benign prostatahyperplasi: Vuxna: Vanligen 4 mg doxazosin en gång dagligen. Om nödvändigt kan dosen ökas till 8 mg doxazosin en gång dagligen. Doxazosin kan användas till patienter med benign prostatahyperplasi (BPH) som antingen har hypertoni eller är normotensiva eftersom blodtrycksförändringar hos normotensiva patienter är kliniskt insignifikanta. Hos patienter med hypertoni behandlas båda tillstånden samtidigt. Äldre: Samma dos som för vuxna. 1

2 Patienter med nedsatt njurfunktion: Eftersom det inte sker någon förändring i farmakokinetiken hos patienter med nedsatt njurfunktion, och eftersom det inte finns några tecken på att doxazosin förvärrar existerande nedsatt njurfunktion, kan den normala dosen användas för dessa patienter (se avsnitt 4.4). Patienter med nedsatt leverfunktion: Doxazosin ska ges med särskild försiktighet till patienter med tecken på nedsatt leverfunktion. Klinisk erfarenhet från patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas och därför rekommenderas inte användning av doxazosin (se avsnitt 4.4). Barn och ungdomar: Doxazosin rekommenderas inte för användning till barn och ungdomar på grund av brist på klinisk erfarenhet. 4.3 Kontraindikationer - Överkänslighet mot den aktiva substansen, andra kinazoliner (t.ex. prazosin, terazosin) eller mot något hjälpämne. - Benign prostatahyperplasi och samtidig blockering i de övre urinvägarna, kroniska urinvägsinfektioner eller urinstenar. - Överrinningsinkontinens, anuri eller progressiv njurinsufficiens. - Anamnes av esofageal eller gastrointestinal obstruktion eller minskad lumendiameter i magtarmkanalen eller om risken bedöms ökad för sådan obstruktion. 4.4 Varningar och försiktighet Doxazosin anses inte lämpligt som förstavalsbehandling. Detta utesluter inte användning som andraeller tredjehandsval i kombination med andra typer av antihypertensiva läkemedel. Samtidigt användning av sildenafil eller andra fosfodiesteras typ 5 (PDE-5) hämmare kan i vissa fall leda till symtomatisk hypotension för patienter som tar alfa-blockerare (se avsnitt 4.5). Patienter med akuta hjärtsjukdomar: Doxazosin bör administreras med försiktighet till patienter med följande akuta hjärtsjukdomar: Lungödem som följd av aorta- eller mitralisstenos, hjärtsvikt med hyperkinetisk cirkulation, högersidig hjärtsvikt som följd av lungembolism eller perikardiell utgjutning och vänstersidig ventrikulär hjärtinsufficiens med lågt fyllnadstryck. Hos hypertensiva patienter med en eller flera ytterligare riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom bör doxazosin som monoterapi inte vara förstahandsval vid behandling av hypertoni på grund av eventuellt ökad risk för utveckling av hjärtsvikt. Vid terapistart och dosökning ska patienten övervakas för att minimera risken för posturala effekter, t.ex. hypotension och synkope. Hos patienter som behandlas för benign prostatahyperplasi, och som inte har hypertoni, är de genomsnittliga blodtrycksförändringarna små, men hypotension, yrsel och trötthet inträffar hos 10-20% av patienterna, och ödem och dyspné inträffar hos färre än 5% av patienterna. Särskild försiktighet bör iakttas hos hypotensiva patienter och patienter med känd ortostatisk dysreglering vilka tar doxazosin för behandling av benign prostatahyperplasi (BPH). De bör informeras om den eventuella risken för skador samt om förebyggande åtgärder för att minimera ortostatiska symtom. Patienter med nedsatt leverfunktion: Doxazosin ska administreras med försiktighet till patienter med tecken på lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Eftersom det inte finns någon klinisk erfarenhet från patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte användning till dessa patienter. Försiktighet 2

3 rekommenderas också då doxazosin administreras samtidigt med läkemedel som kan påverka levermetabolismen (t.ex. cimetidin). Doxazosin ska användas med försiktighet till patienter med autonom diabetesneuropati. Doxazosin kan påverka plasmareninaktivitet och urinutsöndring av vanillyl-mandelsyra. Detta ska beaktas vid tolkning av laboratorievärden. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Doxazosin binds i hög grad till plasmaproteiner (98%). In vitro data i human plasma indikerar att doxazosin inte har någon effekt på proteinbindning av digoxin, warfarin, fenytoin eller indometacin. Doxazosin har administrerats tillsammans med tiaziddiuretika, furosemid, betablockerare, antibiotika, orala hypoglykemiska läkemedel, medel som ökar utsöndringen av urinsyra och antikoagulantia utan oönskade läkemedelsinteraktioner. Doxazosin potentierar den blodtryckssänkande aktiviteten av andra antihypertensiva läkemedel. Icke-steroida antireumatika eller östrogener kan minska den antihypertensiva effekten av doxazosin. Sympatomimetika kan minska den antihypertensiva effekten av doxazosin; doxazosin kan sänka blodtryck och försvaga vaskulära reaktioner på dopamin, efedrin, adrenalin, metaraminol, metoxamin och fenylefrin. Det finns inte några studier angående interaktioner med ämnen som påverkar levermetabolismen. Samtidigt användning av sildenafil eller andra PDE-5-hämmare kan i vissa fall leda till symtomatisk hypotension för patienter som tar alfa-blockerare. Därför skall sildenafildoser över 25 mg inte tas inom 4 timmar från intag av en alfablockerare (se avsnitt 4.4). 4.6 Graviditet och amning Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med doxazosin saknas. Även om inga teratogena effekter har observerats vid djurstudier, ska doxazosin inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt (se avsnitt 5.3). Djurstudier har visat att doxazosin ackumuleras i mjölk (se avsnitt 5.3). Det finns ingen tillgänglig information angående ackumulering av doxazosin i human bröstmjölk. Därför ska doxazosin inte administreras till ammande kvinnor. Om behandling med doxazosin anses nödvändig, ska avbrytande av amning övervägas Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Doxazosin har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, särskilt i början av behandlingen. Vissa patienter kan uppleva nedsatt reaktionsförmåga. 4.8 Biverkningar Förekomsten av biverkningar beror främst på läkemedlets farmakologiska egenskaper. Biverkningsprofilen i kliniska studier med patienter med benign prostatahyperplasi motsvarar den som ses vid hypertoni. Följande biverkningar har rapporterats: Mycket vanlig (>1/10); vanlig (>1/100, <1/10); mindre vanlig (>1/1000, < 1/100); sällsynt (>1/10 000, < 1/1000); mycket sällsynt (<1/10 000), inklusive enstaka fall 3

4 Blodet och lymfsystemet Mycket sällsynt: Minskat antal erytrocyter, leukocyter och trombocyter Metabolism och nutrition Mindre vanlig: törst, hypokalemi, gikt Sällsynt: hypoglykemi Mycket sällsynt: ökning av serumurea Psykiska störningar Vanlig: apati Mindre vanlig: mardrömmar, amnesi, emotionell instabilitet Sällsynt: depression, agitation Centrala och perifera nervsystemet Vanlig: muskelkramper, trötthet, malaise, huvudvärk, somnolens Mindre vanlig: tremor, muskelstelhet Sällsynt: parestesi Ögon Vanlig: ackomodationsstörningar Mindre vanlig: ökat tårflöde, fotofobi Sällsynt: dimsyn Öron och balansorgan Mindre vanlig: tinnitus Hjärtat Vanlig: hjärtklappning, bröstsmärta Mindre vanlig: arytmi, angina pectoris, bradykardi, takykardi, myokardinfarkt Blodkärl Vanlig: yrsel, svindel, ödem, ortostatisk dysreglering Mindre vanlig: postural hypotension, perifer ischemi, synkope Sällsynt: cerebrovaskulära störningar Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vanlig: dyspné, rinit Mindre vanlig: epistaxis, bronkospasmer, hosta, faryngit Sällsynt: laryngealt ödem Magtarmkanalen Vanlig: förstoppning, dyspepsi Mindre vanlig: anorexi, ökad aptit, smakförändringar Sällsynt: obehagskänsla i magen, diarré, kräkning Lever och gallvägar Sällsynt: ikterus, förhöjda levervärden Hud och subkutan vävnad Mindre vanlig: alopeci, ansiktsödem/allmänt ödem Sällsynt: hudutslag, pruritus, purpura Muskuloskeletala systemet och bindväv Mindre vanlig: muskelsmärta, svullna leder/artralgi, muskelsvaghet 4

5 Njurar och urinvägar Vanlig: frekvent behov av att urinera, ökad miktion, fördröjd ejakulation Mindre vanlig: inkontinens, miktionsstörningar, dysuri Sällsynt: impotens, priapism Mycket sällsynt: ökat serumkreatinin Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanlig: asteni Mindre vanlig: rodnad, feber/frossa, blekhet Sällsynt: låg kroppstemperatur hos äldre Särskild försiktighet: Postural hypotension och i sällsynta fall synkope kan inträffa vid terapistart särskilt vid mycket höga doser men också då behandlingen återupptas efter ett avbrott. 4.9 Överdosering Symtom Huvudvärk, yrsel, medvetslöshet, synkope, dyspné, hypotension, palpitation, takykardi, arytmi. Illamående, kräkning. Eventuellt hypoglykemi, hypokalemi. Behandling Symtomatisk behandling. Noggrann kontroll av blodtrycket. Eftersom doxazosin är starkt bundet till protein är dialys inte indicerat. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Alfa-1-receptorblockerande medel, ATC-kod C02CA04 Hypertoni: Administrering av doxazosin till hypertensiva patienter ger en kliniskt signifikant sänkning av blodtrycket till följd av en minskning av systemiskt kärlmotstånd. Denna effekt anses bero på selektiv blockad av alfa-1-adrenoreceptorer i kärlsystemet. Med en dos per dag behålls signifikant sänkning av blodtrycket under hela dagen och 24 tim efter dosering. Majoriteten av patienterna kontrolleras med initialdosen på 4 mg doxazosin. Hos patienter med hypertoni var minskningen i blodtrycket under behandling med doxazosin liknande både i sittande och upprättstående ställning. Patienter som behandlas för hypertoni med doxazosintabletter med omedelbar frisättning kan överföras till doxazosintabletter med fördröjd frisättning och dosen titreras uppåt efter behov, under bibehållande av effekt och tolerabilitet. Tillvänjning har inte observerats under långtidsbehandling med doxazosin. Ökning av plasmareninaktivitet och takykardi har setts i sällsynta fall under långtidsbehandling. Doxazosin har gynnsam effekt på blodfetter med signifikant ökning av kvoten HDL/totalt kolesterol (ca. 4-13% av utgångsvärdet), och signifikant minskning av totalglycerider och totalkolesterol. Den kliniska relevansen av dessa upptäckter är fortfarande okänd. Behandling med doxazosin har visats leda till regression av vänsterkammarhypertrofi, hämning av tromboytaggregationen liksom ökad aktivitet av vävnadsplasminogenaktivator. Den kliniska relevansen av dessa upptäckter är fortfarande oklar. Dessutom förbättrar doxazosin insulinkänsligheten hos patienter med sänkt känslighet för insulin, men även för denna upptäckt är den kliniska relevansen fortfarande oklar. 5

6 Doxazosin har visats vara fri från metaboliska biverkningar och är lämplig för behandling av patienter med samtidig astma, diabetes, vänsterkammardysfunktion eller gikt. Prostatahyperplasi: Administrering av doxazosin till patienter med prostatahyperplasi ger en signifikant förbättring i urodynamik och symtom som ett resultat av selektiv blockad av alfa-adrenoreceptorer lokaliserade i prostatas glatta muskulatur och prostata kapseln samt blåshalsen. De flesta patienter med prostatahyperplasi kontrolleras med initialdosen. Doxazosin har visats vara en effektiv blockerare av 1A subtyp av alfa-adrenoreceptorer, som utgör mer än 70% av de adrenerga subtyperna i prostata. Inom hela det rekommenderade dosintervallet har doxazosin ingen eller endast liten effekt på blodtrycket hos normotensiva patienter med benign prostatahyperplasi (BPH). 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption: Efter oral administrering i terapeutiska doser absorberas doxazosin i Doxazosin Sandoz 4 mg depottablett väl och maximala blodnivåer uppnås gradvis 6 till 8 tim. efter dosering. Maximala plasmanivåer är ca en tredjedel av de för samma dos av doxazosintabletter med omedelbar frisättning. Dalvärdena vid 24 tim. är emellertid jämförbara. De farmakokinetiska egenskaperna hos doxazosin i Doxazosin Sandoz 4 mg depottabletter leder till små variationer i plasmakoncentration. Kvoten mellan topp- och dalvärden för doxazosintabletter med fördröjd frisättning är mindre än hälften av den för doxazosintabletter med omedelbar frisättning. Vid steady-state var den relativa biotillgängligheten för doxazosin från doxazosintabletter med fördröjd frisättning jämfört med tabletter med omedelbar frisättning 54% vid dosen 4 mg och 59% vid dosen 8 mg. Distribution: Cirka 98% av doxazosin är proteinbundet i plasma. Metabolism: Doxazosin metaboliseras i stor utsträckning och <5 % utsöndras i oförändrad form. Doxazosin metaboliseras primärt genom O-demetylering och hydroxylering. Eliminering: Eliminationen i plasma är bifasisk med en terminal eliminationshalveringstid på 22 tim, vilket utgör grunden för dosering en gång per dag. Äldre: Farmakokinetiska studier med doxazosintabletter till äldre har inte visat några signifikanta förändringar jämfört med yngre patienter. Nedsatt njurfunktion: Farmakokinetiska studier med doxazosin hos patienter med nedsatt njurfunktion visade inte heller några signifikanta förändringar jämfört med patienter med normal njurfunktion. Nedsatt leverfunktion: Det finns endast begränsade data för patienter med nedsatt leverfunktion och angående effekterna av läkemedel som är kända för att påverka levermetabolismen (t.ex. cimetidin). I en klinisk studie på 12 personer med måttligt nedsatt leverfunktion resulterade en engångsdos av doxazosin i en ökning av AUC med 43% och en minskning i oral clearance med ca. 40%. Doxazosinbehandling hos patienter med nedsatt leverfunktion bör genomföras med försiktighet (se avsnitt 4.4). 6

7 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Studier på dräktiga kaniner och råttor med dagliga doser som gav plasmakoncentrationer som var 4 respektive 10 gånger högre än mänsklig exponering (C max och AUC), uppvisade inga bevis för skada på fostret. En dosregim på 82 mg/kg/dag (8 gånger högre än den mänskliga exponeringen) associerades med minskad fosteröverlevnad. Studier på digivande råttor som gavs en oral enkeldos med radioaktivt doxazosin, ledde till ackumulering i bröstmjölken med en maximal koncentration på cirka 20 gånger större än moderdjurets plasmakoncentration. Man fann att radioaktivitet passerar placenta efter oral administrering av märkt doxazosin till dräktiga råttor. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna Makrogol 200 Makrogol 900 Butylhydroxytoluen (E321) Cellulosa, mikrokristallin Povidon K30 Alfa-tokoferol (E307) Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri Natriumstearylfumarat Dragering Metakrylsyra-etylakrylatsampolymer (1:1) dispersion 30% Kiseldioxid, kolliodal, vattenfri Makrogol Titandioxid (E171) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll PVC/PVDC/Al-blister: 14, 28, 30, 56, 98, 100 eller 500 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7

8 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Sandoz A/S C. F. Tietgens Boulevard Odense SØ Danmark. 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN