Reumatologisk Forskning. En forskarbilaga från Reumatikerförbundet. forskarbilaga

Transkript

1 Reumatologisk Forskning 1998 En från Reumatikerförbundet 1

2 REUMATOLOGISK FORSKNING 1998 Den Reumatologiska forskningen En fråga för experter? När jag sitter och jobbar med forskningsfrågorna på förbundet, tänker jag ofta på om medlemmarna funderar över hur vi fördelar anslagen och vad ni anser vara viktigast. Jag vet att ni tycker att forskningen är viktig - det handlar ju om Er framtid. Men forskning är så märkvärdigt att man kanske har svårt att veta vad man ska tycka. I den här bilagan får du en liten inblick i vad som är på gång. Jag hoppas det väcker många frågor, frågor som också kommer upp till diskussion i föreningen. I denna bilaga finns en beskrivning av den forskningsorganisation som förbundet har. Hur fondmedlen fördelas redovisas varje år i Reumatikertidningen. Jag har under mitt första år som forskningshandläggare knappt fått en enda synpunkt från någon medlem när det gäller forskningen - trots att den upplevs som mycket viktig, så det finns goda möjligheter att de synpunkter ni har blir lästa om ni skriver och berättar hur ni diskuterar. För inte bryr ni väl er så lite om forskningen och fondpengarna så ni inte ägnar en enda tanke åt dem? Jag vet t.ex att väldigt stora resurser läggs ner på att forskarna ska informera varandra om sina resultat, men hur mycket når er? Vilket ansvar har Reumatikerförbundet och vilket ansvar har forskarna? Hur mycket når ut till era reumatologer? Hur mycket når ut till allmänläkarna? Kanske får vi en del svar på detta eftersom det är ett av de teman som skall tas upp på den forskningsdag som Reumatikerförbundet genomför tillsammans med KS söndagen den 30 augusti Jag tror också att många medlemmar har synpunkter på vilka områden som det behöver forskas mera på. Kanske finns det några områden som vi helt har glömt bort för att ingen har tyckt det vara viktigt? Borde Reumatikerförbundet, dist- rikten och föreningarna vara mer aktiva när det gäller den reumatologiska forskningen? Våra medlemmar ställer ju upp som försöksobjekt i diverse projekt. Borde vi också ta del i planeringen av projekten? Ha synpunkter på vad man undersöker och hur? Borde vi initiera fler forskningsprojekt själva? Borde vi bevaka vilka resurser som sätts av till forskning i landstingen bättre? I Kongressbeslut står att vi ska utforma ett handlingsprogram för forskning! Var med och tyck till om det! Janne Bagge Er forskningshandläggare på förbundet 2

3 Reumatologisk forskning lönar sig All den verksamma behandling som ges mot reumatiska sjukdomar grundar sig på tidigare forskning. Trots de framsteg som gjorts, gäller ändå att de flesta reumatiska sjukdomar ännu inte kan botas, bara mildras. Samtidigt finns idag större möjligheter än någonsin tidigare att genom forskning finna orsaker till varför reumatiska sjukdomar uppkommer och därigenom också finna effektiva sätt att bota och möjligen också förebygga dem. Professor Lars Klareskog, Reumatologiska kliniken, Karolinska sjukhuset I denna artikel - och i en rad andra artiklar i denna bilaga - berättas om vad forskarna gör, vilka framsteg som inom kort väntas nå fram till reumatikern, och vilka förhoppningar som finns på längre sikt. Samtidigt är vi många forskare och patienter som är undrande över varför svensk reumatologisk forskning fortfarande har så små resurser: För varje tusenlapp i samhällsekonomisk kostnad för reumatisk sjukdom satsas högt räknat hundra kronor på sjukvård och - fortfarande högt räknat på forskning. Många sjukdomar Reumatiska sjukdomar är samlingsnamn på många sjukdomar från rörelseapparaten, de drabbar oftast leder 3

4 REUMATOLOGISK FORSKNING 1998 och muskulatur, men kan också drabba en rad inre organ. Man brukar indela de reumatiska sjukdomarna i inflammatoriska sjukdomar, respektive degenerativa sjukdomar. De inflammatoriska sjukdomarna, t.ex ledgångsreumatismen (reumatoid artrit, RA, Bechterews sjukdom, SLE m.fl.) beror på att immunsystemet angriper den egna kroppen, främst lederna, istället för att angripa oönskade bakterier och virus. De degenerativa sjukdomarna, av vilka artros är vanligast, beror i stället på att lederna, främst brosket, slits ut alltför fort. Man har alltid undrat varför de reumatiska sjukdomarna är så vanliga, varför just lederna så ofta angrips av inflammation och varför de slits ut fortare hos vissa av oss. Varför drabbar ödet oss så olika, och så orättvist? Även om vi fortfarande är långt ifrån att förstå hur och än mindre varför sjukdomarna uppkommer, så har den moderna biologin både börjat ge möjliga förklaringar till varför vissa av oss får reumatiska sjukdomar, och börjat ge möjligheter att behandla sjukdomarna på ett långt mer effektivt sätt än hittills. Starka reaktioner Vad gäller de inflammationsorsakade reumatiska sjukdomarna tycks det vara så att immunsystemet hos vissa av oss har en tendens att reagerar mycket starkare på olika typer av infektioner än hos andra av oss. Historiskt har detta ofta varit en fördel - förfäderna till dem med de kraftiga immunförsvaren har kanske överlevt pester och epidemier bättre än andra. Samtidigt kan detta kraftiga immunförsvar innebära en ökad risk att i en viss situation råka ut för en oändamålsenlig, inflammationsreaktion, där immunsystemet tar fel och i stället för att reagerar med oönskade mikrober, i stället reagerar mot den egna vävnaden, t.ex i leden. På ett filosofiskt plan kan man kanske säga att de som får reumatiska sjukdomar idag, får betala priset för att förfäderna överlevde pest och annat. Därmed också den mer allmänna lärdomen - att det inte finns några dåliga gener som ger reumatiska eller andra sjukdomar. Det finns bara olika gener, där dessa olikheter mellan oss är vad som gett arten människan möjligheter att överleva under skiftande yttre förhållanden. Mer praktiskt, så har vi i ökande utsträckning lärt oss kompensera för de alltför svaga immunreaktionerna (de problem som vissa av oss har att klara oss mot infektioner), genom utveckling av vacciner och antibiotika. Vaccinationsprogrammen bygger ju på att man lärt sig utnyttja immunsystemets läraktighet; det går att på ett selektivt sätt öka immunsystemets rektionsförmåga mot en viss mikrob, och att få immunsystemet att minnas just detta försvarssätt under många år. Antibiotika å andra sidan bygger ju på att man identifierat molekyler hos bakterien som inte används på samma sätt hos värden/människan, och där de bakteriespecifika molekylerna kan angripas av antibiotika utan att alltför mycket påverka människans andra funktioner. Vaccinationer en möjlighet Med konsekvenserna av de alltför starka immunreaktionerna (i form av bl.a reumatiska sjukdomar), så har det hittills varit svårare. Men möjligheterna, som den moderna biologin ger oss tillfälle att utnyttja, är likartade: Immunsystemet har samma läraktighet vad gäller att minska sin reaktionsförmåga som att öka den. Det innebär att det i princip är möjligt att minska en skadlig reumatismframkallande immunreaktion genom ett vaccinationsprogram på samma sätt som det är möjligt att öka reaktionen genom konventionell vaccinering. Dock återstår mycken forskning kring vilka immunreaktioner som verkligen åstadkommer sjukdomen och om hur man i praktiken bäst går tillväga med upplärningen, för att detta skall bli verklighet för patienterna. Mer närliggande är terapier som bygger på ökad kunskap om vilka molekyler som är särskilt viktiga för att driva fram de olika reumatiska sjukdomarna, och där påverkan av dessa molekyler med läkemedel inte samtidigt slår ut andra viktiga funktioner i kroppen (antibiotika-principen om man vill göra en jämförelse). För nedbrytningssjukdomar som artrosen, finns även många tankar om varför också dessa sjukdomar är så vanliga hos människan. En ofta framförd tanke bygger på att konstruktionen i våra leder en gång utvecklats hos fyrfota djur, och att påfrestningarna på samma konstruktion blir så mycket större nu när vi lägger all belastning på två ben. För att lösa dessa problem behövs mer kunskap om varför de flesta av oss faktiskt klarar denna belastning och på vilket sätt brosk och annan vävnad kan förstärkas eller belastningen minskas hos dem som genom samverkan av arv och miljö riskerar att råka ut för artros och belastningssjukdomar. Ytterligare andra sjukdomar i rörelseapparaten, t.ex fibromyalgi, tycks i stor utsträckning bero av hur samverkan mellan leder och muskler respektive smärt- och nervsystem fungerar. Här rör vi oss på ytterligare andra forskningsområden, där man på senare tid fått viktiga nya uppslag om uppkomstmekanismer genom neurobiologisk forskning. Vid fibromyalgi och likartade sjukdomstillstånd vet vi dock ännu inte tillräckligt mycket om de grundläggande mekanismerna bakom sjukdomsuppkomst för att veta hur riktade utvecklingsprogram av de slag som beskrivs ovan (och i flera artiklar i denna bilaga) skall bedrivas. Här handlar det i stället om att fortsätta mer grundläggande studier av möjliga sjukdomsmekanismer. Den biomedicinska forskningens förvandling Vad som gör det så meningsfullt att inte bara filosofera över möjliga sjukdomsmekanismer och möjliga botemedel, utan också att satsa på ökat konkret forskningsarbete, är att den molekylära vetenskapen om hur vi människor är uppbyggda och fungerar, just nu tar ett fantastiskt språng. Fram till i början av 80-talet hade vi t.ex ingen aning om hur de gener som bygger upp vår arvsmassa var konstruerade, vilka molekylära skillnader som 4

5 var ansvariga för olikheter i benägenheten att få reumatism eller att försvara sig mot infektioner etc. Det är detta som nu har förändrats i detalj. Just nu känner vi till kanske 40% av människans alla gener i detalj, om 4 5 år kommer vi att känna dem alla. Detta ger helt nya möjligheter att förstå varför en viss individ drabbas av reumatism, en annan av en infektion, medan en tredje förblir frisk. Med sådan molekylär kunskap ges också möjlighet att via exakt påverkan på de kritiska molekyler som skiljer sig åt mellan den sjuke och den friske t.ex förändra den sjukes immunförsvar. För att lite mer konkret illustrera hur forskningen kring detta och annat går till - och hur svenska forskare kan bidra till den forskningsansträngning som alltid är internationell, ges nedan några exempel på olika forskningsprojekt, som befinner sig i olika grad av närhet till tillämpning för den reumatiske patienten. Det är projekt av denna typ som vi skulle vilja både förstärka och ha många fler av. Tidig diagnos och behandling av reumatoid artrit Under många decennier sågs reumatoid artrit som ett tillstånd där man framförallt skulle dämpa värken, och där man började med ganska milda mediciner som lindrade värk. Först när lederna började förstöras ordentligt började man använda starkare immunhämmande medel. Med en ökad förståelse av sjukdomsprocessen insåg man att de sjukdomsframkallande cellerna sannolikt var relativt få i början av sjukdomen och att de därefter blir fler och fler om man ej försöker dämpa en immunreaktion tidigt. Troligtvis är det mycket svårare att ta itu med de många cellerna sent i sjukdomsförloppet än med de relativt få cellerna i början av sjukdomen. Detta och en hel rad praktiska observationer från den kliniska verkligheten ledde under 80-talet och början av 90- talet till att man blev alltmer aktiv i att tidigt diagnostisera reumatoid artrit. Man började också behandla med allt kraftigare immunhämmande medel så tidigt som möjligt i sjukdomsförloppet, långt innan dess att någon ledförstörelse hade uppenbarat sig. De resultat som nu börjar komma fram visar att det långsiktiga förloppet av allt att döma blir mycket lindrigare om man arbetar på detta sättet. Den tidigare rädslan för att sätta in alltför kraftiga mediciner för tidigt, var förmodligen inte så berättigad. Man har också under tiden fått bättre möjligheter att kontrollera eventuella biverkningar av de immunhämmande medlen. På vilket sätt man exakt bör diagnostisera och behandla tidigt i förloppet vid reumatoid artrit studeras för närvarande i Sverige i ett stort gemensamt forskningsprojekt över landet, där de allra flesta patienter som nyinsjuknar i ledgångsreumatism får samma noggranna initiala bedömning, och därefter en mycket mer aktiv terapi än tidigare. Samtidigt följs behandlingsresultaten upp på ett gemensamt sätt, så att vi på det sättet mycket snabbare än tidigare kan få besked om effekten av behandlingen. När vi utvärderar effekterna av redan befintliga läkemedel som används på 5

6 REUMATOLOGISK FORSKNING 1998 ett nytt och mer aktivt sätt görs denna utvärdering också i samverkan med likartade uppföljningsundersökningar bl.a i Holland, England och USA. Genom detta internationella samarbete ges alltså möjligheter att mycket snabbare se t.ex hur man kan kombinera olika reumatiska läkemedel, för att få god effekt och så få biverkningar som möjligt. Behandling av ledgångsreumatism med nya exakt verkande medel mot en viktig inflammationsframkallande molekyl (TNF-alpha) Den mest lovande nya medicinen mot reumatoid artrit, som just nu är i slutstadiet av utprovning på patienter är en typ av terapi som riktar sig mot en av de viktigaste inflammationsorsakande molekylerna i leden. Denna molekyl kallas TNF-alpha och är en sk cytokin d.v.s en signalmolekyl som produceras av en vit blodkropp och påverkar en rad andra vita blodkroppar att bl.a förstöra lederna. Den forskning som lett fram till att vi förhoppningsvis inom något år har en ny grupp av viktiga läkemedel i vår antireumatiska arsenal kan beskrivas ungefär så här. Under senare hälften av 80-talet upptäcktes en rad nya signalmolekyler, benämnda cytokiner, vilka styr samverkan mellan de vita blodkropparna. En av dessa molekyler var just TNFalpha (uttytt Tumor Necrosis Factor alpha). Att nivån av denna molekyl var särskilt hög i leden vid ledgångsreumatism visades för första gången 1988 i ett samarbete mellan reumatologiska kliniken i Lund och en forskningsgrupp i Texas, USA. Därefter var det en forskningsgrupp vid Kennedyinstitutet för reumatologi i London, som koncentrerade sig på att studera den roll som denna molekyl hade i den reumatiska ledinflammationen. Mössen visade vägen Man fann bl.a via provrörsstudier att denna molekyl hade en nyckelroll då andra ledförstörande molekyler producerades, och att man teoretiskt borde kunna stänga av många andra sjukdomsorsakande molekyler genom att påverka just TNF-alpha. För att undersöka om det verkligen var så också i verkliga livet ville man undersöka om hämning av TNF-alpha skulle kunna hämma ledinflammation hos experimentdjur (möss); man ansåg det alldeles för riskabelt att pröva direkt på människa. Så etablerades dessa experimentella modeller i den engelska gruppen, bl.a i samarbetet med grupper i Sverige som arbetade med experimentell ledinflammation på möss och råttor och samtidigt tog andra forskningsgrupper i världen fram ett läkemedel på dessa experimentdjur som kunde hämma effekten av TNF-alpha. Man prövade 1992 för första gången läkemedel med förmåga att hämma TNF på experimentell ledinflammation hos möss, och såg att detta hade en god effekt, och inga iakttagbara bieffekter. Detta ledde till att den engelska forskargruppen tog kontakt med flera andra forskningsgrupper i Europa och med ett litet amerikanskt läkemedelsföretag, som producerade en hämmare (antikropp mot) TNF-alpha. Denna medicin användes i ett första försök på cirka 30 patienter med ledgångsreumatism, och resultaten blev mycket bra och publicerades Därefter gjorde man en mindre, kontrollerad studie, d.v.s vissa patienter fick blockerare av TNF, andra fick ett preparat som vare sig läkare eller patient kunde skilja från blockeraren (dock utan denna effekt) en s.k. dubbel blind studie. Också nu visade sig den nya medicinen ha mycket god effekt. Samtidigt hade också ett annat amerikanskt läkemedelsförtag utvecklat ytterligare ett läkemedel med likartad blockerande effekt på TNF, också detta hade god effekt på sjukdomen. Ny medicin lovande För att få registrera dessa läkemedel (d.v.s göra det möjligt för behandlande läkare att kunna skriva ut läkemedlet på recept) måste man dock först undersöka om de fungerar i upprepade undersökningar och på större grupper patienter. Dessa utvidgade studier pågår för närvarande, bl.a i samarbete med flera kliniker i Sverige, för båda de aktuella TNF-blockerarna. Om resultaten fortfarande är goda - och vi har goda förhoppningar om detta - kommer ansökningar om registrering av de två olika typerna av TNF-blockerare att lämnas in till de europeiska och amerikanska läkemedelsverken redan under det närmaste året. Fortsätter allt att gå bra kommer alltså de nya medicinerna att vara tillgängliga för patienterna under Därefter återstår att se hur effektiva de är i förhållande till andra mediciner, att se på vilket sätt de bäst skall användas och att noga undersöka i vad mån de har några hittills ej upptäckta biverkningar. Detta kan göras bl.a med hjälp av de uppföljningssystem som redan etablerats för reumatiker i Sverige. Sammantaget kan man säga att forskningen kring just denna molekyl under en tioårsperiod gått från upptäckten att molekylen över huvud taget finns, till utvecklingen av en praktiskt fungerande terapi mot ledgångsreumatism. Uppfostran av immunsystemet med vaccination - ett mer långsiktigt projekt Även om behandling som bygger på en träffsäker terapi mot TNF-alpha och andra väl definierade inflammationsmolekyler nu kommer att introduceras under de närmaste åren, så kan vi ändå räkna med att dessa terapier har flera svagheter: Man kommer att behöva behandla kontinuerligt, medicinerna kommer att vara ganska dyra, och sannolikt kommer det fortfarande inte att handla om någon definitiv bot, även om vi hoppas att resultaten skall vara betydligt bättre än de vi kan åstadkomma med dagens behandling. Det finns alltså fortfarande ett behov av att se på vilket sätt som immunsystemets läraktighet kan utnyttjas d.v.s att uppfostra systemet så att det reagerar svagare mot molekyler i leden (den omvända vaccinationsprincipen). Här har man inte kommit alls lika långt som vad gäller blockad av specifika inflammationsmolekyler, men det 6

7 finns flera lovande resultat från studier av ledinflammation på djur (möss och råttor), där man framgångsrikt använt olika uppfostringsprinciper. Kollagen II Ett exempel på detta är följande: Ett sätt på vilket en inflammation i leden kan uppstå är om immunsystemet reagerar mot en molekyl i det egna ledbrosket, t.ex det dominerande äggviteämnet (proteinet) i brosket som kallas kollagen typ II (denna molekyl bidrar till att hålla ihop brosket och göra det böjligt och starkt). Ibland kan en immunreaktion mot kollagen II uppstå, eller framkallas experimentellt. Det kan i sin tur leda till en sjukdom hos experimentdjuret som mycket liknar ledgångsreumatism hos människan. Skillnaden är att vi hos experimentdjuret är säkra på att det är immunreaktioner mot kollagen typ II som orsakar sjukdomen, medan vi ännu vet ganska lite om vilka specifika immunreaktioner hos människan som kan bidra till sjukdom. Vi vet att immunreaktioner mot kollagen II även förekommer hos vissa patienter med reumatoid artrit, men vi vet inte hur viktiga dessa och andra reaktioner är för sjukdomsuppkomst hos människan. Hos djuret, där vi vet mer, kan man dock använda sig av en rad tekniker för att förändra immunreaktionen mot kollagen typ II och på det sättet bota sjukdomen. Tillförs med maten Ett sätt som är särskilt intressant och tilltalande för eventuell framtida användning hos människan är att tillföra kollagen typ II med maten eller drycken så att broskmolekylen på det sätt kommer ner i tarmen. Tarmen är konstruerad så att vi inte skall reagerar immunologiskt mot det vi äter. Med tanke på alla olika ingredienser som finns i vår mat är ju matallergier ändå mycket sällsynta. Detta innebär at]fikroppens immunsystem lär sig att inte reagera mot kollagen typ II när det kommer ner i tarmen (eller i övre luftvägarna som har ett likartat immunsyss >). Detta har i experimentella system kunnat utnyttjas för att via matning eller sniffning med kollagen typ II, bota ledinflammation på möss och råttor. På denna grundval har också preliminära försök att behandla patienter med RA med kollagen II gjorts på flera håll i världen - även i mindre skala i Sverige. Resultaten har dock varit blygsamma, och slutsatsen har blivit att vi måste lära oss mer både om hur patienter reagerar mot olika broskmolekyler och om hur man kan få den eftersträvade upplärningen av immunsystemet att fungera bättre. Det är förmodligen inte tillräckligt effektivt att bara mata med kollagen, utan man måste också förstärka den skyddande effekten på något sätt. Vaccinationsprotokoll Ett sätt att åstadkomma en sådan förstärkning är att utnyttja sig av ett vaccinationsprotokoll som forskare i Göteborg sedan länge använt för att skydda mot kolera. Dessa forskare har visat att man kan isolera en viss - ofarlig - del av kolerabakterien och att tillförsel av denna molekyl som dryck, kan vaccinera mot kolera. 7

8 REUMATOLOGISK FORSKNING 1998 Om man istället kopplar ihop denna koleramolekyl med kollagen typ II, så uppnår man ett mer effektivt skydd mot autoimmunitet mot den experimentella ledinflammationen, än om man bara matar med kollagen typ II. En fråga är nu om och hur man kan gå vidare med denna förstärkta vaccinationsprincip till människan. För att kunna göra detta krävs dels fortsatta djurexperimentella studier för att skaffa mer kunskap om exakt vad som händer när man använder denna kombinerade vaccination, dels mer kunskap om hur patienter med RA reagerar mot kollagen och andra broskmolekyler. Förhoppningar finns att kunna starta de första kliniska försöken med denna princip inom något/ några år, men det tar säkert minst 5 år innan vi vet om denna terapipincip kommer att bli användbar i praktiken. Vilka molekyler orsakar SLE? SLE (Systemisk Lupus Erytematodes) är en s.k. systemreumatisk sjukdom, där inte bara leder utan också en rad inre organ som njurar, hjärtsäck, lungsäck och ibland också hjärnan kan drabbas. Denna sjukdom behandlas oftast relativt framgångsrikt med kortison och ibland med cellhämmare. Dock är det svårt att helt stoppa sjukdomen och kortisonbehandlingen kan också ha oönskade biverkningar. Naturligtvis vill man också försöka förstå vilka molekyler som är särskilt viktiga för uppkomsten av denna sjukdom, och om det finns några av dessa molekyler som skulle kunna hämmas på likartat sätt som när man hämmar bl.a TNF-alpha vid reumatoid artrit. Under de senaste åren har man vid SLE särskilt studerat en annan cytokin som kallas IL-10. Såväl forskare från Frankrike och Mexiko, som vi själva här i Sverige, har kunnat visa att de vita blodkropparna vid SLE producerar en ökad mängd av IL-10. Om man har denna ökning, produceras i sin tur en rad s.k. autoantikroppar som bidrar till uppkomst av sjukdomen. Ett sätt att ta reda på om denna ökade produktion av IL-10 bara är en av många konsekvenser av någon annan mer grundläggande sjukdomsalstrande process, eller om den är en primär underliggande orsak till sjukdomen, är att göra genetiska studier, d.v.s. att se efter om också släktingar till dem som har SLE producerar ökad mängd IL-10. Sådana undersökningar görs för närvarande i ett internationellt samarbete mellan bl.a svenska forskningsgrupper, en grupp på Island (där bra genetiska studier kan göras i och med att släktskapsförhållandena ofta är kända många generationer bakåt) samt andra forskare i Europa och i Mexiko. Man har kunnat se att IL-10-ökning verkligen tycks vara grundläggande (finns också hos släktingar). Därmed skulle en påverkan på IL-10, t.ex en antikroppsbehandling mot IL-10 av likartad slag som den som varit framgångsrik mot TNF vid ledgångsreumatism, kunna prövas vid SLE. Detta är ännu bara under planläggning, men utgör ett exempel på hur man med en kombination av genetiska studier och kliniskt utvecklingsarbete skulle komma fram till mer riktade behandlingar också vid SLE. Vad orsakar muskelinflammation (myosit)? På likartat sätt som vid både ledgångsreumatism och SLE har man nu börjat kunna undersöka vilka molekylära mekanismer som är särskilt viktiga också vid andra inflammatoriska sjukdomar bl.a vid muskelinflammation (myosit). Med hjälp av samma tekniker som utvecklats för att studera inflammationsmolekyler i lederna hos patienter med reumatoid artrit, har forskare i Sverige börjat ta vävnadsbitar från de inflammerade musklerna hos myositpatienterna och sett att det är ytterligare andra inflammationsorsakande molekyler som dominerar. Framförallt finns här en molekyl kallad IL-1. Genom att studera denna molekyl i vävnadsbitar före och efter olika typer av behandlingar, är det redan nu betydligt lättare än tidigare att se i vad mån en behandling är tillräckligt kraftig, eller om ytterligare medicinering behövs. Samtidigt är det mest intressanta med dessa studier att man kan identifiera bestämda molekyler (t.ex IL-1) som särskilt viktiga vid myosit. Det gör att terapier som är riktade mot just IL-1 är speciellt intressanta att pröva vid denna sjukdom. Sådana experiment planläggs för närvarande. Samtidigt som man gjort dessa molekylära studier med inriktning mot att så småningom finna bättre molekylär terapi vid myosit, så har man utnyttjat möjligheten att i detalj studera vad som händer musklerna vid olika sjukgymnastiska behandlingsformer. Tidigare har man t.ex varit mycket rädd för att träna musklerna vid myosit - man har trott att sjukdomen skulle förvärras. Genom att använda den nya molekylära undersökningsmetoderna har man kunnat visa att det ej är skadligt med gymnastik, och nya vårdprogram för sjukgymnastik vid muskelinflammation är nu under utprovning i samverkan mellan sjukgymnaster, molekylära forskare och kliniskt verksamma reumatologer. Detta exempel är ett av många som visar hur vårdforskningen med fördel bedrivs i nära samverkan med den molekylära forskningen. Problem - varför går forskningen ändå så långsamt? Tidigare har några exempel givits på forskningsprojekt som vi på ett eller annat sätt tror kan bidra till, att om de lyckas, förändra verkligheten och livet för patienter med de olika reumatiska sjukdomarna. Forskning är ju alltid osäker och vi vet naturligtvis inte om just de projekt vi håller på med här i Sverige, är de som mest effektivt kommer att leda till bättre behandling för våra patienter. Samtidigt är det nödvändigt att vi bidrar på vårt sätt i internationella samarbeten. I själva verket är detta en förutsättning för att vi också snabbt skall kunna tillämpa framstegen från den internationella forskningen på våra patienter här i landet, även om vi inte själva kommit med de mest avgörande bidragen. Vad vi också vet är att så mycket 8

9 mera skulle kunna göras, att möjligheterna att både förstå sjukdomsuppkomst, och att utveckla nya terapier just nu, är så mycket större än vad som är möjligt att göra med de resurser som finns. Samtidigt är situationen i Sverige idag mycket märklig. Medan man i ett antal länder, särskilt tydligt i USA, ökar resurserna till den biomedicinska forskningen och till den långsiktiga kliniska forskningen, går man just nu motsatt väg i Sverige. Anslagen till Medicinska Forskningsrådet och till de medicinska fakulteterna, där den kvalificerade forskningen görs, har minskat mycket kraftigt under de gångna åren, och har ej på något sätt kunnat kompenseras av medel från löntagarfonderna. Medel därifrån har till största delen gått till mer industriella och tekniska projekt än till den kliniska forskningen som behövs för att förbättra reumatikernas situation. Det finns alltså ett starkt behov att ändra forskningspolitiken i landet, så att man inser vilka outnyttjade möjligheter som finns inom den biomedicinska forskningen inom bl.a reumatologin, både för patienter och faktiskt även för industrin. Förhoppningar Trots bekymmer för forskningsfinansiering, och för att utvecklingen går långsammare än den skulle behöva göra, så blir ändå slutsatsen av en genomgång av reumatologisk forskning att den rymmer så stora möjligheter. För att framstegen skall nå fram också till den enskilde patienten krävs naturligtvis att vi samverkar mellan olika delar av forskarsamhället - att vårdforskning och molekylär forskning går hand i hand. Men här krävs också en nära samverkan mellan forskare, sjukvård och patienter/patientförening. Lika lite som vi kan acceptera att vi i Sverige inte bidrar till de internationella forskningsframstegen, lika lite kan vi acceptera att forskningsframsteg inte kommer alla patienter till godo, oavsett var i landet man bor. För att kunna föra en brett förankrad diskussion om vad vi skall satsa på både inom forskning och sjukvård, är det därför viktigt att träffas på det sätt vi gör vid Reumatikerförbundets Forskningsdag - som 1998 äger rum den 30 augusti vid Karolinska Sjukhuset i Stockholm. Som gemensamt tema för både forskningsdagen och för denna bilaga till Reumatikertidningen gäller att forskning lönar sig och att forskare och patienter gemensamt bör kunna övertyga dem som står för forskningsfinansiering i landet att tillsammans med den egna organisationen få till stånd en långt större satsning på reumatologisk forskning än vad vi sett hittills. Text: Lars Klareskog Foto: Anders Arhammar 9

10 REUMATOLOGISK FORSKNING 1998 Livsviktig forskning eller grymt djurplågeri? I nästan tjugo år har professor Rikard Holmdahl arbetat med djurförsök för att försöka förstå hur inflammation i lederna uppstår. Och varför den ibland blir kronisk. Målet är att hindra att människor drabbas av reumatoid artrit. Men försöken är kontroversiella. Rikard Holmdahl leder ett av Sveriges mest omfattande djurförsök. Forskarlaget vid avdelningen för medicinsk inflammationsforskning vid Lunds universitet använder tusentals råttor och möss i sin jakt på de grundläggande orsakerna till reumatoid artrit. För att kunna studera och identifiera olika genetiska och miljöpåverkande faktorer, framkallar forskarna en sjukdom som liknar RA hos några av djuren. Smärtlindring går inte att använda. Då förlorar studierna sitt vetenskapliga värde. Det är tyvärr plågsamt för djuren, men RA är en plågsam sjukdom. Man måste bestämma sig för om man vill ta reda på orsakerna till sjukdomen. Först då blir det möjligt att hitta en diagnostik och terapi som gör att man i framtiden kan undvika att människor blir sjuka. För mig vore det oetiskt att inte försöka förbättra för människorna när det finns möjligheter, säger Rikard Holmdahl. Med avancerad genteknik och bättre djurmodeller kan sjukdomens grundläggande mekanismer studeras på ett helt nytt sätt. För fem-tio år sedan var det överhuvudtaget inte möjligt att identifiera gener som finns i svåra kroniska och vanliga sjukdomar som RA. I dag kan forskarna inte bara identifiera gener, de kan också ändra på dem, manipulera dem för att undersöka om de har någon betydelse för 10 sjukdomen. Idag finns bra djurmodeller, alltså försöksdjur som bara har artrit. Tidigare hade djuren flera sjukdomar samtidigt och det var svårt att veta vad som berodde på vad. Detta är viktigt, annars blir forskningen bara en gissningslek. Och sådana gissningar finns det för mycket av, anser Rikard Holmdahl. Det sker mycket forskning som aldrig leder framåt, eftersom den grundläggande förståelsen saknas. Därför finns det inte heller någon behandling som på ett effektivt sätt kan förhindra eller stoppa sjukdomen. Letar efter orsaken Huvuddelen av den reumatologiska forskningen är klinisk och deskriptiv. Den är viktig och har naturligtvis lett till bättre behandlingsmetoder och minskat lidande. Men inte till några avgörande framsteg när det gäller att klarlägga sjukdomens orsaker. För det krävs ibland att man måste ta ett steg tillbaka, för att komma två steg framåt. Rikard Holmdahl efterlyser en inomvetenskaplig prioritering av forskningen. För reumatologisk forskning är det väsentligt att prioritera grundforskningen. Ett viktigt skäl är att RA är en så komplex sjukdom. Så påtaglig och samtidigt så svår att förstå. Det finns så mycket att studera, men resultaten är svåra att tolka. Både genetiska faktorer och miljöfaktorer har betydelse. Sjukdomen är kronisk och går i skov. Behandlingar påbörjas ofta när skovet är som värst. Därför är det svårt att rationellt analysera hur effektiva de egentligen är. En annan svårighet är att sjukdomen beskrivs som ett syndrom. RA är troligen inte en, utan Rikard Holmdahl forskar på möss flera olika sjukdomar med gemensam symtombild. Och för att kunna studera ett symtom måste man först bena upp de olika orsakerna. Många forskare anser att själva inflammationen är felet, men den teorin får inget stöd av Rikard Holmdahl. Vi bryr oss egentligen inte om vad som orsakar själva inflammationen, utan vill veta varför kroppen inte klarar av att reglera inflammationen. En övergående inflammation i lederna behöver inte alls vara sjuklig. Att det gör ont är en naturlig reaktion, ett tecken på att kroppen reagerar normalt. Men vid RA är inflammationen kronisk. Något måste vara fel när kroppen inte stänger av. Här finns det stora frågetecknet. En sak vet forskarna redan. Gener som styr transplantatöverlevnad är viktiga när det gäller RA. Det är den enda genregion som man med säkerhet vet har betydelse. Men man vet inte exakt vilken gen det är fråga om och inte heller vilken funktion den har. Hos djuren har forskarna kunnat identifiera vilken gen det handlar om. De har strukturbestämt den och funnit att den är nästan identiskt lik en av de gener som finns hos människan och som kallas DR4.

11 Om man ger en mus människans DR4-gen, så blir musen mottaglig för artrit, alltså är detta en gen som är viktig. Vi vet också vilken kromosom genen sitter i och att kromosomen sitter i samma ordning hos musen som motsvarande kromosom hos människan. Under arbetet med att identifiera sjukdomens orsaker, kommer också idéerna om hur den kan behandlas. Professor Holmdahl och hans forskarlag var först i världen med att identifiera den peptid som binder den speciella klass II-molekyl som är central för reumatoid artrit och hur den förhåller sig till T-lymfocyterna, alltså de celler som styr immunförsvaret. Upptäckten gav eko över hela världen och ledde till nya spekulationer om att ett vaccin mot RA är nära. Och embryot till ett vaccin finns, men än så länge bara i laboratoriet och än så länge bara testat på möss. Rikard Holmdahl är dock övertygad om att forskarlaget har hittat en av ingångarna till reumatoid artrit. Fyndet har gjort det möjligt att börja analysera hur sjukdomen kan behandlas. Droppar vi molekylen i näsan på försöksdjuren så blockeras artriten. Det går alltså att vaccinera mot sjukdomen. Det som är så spännande, förutom att vi har lyckats göra detta profylaktiskt, är att vi också har lyckats hämma sjukdomen hos råttor som redan har utvecklat artrit. Men än dröjer det innan ett vaccin mot RA blir verklighet, tror Rikard Holmdahl. Problemet är egentligen inte att behandlingen inte fungerar, utan att den är så kraftfull. Man riskerar att Vi har lyckats hämma sjukdomen hos råttor som redan har utvecklat artrit framkalla sjukdomen om man skulle råka ge för hög dos. Att ge en sådan behandling utan att veta exakt hur den ska hanteras, är för riskabelt. Och svårt att utvärdera. Då är det bättre att lägga åtminstone en ansenlig del av resurserna på att försöka förstå hur det fungerar. Utan djurförsök skulle dessa undersökningar vara omöjliga. För att enstaka gener ska kunna identifieras, måste de först blandas. Det sker genom att inavlade musstammar korsas. Nål i höstack Det är klart att man kan ta prover på människor och forska på dem, med det kan bli som att leta efter en nål i en höstack. För att hitta en gen och förstå dess betydelse skulle man behöva inavla människor, korsa dem på ett bestämt sätt, för att sedan göra dem transgena, spruta dem med kollagen och till sist avliva dem i en bestämd ordning. Det är naturligtvis otänkbart. Rikard Holmdahl lägger ner mycket tid på att försvara sin forskning. Inte bara i vetenskapliga sammanhang, utan också inför djurrättsaktivister i den djuretiska kommittén och därmed i tingsrätten. Plågsamma djurförsök är tillåtna om de är forskningsmässigt motiverade. Bedömningen görs av medicinska forskningsrådet. Där finns kompetensen. Men rådet godkänner bara försöken om den etiska kommittén har sagt ja. I annat fall får domstolen avgöra. En betydande del av våra resurser går åt till att diskutera och förklara för folk som inte har möjlighet att helt förstå vad det handlar om. Den diskussionen måste vi ta, för forskningen kan lätt kvävas av den omfattande byråkrati som systemet leder till. Rikard Holmdahl är kritisk till att de etiska kommittéerna i praktiken får beslutanderätt genom sitt veto. Kommittén är partsammansatt och har inte kunskaper att kunna avgöra vad som är forskningsmässigt motiverat, anser han. Istället skulle han vilja ha samma system som i många andra länder, där veterinärer avgör vilka djurförsök som ska godkännas. I en partsammansatt kommitté kan det till exempel bli oändliga En stor del av Rikards tid går åt till att försvara djurförsöken diskussioner om hur djuren ska märkas. Det bästa, både för oss och djuren, är att klippa i en tåled. Det vet våra veterinärer. Men representanter för djurskyddsorganisationerna vill att vi ska klippa i örat eller en bit av svansen, för att det inte låter lika hemskt som att klippa en led. Människor har svårt att förstå att traumat för ett djur kan vara större om vi klipper en bit av svansen. Som forskare är jag intresserad av att använda så få djur som möjligt och att deras plåga ska minimeras. Risken är att de etiska kommittéerna bidrar till att fler onödiga försök och ingrepp görs. Ett annat.exempel på bristande logik, som Rikard Holmdahl gärna använder i debatten är alla hälsovårdskampanjer, där man avlivar råttor med råttgift. Det är säkert motiverat, så mycket råttor som det finns i städernas avloppssystem. Men för råttorna är det en smärtfylld död, ett stort lidande och ett okontrollerbart avlivande. Detta diskuteras aldrig. Däremot diskuterar man om det ska vara tillåtet att använda djur för att studera mänsklig sjukdom. För mig är det obegripligt. Text: Lotta Tillström Foto: Helge Rubin 11

12 REUMATOLOGISK FORSKNING 1998 Marianne - en mänsklig försökskanin Jag har en kropp och den är min. Den bestämmer jag över. Orden kommer från Marianne Krave, en av de som tackat ja till att delta i en studie av vilken effekt injektioner med den lösliga receptorn TNR har. Marianne Krave insjuknade 1991 i kronisk ledgångsreumatism. Sjukdomen hade ett snabbt förlopp och inom 2,5 månad var fötter, knän, händer, axlar och nacke involverade och hon satt i rullstol. Eftersom Marianne och hennes man då bodde i Tyskland blev det där hon behandlades. Marianne har bara gott att säga om den tyska sjukvården. Skillnaden mot svensk sjukvård är att i Tyskland tvingas man mer eller mindre att genomgå vissa behandlingar. Det innebar massage, olika bad, sjukgymnastik, inpackningar och hälsoresor. Marianne anser att det är ett bra sätt att både angripa och förebygga sjukdomsskov. Dessa behandlingar uteslöt dock inte normal medicinering. Under åren som följde fortsattes behandlingen med varierat tablettmedicinering och injektioner med Methotrexate och guldsalt. Däremot så vägrade Marianne att ta kortison. Ett beslut som hon fattat efter att ha sett sina äldre släktingar, som av olika anledningar behandlats med just kortison. Biverkningarna gjorde att deras skelett föll sönder och det utan att de sjukdomar de led av förbättrades. Marianne blev bättre, även om hon under hela tiden fram till september 1997, då hon åter fick ett större skov, hade kvarstående problem. Då hade paret sedan 1994 åter flyttat till Sverige och Marianne sköttes på Danderyds Sjukhus. Den här gången 12 medicinerades hon med Klorokin och ett kombinationspreparat av Salazopyrin och Methotrexate. Det var också genom läkarna på Danderyds sjukhus som hon tillfrågades om hon var villig att delta i en studie av på vilket sätt injektioner med preparatet TNR påverkar ledgångsreumatism. Övervägde noggrant Marianne övervägde noggrant huruvida hon skulle ställa upp som försöksperson eller inte. Hon räknade ut hur stor chans hon hade att få det nya medlet och inte placebo, eftersom även detta ingick. Familjen diskuterade. Beslutet blev att hon tveklöst ville delta och att hon ville prova det nya preparatet. För henne var det en möjlighet till förbättring. Innan behandlingen inleddes fick Marianne genomgå många noggranna kontroller både med blodprover, EKG, röntgen och undersökningar samt mätningar av lederna. Hon informerades ordentligt om preparatet och vilka biverkningar man kunde misstänka. De kändes som bagateller jämfört med vad jag annars kunde få av andra mediciner, konstaterar Marianne. Delades in i grupper Studien inleddes med att patienterna delades in i grupper om fem. Vid varje tillfälle fick tre patienter det nya preparatet och två fick placebo. De fick två injektioner i veckan och studien skulle pågå i 6 månader. Den här delen avslutades dock efter tre månader då preparatet godkänts i USA och där haft god effekt. Efter den första sprutan pirrade det i hela kroppen, säger Marianne. Dagen efter kunde jag gå själv. Spruta två kände jag inte av, men med spruta Marianne Kraves ställer gärna upp i försök med den nya lovande medicinen tre var pirrighetskänslan där igen. Efter 11 veckor försämrades Marianne igen, dock inte fullt så illa som tidigare. Nu är fas två inledd och den inbegriper full dos vid varje injektion. Att hon blev sämre tillskriver Marianne placebot. Kanske räckte inte den tidigare dosen fullt ut. Ännu känner sig Marianne inte bättre än vad hon var före försöksperiodens början. Men vid den senaste mätningen så visar det noggranna protokoll som förs hela tiden att hon har förbättrats rejält. Att träffa andra medpatienter som ingår i samma studie, är ett önskemål för Marianne, och att så inte sker ser hon som en brist. Hon skulle vilja prata med andra i samma situation om känslor kring studien. Då skulle vi kunna entusiasmera varandra, säger hon. Text: Yvonne Enman och Kristina Sunding Foto: Anders Arhammar

13 Forskning om SoLEn Solens ljus, både synligt och osynligt, är förutsättningen för allt liv på jorden. Solljusets biologiska effekter är mångfaldiga, det synliga ljuset styr vår dygnsrytm, det ultravioletta ljuset behövs för den normala omsättningen av vitamin D och ljus är en viktig del i alla gröna växters fotosyntes. Redan på 1800-talet upptäckte man att solljus kan förvärra vissa sjukdomstillstånd med hudutslag. Idag vet vi bl.a att patienter med den reumatiska systemsjukdomen SLE påverkas av den ultravioletta komponenten i solljus. Den moderna forskningen börjar kunna beskriva hur detta går till och paradoxalt nog tycks det finnas både skadliga och eventuellt gynnsamma effekter av ultraviolett ljus vid SLE. Ungefär sextio procent av patienterna med SLE får solutslag som kliar efter solbestrålning. Ilskna röda fläckar Ungefär en femtedel av dessa utslag blir ilskna, röda fläckar, eller diskoida utslag, som finns kvar lång tid efter bestrålningen. När hudprov tas på dessa områden hittar man skador på hudcellerna, keratinocyterna, och en ökning av inflammatoriska signaler i form av celler och signalsubstanser. På de skadade, eller apoptotiska, hudcellerna finns blåsor som på ytan uppvisar autoantigenmarkörer, de markörer som SLE patienterna får autoantikroppar mot. Det har också påvisats att dessa skador, som kan vara sjukdomsdrivande vid SLE, också uppträder hos SLE- patienter utan solutslag, efter solbestrålning. Symtomet är därför inte någon pålitlig varningssignal för den skadliga soleffekten. De övriga solutslagen är av mildare typ och kallas polymorfa ljusexanthem, de är mildare och uppvisar mindre förändringar i hudproven. Detta utslag har inte samma skadliga valör och förekommer hos många individer utan SLE. Malariamedicin hjälper Man har nyligen visat att behandling med malariamedicin, klorokin och hydroxiklorokin, leder till klorokininlagrin i hudcellerna och att detta bromsar skadeutvecklingen. Kortvågig ultraviolett strålning, UV-B, ger mest skadeverkningar, men når å andra sidan bara hudcellerna. Långvågig ultraviolett strålning, UV-A, ger mindre skadeverkningar i huden men når djupare ned och påverkar immunsystemets celler i blodkärlen. Kanske är det denna mekanism som ligger bakom den paradoxala upptäckten att de mest långvågiga UV-A strålarna kan ge upphov till symtomlindring vid mild SLE. Alltså ett möjligt behandlingsalternativ. Denna behandling kräver dock att solariet är försett med speciella filter för att ta bort skadlig strålning. Därför gäller tyvärr fortfarande att alla SLE patienter bör vara mycket försiktiga med sol och solarier, tyvärr även de patienter som inte reagerar med solutslag. Man kan bara instämma med de amerikanska SLE patienternas devis att mera forskning behövs för att patienterna skall kunna få en plats i solen. Text: Docent Ola Nived Verksamhetschef Reumatologiska kliniken i Lund 13

14 REUMATOLOGISK FORSKNING 1998 Barfot visar vägen: Snabb diagnos och effektiv terapi ger resultat Monica Ahlmén är en av de ansvariga för Barfot Barfot heter ett projekt som bland annat bedrivs i Göteborg och på Spenshults reumatikersjukhus i Halmstad. Det handlar inte om bara fötter, utan är en lite vitsig förkortning för Bättre AntiReumatisk FarmakOTerapi. En av de ansvariga för projektet är överläkare Monica Ahlmén, som här tillsammans med överläkare Christopher Schaufelberger berskriver en del av projektet. Det handlar bland annat om tidig-artrit-mottagning: Snabb diagnos, effektiv terapi och rätt uppföljning och funktionskontroll av patienter med nydebuterad reumatoid artrit. Reumatoid artrit (RA, ledgångsreumatism) förekommer hos ca 1% av alla vuxna i västvärlden. Varje år finner man ca 25 nya fall per vuxna. Ungefär 17 av dem är kvinnor. RA ansågs länge vara en ganska beskedlig sjukdom, som kunde behandlas med vila, salicylsyrepreparat och liknande allmänt inflammationsdämpande läkemedel (sk NSAID). Dessutom förekom begränsade perioder med mer specifik, långsamverkande antireumatisk medicinering (LARM) och kortison vid behov. Under senare hälften av 1980-talet publicerades ett flertal rapporter om denna terapimodell vid RA. Resultaten avslöjade att mer än hälften av patienterna var arbetsoförmögna efter 14 endast några få års sjukdom och behandlingsresultaten på lång sikt var sämre än väntat. Efter års sjukdom hade omkring hälften av RA-patienterna mycket dålig fysisk funktion och kraftigt nedsatt livskvalitet. Dessutom konstaterades en ökad dödlighet vid RA. Snabb diagnos viktig Samtidigt redovisades forskningsresultat med ny kunskap om inflammationen vid RA och med budskapet att det terapeutiska fönstret när det gäller läkemedelsbehandling står öppet endast under en begränsad tidsperiod. Man fann att obotlig vävnadsskada inträffar redan tidigt vid aktiv sjukdom. Man fann också att aktiv fysikalisk terapi och adekvat ledskydd vid RA gav positiva effekter. Dessa fakta, och en växande opinion bland reumatologer för åsikten att behandla RA-patienter tidigt och med adekvata läkemedelskombinationer, gjorde att Reumatologenheten vid SU/Mölndal 1992 startade en Tidig-artrit-mottagning. Där omhändertas patienter med artritsymtom som varat i max 12 månader för att snabbt få rätt diagnos, effektiv terapi och uppföljning via våra specialiserade reumateam. Detta för att åstadkomma tidig, långvarig och bästa möjliga inflammationsdämpning vid nydebuterad RA. Vi vill minimera vävnadsskadorna och förbättra inte endast korttidsprognosen utan även långtidsprognosen vid denna sjukdom. För att få ett tillräckligt stort antal patienter med nydebuterad RA, samverkar Mölndal med reumatologenheterna i Halmstad (d.v.s. Spenshults Reumatiker- och Rehabiliteringssjukhus), Helsingborg, Kalmar, Kristianstad och på SÖS/Huddinge sjukhus i Stockholm i en gemensam, långtids observationsstudie. Regelbundna kontroller av Barfot-patienterna genomförs enligt ett enhetligt, standardiserat, datorbaserat undersökningsprogram. Totalt finns det ca 1,5 milj. vuxna individer i upptagningsområdet och våren 1998 var ca 900 patienter med nydebuterad RA inkluderade i projektet, varav drygt 200 på SU/Mölndal. Behandlingseffekter och livskvalitet De tester som används vid uppföljningen av Barfot-patienterna överensstämmer med de som rekommenderas internationellt, bl.a av den Europeiska reumatologorganisationen EULAR, och sedan 1996 nationellt av Svenska RA-registret. Testerna omfattar bedömningar av graden av ledangrepp och inflammationsgradering med hjälp av laboratorieprover. Via återkommande röntgenundersökningar följer man ledernas destruktion. Patienternas självskattning av morgonstelhet samt smärta och allmän sjukdomspåverkan registreras med hjälp av (VAS-skalor), och läkarna bedömer den allmänna sjukdomsaktiviteten. Ett sjukdomsaktivitetsindex (Disea-

15 se Activity Score - DAS) beräknas för varje patient vid varje undersökningstillfälle med hjälp av vissa av dessa mätvärden. Barfot- enheternas reumateam, d.v.s. reumatologläkare, sjuksköterska, sjukgymnast, arbetsterapeut och kurator, samarbetar vid funktionstestning av ledrörlighet (Signals of Functional Impairment - SOFI), patientens självskattade förmåga att klara ADL - aktiviteter i det dagliga livet (Health Assessment Questionnaire - HAQ) och vid registrering av patienternas sjukskrivningsgrad och yrkesarbetsförmåga vid besöken. Olika behandlingar De 450 första Barfot-patienterna utgör basen för en delstudie avseende effekterna av två olika behandlingsstrategier för läkemedel. Patienterna i Strategi 1 behandlades med Methotrexate som första LARM, såvida en månads initial behandling med lågdos kortison inte givit tillräcklig dämpning av RA-aktiviteten. Patienterna i Strategi 2 behandlades omedelbart från starten med Salazopyrin eller guldsalt-tabletter, vid hög RA-aktivitet kombinerat med kortison i lågdos. Vid biverkningar eller utebliven effekt efter en adekvat behandlingsperiod valdes alternativt LARM. Kontroll efter 2 år har visat att 3/4 av patienterna har svarat positivt på behandlingen och fått betydande inflammationsdämpning, minskad smärta, ökad ledrörlighet, god ADLfunktion och endast få synliga leddestruktioner. Drygt 15% av patienterna var helt fria från ledsymtom och inflammationspåverkan och i god funktion med bibehållen LARMmedicinering. Förbättringen gällde båda strategigrupperna lika och 3/4 av Strategi 1- patienterna hade kvar Methotrexate, medan drygt hälften av Strategi 2- patienterna hade måst byta LARMpreparat - oftast till Methotrexate - under det första behandlingsåret på grund av biverkningar (ca 1/3) eller bristande effekt (ca 2/3) av Salazopyrin. Vid 2-årskontrollen hade nästan 3/4 av Strategi 1-patienterna och knappt hälften av Strategi 2-patienterna kvar en låg dos kortison. Antal månader med kortisonbehandling var lika både för den patientgrupp som svarat bra på given behandling och den grupp som svarat sämre. Hos denna senare grupp var det vanligare att lederna visade tecken på att förstöras. Kortisonjämförelse Hösten -95 startades en särskild delstudie inom Barfot där en grupp patienter med nydebuterad RA som får daglig lågdos kortison under en 2-årsperiod jämförs med en annan patientgrupp som inte får kortison. Valfri LARM-behandling ges till båda grupperna patienter. Av stort intresse är här att se om resultaten från en engelsk behandlingsstudie, nämligen att långtids kortisonbehandling vid tidig RA hindrar leddestruktionstendensen, kan bekräftas. Utöver sedvanlig Barfotuppföljning registreras i denna studie eventuella kortisonbiverkningar inklusive DEXA-mätningar, som görs varje år för kontroll av eventuell benskörhet (osteoporos). Hittills har inte tillräckligt många kortison-studiepatienter inkluderats för att vi ska kunna lämna någon rapport. Flertalet Barfot-centra har efter hand accepterat att genomföra en mångfacetterad, kvalitativ och kvantitativ bedömning av patienternas totala fysiska och psykosociala hälsotillstånd (livskvalitet) med hjälp av den korta, artritspecifika versionen av självskattningsmåttet Sickness Impact Profile - SIP-RA-64. Detta test finns nu i en svensk version och har också tidigare utnyttjats på Reumatologkliniken i SU/Mölndal för bedömning av behandlingseffekt vid RA. Livskvalitet undersökt Vid 2-årsuppföljningen av strategipatienterna fanns bedömbara SIP-RA- 64-mätvärden att tillgå för knappt hälften av Strategi 1-patienterna och för drygt 4/5 av Strategi 2-patienterna. Inom varje grupp förbättrades SIPmedelvärdena markant. Individuella SIP - värdesförbättringar noterades hos drygt hälften av patienterna i vardera strategigruppen. God livskvalitet (SIP-RA-64 < 10%) noterades i Strategi 1-gruppen hos 47% av patienterna vid start och 15

16 REUMATOLOGISK FORSKNING 1998 hos 73% efter 2 år; i Strategi 2-gruppen hos 17% vid start och hos 61% efter 2 år. Resultaten pekade på att förbättring av livskvalitet inte enbart beror på den fysiska förmågan. Analys av faktorer som trötthet och psykosociala funktioner via livskvalitetsmätning tycks ge viktig adderande information vid RA-studier. En delstudie planeras, där SIP-RA- 64-resultat skall jämföras med samtidigt erhållna resultat av ett alternativt, multidimensionellt mätinstrument, SF -36. Detta är sannolikt något enklare för patienter att besvara och har i testad, svensk version använts i bl.a stora smärtstudier i Sverige. Eventuella brister hos respektive instrument skall belysas avseende bl.a olika kvalitativa faktorers betydelse och mätmetodernas känslighet för observerade kliniskt viktiga förändringar. - I ett senare skede kan ytterligare jämförelse med det livskvalitetstest för RA-patienter (RAQoL), som en holländsk Tidig-RA-forskargrupp nyligen presenterat, bli aktuell i Barfot-projektet. Vad är viktigt för nya patienter För att kartlägga vilka frågor och problem som dominerar hos patienter med nydebuterad RA har arbetsterapeuter och sjukgymnaster i reumateamen vid SU/Mölndal startat ett projekt med intervjuer i focusgrupper med Barfot-patienter. Analys av intervjuresultaten pågår. Syftet är att bedöma om reumatologteamets undersöknings- och behandlingsmetoder är de rätta för dessa patienters behov, vilka förändringar som kan krävas för att behandlingsmålet förbättrad livskvalitet skall uppnås och om gruppen som sådan är en lämplig behandlingsmodell för denna patientkategori. Män och kvinnor drabbas olika Att vid RA redan tidigt i sjukdomsförloppet kunna bedöma prognosen på längre sikt borde i princip vara avgörande för valet av läkemedelsterapi, psykosociala råd och behandlingsinsatser. Detta är av största betydelse både för patienten, för sjukvården och för samhället. Enligt tidigare rapporter har man konstaterat samband mellan å ena sidan sämre funktion och sämre överlevnadschanser under sjukdomens lopp och å andra sidan riskfaktorer som högre ålder, stort antal angripna leder, hög sänka vid sjukdomsdebut, tidigt positiv reumatoid faktor och tidigt i sjukdomsförloppet röntgenpåvisbara leddestruktioner. Män med RA har rapporterats ha högre dödlighet än kvinnor, medan överlevande män på lång sikt noterats ha bättre bevarad ledfunktion än kvinnor. Tendensen att efter behandling bli helt kvitt RA-symtom (=remission) var högre hos männen än hos kvinnorna enligt vår 2-årsuppföljning av strategipatienterna i Barfot Detta fann man också i en engelsk studie av patienter med tidig polyartrit. Ca 900 personer med nydebuterad RA har hittills inkluderats i Barfotstudien, varav 1/3 är män. Så många män med tidig RA har hittills inte rapporterats i litteraturen. Vi planerar därför att titta lite närmare på denna grupp män. Vi har börjat bearbeta befintliga data för att bl.a spåra eventuella, för män specifika, riskfaktorer när det gäller sjukdomens aggressivitet, mortalitetsrisk och följdsjukdomar. Vi ska med röntgen speciellt studera destruktionstendensen hos lederna. Av betydelse är också att analysera männens funktionsstatus i relation till sjukdomens socioekonomiska konsekvenser som yrkesarbetsförmåga, omskolningsoch rehabiliteringsbehov, sjukskrivnings- och sjukpensionsbehov etc. och jämföra med motsvarande data hos kvinnor med nydebuterad RA. Det faktum att RA inte sällan uppträder hos flera personer i samma familj/släkt har väckt misstanken att medfödda arvsanlag - genetiska faktorer - har betydelse för uppkomsten av RA, och att dessa även kan inverka på sjukdomsförloppet på längre sikt. Molekylstudierna S.k. vävnadsantigen, som finns på ytan av de flesta kärnförande celler i vår kropp, och speciellt HLA klass-iimolekyler har studerats ur denna synpunkt, bl.a mot bakgrund av att HLA-molekyler har en central roll i kroppens immunförsvar. I kaukasisk befolkning (som i denna studie) har man i andra studier påvisat samband mellan HLA DR4 och RA, 16

17 och mer specifikt med vissa DRB1*- alleler. Jämfört med hos 35 45% i en normalbefolkning så har hela 80 90% av RA-patienter analoga aminosyresekvenser ( shared epitopes ) i den 3:e hypervariabla regionen (3HVR) på betakedjan på respektive DRB1*- locus. Av strategipatienterna i Barfot hade 64% RA-associerade alleler. Vid 2- årsuppföljningen 1997 fann vi inget säkert samband mellan god resp. dålig effekt av behandlingen och denna 3HVR-positivitet. Vid behandlingsstart hade dock de 3HVR-positiva en tendens till mer uttalad smärta, sämre allmänt välbefinnande och högre sänkereaktion än de 3HVR-negativa. Leddestruktionstendensen efter 2 år var klart ökad i den 3HVR-positiva patientgruppen. Av 156 HLA-typade Barfot-patienter i Mölndal (dec 1997) hade endast 46% RA-associerade alleler. De 3HVR-positiva var alltså i minoritet bland dessa patienter med tidig polyartritsjukdom av växlande inflammatorisk aktivitet och utbredning. Komplettering med HLA-typning av resterande Barfot-patienter skall genomföras. Fortsatt uppföljning och analys av sjukdomsutvecklingen hos patienterna, med längre observationstid avseende kliniska symtom, lederosionsutveckling och slutlig diagnos krävs, innan man kan ta ställning till om analys av HLA-klass II-molekyler av DR4-subtyp för prediktion av framtida sjukdomsutveckling är meningsfullt att göra på alla patienter med nydebuterad RA. Vad beträffar mekanismerna för uppkomst av RA måste andra än ärftliga faktorer tas i beaktande och multifaktoriella orsaker måste penetreras. Viktiga observationer vid RA-sjukdomen, erhållna via Barfotprojektet, Svenska RA-registret och liknande kommer att bidraga med givande information även för denna forskning. Text: Överläkare Monica Ahlmén och överläkare Christopher Schaufelberger Systermottagningen på Spenshult På Spenshults Reumatikersjukhus finns en Systermottagning som avdelningssköterskan Ann Petersson är ansvarig för. Syftet med den är att ge patienten möjlighet till att i lugn och ro prata om sin situation och bli informerad om sin sjukdom, vilka behandlingsmetoder som finns och vilka fördelar respektive eventuella biverkningar de kan ge upphov till. Tanken är att en upplyst, engagerad patient både mår bättre, och därigenom får ett bättre liv, och samtidigt kostar samhället mindre pengar genom minskade vårdkostnader i det långa loppet. Det är viktigt att se till hela patienten, säger Ann Petersson. För att utnyttja sjukvården effektivt krävs att arbetet organiseras. Systermottagningen är ett sätt, anser Ann Petersson. Sjuksköterskornas grundkunskap måste tillvaratas och arbetet mellan personalgrupperna och patienterna måste stimuleras. Den kunskap som sjuksköterskorna har gör att de kan se helheten och oftast kan bedöma om patienten behöver slussas vidare till någon annan yrkesgrupp som kurator eller sjukgymnast. Sjuksköterskan kan underlätta läkarens arbete. Den kunskapen om omvårdnad som behövs, den får vi bland annat här på Spenshult, säger Ann Petersson. Egen syster Varje patient tilldelas en ansvarig sjuksköterska som är den som patienten i möjligaste mån ska få träffa och tala med i telefon. Målet är att patienten träffar sköterskan och läkaren varannan gång och att besöken planeras in var tredje eller fjärde månad. Detta ger en kontinuitet och avlastar läkarens tidsprogram. Allt som framkommer under systerbesöket dokumenteras enligt vips-modellen. Ann Petersson är ansvarig för systermottagningen på Spenshults reumatikersjukhus. Systermottagningen ger en kunnig och stark patient som kan bedöma och besvara frågor och påtryckningar från sin omvärld. En patient som kan hantera sin livssituation. Samtidigt som sjuksköterskorna trivs med att arbeta på det här sättet är patienterna nöjda. Smärtmätning Ett av momenten vid besöken är att sköterskan mäter smärtan och det gör man med en Pain-o-Meter, ett litet instrument för smärtdokumentation. Den visar smärtans fyra dimensioner: Intensitet, Kvalitet, Läge och Varaktighet. Med hjälp av den kan patienten visa på en bild var smärtan befinner sig, beskriva den med hjälp av VAS-skalan, beskriva dess varaktighet och dessutom, vilket är nytt, patienten får beskriva sin smärta med emotionella ord. Pain-o-Metern är utvecklad av en sjuksköterska i USA. 17

18 REUMATOLOGISK FORSKNING 1998 Projekt systermottagning Patienterna positiva och nöjda Syster Ann mäter Malins smärta med hjälp av en Pain-o-Meter, medan en glad dotter tittar på. Sköterskorna Ann Petersson, Britta Andersson, Britt Arvidsson och Inger Nilsson har genomfört Projekt Systermottagning till vilket 40 patienter från Barfot-programmet valts ut. Efter bortfall blev det 31 patienter kvar. Varannan patient inkluderades i en försöksgrupp och varannan i en kontrollgrupp. Dessa grupper kom att fördela sig på i försöksgruppen 5 män och 10 kvinnor samt i kontrollgruppen 7 män och 9 kvinnor. Patienterna i försöksgruppen besökte systermottagningen i samband med läkarbesök. De fick minuter till samtal med en sjuksköterska. Inbokade systerbesök gavs när patienten ringde och beställde tid, efter granskning av provresultat, om specialmediciner satts in, när patienten inkluderades i Barfot-projektet eller efter läkarremiss. Stöd till studien har sköterskorna funnit hos omvårdnadsforskaren D. Orems egenvårdsteori som säger att patienten ökar sin självtillit och behåller ansvaret för sig själv genom att hon bemöts på ett positivt sätt från sin omgivning. Hon säger också att sjuksköterskan ska ge hjälp till självhjälp. Resultatet av systermottagningen redovisades genom att patienterna fick fylla i ett frågeformulär vid studiens början och sedan en uppföljningsenkät 18 efter 18 månader. Formuläret testades först genom en pilotstudie i väntrummet. Patienterna i försöksstudien ansåg att deras integritet var bättre tillgodosedd genom att de informerades enskilt i lugn och ro. De ansåg sig även bättre informerade både om mediciner och om sjukdomen som sådan. Den tid som ägnades åt varje patient gav uppmuntran till frågor och sköterskan fick en överblick över patientens situation och kunde ge korrekt information. Eftersom sjuksköterska genom kontinuiteten av besöken fick en bättre möjlighet att se patientens helhetsbild och därigenom kunna hjälpa patienten med lösningar på problem i det dagliga livet. Resultat av enkäten Båda grupperna ansåg att: allmänt bemötande på mottagningen har varit bra samtliga patienter har behandlats lika sjuksköterskornas språk har varit tydligt informationen om provresultat och olika specialmediciner har varit god framtiden är svår att diskutera avsatt tid när patienten är ledsen har varit för liten det är negativt att ha anhöriga med vid besöken Försöksgruppen ansåg att: allmän information och hjälpmedelsinformation varit bättre kvaliteten på information inför olika undersökningar och undersökningsresultaten varit bättre förtroendet för sjuksköterskan förbättrats avsatt tid för diskussioner om livssituationen varit värdefull avsatt tid när patienten var orolig varit tillräcklig Kontrollgruppen ansåg att: den varit bättre informerad om framtiden Systermottagningen var inte ämnad att ersätta andra grupper i teamet. Den finns där för att man bättre ska kunna utnyttja teamet, genom att slussa patienterna vidare när behov uppstår. Undersökningarna var desamma för alla RA-patienter, skillnaden låg i att mer tid avsattes för samtal där möjlighet gavs att prata av sig.

19 Malin känner trygghet Vi befinner oss på Spenshults Reumatikersjukhus. Här trivs Malin Johansson, 27 år, ypperligt. För henne betyder systermottagningen uppmärksamhet och en hemvist som gör att hon känner trygghet. Hon vet alltid vart hon ska vända sig när hon får problem. De utökade undersökningarna och protokollförandet uppfattar Malin positivt och inte på något sätt besvärande. Malin är en av de patienter som ingår i Barfot-programmet. Det känns bra att ingå i ett program, för då vet man att man är ännu lite mer kontrollerad än annars, säger Malin. Vid varje läkarbesök undersöks samtliga leder och inte enbart de som för tillfället är besvärliga. Malins inställning till projekt och olika studier, är att man måste forska vidare för att nå resultat och då får patienten ställa upp så mycket hon kan. Det är lätt att ringa till sjuksköterskorna om man undrar över något. De är åtkomliga och med dem kan man även prata om vardagliga funderingar och orosmoment istället för med sin doktor. Att Malin har en svärmor som arbetar inom psykvården ser hon som positivt. Svärmor kan se på problemen med en utredande blick och Malin slipper det medlidande som man annars lätt kan få i vardagliga kontakter med andra. Malins sjukdom har allt sedan debuten 1991 varit mycket destruktiv. Den debuterade i samband med att dottern föddes och sedan dess har den inte varit lugn. Det har blivit många operationer och sjukhusvistelser. Till skillnad mot idag när man slår hårt mot en aggressiv nydebuterad sjukdom, startade man då försiktigt och utökade medicineringen vartefter man såg att insatserna var för låga. Genom att delta i projektet Patient Partner och de kurser som anordnats för bl a distriktsläkare är Malin välutbildad i sin sjukdom. Man blir mörkrädd när man ser hur lite doktorerna ute i primärvården vet om reumatiska sjukdomar, säger Malin. I deras utbildning ingår för lite reumatologi. Och så har de träffat för få patienter med reumatiska problem för att förstå och känna igen de varierande symtomen. Linjen i Malins liv är att försöka se positivt på tillvaron. Det tar väldigt lång tid att lära sig att leva med sin sjukdom och jag har inte riktigt gjort det än, säger Malin. Är man sjuk och negativ så mår man sämre än om man är sjuk och positiv, konstaterar Malin. Men Malin vill försöka att ta reda på möjligheterna istället för att klaga och se till vad hon inte längre kan åstadkomma. Det är ibland som om personer saknar att de inte kan springa maratonlopp. Jag skulle aldrig ha blivit maratonlöpare, även om jag varit frisk, tillägger hon. Det gäller att ta till vara det man kan och kvantitet är inte alltid ett bättre mått än kvalitet. Är man sjuk och negativ så mår man sämre än om man är sjuk och positiv, slutar Malin. Text: Yvonne Enman och Kristina Sunding Foto: Anders Arhammar 19

20 REUMATOLOGISK FORSKNING 1998 Mössen visar vägen Vaccin mot Reumatism Vaccin mot reumatism? Den rubriken kunde man nyligen läsa ovanför en liten notis om en studie som pågår på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. Några forskare under ledning av professor Andrej Tarkowski har hittat ett ämne som fungerar effektivt på möss med reumatoid artrit och som dessutom är fritt från biverkningar. Scen: Led med Brosk, underliggande Ben och Slemsäcksvävnad Skådespelare: T-lymfocyter Makrofager Cytokiner Benätarceller och broskceller Akt I In på scenen kommer ett gäng T-lymfocyter. De ser inte särskilt farliga ut, men när de får de syn på Brosket blir de som förbytta. Det känner vi minsann igen. Och titta där är ju Slemsäcksvävnaden! T-lymfocyterna börjar signalera till Makrofagerna, som ligger och sover. Här finns grejer för er att ta hand om!, meddelar de. Akt II Makrofagerna reser sig ur sina bäddar och börjar tillverka små Cytokiner. Dessa förmedlar budskapet till Benätarceller, men sätter samtidigt själva igång med att förstöra leden. Akt III Benätarcellerna - riktiga värstingar - producerar ett enzym som förstör leden. Det dröjer inte länge förrän scenen rasar ihop. Ridå 20 Ägaren till scenen är förtvivlad. Ägaren till scenen är en patient med reumatoid artrit; det är så här det går till när lederna blir förstörda. Vi återvänder till teatern. Vems är felet? Kan det vara regissören? Ägaren till scenen hoppas att det finns någon som kan ge skådespelarna regi så att de inte fördärvar. Efter ett tips anlitar vi en regissör och ger en ny föreställning, med scenen och skådespelarna oförändrade. In på scenen kommer gänget med T-lymfocyter. De ser sig omkring, men det enda som händer är att de lämnar scenen. Ingen förstörelse! Vad har hänt? De övriga skådespelarna, Makrofagerna, och de elaka Benätarcellerna, finns ju fortfarande i rolluppsättningen. Hemligheten heter kollagen typ II, en duktig regissör! Bovarna i dramat, T-lymfocyterna, har dresserats så att de inte känner igen beståndsdelar i Brosket. Alltså går inga signaler till makrofagerna. Kedjereaktionen av förstörelse är bruten. Forskning med resultat Att kollagen kan dressera T-lymfocyterna är ett intressant resultat som nåtts av flera forskargrupper vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg, under ledning av professor Andrej Tarkowski. Han kan förklara vad som hänt Det speciella som vi gör är att förbättra dressyren genom att koppla kollagen II till CTB-molekylen. Detta gör vi i samarbete med professor Jan Holmgren vid Institutet för Medicinsk Mikrobiologi. Vita blodkroppar ingår i vårt immunförsvar. Lymfocyter är en typ av vita blodkroppar. Om sådana känner igen kroppsegna vävnader dödas de normalt i brässen (thymus). Hos patienter med reumatoid artrit slipper de dock igenom och initierar en inflammatorisk process. Det finns tre olika sorter lymfocyter, varav T-lymfocyterna är en av dem som kan ta sig friheten att känna igen kroppsegna vävnader. Vi kan inte ta bort dem, för deras förmåga att känna igen t.ex virus är ju bra att ha. Samma sak kan sägas om makrofagerna; de har också viktiga uppgifter att fylla i kroppen, och därför är det nödvändigt att ha dem kvar. T-lymfocyter är inte farliga för leden i sig, men deras förmåga att aktivera makrofager är det farliga. T-lymfocyterna behöver alltså tystas ner, så att de inte känner igen det som inte ska kännas igen, säger professor Tarkowski. Och det är här hans forskning kommer in. Försöken med att uppfostra T-lymfocyterna har utförts på möss, som immunologiskt är lika människor. Eftersom det är just T-lymfocyter som startar förstörelseprocessen är det de som ska påverkas. Det går till så att äggviteämnet kollagen typ II kopplas kemiskt till en molekyl med förmåga att binda sig till slemhinnans celler. Effekten blir att det är lättare att få tyst på T-lymfocyterna. Immunsystemet i slemhinnorna har till uppgift att hämma reaktion mot den äggvita man äter. Vita blodkroppar i slemhinnorna hämmar aktiveringen av makrofager, d.v.s kan inte skicka signaler vidare för förstörelse. I studien har möss fått kollagen vid tre tillfällen under ca två veckor. Det resultat man nått är att en frisk mus förhindrades utveckla reumatism och hos en mus med reumatoid artrit stoppades utvecklingen. Behandlingen gav inga biverkningar.