INBJUDAN TILL FÖRVÄRV AV AKTIER I BIOINVENT INTERNATIONAL AB (publ)

Transkript

1 INBJUDAN TILL FÖRVÄRV AV AKTIER I BIOINVENT INTERNATIONAL AB (publ)

2 INNEHÅLL BioInvent i sammandrag... 1 Inbjudan till förvärv av aktier i BioInvent International AB (publ)... 3 Villkor och anvisningar... 4 Skattefrågor... 6 Bakgrund och motiv... 7 Immunförsvaret... 8 Framställning av antikroppar från försöksdjur till industrialiserad process Läkemedelsutvecklingsprocessen VILLKOR I SAMMANDRAG Försäljningspris kronor per aktie Anmälningstid 21 maj 6 juni 2001 Likviddag 12 juni 2001 Förväntad första noteringsdag på Stockholmsbörsens O-lista 12 juni 2001 TIDPUNKTER FÖR EKONOMISK INFORMATION Delårsrapport för perioden 1 januari 30 juni augusti 2001 Delårsrapport för perioden 1 januari 30 september oktober 2001 Bokslutskommuniké för 2001 februari 2002 Marknad Historik BioInvents verksamhet Konkurrenssituation Immateriella rättigheter Riskfaktorer DEFINITIONER BioInvent International AB BioInvent, Bolaget eller koncernen BioInvent International AB (publ) BioInvent International AB med dotterbolag (om inte annat framgår av sammanhanget) Finansiell översikt Aktiekapital och ägarförhållanden Styrelse, ledande befattningshavare och revisor Legala frågor Bolagsordning och övrig information Delårsrapport för perioden 1 januari 31 mars Räkenskapshandlingar Revisorns granskningsberättelse Ordlista ISIN-kod Kortnamn vid Stockholmsbörsen Börspost SE BINV 100 aktier Prospektet har godkänts och registrerats hos Finansinspektionen i enlighet med bestämmelserna i 2 kap 4 lagen (1991:980) om handel med finansiella instrument. Godkännandet och registreringen innebär inte att Finansinspektionen garanterar att sakuppgifterna i prospektet är riktiga eller fullständiga. Prospektet innehåller viss framtidsinriktad information. Denna information är baserad på BioInvent International ABs nuvarande planer, uppskattningar och prognoser, liksom BioInvent International ABs bedömningar av omvärldsfaktorer och händelser. Även om dessa bedömningar är genomtänkta noteras att dessa liksom alla framtidsbedömningar till sin natur är förenade med osäkerhet och endast gäller per det datum de görs. Aktierna i BioInvent International AB är inte föremål för handel eller ansökan därom i annat land än Sverige. Detta prospekt får inte distribueras i eller till land där sådan distribution (i) förutsätter ytterligare registreringsåtgärder eller andra åtgärder än sådana som följer av svensk lag eller (ii) strider mot tillämplig bestämmelse i sådant land. De aktier i BioInvent International AB som utges med anledning av Erbjudandet kommer inte att registreras i USA under United Securities Act från 1933 i dess nuvarande lydelse. Registrering kommer ej heller att ske i enlighet med någon värdepapperslag eller delstatslag i USA eller Kanada och får ej, i avsaknad av registrering eller tillämplighet av något undantag från krav på registrering, utbjudas till försäljning eller överlåtas i USA eller Kanada eller till personer med hemvist där. För detta prospekt gäller svensk rätt. Tvist med anledning av innehållet i detta prospekt eller därmed sammanhängande rättsförhållanden skall avgöras av svensk domstol exklusivt.

3 BIOINVENT I SAMMANDRAG ANTIKROPPAR FRAMTIDENS LÄKEMEDEL Antikroppsbaserade läkemedel utgör ett starkt växande segment på läkemedelsmarknaden. Antikroppar är en del av immunsystemet och en av människokroppens viktigaste försvarsmekanismer mot sjukdomar. Antikropparna spårar, känner igen och binder så kallade antigener som finns på celler, virus eller andra sjukdomsalstrande organismer. Varje antikropp spårar och binder endast sitt motsvarande antigen. Det är denna specifika egenskap som gör antikroppar idealiska som behandlingsmedel mot ett flertal sjukdomar. Traditionellt har antikroppar framställts med hjälp av möss. Framställningen av dessa musantikroppar är tidskrävande samtidigt som användning av dem för injektion i människa har visats ha bristfällig effekt, samt ge betydande biverkningar. Under de senaste åren har framställning av humana antikroppar, vilka härrör helt från människans immunförsvar, möjliggjorts. Humana antikroppar tolereras betydligt bättre av det mänskliga immunsystemet och med anledning bland annat härav finns, enligt oberoende källor, en betydande marknadspotential för läkemedel baserade på humana antikroppar. Enligt IMS Health uppgick försäljningen av godkända terapeutiska antikroppar till 9,1 miljarder kronor 1999 och 14,4 miljarder kronor 2000, motsvarande en tillväxt om 58 procent. VERKSAMHET BioInvents långsiktiga mål är att bli en ledande utvecklingspartner till läkemedelsföretagen avseende terapeutiska antikroppar och antikroppar för användning som forskningsverktyg. BioInvent har utvecklat en teknologiplattform som fyller ett flertal viktiga behov i samband med utveckling av antikroppsbaserade läkemedel. Genom Bolagets antikroppsbibliotek, n-coder, anser BioInvent att Bolaget erbjuder en mycket konkurrenskraftig källa för humana antikroppar. Biblioteket innehåller mer än tio miljarder antikroppsgener som kan genomsökas för att finna rätt produktkandidat med önskad biologisk funktion. BioInvent innehar härutöver teknologi för utveckling av den cellinje, eller värdorganism, som skall producera antikroppen, kunskap och kapacitet att skala upp produktionsprocessen, samt en produktionsanläggning för produktion av komplexa antikroppsmolekyler. Enligt Bolagets bedöming är denna anläggning en av ett mindre antal anläggningar i världen som idag producerar antikroppar för användning i sen klinisk fas på den amerikanska marknaden. Historiskt har Bolagets kundsamarbeten främst avsett tillverkning av terapeutiska antikroppar. I dag erbjuder BioInvent även bredare utvecklingssamarbeten, innefattande isolering och selektion av produktkandidater från n-coder mot de målstrukturer kunden har identifierat. BioInvent tillhandahåller också antikroppar från n-coder för användning som forskningsverktyg. Dessa antikroppar används av kunden för identifiering, karakterisering och validering av nya målstrukturer för framtida läkemedel. Syftet med Bolagets verksamhet har hittills främst varit att skapa goda kundrelationer, generera intäkter och samtidigt, genom kundsamarbeten, stärka den egna teknologiplattformen och kompetensen. BioInvent har härigenom byggt upp en kundbas genom ett flertal kundsamarbeten med bland andra Antisoma plc, GlaxoSmithKline Biologics S.A. samt Novo Nordisk A/S. Baserat på befintlig kund- och teknologibas avser BioInvent att successivt bredda sin nuvarande verksamhet, för att delta aktivt i en större del av värde- Terapeutiska antikroppar Värde för BioInvent BioInvents framtida fokus Antikroppar som forskningsverktyg Värde för BioInvent Egna läkemedel Antikroppar från n-coder Utvecklingsoch tillverkningssamarbete Proteinchip BioInvents bidrag till utvecklingsprocessen BioInvents bidrag till utvecklingsprocessen BioInvent breddar successivt sin verksamhet med ambitionen att på lång sikt ta del av vinster från försäljning av eventuella slutprodukter. 1

4 BIOINVENT I SAMMANDRAG kedjan inom läkemedelsutveckling. Till grund för denna strategi ligger Bolagets bedömning att en långsiktig värdetillväxt bäst kan uppnås genom största möjliga deltagande i produktutvecklingen, genom såväl samarbetsprojekt som utveckling i egen regi. Nyckelfaktorer i Bolagets strategi är att: Fokusera på antikroppar för användning dels för medicinsk behandling, dels som forskningsverktyg. Agera inom en större del av värdekedjan inom läkemedelsutveckling genom bredare utvecklingssamarbeten, samt genom utveckling av egna läkemedel och proteinchip. Marknadsföring och distribution av produkter genom samarbetspartners. Vidareutveckla samarbeten med akademiska institutioner. Finansiella och operationella mål BioInvents finansiella och operationella mål innefattar att: På kort och medellång sikt (inom en treårsperiod) Uppnå ett positivt kassaflöde efter löpande ersättningsinvesteringar, exklusive kostnader för utveckling av egna läkemedel och proteinchip samt eventuella kapacitetshöjande investeringar i Bolagets produktionsanläggning. Ingå ett antal utvecklingsavtal avseende terapeutiska antikroppar, vilka tillsammans avser minst 20 målstrukturer. Målsättningen med dessa utvecklingsavtal skall vara att delta bredast möjligt från isolering av produktkandidater ur n-coder till tillverkning av dessa kandidater, medan kunden skall svara för preklinisk och klinisk dokumentation. Initiera kliniska program avseende Bolagets första egna läkemedelskandidat. Erbjuda proteinchip ämnade för identifiering och/eller validering av målstrukturer. På längre sikt Etablera en produktportfölj innebärande att kliniska studier initieras på en till två nya läkemedelskandidater per år. Finansieringspolicy BioInvent avser att finansiera sin verksamhet primärt genom eget kapital. Under den period då Bolagets kassaflöde är negativt skall nettokassan inte varaktigt understiga ett belopp motsvarande nästföljande 12 månaders förväntade kassaflöde. FINANSIELLA NYCKELTAL Belopp i miljoner kronor jan mar jan mar Nettoomsättning 14,2 11,0 24,1 5,1 11,8 Rörelseresultat 12,7 25,4 39,1 6,9 12,6 Forsknings- och utvecklingskostnader 10,5 13,6 23,2 4,3 9,6 Nettoskuldsättningsgrad, ggr 0,9 0,6 0,9 0,4 0,9 Soliditet, % 79,0 54,8 79,8 43,5 79,3 Antal anställda, medeltal

5 INBJUDAN TILL FÖRVÄRV AV AKTIER I BIOINVENT INTERNATIONAL AB (publ) Styrelsen för BioInvent International AB har beslutat att genomföra en spridning av ägandet i Bolaget samt att i samband därmed notera dess aktier på O-listan vid Stockholmsbörsen AB ( Stockholmsbörsen ). Spridningen av ägandet sker genom ett erbjudande om förvärv av högst aktier, i form av dels nyemitterade aktier ( Nyemissionen ), dels befintliga aktier, vilka innehas av vissa av BioInvent International ABs befintliga ägare 1) (tillsammans Säljarna ). Tilldelning kommer att ske av de av BioInvent International AB nyemitterade aktierna före tilldelning sker av de av Säljarna erbjudna aktierna. I övrigt utbjuds angivna aktier till försäljning på samma villkor och utgör gemensamt föreliggande erbjudande ( Erbjudandet ). Erbjudandet är indelat i ett erbjudande till institutionella investerare i och utanför Sverige och ett erbjudande till allmänheten i Sverige. Erbjudandet till allmänheten vänder sig till privatpersoner, inklusive anställda i BioInvent. Försäljningspriset för aktierna i Erbjudandet kommer att fastställas genom ett anbudsförfarande i det institutionella erbjudandet och väntas komma att fastställas inom intervallet kronor per aktie. Försäljningspriset till allmänheten kommer inte att överstiga 75 kronor per aktie. Efter Nyemissionen, som genomförs med stöd av bemyndigande lämnat vid ordinarie bolagsstämma i BioInvent International AB den 19 mars 2001, och förutsatt fullt utnyttjande av optionsrätter som förfaller i samband med noteringen (se Aktiekapital och ägarförhållanden) kommer aktiekapitalet i BioInvent International AB att uppgå till högst ,50 kronor, fördelat på aktier, envar på nominellt belopp om 0,50 kronor. Under förutsättning att Nyemissionen fulltecknas, tillförs BioInvent International AB mellan 270 miljoner kronor och 338 miljoner kronor före avdrag för emissionskostnader. De erbjudna aktierna motsvarar cirka 21,3 procent av kapital och röster i BioInvent International AB, förutsatt fullt utnyttjande av optionsrätter som förfaller i samband med noteringen och förutsatt fulltecknad Nyemission. Stiftelsen Industrifonden och säljare i Erbjudandet, som tillsammans representerar drygt 48 procent av aktierna i BioInvent International AB 2), har förbundit sig att inte utan föregående samtycke från D. Carnegie AB ( Carnegie ) avyttra ytterligare av dem innehavda aktier i BioInvent International AB förrän tidigast 12 månader efter första noteringsdag. Notering av aktierna i BioInvent International AB vid Stockholmsbörsen beräknas ske från och med den 12 juni Utöver aktierna i Erbjudandet har Säljarna utfärdat en övertilldelningsoption till Carnegie, vilken kan utnyttjas fram till och med den dag som infaller 30 dagar efter första noteringsdagen. Övertilldelningsoptionen ger Carnegie rätt att från Säljarna förvärva ytterligare högst aktier för att täcka eventuell övertilldelning inom ramen för Erbjudandet. Med anledning av ovanstående inbjuds härmed till förvärv av högst aktier i BioInvent International AB enligt villkoren i föreliggande prospekt. Lund den 16 maj 2001 BioInvent International AB (publ) Styrelsen Säljarna 1) Se Aktiekapital och ägarförhållanden Säljare i Erbjudandet. 2) Förutsatt att Erbjudandet fulltecknas, att övertilldelningsoptionen utnyttjas fullt ut samt att optionsrätter utgivna under program I III utnyttjas till fullo. Se Aktiekapital och ägarförhållanden. 3

6 VILLKOR OCH ANVISNINGAR FÖRSÄLJNINGSPRIS Försäljningspriset beräknas komma att fastställas inom intervallet kronor per aktie. Försäljningspriset fastställs i nedan beskrivet anbudsförfarande och beräknas komma att offentliggöras den 7 juni Försäljningspriset till allmänheten kommer inte att överstiga 75 kronor per aktie. ANMÄLAN Institutionella erbjudandet Institutionella placerare i och utanför Sverige inbjuds att delta i ett anbudsförfarande som äger rum under perioden 21 maj 6 juni BioInvent International AB förbehåller sig rätten att förkorta anmälningstiden i det institutionella erbjudandet. Genom anbudsförfarandet erhålls underlag för att fastställa försäljningspriset i Erbjudandet. Anmälan skall ske till Carnegie i enlighet med särskilda instruktioner därom. Erbjudandet till allmänheten Anmälan om förvärv av aktier från allmänheten i Sverige skall avse en eller flera handelsposter om vardera 100 aktier. Anmälan skall ske på anmälningssedel enligt fastställt formulär och skall under perioden 21 maj 6 juni 2001 inges till: D. Carnegie AB Värdepappersservice Box S Stockholm Anmälan måste vara Carnegie tillhanda senast kl den 6 juni Anställda i BioInvent skall lämna särskild anmälningssedel som inges till Bolaget för vidare befordran till Carnegie. Anmälan från anställda i BioInvent skall avse 100, 200, 300 eller 400 aktier. Närmare information om detta förfarande kan erhållas från Bolaget. Anmälan är bindande. Endast en anmälningssedel per köpare kommer att beaktas. Ofullständig eller felaktigt ifylld anmälningssedel kan komma att lämnas utan avseende. Inga tillägg eller ändringar får göras i den på anmälningssedeln tryckta texten. Anmälningssedlar och prospekt kan erhållas hos D. Carnegie AB, Kundservice, (besöksadress Gustav Adolfs torg 18), Stockholm, telefon alternativt via Internet eller Den som är internetkund hos Carnegie kan anmäla sig direkt via Internet ( TILLDELNING Tilldelning av aktier beslutas av styrelsen för BioInvent International AB efter samråd med Carnegie, varvid målet är att uppnå en god institutionell ägarbas och en bred spridning av aktierna bland allmänheten för att möjliggöra en regelbunden och likvid handel med BioInvent International ABs aktier på Stockholmsbörsen. Tilldelning kommer först att ske av aktier som skall nyemitteras av Bio- Invent International AB varefter tilldelning sker av aktier som skall säljas av Säljarna. Anmälningar från affärskontakter till och anställda i BioInvent samt från kunder till Carnegie kommer att särskilt beaktas. Institutionella erbjudandet Anmälningar från institutionella investerare som bedöms bli långsiktiga ägare i BioInvent International AB kommer att prioriteras. Någon garanti för tilldelning till enskild institutionell investerare lämnas dock inte. Erbjudandet till allmänheten Tilldelning är inte beroende av när under anmälningstiden anmälan inges. I händelse av överteckning kan tilldelning komma att ske med lägre antal aktier än anmälan avser eller helt utebli. Tilldelning kan helt eller delvis komma att ske genom slumpmässigt urval. Besked om tilldelning När fördelning av aktier fastställts, utsänds avräkningsnotor till dem som erhållit tilldelning i Erbjudandet. Detta beräknas ske omkring den 7 juni Information kommer inte att skickas till dem som inte tilldelats aktier. BETALNING Full betalning för tilldelade aktier skall erläggas kontant senast den 12 juni 2001 enligt anvisningar på utsänd avräkningsnota. Om betalning inte erläggs i rätt tid kan tilldelade aktier komma att säljas till annan. Skulle försäljningspriset vid sådan överlåtelse vara lägre än priset enligt Erbjudandet kan mellanskillnaden komma att utkrävas av den som först erhöll tilldelning i Erbjudandet. ERHÅLLANDE AV AKTIER Sedan betalning erlagts och registrerats utsänds en VP-avi som visar att de betalda aktierna finns tillgängliga på köparens VP-konto. Avisering beräknas ske med början den 13 juni Till köpare av aktier vars innehav förvaltarregistreras sker avisering enligt respektive förvaltares rutiner. BioInvent International AB är anslutet till VPC ABs ( VPC ) kontobaserade värdepapperssystem, varför inga fysiska aktiebrev utfärdas. 4

7 VILLKOR OCH ANVISNINGAR UTDELNING Aktier förvärvade genom Erbjudandet medför rätt till del i BioInvent International ABs vinst från och med för verksamhetsåret Eventuell utdelning för verksamhetsåret 2001 fastställs vid ordinarie bolagsstämma BioInvent International AB bedömer emellertid att någon utdelning för 2001 inte kommer att bli aktuell, se Övrig finansiell information och Utdelningspolitik. VILLKOR FÖR FULLFÖLJANDE Erbjudandet är villkorat av att inga omständigheter uppstår som kan medföra att tidpunkten för att genomföra Erbjudandet bedöms som olämplig. Sådana omständigheter kan till exempel vara av ekonomisk, finansiell eller politisk art, och avse såväl omständigheter i Sverige som utomlands liksom att intresset för att deltaga i Erbjudandet av styrelsen för BioInvent International AB bedöms som otillräckligt. Erbjudandet kan sålunda helt eller delvis återkallas. Meddelande härom avses i sådant fall offentliggöras så snart som möjligt genom pressmeddelande. BÖRSNOTERING Notering av BioInvent International ABs aktier på Stockholmsbörsens O-lista väntas ske från och med den 12 juni En handelspost kommer att omfatta 100 aktier. Köp och försäljning av aktier kommer dock även att kunna ske i mindre poster. KURSSTABILISERING I samband med Erbjudandet kan Carnegie komma att genomföra transaktioner på Stockholmsbörsen som stabiliserar aktiens marknadspris eller håller priset på en nivå som avviker från vad som annars skulle gälla på en öppen marknad. Sådana påbörjade åtgärder kan när som helst avbrytas utan förvarning och får vidtas längst till och med 30 dagar efter första noteringsdag. 5

8 SKATTEFRÅGOR Vad som nedan sägs gäller för skattskyldiga i Sverige såvida inte annat särskilt anges. Följande framställning är endast avsedd som allmän information och omfattar inte värdepapper som innehas i handelsbolag eller som innehas som omsättningstillgång i näringsverksamhet. Informationen grundar sig på gällande lagstiftning vid tidpunkten för detta prospekts offentliggörande. Särskilda skattekonsekvenser kan bli aktuella i det enskilda fallet, varför varje aktieägare bör konsultera skatterådgivare för information om de speciella konsekvenser som ett innehav eller försäljning av aktier i BioInvent International AB kan innebära. BESKATTNING VID AVYTTRING AV AKTIER Privatpersoner Fysiska personer och dödsbon beskattas för hela kapitalvinsten i inkomstslaget kapital vid försäljning av aktier i BioInvent International AB. Skatt tas ut med 30 procent av kapitalvinsten. Kapitalvinst respektive kapitalförlust beräknas med tillämpning av antingen genomsnittsmetoden eller schablonregeln. Vid tillämpning av genomsnittsmetoden beräknas kapitalvinst respektive kapitalförlust som skillnaden mellan försäljningspriset efter avdrag för försäljningsomkostnader och det skattemässiga anskaffningsvärdet. Anskaffningsvärdet för en aktie utgörs av den genomsnittliga anskaffningskostnaden för aktier av samma slag och sort beräknad på grundval av faktiska anskaffningskostnader och med hänsyn till inträffade förändringar avseende innehavet. Vid tillämpning av schablonregeln får anskaffningskostnaden beräknas som 20 procent av försäljningspriset efter avdrag för försäljningsomkostnader. Uppkommer kapitalförlust beaktas likaså hela förlusten. Sådan förlust kan kvittas fullt ut mot kapitalvinster under samma år på andra noterade aktier och liknande finansiella instrument. Kapitalförlust på marknadsnoterade aktier får även kvittas fullt ut mot realisationsvinster på icke marknadsnoterade aktier. Överskjutande förlust är avdragsgill samma år endast till 70 procent. Uppkommer underskott i inkomstslaget kapital medges reduktion från skatt på inkomst av tjänst och näringsverksamhet samt fastighetsskatt. Sådan skattereduktion medges med 30 procent för underskott som inte överstiger kronor och med 21 procent för underskott därutöver. Underskott kan inte sparas till senare beskattningsår. Juridiska personer För aktiebolag och andra juridiska personer, utom dödsbon, är hela kapitalvinsten skattepliktig och hela kapitalförlusten avdragsgill. För beräkning av anskaffningskostnad, se Privatpersoner ovan. Beskattning sker i inkomstslaget näringsverksamhet med en skattesats om 28 procent statlig inkomstskatt. Kapitalförlust på aktier som innehas som kapitalplacering får kvittas samma eller senare år endast mot kapitalvinster på aktier och liknande finansiella instrument. För investmentbolag och värdepappersfonder liksom för handelsbolag gäller delvis särskilda regler. BESKATTNING AV UTDELNING Utdelning på aktier är i allmänhet skattepliktig. För privatpersoner och dödsbon beskattas utdelning i inkomstslaget kapital. Skattesatsen uppgår till 30 procent. För juridiska personer utom dödsbon beskattas utdelning i inkomstslaget näringsverksamhet med skattesatsen 28 procent. För aktiebolag och ekonomiska föreningar, med undantag för investmentbolag och förvaltningsföretag, är utdelning på näringsbetingat innehav skattefri. KUPONGSKATT För utländska aktieägare som erhåller utdelning från Sverige innehålls normalt kupongskatt. Skattesatsen är 30 procent men den reduceras i allmänhet genom föreskrift i tillämpligt avtal om undvikande av dubbelbeskattning. I Sverige svarar VPC för att kupongskatt innehålls. I de fall aktierna är förvaltarregistrerade svarar förvaltaren för skatteavdraget. FÖRMÖGENHETSSKATT Aktierna i BioInvent International AB kommer att noteras på O-listan vid Stockholmsbörsen och utgör därmed inte förmögenhetsskattepliktig tillgång. ARVS- OCH GÅVOSKATT Vid arvs- och gåvobeskattning tas aktier som är noterade på O-listan vid Stockholmsbörsen upp till 30 procent av det noterade värdet. ANSTÄLLDA I BIOINVENT För anställda i BioInvent i Sverige som tilldelas aktier genom Erbjudandet kan förmånsbeskattning komma att aktualiseras såsom för lön. Sådan förmånsbeskattning sker dock inte om anställda på samma villkor som övriga deltagare i Erbjudandet förvärvar sammanlagt högst 20 procent av utbjudna aktier och den anställde därvid förvärvar aktier för högst kronor. 6

9 BAKGRUND OCH MOTIV BioInvents verksamhet startades 1983, genom bildandet av BioInvent Production AB. Bolaget grundades av en grupp forskare från Lund och var ursprungligen verksamt inom områdena antikroppar, funktionella livsmedel samt separationsteknologi. Nuvarande verksamhet är fokuserad till området humana antikroppar och omfattar huvudsakligen utvecklings- och tillverkningssamarbeten avseende terapeutiska antikroppar. Bolaget innehar teknologi för effektiv framställning av humana antikroppar för medicinsk behandling och för användning som forskningsverktyg. Teknologiplattformen och Bolagets nuvarande kundbas ger BioInvent möjlighet att i framtiden agera inom en större del av värdekedjan för läkemedelsutveckling. Genom en breddning av verksamheten avser BioInvent därför framdeles fokusera på bredare utvecklingssamarbeten, samt utveckling av egna läkemedel och proteinchip, varigenom Bolaget på sikt kan erhålla del i eventuella vinster hänförbara till utvecklade och godkända läkemedelsprodukter. Den förestående Nyemissionen, vilken förutsatt fullteckning tillför BioInvent International AB mellan 270 miljoner kronor och 338 miljoner kronor, före avdrag för emissionskostnader om cirka 20 miljoner kronor, skall tillsammans med befintlig kassa i huvudsak användas för utveckling av egna läkemedel och satsningen på proteinchip, men även för den löpande verksamheten. Mot bakgrund av att satsningen på egna läkemedel och proteinchip förväntas medföra betydande kostnader från och med 2001 men generera intäkter först på längre sikt, kan ytterligare kapitalanskaffningar bli nödvändiga för att finansiera verksamheten. Nyemissionslikviden vid fullteckning och existerande kassa bedöms emellertid finansiera Bolagets verksamhet de närmaste tre åren. Bedömningen är baserad på vid tidpunkten för detta prospekt rådande expansionsplaner och marknadsförutsättningar. I samband med Erbjudandet har BioInvent International AB ansökt om notering av dess aktier på O-listan vid Stockholmsbörsen. BioInvent International AB har godkänts för notering under förutsättning att tillämpliga spridningskrav uppfylls. De huvudsakliga skälen för notering utgörs, förutom att genom Nyemissionen uppfylla Bolagets kapitalbehov för de tre närmaste åren, av en förbättrad tillgång till kapitalmarknaden, ökad uppmärksamhet från kunder, leverantörer, investerare och media samt en större förmåga att attrahera och bibehålla medarbetare. I övrigt hänvisas till redogörelsen i detta prospekt, som är upprättat med anledning av Erbjudandet och noteringen av BioInvent International ABs aktier på Stockholmsbörsens O-lista. Styrelsen för BioInvent International AB är ansvarig för innehållet i prospektet. Härmed försäkras att, såvitt är känt för styrelsen, uppgifterna i prospektet överensstämmer med de faktiska förhållandena och att ingenting av väsentlig betydelse är utelämnat som skulle kunna påverka den bild av BioInvent som skapas av prospektet. Lund den 16 maj 2001 BioInvent International AB (publ) Styrelsen 7

10 IMMUNFÖRSVARET Kroppen utsätts kontinuerligt för angrepp av främmande mikroorganismer, såsom bakterier, virus och parasiter. För att försvara sig mot dessa angrepp är kroppen utrustad med ett immunförsvar, bestående av ett komplext system av olika vita blodceller och äggviteämnen. Immunförsvaret har två unika egenskaper som är avgörande för dess funktion. Den första är minnesfunktionen, som är basen för vaccination mot infektioner. Det innebär att immunförsvaret minns ett tidigare angrepp från en sjukdomsalstrande organism. Den andra är den så kallade specificiteten, vilken innebär att immunförsvaret mot en given organism skyddar individen endast mot denna inkräktare. Basen för såväl minnet som specificiteten ligger i huvudsak i de så kallade lymfocyterna en viktig grupp av vita blodceller. Det finns två huvudgrupper av lymfocyter T-celler och B-celler. Båda har en specifik receptor på sin yta, som kan känna igen främmande molekyler, även kallade antigener. T-cellen T-cellen övervakar vad som sker inne i andra celler och svarar för det så kallade cellförmedlade immunförsvaret. Exempelvis kan T-celler eliminera virusinfekterade celler. Efter att viruset har brutits ned inne i den infekterade cellen transporteras virusdelarna, även kallade peptider, av speciella transportsystem, så kallade HLA-molekyler, till cellens yta. T-cellens receptorer binder sedan till de korta peptidkedjorna av viruset som syns på den infekterade cellens yta. De cirkulerande T-cellerna övervakar kontinuerligt dessa peptider och om en antigen-peptid är närvarande kommer T-celler med den rätta specificiteten att aktiveras för att oskadliggöra den identifierade cellen. T-cellen benämns därför ofta som mördarcell. Receptorer B-CELL T-CELL 3 T-hjälparcellen känner igen antigenbitar och aktiverar B-cellen att producera antikroppar. B-cellen Som komplement till T-cellerna, som övervakar vad som sker inne i våra celler, bekämpar B-cellerna yttre antigener. Det humorala immunförsvaret, som denna del av immunförsvaret kallas, neutraliserar först och främst sjukdomsalstrande organismer och andra främmande ämnen som cirkulerar i blodet eller i den vätska som omgärdar cellerna. När B-cellens receptorer, vilka utgörs av antikroppsmolekyler som sitter på cellytan, binder till ett visst antigen aktiveras och mångfaldigas B-cellen, en process som underlättas av T-celler, samtidigt som dessa B-celler producerar en stor mängd antikroppar riktade mot antigenet i fråga. Dessa antikroppar är Immunförsvaret 1 Antigen tas upp av en B-cell. 2 B-cellen tuggar upp antigenet som sedan visas upp för T-cellen. 4 Antikroppar B-cellen producerar antikroppar som riktar sig mot antigenet. Ovan illustreras immunförsvaret och hur en B-cell, med hjälp av en T-cell som aktiverar B-cellen, producerar antikroppar riktade mot ett specifikt antigen. identiska till sin struktur, och kallas monoklonala. Antikropparna kan söka upp och eliminera främmande organismer som har ett sådant antigen på sin yta. Detta sker genom att antikropparna binder till antigenet och samtidigt aktiverar andra delar av immunförsvaret, som då går till angrepp mot inkräktaren. I människokroppen finns miljontals olika B-celler, huvudsakligen lokaliserade till mjälten, var och en beredd att producera antikroppar med en unik specificitet. Kroppens utbud av B-celler utvecklas kontinuerligt genom ett sinnrikt system, där ett begränsat antal genetiska byggstenar slumpmässigt sätts ihop eller rekombineras till hela antikroppsmolekyler. 8

11 IMMUNFÖRSVARET Antikroppens beståndsdelar ANTIKROPP Lätt kedja Tung kedja Antigenbindande arm (Fab-fragment) Variabel kedja (Fv-fragment) CDR-slingor Antikroppsmolekylen är uppbyggd av två tunga och två lätta kedjor vilka tillsammans formar ett Y. Det blåmarkerade i figuren illustrerar konstanta delar och det gulmarkerade illustrerar variabla delar av molekylen. ANTIKROPPSMOLEKYLEN Antikroppsmolekylen är uppbyggd av två identiska tunga och två identiska lätta kedjor, enligt figuren ovan. De fyra kedjorna bildar tillsammans en struktur som till formen liknar ett Y. Två av armarna är identiska och innehåller de delar som binder till antigenet. De antigenbindande armarna består av en variabel och en konstant del. Den antigenbindande kapaciteten finns i armens variabla domän, som är uppbyggd av dels en stomme, vilken är likartad för olika antikroppar, dels en unik grupp av slingor, som kallas antigenbindande regioner (CDR) och som utgör direkta kontaktytor mellan antikroppen och dess antigen. ANTIKROPPENS FUNKTION Antikroppar är på grund av sina specifika och skyddande egenskaper idealiska som behandlingsmedel mot ett flertal sjukdomar. Varje antikropp spårar upp och binder endast till ett specifikt antigen. Denna förmåga hos antikroppar, att söka sig fram genom kroppen och leta efter skadliga inkräktare, används idag kliniskt för att bekämpa bland annat cancer och infektionssjukdomar. Efter att en antikropp har bundit till ett antigen kan olika effektormekanismer utnyttjas för att avlägsna eller döda inkräktaren (exempelvis en bakterie) alternativt de celler som bär antigenet (exempelvis en tumörcell). Nedan illustreras några av antikroppens olika funktioner. Antigen Komplementfixering Antikropp Komplementfaktor Antikroppar som bärare Antigen Antikropp Toxin, radioaktivitet TUMÖR CELL DÖD CELL TUMÖR CELL DÖD CELL Antikroppar, som binder till specifika antigener på en cells yta, kan förmedla dödande eller toxiska effekter genom att binda in så kallade komplementfaktorer och aktivera dessa. Aktiverade komplementfaktorer förorsakar bland annat små hål i cellens yta, vilket leder till att cellen dör. Komplementfaktorer förekommer naturligt i blodet och utgör en viktig försvarsmekanism mot främmande organismer, främst bakterier. Antikroppar, som är specifika mot ett antigen på en cell, exempelvis en tumörcell, kan märkas med en radioaktiv isotop eller ett toxin. När antikroppen binder till sitt specifika antigen lokaliseras den toxiska substansen till målcellen som därvid dör. Blockering med antikroppar Receptor Ligand Antikropp Antigen Celldöd Apoptos Antikropp CELL TUMÖR CELL DÖD CELL Cellers aktivitet regleras ofta med naturliga signalsubstanser, så kallade ligander, vilka binder till receptorer på cellens yta och på så sätt påverkar eller stimulerar cellen. Vid vissa sjukdomstillstånd kan nivån av ligander vara förhöjd vilket leder till att nivån av stimulering förhöjs på ett ofta skadligt sätt. Antikroppar som förhindrar eller blockerar liganden att binda till sin receptor kan användas för att eliminera de skadliga effekterna av ligand-receptor-interaktionen. Vissa antigen på cellers yta förmedlar en typ av signaler som utlöser celldöd, så kallad apoptos, in i cellen. Antikroppar som binder till dessa antigener kan utlösa dessa signaler varvid cellen dör. 9

12 FRAMSTÄLLNING AV ANTIKROPPAR FRÅN FÖRSÖKSDJUR TILL INDUSTRIALISERAD PROCESS Traditionellt har antikroppar framställts med hjälp av möss. Denna framställningsprocess har dock ett antal nackdelar. För att minska dessa nackdelar har metoder för framställning av antikroppar som i ökande grad härrör från människans immunförsvar utvecklats, och sedan några år har sådana så kallade humana antikroppar kunnat framställas. Tillverkning av monoklonala musantikroppar med hybridomteknologi 1 Det antigen mot vilket en antikropp skall framställas injiceras i musen, vars immunförsvar börjar producera antikroppar mot detta antigen. MUSANTIKROPPAR Traditionellt har monoklonala antikroppar tillverkats med hjälp av möss, genom så kallad hybridomteknologi. Denna process beskrivs i vidstående figur. Användning av musantikropparna har dock visat sig medföra ett antal nackdelar: Mjälte Immuna B-celler 2 De B-celler som producerar anti-kropparna isoleras ur musens mjälte. Tumörceller Biverkningar Musantikropparna uppfattas av immunsystemet som inkräktare eller ett främmande antigen. Detta ger upphov till ett humant antikroppssvar, med biverkningar som följd. Bristfällig effekt Den konstanta domänen på en musantikropp har bristfällig förmåga att aktivera det mänskliga immunsystemets försvarsmekanismer, vilket försämrar effekten. Skillnader i immunsystem Många antigen ger inte immunsvar i möss och andra djur, vilket medför att det är svårt att generera antikroppar mot dessa antigen. Vidare är vissa antigener toxiska för musen, med misslyckad immunisering som resultat. Hybridomceller Cellodling Monoklonala Antikroppar 3 4 De isolerade B-cellerna sammansmälts med en speciell typ av tumörceller, vilket resulterar i så kallade hybridom-celler, som ökar i antal genom delning i cellodling. Hybridomcellerna odlas och de producerade antikropparna kan användas till olika applikationer. Tidskrävande framställning Det tar fem till åtta månader att framställa den specifika antikroppen i laboratorievolym. Tillverkningsprocessen för monoklonala musantikroppar omfattar fyra steg: injicering av antigen i mus, isolering av immuna B-celler från musens mjälte, sammansmältning av dessa med tumörceller vilket resulterar i långlivade hybridomceller som i sin tur producerar de önskade antikropparna. 10

13 FRAMSTÄLLNING AV ANTIKROPPAR FRÅN FÖRSÖKSDJUR TILL INDUSTRIALISERAD PROCESS Från musantikroppar till humana antikroppar Musantikropp Chimär antikropp Humaniserad antikropp Human antikropp Ovan illustreras utvecklingen från musantikroppar till humana antikroppar. Det grönmarkerade i figuren illustrerar det humana och det rödmarkerade illustrerar de delar som kommer ifrån möss i antikroppsmolekylen. HUMANISERING AV MUSANTIKROPPAR För att undvika problemet med bieffekter och minskad behandlingseffekt vid användningen av musantikroppar har olika genteknologiska metoder utvecklats och använts för att ersätta delar av musantikroppen med motsvarande sekvenser från humana antikroppar. Hos den första generationen av antikroppar genererade på detta sätt, så kallade chimära antikroppar, ersätts musantikroppens konstanta domän med motsvarande humana sekvenser. Metoden leder till antikroppar, som till cirka 70 procent är humana. I och med att den konstanta domänen är human resulterar metoden i antikroppar med bättre effekt än motsvarande musantikroppar. Injektion av chimära antikroppar förorsakar emellertid fortfarande oönskade biverkningar genom att immunsystemet skapar antikroppar riktade mot den kvarvarande delen av antikroppen som fortfarande kommer ifrån möss. En ytterligare förfining av teknologin innebär att cirka 95 procent av musantikroppen ersätts med humana sekvenser. Detta sker genom att CDR-slingorna (som svarar för bindning till antigenet) flyttas från musantikroppen till en human antikropp. Metoden, som kallas humanisering, eliminerar problemet med biverkningar men medför ofta stora tekniska problem vad gäller antikroppens förmåga att binda till antigenet. HUMANA ANTIKROPPAR Under de senaste åren har nästa steg i teknologiutvecklingen tagits, vilket har möjliggjort framställning av humana antikroppar genom så kallade antikroppsbibliotek (se Teknologiplattform och Konkurrenssituation) eller så kallade transgena möss (se Konkurrenssituation). Dessa tolereras betydligt bättre av det mänskliga immunsystemet än de föregående antikropparna. Antikroppsbibliotek består av bakterier som var och en bär med sig en gen för en specifik antikropp och som fungerar som produktionsenheter för antikropparna. Antikropparna kan således framställas utan användande av försöksdjur. Då bakterierna kan massförökas i mycket snabb takt kan antikroppsbiblioteket kontinuerligt återskapas efter det att önskade antikroppar tagits ut, varför befintliga antikroppsbibliotek aldrig behöver förbrukas. Användning av ett antikroppsbibliotek innebär att samtliga bakterier som utgör biblioteket söks igenom för att på så sätt hitta rätt antikroppsproducerande bakterie. Framgångsrik selektion av antikroppar från ett bibliotek är betydligt mindre tidskrävande (tre till åtta veckor) än användandet av hybridomteknologin (fem till åtta månader). Härutöver medför användning av antikroppsbibliotek ytterligare fördelar jämfört med hybridomteknologin. Konceptet lämpar sig väl för att automatiseras och möjliggör en helt industrialiserad process för framtagandet av antikroppar. Detta möjliggör ett snabbt framtagande av antikroppar i stor skala samt en förbättrad kvalitet på dessa. 11

14 LÄKEMEDELSUTVECKLINGSPROCESSEN Läkemedelsutvecklingsprocessen Grundforskning och produktinriktad forskning Produktutveckling Registrering Genomics Preklinisk dokumentation Klinisk dokumentation Fas I Fas II Fas III Proteomics Målidentifiering Målvalidering Substansurval Produkt- och tillverkningsdokumentation Processutveckling Uppskalning Tillverkning Registrering Tid 2 4 år 1 1 år år år 1 1) Bolagets bedömning avseende antikroppsbaserade läkemedel. 2) Avseende traditionella läkemedel. Källa: DiMasi, Hansen, Grabowski, och Lasagna (Tuffs Center for the Study of Drug development), "Research and Development Costs for New Drugs by Therapeutic Category", Pharmaco-Economics (published by Adis International Inc.), January Sannolikhet att nå nästa utvecklingsfas 2 Fas I II Fas II III Fas III reg. 70% 50% 67% Sannolikhet att nå marknad 90% 2 Läkemedelsutvecklingsprocessen innefattar tre steg: grundforskning och produktinriktad forskning, produktutveckling samt registrering. Det första steget i läkemedelsutvecklingsprocessen är grundforskning, då en sjukdoms biologiska orsaker studeras. Grundforskningen leder fram till en teori om verkningsmekanismen för ett nytt läkemedel. Den grundläggande forskningen om den mänskliga genuppsättningen eller genomet, genomforskningen (genomics), har lett till att denna har kunnat kartläggas. Detta ligger till grund för studier av proteinfunktioner (proteomics). Studier görs dels av funktionen på proteinnivå, dels av skillnader mellan normala och sjukliga proteinnivåer. Därigenom kan proteiner som är kopplade till olika sjukdomstillstånd identifieras. Nästa steg i läkemedelsutvecklingsprocessen är mer produktinriktad forskning, vilket är en iterativ process, där så kallad validering avgör vilka av dessa nya potentiella målstrukturer som är lämpliga för läkemedelspåverkan. Validering innebär att de potentiella målstrukturernas relevans i ett sjukdomsförlopp klarläggs. När lämpliga målstrukturer är identifierade och validerade selekteras läkemedelskandidater fram mot dessa målstrukturer. Oftast används olika typer av bibliotek, vilka innehåller en samling av liknade substanser. I processen undersöks individuella molekylers förmåga att binda till, samt utföra, önskvärd funktion mot målstrukturen. Till skillnad från andra verktyg för läkemedelsutveckling kan antikroppar som använts för att validera ett mål också utgöra en möjlig träff mot målet, och kan därvid i förekommande fall snabbt optimeras för att utgöra en ny produkt. När läkemedelskandidaterna är identifierade inleds den egentliga produktutvecklingen med prekliniska studier av substansernas effekter och biverkningar i olika modeller. De följande kliniska testerna på människa sker vanligen i tre faser och inleds med fas I-studier av ett läkemedels upptag, distribution i kroppen, nedbrytning och utsöndring på friska försökspersoner. Därefter påbörjas fas II-studier av den kliniska effekten på mindre patientgrupper för att sedan följas av större fas III-studier på breda patientgrupper, där effekt och biverkningar även jämförs med dagens gängse läkemedel. Efter framgångsrika kliniska studier sker ansökan till berörda myndigheter om att få läkemedlet godkänt och registrerat för marknadsföring och försäljning. Parallellt med den kliniska utvecklingen utvärderas även substansens kemiska egenskaper i relation till möjligheten att på ett kostnadseffektivt sätt producera råvara och finna en lämplig distributionsform för läkemedlet. Produktionsprocessen utvecklas, optimeras och dokumenteras och övrig information som krävs för registrering av läkemedlet sammanställs. 12

15 LÄKEMEDELSUTVECKLINGSPROCESSEN UTVECKLING AV ANTIKROPPS- BASERADE LÄKEMEDEL Antikroppar är på grund av sina specifika och skyddande egenskaper idealiska som behandlingsmedel mot ett antal sjukdomar. Dessutom är säkerhetstesterna för dessa terapeutiska molekyler enligt Bolagets bedömning relativt sett mindre krävande jämfört med traditionella småmolekylära organiska läkemedelskandidater, eftersom antikropparna är kroppsegna. Följaktligen kan betydande tids- och kostnadsbesparingar göras framförallt i den prekliniska fasen, men fortfarande måste dock kliniska effekt- och biverkningsstudier genomföras, vilka utgör den mest tids- och kostnadskrävande fasen i läkemedelsutvecklingsprocessen. Enligt Bolagets bedömning är sannolikheten för att en antikropp utgör ett lämpligt läkemedel högre än för en slumpmässigt konstruerad organisk molekyl, eftersom antikroppen redan har en biologisk funktion i kroppen. Produktion av antikroppsbaserade läkemedel skiljer sig från produktion av traditionella läkemedel såtillvida att levande värdceller används för produktionen, oftast djurceller. Mängden antikroppar som behövs i läkemedelsutvecklingsprocessen ökar med de olika processtegen från några gram i prekliniska studier till upp till ett kilo i fas III-studier. Dessutom behövs antikroppar för valideringsstudier och antikroppskarakterisering. I kommersiell fas varierar årsbehovet från några kilo till flera hundra kilo. 13

16 MARKNAD Under de senaste åren har ett paradigmskifte skett avseende de metoder som används för utveckling av nya läkemedelssubstanser. Denna förändring har främst skett till följd av de upptäckter som gjorts avseende kartläggningen av den mänskliga genuppsättningen (genomet). Kartläggningens första version färdigställdes under 2000 av Celera Genomics och Human Genome Mapping Project. Kartläggningen kommer att innebära att samtliga mänskliga gener dokumenteras samt att respektive gens funktion i människokroppen kan kartläggas. I nästa led möjliggörs också en kartläggning av de proteiner som respektive gen kodar för. Informationen om den motsvarande kompletta proteinuppsättningen (proteomet) kommer i sin tur att underlätta utvecklingen av nya läkemedel mot idag svårbehandlade sjukdomar. Enligt Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhRMA, kommer antalet potentiella målstrukturer för nya läkemedel härigenom att öka med cirka 20 gånger jämfört med dagens nivåer om cirka 500. En mängd nya gen- och proteinforskningsbolag har växt fram under senare år, vilka fokuserar på att utnyttja den nya genominformationen. Dessa är specialiserade företag med fokus på framtagande av nya läkemedel. Antikroppar kan huvudsakligen användas i tre olika syften: terapeutiska antikroppar för medicinsk behandling, antikroppar som forskningsverktyg vid läkemedelsutveckling, samt diagnostiska antikroppar för att ställa diagnos vid olika sjukdomar. TERAPEUTISKA ANTIKROPPAR På grund av sina specifika och skyddande egenskaper ansågs antikroppsmolekylerna idealiska som behandlingsmedel mot ett antal sjukdomar redan i början av 1900-talet. Ett stort antal kliniska studier genomfördes men det var inte förrän de monoklonala musantikropparna introducerades under 1970-talet som ansträngningarna kunde inriktas på livshotande sjukdomar. Den initiala entusiasmen över den nya teknologins möjligheter dämpades efterhand av resultaten från de kliniska studierna, vilka inte motsvarade förväntningarna. Trots att en stor mängd monoklonala musantikroppar testades i kliniska studier kunde någon signifikant behandlingseffekt inte uppvisas. Musantikropparna orsakade i huvuddelen av fallen biverkningar och i värsta fall en immunreaktion mot antikroppsmolekylen i sig, vilket ytterligare försämrade behandlingsresultaten. De icke tillfredsställande resultaten förklarades av att antikropparna inte var humana, utan framställda med hjälp av möss. På senare tid har emellertid de kommersiella förutsättningarna förbättrats i och med produktionen av humaniserade antikroppar. Enligt vad BioInvent erfar har tio antikroppsprodukter erhållit godkännande av den amerikanska myndigheten Food and Drug Administration ( FDA ) och dessa marknadsförs i dag för terapeutiskt bruk, se tabellen nedan. Inga läkemedel baserade på humana antikroppar har ännu registrerats. Enligt databasen Pharma Project utvecklas för närvarande 90 potentiella terapeutiska antikroppar i klinisk fas, varav en del är humana. Av dessa befinner sig 29 i fas I, 45 i fas II och 16 i fas III. Dessutom befinner sig cirka 140 produkter i preklinisk fas, med en bred spridning över olika indikationsområden. På grund av den snabba utvecklingen inom genomforskningen bedömer BioInvent att antalet nya målstrukturer som identifieras och valideras kommer att öka väsentligt under de närmaste åren. Många av dessa målstrukturer kommer, enligt Bolagets bedömning, att vara lämpliga för antikroppsbaserad behandling. Enligt IMS Health uppgick försäljningen av godkända terapeutiska antikroppar till 9,1 miljarder kronor 1999 och 14,4 miljarder kronor 2000, motsvarande en tillväxt om 58 procent. GODKÄNDA ANTIKROPPSPRODUKTER Omsättning 2000 Produkt Antikroppstyp Indikation miljoner kronor 1) Godkänd i USA, år Orthoclone Musantikropp Njurtransplantation ReoPro Chimärt Fab-antikropps-fragment Hjärtinfarkt Rituxan Chimär antikropp Non-Hodgkins lymfom Zenapax Humaniserad antikropp Njurtransplantation Remicade Chimär antikropp Crohns sjukdom Simulect Chimär antikropp Njurtransplantation Synagis Humaniserad antikropp RS-virus Herceptin Humaniserad antikropp Bröstcancer CroFab Fab-antikropps-fragment Ormbett 2000 Mylotarg Humaniserad antikropp Leukemi ) IMS Health, 2001, avseende pris från tillverkare till distributör. 14

17 MARKNAD Outsourcing av utvecklingsoch tillverkningskapacitet Läkemedels- och bioteknikbranschen satsar stora resurser på antikroppsprogram, vilket leder till ett ökat behov av utvecklings- och tillverkningskapacitet. Tillverkning av biologiska läkemedel skiljer sig från traditionell läkemedelstillverkning eftersom den kräver levande värdceller för produktion. Svårigheterna förknippade härmed, investeringarnas omfattning, det komplexa regelverk som omger biologiska läkemedel samt behovet av kompetent personal har, tillsammans med den accelererande ökningen av antalet antikroppsprogram, varit de drivande krafterna bakom den växande tillverkningsindustrin, där tillverkare kan utnyttja sina godkända anläggningar och utbildad personal för snabbare, bättre och billigare tillverkning. Dessutom driver kraven på snabbare lansering läkemedelsföretagen att använda underleverantörer, då det är mer effektivt att lägga ut tillverkningen på entreprenad än att bygga upp en anläggning och rekrytera egen expertis. Den tillverkningskapacitet som efterfrågas varierar från gram i fas I/II upp till 100 kilo i kommersiell fas. Anläggningar utformade för att möta tillverkningsbehoven under klinisk utveckling och tidig kommersiell fas kännetecknas av hög flexibilitet för att klara den successiva uppskalning av tillverkningsprocessen som krävs. För att på ett kostnadseffektivt sätt tillgodose årsbehov om tiotals eller hundratals kilo av läkemedelssubstans krävs anläggningar utformade för att kunna leverera stora kvantiteter. Ökningen av antalet biologiska läkemedel i klinisk utveckling liksom en oförutsedd ökning av årsbehovet av flera godkända antikroppsprodukter har resulterat i kapacitetsbrist för såväl små som stora kvantiteter. Pågående utbyggnadsprojekt förväntas inte fullt ut kunna avhjälpa bristen. Bolaget bedömer att tillverkningsbehoven på ett par års sikt betydligt kommer att överstiga kapacitetstillgången. Enligt Hightech Business Decisions förväntas marknaden för outsourcing av tillverkningskapacitet avseende tillverkning av antikroppsbaserade läkemedel såväl som andra biologiska läkemedel växa från 6,2 miljarder kronor 1998 till mer än 14,9 miljarder kronor 2002, vilket motsvarar en genomsnittlig årlig tillväxt om cirka 25 procent. ANTIKROPPAR SOM FORSKNINGSVERKTYG Antikroppar kan användas som forskningsverktyg för identifiering och karakterisering av målproteiner för nya läkemedel. Antikroppar är idealiska molekyler för att utföra nödvändiga tester för att identifiera, karakterisera och validera en ny målstruktur på proteinnivå för nya läkemedel. Antikroppar används för att analysera exakt var i kroppen målproteinet produceras, i vilket stadium av sjukdomsprocessen som det produceras samt vad som händer med sjukdomen när målproteinet förhindras att verka på normalt sätt respektive aktiveras. Analyserna är viktiga eftersom ett felaktigt beslut i detta läge kan innebära att åratals arbete och stora belopp investeras i identifiering av, och kliniskt utvecklingsarbete för, ett läkemedel med fel mål. Antikroppar har därför blivit ett viktigt verktyg i forskningsprocessen för att identifiera och validera nya läkemedelsmål. Till skillnad från andra verktyg för läkemedelsutveckling kan antikroppar som använts för att validera ett mål också utgöra en möjlig träff mot målet, och kan därvid i förekommande fall snabbt optimeras för att utgöra en ny produkt. Proteinchip I syfte att förkorta tidsåtgången vid analys av proteiner och effektivisera analysprocessen har under senare tid utveckling av ett nytt instrument för denna analys påbörjats, så kallade proteinchip. Proteinchip förväntas möjliggöra samtidig analys av tiotusentals proteiner och studier av skillnader i proteinmönster mellan friska och sjuka celler och har potential att användas inom ett flertal applikationsområden, från att utgöra ett betydelsefullt hjälpmedel vid sökandet efter nya målstrukturer till att möjliggöra effektiva analyser inom exempelvis diagnostik. Bio- Invent anser att antikroppar utgör en nyckelkomponent för utveckling av proteinchip-teknologin. Marknaden för proteinchip, som ännu är begränsad, beräknas kunna bli betydande inom ett antal år. Begränsningen avser teknologi snarare än behov av applikationerna. Analysinstitutet BioInsight beräknar att världsmarknaden för proteinchip kommer att växa från 400 miljoner kronor 2000 till mer än 4,6 miljarder kronor 2006, vilket motsvarar en genomsnittlig årlig tillväxt om 49 procent. DIAGNOSTISKA ANTIKROPPAR Antikroppar har även kommit att få en betydande roll inom diagnos av sjukdomar och utgör en betydande beståndsdel i flertalet kommersiella produkter som analyserar nivåer av bland annat cancermarkörer, virus, graviditetshormoner samt läkemedel i kroppen. Vissa biverkningar av läkemedel, liksom ett läkemedels kliniska effekt, kan kopplas till särskilda gener, vilket innebär att olika patienter ofta reagarar olika på ett och samma läkemedel. Kunskap om vilka gener som en patient bär på kan vara avgörande för läkaren när denne skall bestämma vilket läkemedel som skall skrivas ut till en enskild patient. Antikroppstester, som syftar till att förklara patientens svar på en läkemedelsbehandling med hjälp av underliggande genuppsättning, förväntas därför spela en viktig roll för att åstadkomma individanpassade behandlingsalternativ. 15

18 HISTORIK BioInvents verksamhet startades 1983, genom bildandet av BioInvent Production AB ( BioInvent Production ). Bolaget bestod då av en grupp forskare från Lund och var verksamt inom monoklonala antikroppar, funktionella livsmedel samt separationsteknologi. BioInvent Production övertogs 1985 av jordbrukskooperationen (LRF) och inriktades därefter på jordbruks- och veterinärsverksamhet, vid sidan av ett forsknings- och utvecklingsprogram för olika tillämpningar av monoklonala antikroppar. Under 1990 förvärvades BioInvent Production av Norsk Hydro ASA och året därpå kom bolaget att ingå i Pronova a.s., ett börsnoterat företag vid Oslobörsen, i vilket Norsk Hydro ASA var majoritetsägare. Under perioden 1983 till 1995 fokuserades betydande resurser inom BioInvent Production på utveckling och uppbyggnad av teknologi och kunskap inom cellodling, processutveckling och tillverkning av monoklonala antikroppar Under 1995 förvärvade BioInvent Productions ledning tillsammans med vissa befattningshavare i Pronova a.s. samtliga utestående aktier i BioInvent Production. Under 1996 överfördes aktierna till ett nytt holdingbolag, BioInvent International AB, genom ett aktiebyte. Efter förvärvet beslöts att koncentrera verksamheten inom ramen för den nuvarande affärsidén med sikte på att bli en ledande partner för läkemedelsindustrin inom antikroppsutveckling. Som ett första steg i denna riktning lanserades BioInvents tillverkningsresurser mot den internationella läkemedelsindustrin. I ett nästa steg bildades BioInvent Therapeutic AB 1997 i syfte att vidareutveckla och kommersialisera teknologin för framställning av humana antikroppsbibliotek samt teknologi för selektion och optimering av antikroppar från dessa. Denna teknologi är utvecklad i samarbete med Lunds Universitet sedan början av 1990-talet. Biblioteksteknologin, n-coder, har resulterat i ett antikroppsbibliotek som består av mer än tio miljarder antikroppsgener. De kompetenser och teknologier BioInvent steg för steg har byggt upp kompletterar varandra väl och fyller flera viktiga behov för framgångsrik utveckling av antikroppsbaserade läkemedel. I syfte att stärka kapitalbasen genomfördes under 1997 en riktad nyemission till bland andra Svenska Industrifonden, Pronova a.s. samt ett antal svenska institutioner. BioInvent International AB har därefter kontinuerligt stärkt kapitalbasen genom riktade nyemissioner under 1998, 1999 och 2000, främst till nordiska institutionella investerare. 16

19 BIOINVENTS VERKSAMHET VERKSAMHETSÖVERSIKT BioInvents långsiktiga mål är att bli en ledande utvecklingspartner till läkemedelsföretagen avseende terapeutiska antikroppar och antikroppar för användning som forskningsverktyg. BioInvent har utvecklat en teknologiplattform som fyller ett flertal viktiga behov i samband med utveckling av antikroppsbaserade läkemedel. Genom Bolagets antikroppsbibliotek, n-coder, anser BioInvent att Bolaget erbjuder en mycket konkurrenskraftig källa för humana antikroppar. Biblioteket innehåller mer än tio miljarder antikroppsgener som kan genomsökas för att finna rätt produktkandidat med önskad biologisk funktion. BioInvent innehar härutöver teknologi för utveckling av den cellinje, eller värdorganism, som skall producera antikroppen, kunskap och kapacitet att skala upp produktionsprocessen, samt en produktionsanläggning för produktion av komplexa antikroppsmolekyler. Enligt Bio- Invents bedömning är denna anläggning en av ett mindre antal anläggningar i världen som idag producerar antikroppar för användning i sen klinisk fas på den amerikanska marknaden. Dessutom anser Bio- Invent att Bolaget har tillgång till den kompetens som krävs för att ta fram all produkt- och tillverkningsdokumentation avseende tillverkningsprocessen som krävs för den slutliga registreringen. Historiskt har Bolagets kundsamarbeten främst avsett tillverkning av terapeutiska antikroppar. I dag erbjuder BioInvent även bredare utvecklingssamarbeten, innefattande isolering och selektion av produktkandidater från n-coder mot de målstrukturer kunden har identifierat. BioInvent tillhandahåller också antikroppar från n-coder för användning som forskningsverktyg. Dessa antikroppar används av kunden för identifiering, karakterisering och validering av nya målstrukturer för framtida läkemedel. Syftet med Bolagets verksamhet har hittills främst varit att skapa goda kundrelationer, generera intäkter och samtidigt, genom kundsamarbeten, stärka den egna teknologiplattformen och kompetensen. STRATEGIER Vidareutvecklingen av BioInvents verksamhet skall baseras på följande strategier. Två marknadssegment BioInvent skall, baserat på sin teknologiplattform, utveckla antikroppar för användning dels för medicinsk behandling, dels som forskningsverktyg inom läkemedelsutveckling. Antikroppar för medicinsk behandling (terapeutiska antikroppar) Enligt Bolagets bedömning utgör terapeutiska antikroppar den enskilt största klassen av proteinläkemedel i kliniska tester inom modern bioteknologi. Bolaget bedömer att intresset för antikroppar för medicinsk behandling inom läkemedelsindustrin är stort och kommer att öka framgent. Bolaget avser att utnyttja sin teknologiplattform, vilken innefattar ett antal nödvändiga teknologier för framgångsrik utveckling av antikroppsbaserade läkemedel, för att skapa ett konkurrenskraftigt erbjudande avseende utveckling och tillverkning av terapeutiska antikroppar. Antikroppar som forskningsverktyg Kartläggningen av den humana genuppsättningen öppnar helt nya möjligheter till att studera sjukdomsprocesser och möjliga angreppspunkter i kampen mot allvarliga sjukdomstillstånd. Arbetet med att söka genom alla dessa genprodukter och identifiera relevanta målstrukturer ställer stora krav på hastigheten i identifikationsoch valideringsprocesserna. Bolaget skall erbjuda antikroppar från n-coder som forskningsverktyg, som ett effektivt sätt att identifiera och validera nya målstrukturer på proteinnivå. BioInvent bedömer vidare att dess proteinchip har potential att kunna leverera avgörande information om samspel mellan proteiner samt skillnader mellan normala och sjukliga proteinnivåer i vävnader. Bolaget avser därför att framdeles satsa betydande resurser inom detta område. Större deltagande i värdekedjan Baserat på befintlig kund- och teknologibas avser BioInvent att successivt bredda sin nuvarande verksamhet, för att delta aktivt i en större del av värdekedjan inom läkemedelsutveckling. Till grund för denna strategi ligger Bolagets bedömning att en långsiktig värdetillväxt bäst kan uppnås genom största möjliga deltagande i produktutvecklingen, genom såväl samarbetsprojekt som utveckling i egen regi. Terapeutiska antikroppar Historiskt har Bolagets kundsamarbeten främst avsett tillverkning av terapeutiska antikroppar. Detta omfattar sedan 2000 även bredare utvecklingssamarbeten genom isolering och utveckling av antikroppskandidater, med hjälp av n-coder, mot de målstrukturer kunden har identifierat. Genom breddningen är målsättningen att BioInvent framgent skall erhålla royaltyintäkter på eventuell produktförsäljning. I ett nästa steg avser BioInvent utveckla egna antikroppsbaserade läkemedel. Strategin för utveckling av egna läkemedel beskrivs under separat rubrik nedan. Genom en produktportfölj bestående dels av egna produktkandidater, dels av produktkandidater utvecklade i samarbete med företag inom läkemedelsindustrin, säkerställs en kommersialisering av Bolagets teknologiplattform 17

20 BIOINVENTS VERKSAMHET Terapeutiska antikroppar Värde för BioInvent BioInvents framtida fokus Antikroppar som forskningsverktyg Värde för BioInvent Egna läkemedel Antikroppar från n-coder Utvecklingsoch tillverkningssamarbete Proteinchip BioInvents bidrag till utvecklingsprocessen BioInvents bidrag till utvecklingsprocessen BioInvent breddar successivt sin verksamhet med ambitionen att på lång sikt ta del av vinster från försäljning av eventuella slutprodukter. mot bredast möjliga grupp av framtida målstrukturer samtidigt som en större andel av genererat värde tillfaller Bio- Invent. Forskningsverktyg Såvitt avser användandet av antikroppar som forskningsverktyg skall BioInvent, i ett första steg, tillvarata möjligheterna inom identifiering och validering av nya målstrukturer, genom att dels sälja antikroppar från n-coder som forskningsverktyg, dels erbjuda utlicensiering av n-coder, innebärande att kunden mot en licensavgift disponerar över hela innehållet i biblioteket. Inom marknadssegmentet avser Bolaget som ett nästa steg att utveckla och marknadsföra så kallade proteinchip. BioInvent bedömer att denna teknologi har potential att kunna leverera avgörande information om samspel mellan proteiner samt skillnader mellan normala och sjukliga proteinnivåer i vävnader. Sådan information är av stor betydelse för att kunna definiera de målmolekyler som framtidens läkemedel skall riktas mot och kommer enligt Bolagets bedömning att tillföra betydande mervärde i läkemedelsutvecklingsprocessen. Bolagets målsättning är att, inom ramen för bredare forskningsavtal, ta tillvara detta mervärde genom att erhålla rättigheter till målstrukturer som kan användas vid framtagandet av antikroppsbaserade läkemedel. Strategin för utveckling av proteinchip beskrivs under separat rubrik nedan. Egna läkemedel Utvecklingen av egna läkemedel inom BioInvent skall baseras på följande strategi: Val av målmolekyl: Bolaget söker i ett första steg lämpliga målstrukturer i samarbete med akademiska centra och mindre företag som är i behov av de utvecklingsresurser som BioInvent innehar. I ett andra steg är det Bolagets ambition att proteinchip-teknologin skall skapa en plattform för tillgång till nya målmolekyler, dels via ägarrättigheter genom bredare forskningssamarbeten med aktörer inom läkemedelsindustrin, dels via interna forskningsprogram. Målmolekylerna skall uppfylla följande krav: Antikroppens effekt skall framkallas antingen genom blockering av en naturlig receptor eller via de naturliga mekanismer där antikroppens konstanta del fungerar som förmedlare av önskade effekter mot målcellerna. Även målstrukturer som genom samverkan med en antikropp framkallar celldöd är intressanta. Exempel på dylika målstrukturer är sådana som får cellen att begå självmord, så kallad apoptos. Strukturen, eller den terapeutiska verkningsmekanismen, skall kunna patentskyddas. Inom behandlingsområdet skall det finnas goda förutsättningar för snabb tillgång till klinisk kompetens och patientunderlag för kliniska studier. Möjlighet att licensiera ut forskningsprogrammet med god intjäningspotential efter genomförda fas II-studier skall bedömas föreligga. Utvecklingsstrategi: BioInvent avser att på sikt driva hela utvecklingsprocessen fram till att en klinisk effekt av läkemedlet har påvisats i kliniska fas IIstudier eller motsvarande. Härefter avser BioInvent ingå samarbetsavtal med internationella läkemedelsföretag avseende utvidgad klinisk forskning, marknadsföring och distribution. BioInvent har, baserat på ovanstående kriterier, initierat egna forskningsprojekt. Bolaget har vidare ett antal projekt under övervägande. Dessa projekt avser områdena för behandling av cancer, autoimmuna sjukdomar och andra immunologiskt relaterade sjukdomar samt infektionssjukdomar. Det finns enligt Bolagets bedömning betydande ekonomisk potential för framgångsrik utveckling av nya läkemedel inom samtliga dessa områden. Bolaget bedömer att detta, tillsammans med den teknologiplattform och den erfarenhet Bolaget besitter, innebär goda förutsättningar för att framgångsrikt utveckla egna läkemedel. 18