BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN EMEND 40 mg kapslar, hårda 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje kapsel innehåller 40 mg aprepitant. Hjälpämne med känd effekt Varje kapsel innehåller 40 mg sackaros. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Kapsel, hård Kapslarna är ogenomskinliga med vit underdel och senapsgul överdel, och med 464 och 40 mg tryckt i svart bläck på tvären på kapselns underdel. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer EMEND 40 mg är indicerat för profylax mot postoperativt illamående och kräkningar (PONV) hos vuxna. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Kliniska behandlingsrekommendationer avseende behovet av profylaktisk behandling av postoperativt illamående och kräkningar (PONV) bör beaktas. Rekommenderad oral dos för EMEND är en engångsdos om 40 mg inom tre timmar före påbörjad anestesibehandling. Särskilda patientgrupper Äldre ( 65 år) Dosjustering är inte nödvändig för äldre (se avsnitt 5.2). Kön Dosjustering är inte nödvändig baserat på kön (se avsnitt 5.2). Nedsatt njurfunktion Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med njursjukdom i slutskedet och som genomgår hemodialys (se avsnitt 5.2). Nedsatt leverfunktion Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Kliniska data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. Aprepitant ska användas med försiktighet hos denna patientgrupp (se avsnitt 4.4 och 5.2). 2

3 Pediatrisk population Säkerhet och effekt för EMEND 40 mg hos barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas. Administreringssätt Den hårda kapseln ska sväljas hel. EMEND kan intas med eller utan mat. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Varningar och försiktighet Patienter med måttlig till kraftig leverfunktionsnedsättning Data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. EMEND ska användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt 5.2). CYP3A4-interaktioner EMEND (40 mg) ska användas med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid eller ergotalkaloidderivat. Aprepitants hämning av cytokrom P450 isoenzym 3A4 (CYP3A4) kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser, vilket eventuellt kan orsaka allvarliga biverkningar (se avsnitt 4.5). Samtidig användning av hormonella antikonceptionsmedel Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas under behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av EMEND (se avsnitt 4.5). För ytterligare information om möjliga interaktioner för aprepitant vid högre och upprepade doser, se produktresuméerna för EMEND 80 mg hårda kapslar och EMEND 125 mg hårda kapslar. Hjälpämnen EMEND kapslar innehåller sackaros. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd med fruktosöverkänslighet, glukos-galaktos malabsorption eller sukras-isomaltas insufficiens bör inte ta detta läkemedel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Aprepitant är ett substrat, en dosberoende hämmare och en inducerare av CYP3A4. Aprepitant är även en CYP2C9-inducerare. Under behandling ger den engångsdos 40 mg aprepitant som rekommenderas för profylax mot postoperativt illamående och kräkningar (PONV) en svag hämning av CYP3A4. Efter avslutad behandling ger aprepitant en övergående lätt induktion av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering. Aprepitant har studerats vid högre doser. Under behandling mot illamående och kräkningar inducerade av cytostatika (CINV) är 3-dagarsbehandlingen med aprepitant 125 mg/80 mg en måttlig hämmare av CYP3A4. Aprepitant interagerar troligtvis inte med transportproteinet P-glykoprotein, vilket visats genom att aprepitant inte interagerar med digoxin. Effekten av aprepitant på farmakokinetiken hos andra aktiva substanser CYP3A4-hämning Som en svag CYP3A4-hämmare kan aprepitant (40 mg) öka plasmakoncentrationerna av samtidigt oralt administrerade aktiva substanser som metaboliseras via CYP3A4. Den totala exponeringen för oralt administrerade CYP3A4-substrat kan öka upp till ca 1,5 gånger efter en engångsdos av aprepitant 40 mg. Effekten av aprepitant på plasmakoncentrationen av intravenöst administrerade CYP3A4-substrat förväntas vara mindre. 3

4 EMEND 40 mg ska användas med försiktighet till patienter som behandlas med pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid eller ergotalkaloidderivat. Aprepitants hämning av CYP3A4 kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser, vilket kan orsaka allvarliga reaktioner. Kortikosteroider Dexametason: Vid samtidig administrering av en engångsdos av aprepitant 40 mg med en oral engångsdos av 20 mg dexametason ökade AUC för dexametason 1,45 gånger. Någon dosjustering rekommenderas inte. Metylprednisolon: Även om samtidig administrering av metylprednisolon med en 40 mg engångsdos av aprepitant inte har studerats, ger en engångsdos av aprepitant 40 mg en svag hämning av CYP3A4 och förväntas inte ge några kliniskt signifikanta ändringar av plasmakoncentrationerna för metylprednisolon. Dosjustering rekommenderas därför inte. Midazolam AUC för oralt administrerat midazolam ökade 1,2 gånger när en engångsdos av aprepitant 40 mg administrerades tillsammans med en oral engångsdos av 2 mg midazolam. Denna effekt bedömdes inte vara kliniskt betydelsefull. Induktion Som en lätt inducerare av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering kan aprepitant under två veckor efter inledning av behandling minska plasmakoncentrationerna av substrat som elimineras med hjälp av dessa system. Induktionen är övergående med maximal effekt vid 3-5 dagar. Effekten kan kvarstå några få dagar, och förväntas sakna klinisk betydelse två veckor efter avslutad behandling med EMEND. Data saknas avseende effekt på CYP2C8 och CYP2C19. Samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser för vilka metabolism via CYP2C9 är känd (som fenytoin, warfarin), kan resultera i lägre plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser. Baserat på interaktionsstudier med tolbutamid och orala antikonceptionsmedel, kan total exponering av samtidigt administrerade aktiva substanser som metaboliseras via CYP2C9 eller CYP3A4 minska med upp till 15-30% Hormonella antikonceptionsmedel Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av EMEND. 5-HT 3 -antagonister I kliniska interaktionsstudier hade aprepitant ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för ondansetron, granisetron eller hydrodolasetron (den aktiva metaboliten av dolasetron). Andra läkemedels effekt på farmakokinetiken för aprepitant Samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser som hämmar CYP3A4-aktivitet (t ex ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och proteashämmare) bör inledas försiktigt då kombinationen förväntas resultera i flerfaldigt ökade plasmakoncentrationer av aprepitant (se avsnitt 4.4). Samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser som kraftigt inducerar CYP3A4-aktivitet (t ex rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital), bör undvikas då kombinationen resulterar i minskade plasmakoncentrationer av aprepitant, vilket kan resultera i en minskad effekt av EMEND. Samtidig administrering av EMEND och naturmedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) rekommenderas inte. Ketokonazol När en 125 mg engångsdos av aprepitant administrerades Dag 5 under en 10-dagarsbehandling med 400 mg ketokonazol/dag (en stark hämmare av CYP3A4), ökade AUC för aprepitant ca 5 gånger och den genomsnittliga terminala halveringstiden för aprepitant ökade ca 3 gånger. 4

5 Rifampicin När en 375 mg engångsdos av aprepitant administrerades Dag 9 under en 14-dagarsbehandling med 600 mg/dag rifampicin (en stark inducerare av CYP3A4), minskade AUC för aprepitant 91% och den genomsnittliga terminala halveringstiden minskade 68%. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Preventivmetoder för män och kvinnor Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av EMEND (se avsnitt 4.4. och 4.5). Graviditet Inga data från exponering under graviditet finns tillgängliga för aprepitant. Djurstudier tyder inte på några direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3). De potentiella effekterna på reproduktion av förändringar av neurokininregleringen är okända. EMEND ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt Amning Aprepitant utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Det är inte känt om aprepitant utsöndras i modersmjölken hos människor. Amning rekommenderas därför inte under behandling med EMEND. Fertilitet Fertilitetsstudier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller parningsförmåga, fertilitet, embryonal-/fosterutveckling eller spermieantal och spermierörlighet (se avsnitt 5.3). 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner EMEND kan ha mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel och trötthet kan förekomma efter administrering av EMEND (se avsnitt 4.8). 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Säkerhetsprofilen för aprepitant utvärderades hos ca vuxna. Biverkningar rapporterades hos ca 4% av vuxna som behandlades med aprepitant 40 mg jämfört med ca 6% av patienterna som behandlades med ondansetron 4 mg intravenöst. I kontrollerade kliniska prövningar hos vuxna som fått anestesibehandling fick 564 patienter aprepitant 40 mg oralt och 538 patienter fick ondansetron 4 mg intravenöst. Flertalet biverkningar som rapporterades i dessa kliniska studier beskrevs som lindriga till måttliga i intensitet. Den vanligaste biverkning som rapporterades med en högre frekvens hos vuxna behandlade med 40 mg aprepitant (1,1%) än med ondansetron (1,0%) var förhöjt ALAT. Biverkningstabell Följande biverkningar observerades i PONV-studier hos vuxna behandlade med aprepitant i en högre frekvens jämfört med ondansetron eller vid användning efter godkännandet av läkemedlet: Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanlig ( 1/10); vanlig ( 1/100, < 1/10); mindre vanlig ( 1/1 000, < 1/100); sällsynt ( 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynt (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). 5

6 Systemorganklass Biverkning Frekvens Immunsystemet överkänslighetsreaktioner inkluderande ingen känd anafylaktiska reaktioner Psykiska störningar insomnia mindre vanlig Centrala och perifera dysartri, hypestesi, sensorisk störning mindre vanlig nervsystemet Ögon mios, nedsatt synskärpa mindre vanlig Hjärtat bradykardi mindre vanlig Andningsvägar, bröstkorg och dyspné, väsande andning mindre vanlig mediastinum Mag-tarmkanalen övre buksmärtor, onormala tarmljud, mindre vanlig muntorrhet, illamående, magbesvär, förstoppning*, sub-ileus* Hud och subkutan vävnad klåda, hudutslag, urtikaria, Stevens-Johnsons ingen känd syndrom/toxisk epidermal nekrolys Undersökningar förhöjt ALAT vanlig *Rapporterade hos patienter som tog en högre dos aprepitant. Beskrivning av utvalda biverkningar Ytterligare biverkningar har observerats hos vuxna som behandlats med aprepitant (125 mg/80 mg) för illamående och kräkningar inducerade av cytostatika (CINV), och i en högre frekvens än för standardterapin: Akne, anemi, aptitminskning, asteni, buksmärta, bukspänning, candidiasis, desorientering, dyspepsi, dysuri, euforisk sinnesstämning, febril neutropeni, flatulens, fotosensitivitetsreaktion, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjt ASAT, gastroesofagal refluxsjukdom, glukosuri, gångstörning, halsirritation, hicka, hjärt-kärlsjukdom, hosta, hudförändring, hyperhidros, hård avföring, illamående*, kliande utslag, kognitiv störning, konjunktivit, kräkningar*, letargi, minskat neutrofilantal, muskelspasmer, muskelsvaghet, neutropen kolit, nysningar, obehagskänsla i bröstet, perforerande duodenalsår, palpitationer, pollakisuri, polydipsi, positivt test för röda blodkroppar i urinen, postnasalt dropp, rapning, seborré, sjukdomskänsla, smakförändringar, smärta i mun och svalg, somnolens, stafylokockinfektion, stomatit, sänkt natriumhalt i blodet, tinnitus, trötthet, värmevallning, viktminskning, yrsel, ångest, ödem, ökad urinmängd. * Illamående och kräkningar var effektparametrar under de 5 första dagarna efter cytostatikabehandling och rapporterades bara som biverkningar därefter. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. 4.9 Överdosering Vid överdosering ska EMEND sättas ut och symtomatisk terapi ges samt övervakning ske. Eftersom aprepitant verkar antiemetiskt, kan framkallning av kräkning med hjälp av läkemedel vara verkningslöst. Aprepitant är inte dialyserbart. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, ATC-kod: A04AD12. Aprepitant är en selektiv antagonist med hög affinitet till humana substans P-neurokinin -1-(NK 1 )-receptorer. 6

7 I två jämförande randomiserade, dubbelblinda fas-iii multicenterstudier med aktiv kontroll och parallella grupper jämfördes aprepitant med ondansetron hos vuxna avseende profylax mot PONV hos patienter som genomgick öppen bukkirurgi. Huvuddelen av de vuxna var kvinnor (> 90%) och flertalet genomgick gynekologisk kirurgi. Patienterna randomiserades till att få aprepitant 40 mg, aprepitant 125 mg eller ondansetron 4 mg. Aprepitant gavs oralt tillsammans med 50 ml vatten en till tre timmar före anestesi. Ondansetron gavs intravenöst direkt innan induktion av anestesi. Den antiemetiska aktiviteten av aprepitant utvärderades under perioden 0 till 48 timmar efter avslutad kirurgi. Resultaten som redovisas i tabell 1 visar att en högre procentandel postoperativa vuxna uppnådde fullständig respons (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) med aprepitant 40 mg jämfört med ondansetron 4 mg (den lägre gränsen för konfidensintervallet är 0,0 vilket indikerar gränsfall för signifikans). Tabell 1 Procentandel postoperativa vuxna med behandlingssvar uppdelat efter behandlingsgrupp. Sammantagna resultat från 2 fas-iii studier Aprepitant 40 mg oralt (N= 541) Ondansetron 4 mg intravenöst (N= 526) Skillnad mellan procenttal (%) och 95% KI # n/m (%) n/m (%) % 95% KI Fullständigt svar (0-24 timmar) 298/541 (55,1) 258/526 (49,0) 5,9 (0,0, 11,8) Fullständigt svar: Ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling Skillnad (%) beräknat som aprepitant 40 mg minus ondansetron 4 mg # Skillnad (%) och 95% KI beräknat enligt stratifierad Miettinen-Nurminen metod med Cochran-Mantel-Haenzel viktning Minskningen av risken för kräkningsepisod inom 0-24 timmars perioden var för aprepitant 40 mg 53,3% (95% KI: 35,3 till 66,3) jämfört med ondansetron 4 mg i en analys som detekterar patienter vid tiden för användning av undsättande behandling. Pediatrisk population Säkerheten och den explorativa effekten av aprepitant undersöktes i en klinisk fas I-studie (n=50) med 40 mg pulver till oral suspension. Den procentuella andelen individer som rapporterade inga kräkningar under de första 24 timmarna efter kirurgi var densamma för individer som fick aprepitant jämfört med ondansetron. Inga nya säkerhetsproblem kunde identifieras. Data från denna lilla studie stödjer emellertid inte någon slutsats beträffande optimal dosering. Ytterligare studier för att utvärdera användning av aprepitant till pediatriska patienter pågår för närvarande (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning). 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Aprepitant uppvisar icke-linjär farmakokinetik. Både clearance och absolut biotillgänglighet minskar med ökad dos. Absorption Den genomsnittliga absoluta orala biotillgängligheten av aprepitant är 67% för 80 mg kapseln och 59% för 125 mg kapseln. Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen (C max ) uppnåddes efter ca 4 timmar (t max ). Efter oral administrering av en 40 mg engångsdos av EMEND under fasta, var AUC 0- (medelvärde ±SD) 8,0 ± 2,1 µg h/ml och C max var 0,7 ± 0,24 µg/ml. Medianvärdet för t max var 3,0 timmar. 7

8 Samtidigt intag av en 40 mg dos och en standardfrukost resulterade endast i en minskning av C max för aprepitant med 18%. AUC påverkades däremot inte. Detta anses inte vara av klinisk betydelse. Distribution Aprepitant binds i hög grad till plasmaproteiner, i genomsnitt 97%. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (Vd ss ) är ca 66 liter hos människa. Metabolism Aprepitant genomgår omfattande metabolism. Hos friska unga vuxna står aprepitant för ca 19% av radioaktiviteten i plasma under 72 timmar efter intravenös administrering av en 100 mg engångsdos av [ 14 C]-fosaprepitant, en prodrug av aprepitant. Detta indikerar en påtaglig närvaro av metaboliter i plasman. Tolv metaboliter av aprepitant har identifierats i plasma hos människa. Metabolismen av aprepitant sker till stor del via oxidation av morfolinringen och dess sidokedjor, och de resulterande metaboliterna är enbart svagt aktiva. In vitro studier på levermikrosomer från människa indikerar att aprepitant metaboliseras primärt av CYP3A4 och potentiellt med ett mindre bidrag av CYP1A2 och CYP2C19. Eliminering Aprepitant utsöndras inte oförändrad i urinen. Metaboliterna utsöndras i urinen och via gallvägarna i faeces. Efter en intravenöst administrerad 100 mg engångsdos av [ 14 C]-fosaprepitant, en prodrug av aprepitant till friska frivilliga återfanns 57% av radioaktiviteten i urinen och 45% i faeces. Aprepitants plasmaclearance är dosberoende, minskar med ökad dos och varierar från ca 60 till 72 ml/min i det terapeutiska doseringsintervallet. Den terminala halveringstiden är ca 9 timmar efter en 40 mg engångsdos av EMEND. Farmakokinetiken hos särskilda patientgrupper Äldre: Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant Dag 1 och 80 mg dagligen Dag 2 till 5 var AUC 0-24hr för aprepitant 21% högre Dag 1 och 36% högre Dag 5 hos äldre ( 65 år) jämfört med yngre vuxna. C max var 10% högre Dag 1 och 24% högre Dag 5 hos äldre jämfört med yngre vuxna. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen dosjustering av EMEND är nödvändig för äldre patienter. Kön: Efter oral administrering av en 125 mg engångsdos aprepitant, är C max för aprepitant 16% högre för kvinnor jämfört med män. Aprepitants halveringstid är 25% lägre för kvinnor jämfört med män och t max inträffar vid ungefär samma tidpunkt. Dessa skillnader anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Ingen dosjustering av EMEND är nödvändig baserat på kön. Nedsatt leverfunktion: Lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) påverkar inte farmakokinetiken för aprepitant i en kliniskt relevant grad. Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Baserat på tillgängliga data kan inte slutsatser dras rörande påverkan av måttligt nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för aprepitant (Child-Pugh klass B). Det finns inga kliniska eller farmakokinetiska data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Nedsatt njurfunktion: En 240 mg engångsdos av aprepitant administrerades till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCl < 30 ml/min) och till patienter med njursjukdom i slutskedet (ESRD) som behöver hemodialys. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion minskade AUC 0- för totalt aprepitant (obundet och proteinbundet) med 21% och C max minskade med 32% jämfört med friska frivilliga. Hos patienter med ESRD som genomgick hemodialys minskade AUC 0- för totalt aprepitant med 42% och C max minskade med 32%. På grund av små minskningar i proteinbindningsgraden av aprepitant hos patienter med njursjukdom, påverkades AUC av det farmakologiskt aktiva obundna läkemedlet inte signifikant jämfört med friska frivilliga. Hemodialys utförd 4 eller 48 timmar efter dosering hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för aprepitant; mindre än 0,2% av dosen återfanns i dialysatet. 8

9 Dosjustering av EMEND är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med ESRD som genomgår hemodialys. Pediatrisk population: I en studie med beredningen pulver till oral suspension, resulterade en enkeldos med 40 mg aprepitant givet till ungdomar (i åldern 12 till och med 17 år) i en genomsnittlig AUC 0-48hr på 6 µg/ml med en genomsnittlig maximal plasmakoncentration (C max ) på 0,5 µg/ml efter ungefär 4 timmar. Med administrering av doser justerade efter kroppsyta till patienter i åldern 6 månader till yngre än 12 år, uppnåddes en genomsnittlig AUC 0-48hr över 4 µg/ml och en genomsnittlig C max över 0,5 µg/ml efter ungefär 3 timmar. Förhållande mellan koncentration och effekt Med hjälp av användning av en högspecifik NK 1 -receptor markör, har positronemissionstomografi (PET)-studier med friska unga män visat att aprepitant penetrerar hjärnan och upptar NK 1 -receptorer på ett dos- och plasma-koncentrationsberoende sätt. De plasmakoncentrationer av aprepitant som uppnåddes med 3-dagarsbehandlingen med EMEND förutspås uppta mer än 95% av hjärnans NK 1 -receptorer. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Det bör noteras att systemexponeringen hos vuxna hanråttor var lägre än terapeutisk exponering hos människa vid 40 mg doser. Följaktligen kan ingen fullgod bedömning av eventuella effekter på manlig fertillitet hos råtta göras. I en 9 månaders hundstudie sågs dock inga förändringar avseende organvikt och inte heller några allmänna eller histomorfologiska förändringar i de manliga könsorganen vid systemisk exponering 35 gånger högre än den terapeutiska exponeringen hos människa vid 40 mg. Även om inga biverkningar observerades i reproduktionsstudierna när vuxna hondjur exponerades 3,5 till 4 gånger högre än den terapeutiska exponeringen hos människa vid 40 mg, är de potentiella effekterna av förändringar i neurokininregleringen okända. I en toxicitetsstudie med unga råttor som behandlats från postnatal dag 10 till dag 63, ledde aprepitant från 250 mg/kg b.i.d till en tidigare vaginalöppning hos honor och från 10 mg/kg b.i.d till en fördröjd preputial separation hos hanar. Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering. Det fanns inga behandlingsrelaterade effekter på parning, fertilitet eller embryonal/fetal överlevnad och inga patologiska förändringar i de reproduktiva organen. I en toxicitetsstudie med unga hundar som behandlats från postnatal dag 14 till dag 42, sågs en minskad testikelvikt och storlek på Leydig-celler hos hanar från 6 mg/kg/dag och ökad livmodervikt, hypertrofi av uterus och cervix samt ödem i vaginalvävnad hos hondjur från 4 mg/kg/dag. Det fanns inga marginaler till kliniskt relevant exponering för aprepitant. Vid korttidsbehandling i enlighet med rekommenderad dosregim anses det osannolikt att dessa fynd är kliniskt relvanta. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kapselns innehåll Sackaros Mikrokristallin cellulosa (E460) Hydroxypropylcellulosa (E463) Natriumlaurilsulfat. Kapselhölje Gelatin Titandioxid (E171) Gul järnoxid (E172) 9

10 Tryckbläck Shellack Kaliumhydroxid Svart järnoxid (E172) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 4 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Olika förpackningsstorlekar finns tillgängliga: Aluminiumblister innehållande en 40 mg kapsel. 5 aluminiumblister som vardera innehåller en 40 mg kapsel. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar för destruktion. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg BN Haarlem Nederländerna 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/03/262/007 EU/1/03/262/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 11 november 2003 Datum för den senaste förnyelsen: 22 september DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats 10

11 1. LÄKEMEDLETS NAMN EMEND 165 mg kapslar, hårda 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En kapsel innehåller 165 mg aprepitant. Hjälpämne med känd effekt En kapsel innehåller 165 mg sackaros. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Kapsel, hård. Kapslarna är ogenomskinliga med ljusblå överdel och vit underdel, med 466 och 165 mg tryckt i svart bläck på tvären på ena sidan av kapselns underdel och med Merck logga på andra sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Profylax mot tidigt och sent illamående och kräkningar i samband med högemetogen cisplatinbaserad cytostatikabehandling vid cancer hos vuxna. Profylax mot illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen cytostatikabehandling vid cancer hos vuxna. EMEND 165 mg ges som en del av kombinationsbehandling (se avsnitt 4.2). 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering EMEND 165 mg ges på dag 1 endast, ungefär en timme innan påbörjande av cytostatikabehandling, som en del av en behandling inkluderande en kortikosteroid och en 5-HT 3 -antagonist. Följande behandlingsschema rekommenderas hos vuxna för profylax mot illamående och kräkningar i samband med emetogen cytostatikabehandling vid cancer: 11

12 Behandlingsschema vid högemetogen cytostatikabehandling Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 EMEND 165 mg peroralt ingen ingen ingen Dexametason 12 mg peroralt 8 mg peroralt 8 mg peroralt 2 gånger dagligen 5-HT 3 -antagonister Standarddos av 5-HT 3 -antagonister. För lämplig doseringsinformation hänvisas till produktinformationen för den valda 5-HT 3 - antagonisten 8 mg peroralt 2 gånger dagligen ingen ingen ingen Dexametason ska administreras 30 minuter före cytostatikabehandling Dag 1 och på morgonen Dag 2 till 4. Dexametason ska även administreras på kvällen Dag 3 och 4. Dosen dexametason är vald med hänsyn till interaktioner med aktiva substanser. Behandlingsschema vid måttligt emetogen cytostatikabehandling Dag 1 EMEND 165 mg peroralt Dexametason 12 mg peroralt 5-HT 3 -antagonister Standarddos av 5-HT 3 - antagonister. För lämplig doseringsinformation hänvisas till produktinformationen för den valda 5-HT 3 - antagonisten Dexametason ska ges 30 minuter före cytostatikabehandling Dag 1. Dosen dexametason är vald med hänsyn till interaktioner med aktiva substanser. Effektdata för kombination med andra kortikosteroider och 5-HT 3 -antagonister är begränsade. För ytterligare information om samtidig administrering med kortikosteroider, se avsnitt 4.5. För 5-HT 3 - antagonister som administreras samtidigt hänvisas till produktresuméerna för dessa läkemedel. Fosaprepitant 150 mg, en frystorkad prodrug av aprepitant för intravenös administrering, finns också tillgänglig som engångsdos och kan användas som ett alternativ till oralt EMEND 165 mg. Särskilda patientgrupper Äldre ( 65 år) Dosjustering är inte nödvändig för äldre (se avsnitt 5.2). Kön Dosjustering är inte nödvändig baserat på kön (se avsnitt 5.2). Nedsatt njurfunktion Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med njursjukdom i slutskedet och som genomgår hemodialys (se avsnitt 5.2). Nedsatt leverfunktion Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Kliniska data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt 12

13 leverfunktion saknas. Aprepitant ska användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2). Pediatrisk population Säkerhet och effekt för EMEND 165 mg hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Andra läkemedelsformer/styrkor kan vara mer lämpliga för administrering hos denna population Administreringssätt Den hårda kapseln ska sväljas hel. EMEND kan intas med eller utan mat. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som finns angivet i avsnitt 6.1. Samtidig administrering med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt 4.5). 4.4 Varningar och försiktighet Patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion Data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion saknas. EMEND ska användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt 5.2). CYP3A4-interaktioner EMEND ska användas med försiktighet till patienter som samtidigt använder aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och som har ett smalt terapeutiskt fönster, t ex ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergotalkaloidderivat, fentanyl och kinidin (se avsnitt 4.5). Dessutom bör samtidig administrering av irinotekan inledas med särskild försiktighet då kombinationen kan resultera i en ökad toxicitet. Samtidig användning av warfarin (ett CYP2C9-substrat) För patienter som står på kronisk warfarinbehandling ska International Normalised Ratio (INR) övervakas noggrant under behandling med EMEND och i 14 dagar efter behandling med EMEND (se avsnitt 4.5). Samtidig användning av hormonella antikonceptionsmedel Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas under behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av EMEND (se avsnitt 4.5). Hjälpämnen EMEND kapslar innehåller sackaros. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd såsom fruktosöverkänslighet, glukos-galaktos malabsorption eller sukras-isomaltas insufficiens bör inte ta detta läkemedel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Aprepitant är ett substrat, en måttlig hämmare och en inducerare av CYP3A4. Aprepitant är även en CYP2C9-inducerare. Under behandling med EMEND hämmas CYP3A4 i upp till 4 dagar. EMEND ger en övergående lätt induktion av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering ungefär en vecka efter behandling. Aprepitant interagerar troligtvis inte med transportproteinet P-glykoprotein, vilket visats genom att aprepitant inte interagerar med digoxin. 13

14 Effekten av aprepitant på farmakokinetiken hos andra aktiva substanser CYP3A4-hämning Som en måttlig CYP3A4-hämmare kan aprepitant öka plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade aktiva substanser som metaboliseras via CYP3A4. Den totala exponeringen för peroralt administrerade CYP3A4-substrat kan öka upp till ca 3-faldigt under 2 dagar efter en engångsdos av 165 mg EMEND och minskar till utgångsvärdet ungefär 4 dagar efter dosering med 165 mg EMEND. Effekten av aprepitant på plasmakoncentrationen av intravenöst administrerade CYP3A4-substrat förväntas vara mindre. EMEND ska inte användas samtidigt med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt 4.3). Aprepitants hämning av CYP3A4 kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa aktiva substanser, vilket kan orsaka allvarliga eller livshotande reaktioner. Försiktighet bör iakttas under samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 och som har ett smalt terapeutiskt fönster, t ex ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl och kinidin (se avsnitt 4.4). Kortikosteroider Dexametason: Interaktionsstudier med aprepitant 165 mg och dexametason har inte utförts. Följande studie med aprepitant 200 mg bör dock övervägas då EMEND 165 mg används tillsammans med peroralt dexametason. När aprepitant 200 mg gavs som en engångsdos efter en lätt standardfrukost Dag 1 tillsammans med peroralt dexametason, givet samtidigt i dosen 12 mg Dag 1 och 8 mg på Dag 2 till 4, ökade AUC 0-24hr för dexametason 2,1 respektive 2,3-faldigt Dag 1 och 2, i mindre grad på Dag 3 (1,4-faldig ökning) samt hade ingen effekt på Dag 4 (1,1-faldigt). Vid samtidig administrering med EMEND 165 mg på Dag 1 bör den orala dosen av dexametason Dag 1 och 2 minskas med ungefär 50% för att uppnå en liknande exponering av dexametason som erhålls när det ges utan EMEND 165 mg. Metylprednisolon: Interaktionsstudier med aprepitant 165 mg och metylprednisolon har inte utförts. Följande studie med aprepitantregimen 125 mg/80 mg bör dock övervägas då EMEND 165 mg används tillsammans med metylprednisolon. När EMEND gavs i en behandling om 125 mg Dag 1 och 80 mg per dag dagarna 2 och 3, ökade AUC för metylprednisolon, ett CYP3A4-substrat, 1,3-faldigt Dag 1 och 2,5-faldigt Dag 3 när 125 mg metylprednisolon samtidigt administrerades intravenöst Dag 1 och 40 mg peroralt Dag 2 och 3. Under pågående behandling med metylprednisolon kan AUC för metylprednisolon, på grund av den inducerande effekten av aprepitant på CYP3A4, minska vid senare tidpunkter inom 14 dagar efter påbörjan av dosering med EMEND. Denna effekt kan förväntas vara mer uttalad för peroralt administrerat metylprednisolon. Cytostatika Interaktionsstudier med aprepitant 165 mg och cytostatika har inte utförts, men baserat på studier med 3-dagarsbehandling med peroralt aprepitant och docetaxel och vinorelbin förväntas inte några kliniskt relevanta interaktioner mellan EMEND 165 mg och intravenöst administrerat docetaxel och vinorelbin förekomma. I farmakokinetiska studier, där EMEND gavs i en regim om 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3 påverkades inte farmakokinetiken för docetaxel som administrerades intravenöst Dag 1 och inte heller vinorelbin som gavs intravenöst Dag 1 eller Dag 8. Eftersom effekten av EMEND i högre grad påverkar farmakokinetiken för peroralt givna CYP3A4-substrat än för intravenöst administrerade CYP3A4-substrat kan interaktion med följande peroralt administrerade cytostatika, som huvudsakligen eller delvis metaboliseras av CYP3A4, (såsom etoposid, vinorelbin) inte uteslutas. Försiktighet bör iakttas och ytterligare övervakning kan vara lämpligt för patienter som får läkemedel vilka huvudsakligen eller delvis metaboliseras av CYP3A4 (se avsnitt 4.4). Efter marknadsföring har fall av neurotoxicitet, en möjlig biverkning av ifosfamid, rapporterats efter samtidig administrering av aprepitant och ifosfamid. Immunosuppressiva läkemedel Efter en engångsdos 165 mg aprepitant förväntas en övergående måttlig ökning under två dagar, möjligen följt av en lätt minskning, av exponering av immunosuppressiva läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 (t ex. ciklosporin, takrolimus, everolimus och sirolimus). Med anledning 14

15 av den ökade exponeringens korta varaktighet är dosreduktion av immunosuppressiva läkemedel baserat på monitorering av terapeutisk dos inte rekommenderad på dagen för eller dagen efter administrering av EMEND 165 mg. Midazolam Interaktionsstudier med aprepitant 165 mg och midazolam har inte utförts. Följande studie med 200 mg aprepitant bör dock övervägas då EMEND 165 mg används tillsammans med läkemedel som metaboliseras via CYP3A4. I en studie där 2 mg midazolam gavs peroralt samtidigt med 200 mg aprepitant (lätt standardfrukost) ökade AUC 0- för midazolam, ett känsligt CYP3A4-substrat, 3,2-faldigt Dag 1. Ingen betydelsefull klinisk effekt fanns Dag 4 (1,2-faldigt ökat AUC 0- för midazolam) och en lätt förändring av AUC 0- för midazolam sågs Dag 8 (35% minskning). Den potentiella effekten av ökade plasmakoncentrationer av midazolam eller andra bensodiazepiner metaboliserade via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) bör övervägas vid samtidig administrering av dessa läkemedel och EMEND 165 mg. Induktion Som en lätt inducerare av CYP2C9, CYP3A4 och glukuronidering kan aprepitant minska plasmakoncentrationerna av substrat som elimineras med hjälp av dessa system. Denna effekt kan bli tydlig ungefär 7 dagar efter administrering av engångsdosen av EMEND 165 mg. Effekten kvarstår i ett par dagar, avklingar därefter långsamt och saknar kliniskt betydelse 14 dagar efter avslutad behandling med EMEND. En engångsdos av 200 mg aprepitant Dag 1 given tillsammans med midazolam, ett känsligt CYP3A4-substrat, Dag 1, 4 och 8 resulterade i en 35%-ig minskning av AUC 0- för midazolam Dag 8. EMEND 165 mg kan förväntas ge liknande induktion av CYP2C9, CYP3A4 och glukoronidering som administrering av 3-dagars oral aprepitantbehandlingen ger, där en övergående induktion ses med maximal effekt 6 till 8 dagar efter första aprepitantdos. Den orala 3-dagarsbehandlingen med aprepitant resulterade i en ungefärlig 30 till 35%-ig minskning av AUC för CYP2C9-substrat och upp till en 64%-ig minskning av dalvärdet för etinylestradiolkoncentrationer. Uppgifter beträffande effekter på CYP2C8 och CYP2C19 saknas. Försiktighet bör iakttas då warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin eller andra aktiva läkemedelssubstanser som man vet metaboliseras av CYP2C9 administreras tillsammans med EMEND 165 mg. Warfarin För patienter som står på kronisk warfarin-behandling ska protrombintiden (INR) övervakas noggrant under och i 14 dagar efter behandling med EMEND 165 mg vid illamående och kräkningar inducerade av cytostatikabehandling (se avsnitt 4.4). När en engångsdos om 125 mg EMEND administrerades Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3 till friska försökspersoner som var stabilt inställda på kronisk warfarinbehandling, sågs ingen effekt av EMEND på plasma-auc av R(+) eller S(-) warfarin uppmätt Dag 3. Det förekom dock en minskning med 34% av dalvärdeskoncentrationen för S(-) warfarin (ett CYP2C9-substrat) vilken åtföljdes av en minskning med 14% av INR 5 dagar efter avslutad dosering med EMEND. Tolbutamid När EMEND gavs som 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3, minskade AUC för tolbutamid (ett CYP2C9-substrat) med 23% Dag 4, 28% Dag 8 och 15% Dag 15. Detta då en engångsdos av tolbutamid 500 mg administrerades peroralt före 3-dagarsbehandlingen med EMEND och under Dag 4, 8 och 15. Hormonella antikonceptionsmedel Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av EMEND. I en klinisk studie gavs en engångsdos peroralt antikonceptionsmedel innehållande etinylestradiol och noretindron under dagarna 1 till 21 tillsammans med EMEND 125 mg Dag 8 och 80 mg/dag Dag 9 och 10. Dessutom gavs ondansetron 32 mg intravenöst Dag 8 och peroralt dexametason 12 mg Dag 8 och 8 mg/dag dagarna 9, 10 och 11. Under dagarna 9 till 21 i denna studie, minskade 15

16 dalvärdeskoncentrationerna av etinylestradiol med så mycket som 64% och dalvärdeskoncentrationerna av noretindron med så mycket som 60%. 5-HT 3 -antagonister I kliniska interaktionsstudier hade aprepitant, givet enligt behandlingsschemat 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3, ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för ondansetron, granisetron eller hydrodolasetron (den aktiva metaboliten av dolasetron). Andra läkemedels effekt på farmakokinetiken för aprepitant Samtidig administrering av EMEND och aktiva substanser som hämmar CYP3A4-aktivitet (t ex ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och proteashämmare) bör inledas försiktigt då kombinationen förväntas resultera i flerfaldigt ökade plasmakoncentrationer av aprepitant (se avsnitt 4.4). Samtidig administrering av EMEND med aktiva substanser som kraftigt inducerar CYP3A4-aktivitet (t ex rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital), bör undvikas då kombinationen resulterar i minskade plasmakoncentrationer av aprepitant, vilket kan resultera i en minskad effekt av EMEND. Samtidig administrering av EMEND och naturmedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) rekommenderas inte. Ketokonazol När en engångsdos aprepitant 125 mg gavs Dag 5 under en 10-dagarsbehandling med ketokonazol 400 mg/dag, en kraftig CYP3A4-hämmare, ökade AUC för aprepitant cirka 5-faldigt och den genomsnittliga terminala halveringstiden för aprepitant ökade cirka 3-faldigt. Rifampicin När en engångsdos aprepitant 375 mg gavs Dag 9 under en 14-dagarsbehandling med rifampicin 600 mg/dag, en kraftig CYP3A4-inducerare, minskade AUC för aprepitant 91% och den genomsnittliga terminala halveringstiden minskade 68%. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Preventivmetoder för män och kvinnor Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av EMEND. Alternativa icke-hormonella kompletterande preventivmetoder bör användas vid behandling med EMEND och ytterligare 2 månader efter sista dosen av EMEND (se avsnitt 4.4 och 4.5). Graviditet Inga data från exponering under graviditet finns tillgängliga för aprepitant. Risken för reproduktionstoxikologiska effekter av aprepitant har inte fullt karaktäriserats då exponeringsnivåer över de terapeutiska nivåerna hos människa vid doserna 125 mg/80 mg och 165 mg inte kunde uppnås i djurstudier. Dessa studier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3). De potentiella effekterna på reproduktion av förändringar av neurokininregleringen är okända. EMEND ska inte användas under graviditet annat än då det är absolut nödvändigt. Amning Aprepitant utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Det är inte känt om aprepitant utsöndras i modersmjölken hos människor. Amning rekommenderas därför inte under behandling med EMEND. Fertilitet Risken för effekter av aprepitant på fertilitet har inte fullt karaktäriserats då exponeringsnivåer över de terapeutiska nivåerna hos människa inte kunde uppnås i djurstudier. Dessa fertilitetsstudier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller parningsförmåga, fertilitet, embryonal-/fosterutveckling, eller spermieantal och spermierörlighet (se avsnitt 5.3). 16

17 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner EMEND har mindre effekt avseende förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Yrsel och trötthet kan förekomma efter administrering av EMEND (se avsnitt 4.8). 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen Säkerhetsprofilen för aprepitant utvärderades hos cirka vuxna. Baserat på en jämförande farmakokinetik/farmakodynamik-profil kan 1-dagsbehandlingen med EMEND 165 mg förväntas ha liknande säkerhets- och tolerabilitetsprofil hos patienter som behandlas med cytostatika som 1-dagsbehandlingen med fosaprepitant 150 mg och 3-dagarsbehandling med peroralt aprepitant har (se avsnitt 5.2). De vanligaste biverkningarna rapporterade med en högre frekvens hos vuxna behandlade med aprepitant jämfört med standardterapi hos patienter som fick högemetogen cytostatikabehandling (HEC) var: hicka (4,6% mot 2,9%), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) (2,8% mot 1,1%), dyspepsi (2,6% mot 2,0%), förstoppning (2,4% mot 2,0%), huvudvärk (2,0% mot 1,8%) och minskad aptit (2,0% mot 0,5%). Den vanligaste biverkning som rapporterades i högre frekvens hos patienter som behandlades med 3-dagarsschemat med peroralt aprepitant jämfört med standardterapi hos patienter som fick måttligt emetogen cytostatikabehandling (MEC), var trötthet (1,4% mot 0,9%). Biverkningstabell Följande biverkningar observerades i en sammantagen analys av HEC- eller MEC-studier i en högre frekvens med aprepitant jämfört med standardterapi hos vuxna eller vid användning efter godkännandet av läkemedlet: Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga ( 1/10); vanliga ( 1/100, <1/10); mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100); sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Systemorganklass Biverkning Frekvens Infektioner och infestationer candidiasis, stafylokockinfektion sällsynta Blodet och lymfsystemet febril neutropeni, anemi mindre vanliga Immunsystemet överkänslighetsreaktioner inkluderande ingen känd anafylaktiska reaktioner Metabolism och nutrition minskad aptit vanliga polydipsi sällsynta Psykiska störningar ångest mindre vanliga desorientering, euforisk sinnesstämning sällsynta Centrala och perifera huvudvärk vanliga nervsystemet yrsel, sömnighet mindre vanliga kognitiv störning, letargi, dysgeusi sällsynta Ögon konjunktivit sällsynta Öron och balansorgan tinnitus sällsynta Hjärtat palpitationer mindre vanliga bradykardi, hjärt-kärlsjukdom sällsynta Blodkärl värmevallningar mindre vanliga Andningsvägar, bröstkorg och hicka vanliga mediastinum orofaryngeal smärta, nysning, hosta, postnasalt sällsynta dropp, svalgirritation Magtarmkanalen förstoppning, dyspepsi vanliga 17

18 Systemorganklass Biverkning Frekvens rapning, illamående*, kräkning*, mindre vanliga gastroesofagal refluxsjukdom, buksmärta, muntorrhet, flatulens perforerande duodenalsår, stomatit, sällsynta bukspänning, hård avföring, neutropen kolit Hud och subkutan vävnad utslag, akne mindre vanliga fotosensitivitetsreaktion, hyperhidros, seborré, sällsynta hudförändring, kliande utslag, Stevens- Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys klåda, urtikaria ingen känd Muskuloskeletala systemet och muskelsvaghet, muskelspasmer sällsynta bindväv Njurar och urinvägar dysuri mindre vanliga pollakisuri sällsynta Allmänna symtom och/eller trötthet vanliga symtom vid asteni, sjukdomskänsla mindre vanliga administreringsstället ödem, obehagskänsla i bröstet, gångstörning sällsynta Undersökningar förhöjt ALAT vanliga förhöjt ASAT, förhöjt alkaliskt fosfatas i mindre vanliga blodet positivt test för röda blodkroppar i urinen, minskat natrium i blodet, viktminskning, minskat antal neutrofiler, glukosuri, ökad urinmängd sällsynta *Illamående och kräkning var effektparametrar under de 5 första dagarna efter cytostatikabehandling och rapporterades bara som biverkningar därefter. Beskrivning av utvalda biverkningar Biverkningsprofilen hos vuxna under upprepade behandlingscykler i HEC- och MEC-studier i upp till 6 ytterligare behandlingsomgångar med cytostatikabehandling motsvarade i allmänhet de som observerades i första behandlingscykeln. I ytterligare en aktivt kontrollerad studie innefattande vuxna patienter som fick 3-dagarsschemat med peroralt aprepitant och HEC, var biverkningsprofilen generellt liknande den som setts i andra HEC-studier med 3-dagarsschemat med peroralt aprepitant. Ytterligare biverkningar har observerats hos patienter som behandlats med aprepitant mot postoperativt illamående och kräkningar (PONV) och med incidenser högre än för ondansetron: övre buksmärta, onormala tarmljud, förstoppning*, dysartri, dyspné, hypestesi, insomnia, mios, illamående, sensorisk störning, magbesvär, sub-ileus*, nedsatt synskärpa, väsande andning. *Rapporterades hos patienter som tog en högre dos aprepitant Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. 4.9 Överdosering Vid överdosering ska EMEND sättas ut och allmän symtomatisk behandling ges samt övervakning ske. Eftersom aprepitant verkar antiemetiskt, kan framkallning av kräkning med hjälp av läkemedel vara verkningslöst. Aprepitant är inte dialyserbart. 18

19 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, ATC-kod A04AD12. Aprepitant är en selektiv antagonist med hög affinitet till humana substans P-neurokinin-1-(NK 1 )-receptorer. Fosaprepitant, en prodrug till aprepitant, omvandlas vid intravenös administrering snabbt till aprepitant. Baserat på en jämförande farmakokinetik/farmakodynamik-profil kan 1-dagsbehandlingen med EMEND 165 mg förväntas ha liknande effektprofil som 1-dagsbehandlingen med fosaprepitant 150 mg och 3-dagarsbehandling med peroralt aprepitant har (se avsnitt 5.2). 3-dagarsbehandling med aprepitant hos vuxna I två randomiserade, dubbelblinda studier innefattande totalt vuxna patienter som fick cytostatikabehandling inkluderande cisplatin > 70 mg/m 2, jämfördes aprepitant i kombination med ondansetron/dexametason-behandling (se avsnitt 4.2) med standardterapi (placebo plus intravenöst ondansetron 32 mg intravenöst under Dag 1 samt peroralt dexametason 20 mg under Dag 1 och 8 mg två gånger dagligen under Dag 2 till 4). Trots att dosen ondansetron 32 mg intravenöst användes i kliniska studier, är detta inte längre den rekommenderade dosen. För lämplig doseringsinformation hänvisas till produktinformationen för vald 5-HT 3 -receptorantagonist. Effekten baserades på utvärderingen av följande sammansatta mått: fullständigt svar (definierat som ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) främst under behandlingscykel 1. Resultaten utvärderades för varje enskild studie och för de två studierna i kombination. En sammanfattning av huvudresultaten från den kombinerade analysen visas i tabell 1. Tabell 1 Procent av vuxna patienter, som fick högemetogen cytostatikabehandling, med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas Behandlingscykel 1. SAMMANSATTA MÅTT Aprepitantbehandling (N= 521) % Standardbehandling (N= 524) % Skillnader* % (95% Konfidensintervall) Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) Generellt (0-120 timmar) 0-24 timmar timmar 67,7 86,0 71,5 47,8 73,2 51,2 19,9 12,7 20,3 (14,0; 25,8) (7,9; 17,6) (14,5; 26,1) INDIVIDUELLA MÅTT Ingen emesis (inga episoder av emesis oavsett användning av undsättande behandling) Generellt (0-120 timmar) 0-24 timmar timmar 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 12,7 22,6 (16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2) Inget signifikant illamående (maximalt VAS <25 mm på en skala mellan mm) Generellt (0-120 timmar) timmar 72,1 74,0 64,9 66,9 7,2 7,1 (1,6; 12,8) (1,5; 12,6) * Konfidensintervallen beräknades utan justering för kön och samtidig cytostatikabehandling, vilka inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller. En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från den akuta fasen och exkluderades från den totala analysen och analys av sen fas. En patient med standardterapi hade data enbart från den sena fasen och exkluderades från den totala analysen och analys av akut fas. 19