BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN IVEMEND 115 mg pulver till infusionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska innehåller fosaprepitantdimeglumin motsvarande 115 mg fosaprepitant. Efter rekonstituering och spädning innehåller 1 ml lösning 1 mg fosaprepitant (se avsnitt 6.6). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Pulver till infusionsvätska, lösning. Vitt till benvitt amorft pulver. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Profylax mot tidigt och sent illamående och kräkningar vid högemetogen cisplatinbaserad cytostatikabehandling vid cancer. Profylax mot illamående och kräkningar i samband med måttligt emetogen cytostatikabehandling vid cancer. IVEMEND ges som en del av en kombinationsbehandling (se avsnitt 4.2). 4.2 Dosering och administreringssätt IVEMEND är en frystorkad prodrug av aprepitant som innehåller polysorbat 80 (PS80) för intravenös administrering. Aprepitant finns tillgänglig som kapslar för oral administrering. Dosering IVEMEND (115 mg) administrerad som infusion under 15 minuter, kan ersätta aprepitant (125 mg) vid behandling mot illamående och kräkningar inducerade av cytostatika (CINV) enbart Dag 1 innan cytostatikabehandling. 3-dagars behandling mot CINV innefattar IVEMEND (115 mg) 30 minuter innan cytostatikabehandling eller aprepitant (125 mg) en timme innan cytostatikabehandling Dag 1; aprepitant (80 mg) Dag 2 och 3; i tillägg till en kortikosteroid och en 5-HT 3 -antagonist. Följande behandlingsschema rekommenderas, baserat på kliniska studier med aprepitant, för profylax mot illamående och kräkningar orsakad av emetogen cytostatikabehandling vid cancer. 2

3 Behandlingsschema vid högemetogen cytostatikabehandling Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 IVEMEND 115 mg intravenöst ingen ingen ingen Aprepitant ingen 80 mg oralt 80 mg oralt ingen Dexametason 12 mg oralt 8 mg oralt 8 mg oralt 8 mg oralt Ondansetron 32 mg intravenöst ingen ingen ingen I kliniska studier: Aprepitant gavs oralt 1 timme före cytostatikabehandling Dag 1 och på morgonen Dag 2 och 3. Dexametason gavs 30 minuter före cytostatikabehandling Dag 1 och på morgonen Dag 2-4. Dosen dexametason valdes med hänsyn till läkemedelsinteraktioner. Ondansetron administrerades intravenöst 30 minuter före cytostatikabehandling Dag 1. Behandlingsschema vid måttligt emetogen cytostatikabehandling Dag 1 Dag 2 Dag 3 IVEMEND 115 mg intravenöst ingen ingen Aprepitant ingen 80 mg oralt 80 mg oralt Dexametason 12 mg oralt ingen ingen Ondansetron 2 x 8 mg oralt ingen ingen I kliniska studier: Aprepitant gavs oralt 1 timme före cytostatikabehandling Dag 1 och på morgonen Dag 2 och 3. Dexametason gavs 30 minuter före cytostatikabehandling Dag 1. Dosen dexametason valdes med hänsyn till läkemedelsinteraktioner. En 8 mg kapsel med ondansetron gavs 30 till 60 minuter före cytostatikabehandling och en kapsel med 8 mg gavs 8 timmar efter första dos Dag 1. Allmän information Effektdata på kombination med andra kortikosteroider och 5-HT 3 -antagonister är begränsade. För ytterligare information om samtidig administrering med kortikosteroider, se avsnitt 4.5. För antiemetiska preparat som administreras samtidigt hänvisas till deras kompletta produktinformation. Äldre Dosjustering är inte nödvändig för äldre. Nedsatt njurfunktion Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller för patienter med njursjukdom i slutskedet och som genomgår hemodialys (se avsnitt 5.2). Nedsatt leverfunktion Dosjustering är inte nödvändig för patienter med mild leverinsufficiens. Kliniska data för patienter med måttlig leverinsufficiens är begränsade och data för patienter med svår leverinsufficiens saknas (se avsnitt 4.4 och 5.2). Barn och ungdomar IVEMEND rekommenderas inte för användning hos barn under 18 år eftersom effekt- och säkerhetsdata är otillräckliga (se avsnitt 5.2). Administreringsväg IVEMEND ska administreras intravenöst och ska inte ges intramuskulärt eller subkutant. Intravenös administrering sker helst genom intravenös infusion som pågår i 15 minuter (se avsnitt 6.6). Administrera inte IVEMEND som en bolusinjektion eller som ospädd lösning. 3

4 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen, aprepitant, eller mot polysorbat 80 eller något annat hjälpämne. Samtidig administrering med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt 4.5). 4.4 Varningar och försiktighet Data för patienter med måttlig leverinsufficiens är begränsade och data för patienter med svår leverinsufficiens saknas. IVEMEND ska användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt 5.2). IVEMEND och oralt aprepitant ska användas med försiktighet till patienter som samtidigt använder oralt administrerade läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 (se avsnitt 4.5). Dessutom bör samtidig administrering av irinotekan inledas med särskild försiktighet då kombinationen kan resultera i en ökad toxicitet. Samtidig administrering av fosaprepitant med ergotalkaloidderivat, som är CYP3A4-substrat, kan resultera in förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel. Försiktighet bör därför iakttas på grund av den potentiella risken för ergot-relaterad toxicitet. Samtidig administrering av oralt aprepitant och warfarin resulterar i kortare protrombintid, rapporterad som International Normalised Ratio (INR). Hos patienter med kronisk warfarinbehandling bör INR följas noggrant under behandling med oralt aprepitant och i 2 veckor efter varje 3-dagarsbehandling av fosaprepitant med påföljande oralt aprepitant för cytostatika-inducerat illamående och kräkning (se avsnitt 4.5). Effekten av hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av aprepitant. Alternativa eller kompletterande antikonceptionsmetoder bör användas under behandling med fosaprepitant eller aprepitant och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av aprepitant (se avsnitt 4.5). Samtidig administrering av fosaprepitant och läkemedel som kraftigt inducerar CYP3A4-aktivitet (t ex rifampicin, fenytoin, karbamezepin, fenobarbital), bör undvikas då kombinationen orsakar sänkta plasmakoncentrationer av aprepitant (se avsnitt 4.5). Samtidig administrering av fosaprepitant och johannesört rekommenderas inte. Samtidig administrering av fosaprepitant och läkemedel som hämmar CYP3A4-aktivitet (t ex ritonavir, ketokonazol, klaritromycin, telitromycin) bör inledas med försiktighet då kombinationen orsakar ökade plasmakoncentrationer av aprepitant (se avsnitt 4.5). IVEMEND bör inte ges som en bolusinjektion, utan bör alltid spädas och ges som en långsam intravenös infusion (se avsnitt 4.2). IVEMEND bör inte ges intramuskulärt eller subkutant. Lindrig trombos vid injektionsstället har observerats vid högre doser (se avsnitt 4.9). Om tecken eller symtom av lokal irritation uppträder bör injektion eller infusion avslutas och påbörjas i en annan ven. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Vid intravenös administrering omvandlas fosaprepitant snabbt till aprepitant. Läkemedelsinteraktioner vid administrering av fosaprepitant uppträder sannolikt med de läkemedel som interagerar med oralt aprepitant. Följande information är härledd från data från oralt aprepitant och studier med fosaprepitant och midazolam eller diltiazem. Aprepitant är ett substrat, en måttlig hämmare och inducerare av CYP3A4. Aprepitant är även en CYP2C9-inducerare. Under behandling med oralt aprepitant hämmas CYP3A4. Efter avslutad 4

5 behandlingen ger oralt aprepitant en kortvarig måttlig induktion av CYP2C9 och en kortvarig lätt induktion av CYP3A4 och glukuronidering. Effekt av aprepitant på farmakokinetiken hos andra läkemedel CYP3A4 hämning Som en måttlig CYP3A4-hämmare kan aprepitant öka plasmakoncentrationerna av samtidigt oralt administrerade läkemedel som metaboliseras via CYP3A4. AUC hos oralt administrerade CYP3A4- substrat kan öka upp till 3-faldigt under 3-dagarsbehandlingen med fosaprepitant följt av oralt aprepitant. Effekten av aprepitant på plasmakoncentrationen av intravenöst administrerade CYP3A4- substrat förväntas vara mindre. Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av fosaprepitant och CYP3A4-substrat. Fosaprepitant ska inte användas tillsammans med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid. Aprepitants hämning av CYP3A4 kan resultera i förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket kan orsaka allvarliga eller livshotande reaktioner. Induktion Som en måttlig CYP2C9-inducerare och mild CYP3A4- inducerare och glukuroniderare kan aprepitant minska plasmakoncentrationerna av substrat som elimineras med hjälp av dessa system under två veckor efter inledning av behandling. Denna effekt kan synas först vid avslutad 3- dagarsbehandling av fosaprepitant följt av aprepitant. För CYP2C9- och CYP3A4-substrat är induktionen övergående med maximal effekt vid 3-5 dagar efter avslutad 3-dagarsbehandling med oralt aprepitant. Effekten kvarstår några få dagar, avklingar därefter långsamt och är inte kliniskt signifikant två veckor efter avslutad behandling med oralt aprepitant. Lätt induktion av glukuronidering ses även vid behandling med 80 mg oralt aprepitant givet under 7 dagar. Data saknas avseende effekt på CYP2C8 och CYP2C19. För warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin och andra läkemedel som man vet metaboliseras av CYP2C9 bör försiktighet iakttas vid administrering under denna tidsperiod. Fosaprepitant eller aprepitant interagerar troligtvis inte med transportörer av P-glykoprotein, vilket visas genom att oralt aprepitant inte interagerar med digoxin. Kortikosteroider Dexametason: Vid samtidig administrering av fosaprepitant följt av aprepitant bör den vanliga orala dosen dexametason minskas med ungefär 50 %. I kliniska studier vid illamående och kräkning inducerad av cytostatikabehandling valdes dosen dexametason med hänsyn till läkemedelsinteraktioner (se avsnitt 4.2). Vid behandling med 125 mg oralt aprepitant och samtidig administrering av 20 mg oralt dexametason på Dag 1 och 80 mg oralt aprepitant och samtidig administrering av 8 mg oralt dexametason på Dag 2 till 5, ökade oralt aprepitant AUC för dexametason, ett CYP3A4-substrat, 2,2 gånger på Dag 1 och 5. Metylprednisolon: Den vanliga intravenösa dosen metylprednisolon bör minskas ca 25 % och den vanliga orala dosen metylprednisolon bör minskas med ca 50 % vid samtidig administrering av fosaprepitant följt av aprepitant. Oralt aprepitant 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3, ökade AUC för metylprednisolon, ett CYP3A4-substrat, 1,3 gånger på Dag 1 och 2,5 gånger Dag 3 vid samtidigt administrering av 125 mg metylprednisolon intravenöst Dag 1 och 40 mg metylprednisolon oralt Dag 2 och 3. Under pågående behandling med metylprednisolon kan AUC för metylprednisolon, på grund av den inducerande effekten av aprepitant på CYP3A4, minska vid senare tidpunkter inom 2 veckor efter påbörjad dosering med oralt aprepitant. Denna effekt kan förväntas vara mer uttalad för oralt administrerat metylprednisolon. Cytostatika: I farmakokinetiska studier påverkade oralt aprepitant, 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3, inte farmakokinetiken för docetaxel som administrerades intravenöst Dag 1. Inte heller påverkades vinorelbin som gavs intravenöst Dag 1 eller Dag 8. Eftersom effekten av aprepitant i högre 5

6 grad påverkar farmakokinetiken för oralt givna CYP3A4-substrat än för intravenöst administrerade CYP3A4-substrat, kan interaktion med oralt administrerade cytostatika som huvudsakligen eller delvis metaboliseras av CYP3A4 (t ex etoposid, vinorelbin) inte uteslutas. Försiktighet bör iakttas och ytterligare övervakning kan vara lämpligt för patienter som får denna typ av läkemedel (se avsnitt 4.4). Midazolam: Den potentiella effekten av ökade plasmakoncentrationer av midazolam eller andra benzodiazepiner metaboliserade via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) bör övervägas vid samtidig administrering av dessa läkemedel och en 3-dagars behandling med fosaprepitant följt av aprepitant. Fosaprepitant 100 mg administrerat under 15 minuter tillsammans med en enkeldos av midazolam 2 mg ökade AUC för midazolam 1,6 gånger. Denna effekt bedömdes inte vara kliniskt betydelsefull. Oralt aprepitant ökade AUC för midazolam 2,3 gånger Dag 1 och 3,3 gånger Dag 5 när en oral enkeldos av midazolam 2 mg administrerades samtidigt Dag 1 och Dag 5 under behandling med oralt aprepitant 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 till 5. I en annan studie med intravenös administrering av midazolam gavs oralt aprepitant 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3. Midazolam 2 mg gavs intravenöst före administreringen av 3-dagarsbehandlingen med oralt aprepitant och Dag 4, 8 och 15. Oralt aprepitant ökade AUC för midazolam med 25 % Dag 4 och minskade AUC för midazolam med 19 % Dag 8 och 4 % Dag 15. Dessa effekter bedömdes inte vara kliniskt betydelsefulla. I en tredje studie med intravenös och oral administrering av midazolam gavs 125 mg oralt aprepitant Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3, samtidigt gavs 32 mg ondansetron Dag 1 samt 12 mg dexametason Dag 1 och 8 mg Dag 2-4. Denna kombination (dvs oralt aprepitant, ondansetron och dexametason) minskade AUC för oralt midazolam med 16 % Dag 6, 9 % Dag 8, 7 % Dag 15 och 17 % Dag 22. Dessa effekter bedömdes inte vara kliniskt betydelsefulla. En fjärde studie med intravenös administrering av midazolam och oralt aprepitant har genomförts. 2 mg intravenöst midazolam gavs 1 timme efter oral administrering av en enkeldos 125 mg oralt aprepitant. Plasma AUC för midazolam ökade 1,5 gånger. Denna effekt bedömdes inte vara kliniskt betydelsefull. Diltiazem: Patienter med mild till måttlig hypertension gavs en infusion av 100 mg fosaprepitant under 15 minuter tillsammans med 120 mg diltiazem 3 gånger dagligen. Detta resulterade i en ökning av AUC för diltiazem 1,4 gånger samt en liten men kliniskt betydelsefull sänkning av blodtrycket, men resulterade inte i en kliniskt betydelsefull ändring av puls eller PR-intervall. Warfarin: För patienter som står på kronisk warfarinbehandling bör protrombintiden (INR) övervakas noggrant under behandling med fosaprepitant eller aprepitant och i 2 veckor efter varje 3- dagarsbehandling för cytostatika-inducerat illamående och kräkning (se avsnitt 4.4). När en enkeldos om 125 mg oralt aprepitant administrerades Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3 till friska frivilliga som var stabilt inställda på kronisk warfarinbehandling, sågs ingen effekt av oralt aprepitant på plasma AUC av R(+)- eller S(-)-warfarin uppmätt Dag 3. Det förekom dock en minskning med 34 % av dalvärdeskoncentrationen av S(-)-warfarin (ett CYP2C9-substrat) vilken åtföljdes av en minskning med 14 % av INR 5 dagar efter avslutad dosering med oralt aprepitant. Tolbutamid: När oralt aprepitant gavs som 125 mg Dag 1 och 80 mg/dag Dag 2 och 3, minskade AUC för tolbutamid (ett CYP2C9-substrat) med 23 % Dag 4, 28 % Dag 8 och 15 % Dag 15. Detta då en enkeldos tolbutamid 500 mg administrerades oralt före administrering av 3-dagarsbehandlingen med oralt aprepitant och Dag 4, 8 och 15. Orala antikonceptionsmedel: Effekten hos hormonella antikonceptionsmedel kan minska under och 28 dagar efter administrering av oralt aprepitant. Alternativa eller kompletterande antikonceptionsmetoder bör användas vid behandling med fosaprepitant eller oralt aprepitant och ytterligare 2 månader efter den sista dosen av aprepitant. När aprepitant gavs en gång dagligen under 14 dagar som en 100 mg 6

7 kapsel tillsammans med orala antikonceptionsmedel innehållande 35 µg etinylestradiol och 1 mg noretindron, minskade AUC för etinylestradiol med 43 % och AUC för noretindron med 8 %. I en annan studie gavs enkeldoser oralt antikonceptionsmedel innehållande etinylestradiol och noretindron under Dag 1 till 21 tillsammans med oralt aprepitant, 125 mg Dag 8 och 80 mg/dag Dag 9 och 10. Dessutom gavs ondansetron 32 mg intravenöst Dag 8 och oralt dexametason 12 mg Dag 8 och 8 mg/dag Dag 9, 10 och 11. Under Dag 9 till 21 i denna studie minskade dalvärdeskoncentrationerna av etinylestradiol med så mycket som 64 % och dalvärdeskoncentrationerna av noretindron med så mycket som 60 %. 5-HT 3 -antagonister: I kliniska interaktionsstudier hade aprepitant ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för ondansetron, granisetron eller hydrodolasteron (den aktiva metaboliten av dolasetron). Andra läkemedels effekt på farmakokinetiken för aprepitant Samtidig administrering av fosaprepitant eller aprepitant och läkemedel som hämmar CYP3A4- aktivitet (t ex ritonavir, ketokonazol, klaritromycin, telitromycin) bör inledas försiktigt då kombinationen resulterar i ökade plasmakoncentrationer av aprepitant. Samtidig administrering av fosaprepitant eller aprepitant och läkemedel som kraftigt inducerar CYP3A4-aktivitet (t ex rifampicin, fenytoin, karbamezepin, fenobarbital), bör undvikas då kombinationen resulterar i minskade plasmakoncentrationer av aprepitant, vilket kan resultera i en minskad effekt. Samtidig administrering av fosaprepitant och johannesört rekommenderas inte. Ketokonazol: När en 125 mg enkeldos av oralt aprepitant administrerades Dag 5 under en 10- dagarsbehandling med 400 mg ketokonazol/dag (en stark inhiberare av CYP3A4), ökade AUC för aprepitant ca 5 gånger och den genomsnittliga terminala halveringstiden för aprepitant ökade ca 3 gånger. Diltiazem: Infusion av 100 mg fosaprepitant under 15 minuter tillsammans med diltiazem 120 mg 3 gånger dagligen resulterade i ökning av AUC för aprepitant 1,5 gånger. Denna effekt bedömdes inte vara kliniskt betydelsefull. Rifampicin: När en 375 mg enkeldos av oralt aprepitant administrerades Dag 9 under en 14- dagarsbehandling med 600 mg/dag rifampicin (en stark inducerare av CYP3A4), minskade AUC för aprepitant 91 % och den genomsnittliga terminala halveringstiden minskade 68 %. 4.6 Graviditet och amning Inga data från exponering under graviditet finns tillgängliga för fosaprepitant och aprepitant. Risken för reproduktionstoxikologiska effekter av fosaprepitant och aprepitant har inte fullt karaktäriserats då exponeringsnivåer över de terapeutiska hos människa inte uppnåddes i djurstudier. Dessa studier indikerade inte direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3). De potentiella effekterna på reproduktion av förändringar av neurokininregleringen är okända. IVEMEND ska inte användas under graviditet annat än då det är absolut nödvändigt. Aprepitant utsöndras i mjölken hos diande råttor efter intravenös administrering av fosaprepitant liksom efter oral administrering av aprepitant. Det är inte känt om aprepitant utsöndras i modersmjölken hos människor. Amning rekommenderas därför inte under behandling med IVEMEND eller oralt aprepitant. 7

8 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier med IVEMEND avseende förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner bör man dock beakta att yrsel och trötthet har rapporterats efter användning av IVEMEND (se avsnitt 4.8). 4.8 Biverkningar Eftersom fosaprepitant omvandlas till aprepitant förväntas de biverkningar som associeras med aprepitant även uppträda med fosaprepitant. Säkerhetsprofilen för aprepitant utvärderades hos ca 4900 individer. Olika formuleringar av fosaprepitant har administrerats till totalt 729 individer, inklusive 347 friska försökspersoner och 149 patienter med CINV. Biverkningar, av prövaren bedömda som läkemedelsrelaterade, rapporterades hos ca 17 % av patienterna som behandlades med aprepitant jämfört med ca 13 % vid standardterapi hos patienter som fick kraftigt emetogen cytostatikabehandling. Aprepitant sattes ut till följd av biverkningar hos 0,6 % av patienter som behandlades med aprepitant jämfört med 0,4 % av patienterna som behandlades med standardterapi. I en klinisk studie med patienter som fick måttligt emetogen cytostatikabehandling rapporterades kliniska biverkningar hos ca 21 % av de patienter som behandlats med aprepitant jämfört med ca 20 % av de patienter som fått standardterapi. Aprepitant sattes ut pga biverkningar hos 1,1 % av de patienter som fått aprepitantbehandling jämfört med 0,5 % av de patienter som fått standardterapi. De vanligaste biverkningarna rapporterades med en högre frekvens hos patienter behandlade med aprepitant jämfört med standardterapi, hos patienter som fick kraftigt emetogen cytostatikabehandling, var: hicka (4,6 %), asteni/trötthet (2,9 %), förhöjt ALAT (2,8 %), förstoppning (2,2 %), huvudvärk (2,2 %) och anorexi (2,0 %). Den vanligaste biverkan som rapporterades i högre frekvens hos patienter som behandlades med aprepitant jämfört med standardterapi, hos patienter som fick måttligt emetogen cytostatikabehandling var trötthet (2,5 %). Följande biverkningar observerades hos patienter behandlade med aprepitant och i en högre frekvens jämfört med standardterapi: Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanlig ( 1/10); vanlig ( 1/100, <1/10); mindre vanlig ( 1/1 000, <1/100); sällsynt ( 1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynt (<1/10 000), inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data). Undersökningar Vanliga: förhöjt ALAT och ASAT. Mindre vanliga: förhöjt alkaliskt fosfatas, hyperglykemi, mikroskopisk hematuri, hyponatremi, viktminskning. Hjärtat Mindre vanlig: bradykardi. Blodet och lymfsystemet Mindre vanliga: anemi, febril neutropeni. Centrala och perifera nervsystemet Vanliga: huvudvärk, yrsel. Mindre vanliga: onormala drömmar, kognitiv störning. Ögon Mindre vanlig: konjunktivit. Öron och balansorgan Mindre vanlig: tinnitus. 8

9 Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vanlig: hicka. Mindre vanliga: faryngit, nysning, hosta, baksnuva, svalgirritation. Mag-tarmkanalen Vanliga: förstoppning, diarré, dyspepsi, rapning Mindre vanliga: illamående*, kräkning*, reflux, smakförändringar, epigastriskt obehag, svår förstoppning, gastroesofagal refluxsjukdom, perforerande sår i tolvfingertarmen, buksmärta, muntorrhet, enterokolit, flatulens, stomatit. Njurar och urinvägar Mindre vanliga: polyuri, dysuri, pollakisuri. Hud och subkutan vävnad Mindre vanliga: utslag, acne, fotosensitivitet, hyperhidros, fet hy, klåda, hudförändring. Muskuloskeletala systemet och bindväv Mindre vanliga: muskelkramp, myalgi. Metabolism och nutrition Vanlig: anorexi. Mindre vanliga: viktuppgång, polydipsi. Infektioner och infestationer Mindre vanliga: candidiasis, stafylokockinfektion. Blodkärl Mindre vanlig: vallningar. Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga: asteni/trötthet. Mindre vanliga: ödem, obehagskänsla i bröstet, letargi, törst. Psykiska störningar Mindre vanliga: desorientering, eufori, ångest *Illamående och kräkning var effektparametrar under de 5 första dagarna efter cytostatikabehandling och rapporterades bara som biverkningar därefter. Biverkningsprofilen under upprepade behandlingscykler i upp till 5 behandlingsomgångar med cytostatikabehandling motsvarade i allmänhet de som observerades i första behandlingscykeln. Ett fall av Stevens-Johnsons syndrom har rapporterats som en allvarlig händelse hos en patient som fick aprepitant tillsammans med cytostatikabehandling. Dessutom var induration och smärta vid infusionsstället vanliga biverkningar i en bioekvivalensstudie där 66 personer fick 115 mg fosaprepitant intravenöst. Ytterligare biverkningar har observerats hos patienter som behandlats med aprepitant (40 mg) mot postoperativt illamående och kräkningar, och med incidenser högre än för ondansetron: dysartri, dyspné, hypoestesi, illamående, insomnia, magbesvär, mios, nedsatt synskärpa, onormala tarmljud, sensorisk störning, väsande andning, övre buksmärtor. Dessutom har två allvarliga biverkningar rapporterats i kliniska studier mot postoperativt illamående och kräkningar (PONV) hos patienter som fått en högre dos av aprepitant: ett fall av förstoppning och ett fall av subileus. 9

10 Ett fall av angioödem och urtikaria rapporterades som en allvarlig händelse hos en patient som fick aprepitant i en icke-cinv/icke-ponv studie. 4.9 Överdosering Det finns ingen specifik information tillgänglig angående behandling vid överdos. Dåsighet och huvudvärk rapporterades hos en patient som intog 1440 mg aprepitant. Enkeldoser upp till 200 mg fosaprepitant tolererades i allmänhet väl av friska personer. Tre av 33 personer som gavs 200 mg fosaprepitant fick en lätt trombos vid injektionsstället. Vid överdosering ska fosaprepitant sättas ut och symtomatisk terapi ges samt övervakning ske. Framkallning av kräkning med hjälp av läkemedel kan vara verkningslöst pga den antiemetiska effekten. Aprepitant är inte dialyserbart. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antiemetika, ATC-kod: (föreslagen, under utredning). Fosaprepitant är en prodrug av aprepitant, som vid intravenös administrering snabbt omvandlas till aprepitant (se avsnitt 5.2). Fosaprepitants bidragande effekt på den totala antiemetiska effekten har inte fullt ut beskrivits, men en kortvarig effekt under den initiala fasen kan inte uteslutas. Aprepitant är en selektiv antagonist med hög affinitet till humana substans P neurokinin 1 (NK 1 )-receptorer. Den farmakologiska effekten hos fosaprepitant hänförs till aprepitant. I två randomiserade, dubbelblinda studier innefattande totalt 1094 patienter jämfördes patienter som fick cytostatikabehandling inkluderande cisplatin 70 mg/m 2, aprepitant i kombination med ondansetron/dexametasonbehandling (se avsnitt 4.2) med standardbehandling (placebo plus ondansetron 32 mg intravenöst under Dag 1 samt oralt dexametason 20 mg under Dag 1 och 8 mg 2 gånger dagligen under Dag 2 till 4). Effekten baserades på utvärderingen av följande sammansatta mått: fullständigt svar (definierat som inga tillfällen av illamående och ingen användning av undsättande behandling främst under behandlingscykel 1). Resultaten utvärderades för varje enskild studie och för de två studierna i kombination. En sammanfattning av huvudresultaten från den kombinerade analysen visas i tabell 1. 10

11 Tabell 1 Procent av patienter, som fick kraftigt emetogen cytostatikabehandling, med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas Behandlingscykel 1 SAMMANSATTA MÅTT Aprepitant behandling (N= 521) % Standard behandling (N= 524) % Skillnader* % (95% CI) Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) Generellt (0-120 timmar) 0-24 timmar timmar 67,7 86,0 71,5 47,8 73,2 51,2 19,9 12,7 20,3 (14,0, 25,8) (7,9, 17,6) (14,5, 26,1) INDIVIDUELLA MÅTT Ingen emesis (inga episoder av emesis oavsett användning av undsättande behandling) Generellt (0-120 timmar) 0-24 timmar timmar 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 12,7 22,6 (16,4, 28,0) (8,0, 17,5) (17,0, 28,2) Inget signifikant illamående (maximum VAS <25 mm på en skala mm) Generellt (0-120 timmar) timmar (1.6, 12.8) (1.5, 12.6) * Konfidensintervallet beräknades utan justering för kön och samtidig cytostatikabehandling, vilka inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller. En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från akut fas och exkluderades från den totala analysen och analys av sen fas; en patient med standardbehandling hade data enbart från sen fas och exkluderades från den totala analysen och analys av akut fas. Den uppskattade tiden till första emesis i den kombinerade analysen skildras av Kaplan-Meier-plotten i Figur 1. Figur 1 Procent av patienter som fick kraftigt emetogen cytostatikabehandling som var fria från emesis över tid Behandlingscykel 1 Procent patienter 100% 90% 80% 70% 60% Aprepitant behandling (N=520) Standard behandling (N=523) 50% 40% Tid (timmar) Statistiskt signifikanta effektskillnader sågs även i var och en av de 2 individuella studierna. I samma 2 kliniska studier fortsatte 851 patienter in i den förlängda behandlingscykeln i upp till 5 behandlingscykler med cytostatikabehandling. Effekten av aprepitantbehandlingen upprätthölls under alla behandlingscykler. 11

12 I en randomiserad, dubbel-blind studie med totalt 866 patienter (864 kvinnor, 2 män) som fick cytostatikabehandling inkluderande cyklofosfamid mg/m 2 ; eller cyklofosfamid mg/m 2 och doxirubicin ( 60 mg/m 2 ) eller epirubicin ( 100 mg/m 2 ), aprepitant i kombination med en ondansetron/dexametasonbehandling (se avsnitt 4.2) jämfördes med standardterapi (placebo plus ondansetron 8 mg oralt (två gånger Dag 1 och var 12:e timme Dag 2 och 3) plus dexametason 20 mg oralt dag 1). Effekten baserades på bedömning av det sammansatta måttet: fullständigt svar (definierat som ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) i första hand under behandlingscykel 1. En sammanfattning av de huvudsakliga studieresultaten visas i tabell 2: Tabell 2 Procentandel patienter med behandlingssvar uppdelat i behandlingsgrupp och fas Behandlingscykel 1 Måttligt emetogen cytostatikabehandling SAMMANSATTA MÅTT Aprepitant behandling (N= 433) % Standard behandling (N= 424) % Skillnader* % (95 % CI ) Fullständigt svar (ingen emesis och ingen användning av undsättande behandling) Generellt (0-120 timmar) 0-24 timmar timmar 50,8 75,7 55,4 42,5 69,0 49,1 8,3 6,7 6,3 (1,6, 15,0) (0,7, 12,7) (-0,4, 13,0) INDIVIDUELLA MÅTT Ingen emesis (inga episoder av emesis oavsett användning av undsättande behandling). Generellt (0-120 timmar) 0-24 timmar timmar 75,7 87,5 80,8 58,7 77,3 69,1 17,0 10,2 11,7 Inget signifikant illamående (maximalt VAS < 25 mm på en skala mellan mm). Generellt (0-120 timmar) 0-24 timmar timmar 60,9 79,5 65,3 55,7 78,3 61,5 5,3 1,3 3,9 (10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5) (-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3) * Konfidensintervallen beräknades utan justering för ålderskategori (<55år, 55år) och prövargrupp, vilka inkluderades i den primära analysen av oddskvoten och logistiska modeller. En patient med aprepitantbehandling hade data enbart från akut fas och exkluderades från den totala analysen och analys av sen fas. Den uppskattade tiden till första emesis in den kombinerade analysen skildras av Kaplan-Meier-plotten i Figur 2. Figur 2 Procentandel patienter som fick måttligt emetogen cytostatikabehandling som var fria från emesis, över tid Behandlingscykel 1 Error! Bookmark not defined. 12

13 I samma kliniska studie, fortsatte 744 patienter i en förlängningsdel med flera ytterligare behandlingscykler med cytostatikabehandling. Effekten av aprepitantbehandlingen upprätthölls under alla behandlingscykler. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Fosaprepitant, en prodrug av aprepitant, omvandlas vid intravenös administrering snabbt till aprepitant. Plasmakoncentrationerna av fosaprepitant är under kvantifierbara nivåer inom 30 minuter efter avslutad infusion. Aprepitant efter administrering av fosaprepitant Efter intravenös administrering av 115 mg fosaprepitant var AUC för aprepitant motsvarande AUC för 125 mg oralt aprepitant, medan C max var 2,5 gånger högre. Efter en intravenös singeldos av fosaprepitant administrerad som en 15-minuters infusion till friska frivilliga var genomsnittligt AUC 0-24h för aprepitant 19,8 µg hr/ml och den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen av aprepitant var 3,26 µg/ml. De genomsnittliga plasmakoncentrationerna av aprepitant 4 timmar efter dosering (inklusive koncentrationen 24 timmar efter dosering) var jämförbar mellan 125 mg oralt aprepitant och 115 mg intravenöst fosaprepitant. Distribution Aprepitant binds i hög grad till plasmaproteiner, i genomsnitt 97 %. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (Vd ss ) är ca 66 liter hos människa. Metabolism Fosaprepitant omvandlades snabbt till aprepitant i in vitro-inkubationer med levervävnad från människa. Vidare genomgick fosapreptitant snabb och nästan fullständig omvandling till aprepitant i S9-substrat från andra vävnader från människa, inklusive njurar, lunga och ileum. Det verkar således som om omvandlingen av fosaprepitant till aprepitant kan uppstå i ett flertal vävnader. Intravenöst administrerat fosaprepitant hos människa omvandlades snabbt till aprepitant inom 30 minuter efter avslutad infusion. Aprepitant genomgår omfattande metabolism. Hos friska unga vuxna står aprepitant för ca 19 % av radioaktiviteten i plasma under 72 timmar efter intravenös administrering av en 100 mg enkeldos av [ 14 C]-aprepitant prodrug. Detta indikerar en påtaglig närvaro av metaboliter i plasman. Tolv metaboliter av aprepitant har identifierats i plasma hos människa. Metabolismen av aprepitant sker till stor del via oxidation av morfolinringen och dess sidokedjor, och de resulterande metaboliterna är enbart svagt aktiva. In vitro studier på levermikrosomer från människa indikerar att aprepitant metaboliseras primärt av CYP3A4 och potentiellt med ett mindre bidrag av CYP1A2 och CYP2C19. Alla de metaboliter som observerades i urinen, faeces och plasma efter en intravenös 100 mg enkeldos av [ 14 C]-fosaprepitant sågs även efter en oralt administrerad dos av [ 14 C]-aprepitant. Vid omvandling av 115 mg fosaprepitant till aprepitant, frigörs 18,3 mg fosfat från fosaprepitant. Eliminering Aprepitant utsöndras inte oförändrad i urinen. Metaboliterna utsöndras i urinen och via gallvägarna i faeces. Efter en intravenöst administrerad 100 mg enkeldos av [ 14 C]-aprepitant prodrug till friska personer återfanns 57 % av radioaktiviteten i urinen och 45 % i faeces. Farmakokinetiken hos aprepitant är icke-linjär i det terapeutiska doseringsintervallet. Den terminala halveringstiden för aprepitant efter oral administrering varierade mellan ca 9 och13 timmar. Farmakokinetiken hos särskilda patientgrupper: Fosaprepitant har inte utvärderats hos särskilda patientgrupper. Inga kliniskt relevanta skillnader gällande farmakokinetiken för fosaprepitant förväntas vad gäller ålder och kön. Barn: Farmakokinetiken för fosaprepitant har inte utvärderats hos patienter yngre än 18 år. 13

14 Leverinsufficiens: Då fosaprepitant metaboliseras i en mängd olika vävnader förutom levern, förväntas inte leverinsufficiens förändra omvandlingen av fosaprepitant till aprepitant. Mild leverinsufficiens (Child-Pugh-skala 5 till 6) påverkar inte farmakokinetiken för aprepitant i en klinisk relevant grad. Dosjustering är inte nödvändigt för patienter med mild leverinsufficiens. Baserat på tillgängliga data kan slutsatser inte dras rörande påverkan av måttlig leverinsufficiens på farmakokinetiken för aprepitant (Child-Pugh-skala 7-8). Det finns inga kliniska eller farmakokinetiska data från patienter med svår leverinsufficiens (Child-Pugh-skala >9). Njurinsufficiens: En 240 mg enkeldos av oralt aprepitant administrerades till patienter med svår njurinsufficiens (CrCl<30 ml/min) och till patienter med njursjukdom i slutskedet (ESRD) som behöver hemodialys. Hos patienter med svår njurinsufficiens minskade AUC 0- för totalt aprepitant (obundet och proteinbundet) med 21 % och C max minskade med 32 % jämfört med friska personer. Hos patienter med ESRD som genomgick hemodialys minskade AUC 0- för totalt aprepitant med 42 % och C max minskade med 32 %. På grund av små minskningar i proteinbindningsgraden av aprepitant hos patienter med njursjukdom, påverkades AUC av farmakologiskt aktivt obundet aprepitant inte signifikant jämfört med hos friska personer. Hemodialys utförd 4 eller 48 timmar efter dosering hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för aprepitant; mindre än 0,2 % av dosen återfanns i dialysatet. Dosjustering är inte nödvändig för patienter med njurinsufficiens eller för patienter med ESRD som genomgår hemodialys. Förhållande mellan koncentration och effekt Fosaprepitant är en prodrug av aprepitant. Med hjälp av användning av en högspecifik NK 1 - receptormarkör, har PET-studier med friska unga män som givits oralt aprepitant visat att aprepitant penetrerar hjärnan och upptar NK 1 -receptorer på ett dos- och plasma-koncentrationsberoende sätt. De plasmakoncentrationer av aprepitant som uppnåddes med 3-dagarsbehandlingen med oralt aprepitant förutspås uppta mer än 95 % av hjärnans NK 1 -receptorer. Förhållandet mellan koncentration och effekt har inte utvärderats efter administration av fosaprepitant. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data från intravenöst fosaprepitant och oralt aprepitant visar inte på några särskilda risker för människa baserat på gängse studier, med enkeldos och upprepad dosering, avseende toxicitet, genotoxicitet (inkluderande in vitro-tester) och reproduktionstoxicitet. Hos försöksdjur orsakade den icke-kommersiella formuleringen av fosaprepitant kärltoxicitet och hemolys vid koncentrationer under 1 mg/ml och högre, beroende på formuleringen. Tecken på hemolys med den icke-kommersiella formuleringen sågs även hos tvättade blodceller från människa vid fosaprepitantkoncentrationer 2,3 mg/ml och högre. Tester på helblod från människa var dock negativa. Ingen hemolys sågs med den kommersiella formuleringen vid fosaprepitantkoncentrationer upp till 1 mg/ml i helblod och tvättade erytrocyter från människa.. Carcinogen potential hos gnagare har endast studerats för oralt administrerat aprepitant. Det bör dock noteras att värdet av toxikologiska studier utförda på gnagare, kanin och apa, inklusive reproduktionstoxikologiska studier, är begränsat eftersom systemexponeringar av fosaprepitant och aprepitant var enbart densamma eller till och med lägre än terapeutisk exponering hos människa. I säkerhetsfarmakologiska studier och toxicitetsstudier med upprepad dos på hundar, var C max för fosaprepitant och AUC för aprepitant 4-7 gånger respektive gånger högre än kliniska värden. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen 14

15 Dinatriumedetat (E386) Polysorbat 80 (E433) Laktos, vattenfri Natriumhydroxid (E524) (för justering av ph) och/eller Saltsyra utspädd (E507) (för justering av ph) 6.2 Inkompatibiliteter IVEMEND är inkompatibelt med alla lösningar som innehåller divalenta katjoner (t ex Ca 2+, Mg 2+ ), inklusive Hartmanns lösning och Ringer-Laktat-lösning. Detta läkemedel ska inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet 2 år. Efter lösning och spädning, har kemisk och fysikalisk hållbarhet under användning visats för 24 timmar vid 25 C. Utifrån ett mikrobiologiskt perspektiv, bör produkten användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstiderna och förhållandena före användning användarens ansvar och bör normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 C till 8 C. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (2 C - 8 C). Förvaringsanvisning för löst och spätt läkemedel, se avsnitt Förpackningstyp och innehåll 10 ml injektionsflaska av ofärgat genomskinligt glas (typ 1) med en klorbutyl- eller brombutylpropp och aluminiumförslutning med blått plastsnäpplock. IVEMEND tillhandahålls i förpackningar om 1 injektionsflaska med 115 mg fosaprepitant eller 10 injektionsflaskor med vardera 115 mg fosaprepitant. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar för destruktion. IVEMEND måste rekonstitueras och sedan spädas före administrering. Förberedelser inför intravenös administrering: 1. Injicera 5 ml natriumkloridlösning, 9 mg/ml (0,9%) avsedd för injektion, i injektionsflaskan. För att förhindra skumbildning, säkerställ att natriumkloridlösning, 9 mg/ml (0,9%) avsedd för injektion, injiceras längs injektionsflaskans sidvägg. Snurra försiktigt injektionsflaskan. Undvik skakning och forserad injicering av natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) avsedd för injektion. 2. Förbered en infusionspåse fylld med 110 ml natriumkloridlösning, 9 mg/ml (0,9%) avsedd för injektion, (exempelvis genom tillägg av 10 ml natriumkloridlösning, 9 mg/ml (0,9%) avsedd för injektion, till en 100 ml infusionspåse natriumkloridlösning, 9 mg/ml (0,9%) avsedd för injektion). 15

16 3. Drag upp hela volymen från injektionsflaskan och överför denna till infusionspåsen med 110 ml natriumkloridlösning, 9 mg/ml (0,9%) avsedd för injektion, vilket ger en totalvolym av 115 ml. Vänd varsamt på infusionspåsen 2-3 gånger. Detta läkemedel ska inte lösas eller blandas med lösningar för vilka fysikalisk och kemisk stabilitet inte har fastställts (se avsnitt 6.2). Utseendet på den upplösta och utspädda lösningen är detsamma som för utspädningsvätskan. Detta läkemedel ska kontrolleras visuellt efter partiklar eller missfärgningar före administrering. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 16

17 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 P.O.Box PC Haarlem Nederländerna B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Receptbelagt läkemedel. VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET Ej relevant. ÖVRIGA VILLKOR System för biverkningsövervakning Innehavaren av godkännandet för försäljning ansvarar för att systemet för biverkningsövervakning, som beskrivet i version 3.0 som presenteras i Modul i ansökan för godkännande för försäljning, är fastställd och fungerande innan och medan produkten finns på marknaden. Plan för riskhantering Innehavaren av godkännande för försäljning förbinder sig att genomföra de studier och aktiviteter inom biverkningsövervakning som anges i planen för biverkningsövervakning, enligt version 1.3 av riskhanteringsplanen (RMP) som presenteras i Modul i ansökan för godkännande för försäljning, och efterföljande uppdateringar av RMP enligt överenskommelse med CHMP. I enlighet med CHMP:s riktlinje för riskhanteringssystem för läkemedel för humant bruk, ska en uppdaterad RMP tillhandahållas samtidigt som nästa periodiska säkerhetsuppdateringsrapport (PSUR). Dessutom, ska en uppdaterad RMP sändas in När ny information erhålls, som kan påverka den aktuella säkerhetsspecifikationen, planen för biverkningsövervakning eller aktiviteter inom riskminimering Inom 60 dagar efter en betydelsefull (biverkningsövervaknings- eller riskminimerings-) milstolpe har nåtts På begäran av EMEA. 17

18 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 18

19 A. MÄRKNING 19

20 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN KARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN IVEMEND 115 mg pulver till infusionsvätska, lösning fosaprepitantdimeglumin 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje injektionsflaska innehåller fosaprepitantdimeglumin motsvarande 115 mg fosaprepitant. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Dinatriumedetat, polysorbat 80, vattenfritt laktos, NaOH och/eller HCl (för justering av ph). 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 1 injektionsflaska med 115 mg fosaprepitant 10 injektionsflaskor med 115 mg fosaprepitant 1 mg/ml 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Läs bipacksedeln före användning. Intravenös användning efter upplösning och spädning. Endast för engångsbruk. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras i kylskåp. Efter lösning och spädning, 24 timmar vid 25 C. 20

21 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/000 1 x 1 injektionsflaska EU/0/00/000/000 1 x 10 injektionsflaskor 13. BATCHNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT IVEMEND 115 mg 21

22 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ETIKETT 1. LÄKEMEDLETS NAMN IVEMEND 115 mg pulver till infusionsvätska, lösning fosaprepitantdimeglumin Intravenös användning. 2. ADMINISTRERINGSSÄTT 3. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. 4. BATCHNUMMER Lot 5. MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 6. ÖVRIGT 22

23 B. BIPACKSEDEL 23

24 BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN IVEMEND 115 mg pulver till infusionsvätska, lösning fosaprepitantdimeglumin Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen. Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal. Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symtom som liknar dina. Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad IVEMEND är och vad det används för 2. Innan du använder IVEMEND 3. Hur du använder IVEMEND 4. Eventuella biverkningar 5. Hur IVEMEND ska förvaras 6. Övriga upplysningar 1. VAD IVEMEND ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR IVEMEND används tillsammans med andra läkemedel för att förhindra illamående och kräkningar som orsakas av cytostatikabehandling (t ex behandling mot cancer). 2. INNAN DU ANVÄNDER IVEMEND Använd inte IVEMEND om du är allergisk (överkänslig) mot fosaprepitant (som omvandlas till aprepitant i din kropp), aprepitant eller mot polysorbat 80 eller något av övriga innehållsämnen tillsammans med läkemedel som innehåller pimozid (används för behandling av psykiatriska sjukdomar), terfenadin och astemizol (används vid hösnuva eller andra allergiska tillstånd), cisaprid (används för att behandla störningar i mag-tarmkanalens rörelse). Tala om för din läkare om du använder dessa läkemedel, eftersom din behandling måste anpassas innan du börjar använda IVEMEND. Var särskilt försiktig med IVEMEND Om du har leversjukdom. Barn och ungdomar IVEMEND ska inte ges till patienter under 18 år. Användning av andra läkemedel IVEMEND kan påverka andra läkemedel, både under och efter behandling med IVEMEND. En del läkemedel ska inte användas tillsammans med IVEMEND, eller kräver dosjustering av det läkemedlet (se även Använd inte IVEMEND). IVEMEND ska användas med försiktighet tillsammans med många andra läkemedel. Innan påbörjad behandling är det därför viktigt att du talar om för din läkare om du tar, nyligen har tagit eller planerar att ta andra läkemedel eller naturläkemedel, även receptfria sådana. 24

25 Graviditet och amning IVEMEND användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Det är viktigt att du talar om för din läkare om du är gravid eller planerar att bli gravid innan du tar IVEMEND. Effekten av hormonella preventivmedel kan försämras vid samtidig behandling med IVEMEND. En annan typ av preventivmedel bör användas under behandling med IVEMEND, och upp till 2 månader efter användning av IVEMEND. Det är inte känt om IVEMEND passerar över i modersmjölk och amning rekommenderas därför inte vid behandling med IVEMEND. Det är viktigt att du talar om för din läkare om du ammar eller planerar att amma innan du tar IVEMEND. Körförmåga och användning av maskiner Man bör beakta att vissa personer blir yra och sömniga efter användning av IVEMEND. Om du blir yr eller sömnig bör du undvika att köra bil eller använda maskiner efter att du använt IVEMEND. (Se även avsnitt 4, EVENTUELLA BIVERKNINGAR.) 3. HUR DU TAR IVEMEND Den rekommenderade dosen av IVEMEND är 115 mg fosaprepitant (IVEMEND) endast vid dag 1 under en 3-dagarsbehandling. Pulvret måste upplösas och sedan spädas före användning. Lösningen ges via intravenös infusion (dropp) 30 minuter innan du påbörjar din cytostatikabehandling. Varje morgon dag 2 och 3 efter din cytostatikabehandling kommer du få en 80 mg kapsel aprepitant. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan IVEMEND orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. I studier har dessa biverkningar vanligen varit milda eller måttliga. Vanliga biverkningar (kan drabba mellan 1 och 10 patienter av 100) är: rapning, förstoppning, diarré, yrsel, svaghet, trötthet, huvudvärk, hicka, försämrad matsmältning, avsaknad av aptit, smärta vid injektionsstället, förhårdnad vid injektionsstället och förhöjda leverenzymer. Andra mindre vanliga biverkningar (kan drabba mellan 1 och 10 patienter av 1 000) är: onormala drömmar, akne, ångest, bakterieinfektion, väderspänning, blod i urinen, obehagskänsla i bröstet, hosta, svårigheter att tänka, desorientering, muntorrhet, rinnande och kliande ögon, eufori (extrem lyckokänsla), ökad svettning, ökad törst, feber med ökad risk för infektion, svampinfektion, halsbränna, höga sockerhalter i blodet, vallningar, ökad smärtsam eller brännande urinering, inflammation i tunntarm och tjocktarm, klåda, sänkt natriumnhalt i blodet, sänkt antal röda blodkroppar, slem i bakre delen av svalget, muskelkramp eller smärta, illamående, fet hy, gaser i magen, röda blodkroppar i urinen, utslag, rodnad i ansiktet, öronsusningar, känslighet för ljus, svår förstoppning, långsam hjärtrytm, nysningar, halsont, sår i munnen, hudsår, magont, magsår, svullnad, smakförändring, irritation i svalget, kräkningar och ökning eller minskning av vikten. Enstaka fall av följande har rapporterats: Stevens-Johnson syndrom (sällsynt allvarlig hudreaktion), angioödem (svullnad av ansikte, läppar, mun, tunga eller hals vilken kan orsaka svårigheter att svälja eller andas) och urtikaria (nässelutslag). Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal. 25