ANNEX I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 ANNEX I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje 0,8 ml endos innehåller 40 mg adalimumab. Adalimumab är en rekombinant human monoklonal antikropp uttryckt i CHO (Chinese Hamster Ovary-celler). För hjälpämnen, se LÄKEDEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Humira är indicerat för behandling av måttlig till svår, aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter när andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel inklusive metotrexat inte haft tillräcklig effekt. I denna population har Humira visats reducera progressionhastigheten av ledförstörelsen mätt med röntgen, och förbättra den fysiska funktionen, när det används i kombination med metotrexat. För att garantera maximal effekt ges Humira i kombination med metotrexat. Humira kan ges som monoterapi då metotrexat inte tolereras eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. 4.2 Dosering och administrering Behandling med Humira bör initieras och övervakas av specialist med erfarenhet av diagnos och behandling av reumatoid artrit. Patienter som behandlas med Humira skall ges ett speciellt patientkort. Efter noggrann instruktion i injektionsteknik, kan patienterna själva injicera Humira om deras läkare beslutar att det är lämpligt och om de kan få medicinsk uppföljning vid behov. Vuxna Den rekommenderade dosen av Humira för vuxna patienter med reumatoid artrit är 40 mg adalimumab administrerat varannan vecka som en singeldos via subkutan injektion. Behandling med metotrexat skall fortsätta under behandling med Humira. Behandling med glukokortikoider, salicylsyra, icke-steroida anti-inflammatoriska mediciner eller analgetika kan fortsätta under behandling med Humira. Angående kombination med andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska mediciner än metotrexat se 4.4 och 5.1. Vid monoterapi, kan vissa patienter som får ett minskat svar på behandlingen ha nytta av en ökning i dosintensiteten till 40 mg adalimumab varje vecka. Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 12 veckors behandling. Fortsatt terapi skall noga övervägas hos en patient som inte får något svar inom denna tidsperiod. 2

3 Äldre patienter Ingen dosjustering krävs. Barn och tonåringar Humira har inte studerats i denna patientpopulation. Därför kan inte behandling med Humira rekommenderas till patienter yngre än 18 år innan ytterligare data finns tillgänglig. Försämrad njur- och leverfunktion Humira har inte studerats i dessa patientpopulationer. Ingen dosrekommendation kan göras. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller någon utav hjälpämnena. Aktiv tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis och andra opportunistiska infektioner (se 4.4). Måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV) (se 4.4). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Infektioner Patienter måste monitoreras noggrant med avseende på infektioner, inklusive tuberkulos, före, under och efter behandling med Humira. Eftersom eliminering av adalimumab kan ta upp till fem månader, skall monitorering fortsätta under denna period. Behandling med Humira bör inte påbörjas hos patienter med pågående infektioner, inkluderande kroniska eller lokaliserade infektioner tills infektionerna har behandlats adekvat. Patienter som utvecklar en ny infektion under tiden för behandling med Humira skall monitoreras noga. Behandling med Humira skall avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion, tills infektionerna är under kontroll. Läkare skall vara återhållsamma med behandling med Humira till patienter som tidigare haft återkommande infektioner, eller som har bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga. Allvarliga infektioner, sepsis och opportunistiska infektioner, dödsfall inkluderat, har rapporterats vid användning avhumira. Tuberkulos har observerats hos patienter som behandlats Humira. Alla patienter återhämtade sig efter standard antimikrobiell terapi. Inga tuberkulosrelaterade dödsfall inträffade under de kliniska prövningarna. Innan behandling med Humira påbörjas ska alla patienter undersökas med avseende på både aktiv och inaktiv (latent) tuberkulosinfektion. Undersökningen bör inkludera en detaljerad anamnes som inkluderar möjlig tidigare tuberkulos, eller exponering för patienter med pågående tuberkulos och/eller pågående immunosuppressiv terapi. Lämpliga screening undersökningar dvs tuberkulintest och lungröntgen, skall utföras på alla patienter (lokala rekommendationer bör följas). Det rekommenderas att utförandet av dessa tester skall skrivas in på patientens patientkort. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa tuberkulintest resultat, speciellt hos patienter som är allvarligt sjuka eller med minskat immunförsvar. Om pågående tuberkulos diagnostiseras, får inte behandling med Humira påbörjas (se 4.3). Om latent tuberkulos diagnostiseras, skall lämplig anti-tuberkulos profylax i enlighet med lokala rekommendationer påbörjas innan behandlingen med Humira startar. I denna situation, måste risk/nytta balansen vid behandling med Humira noggrant övervägas. 3

4 Patienter skall instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken/symtom (t.ex. långvarig hosta, avmagring/viktminskning, subfebrilitet) som kan tyda på en tuberkulosinfektion, uppträder under och efter behandling med Humira. Neurologiska händelser Humira och andra TNF-antagonister har i sällsynta fall associerats med exacerbation av kliniska symptom och/eller radiografiska tecken på demyeliniserande sjukdom. Förskrivare ska vara försiktiga när användning av Humira övervägs till patienter med existerande eller nyligen debuterade symptom som överensstämmer med en diagnos på demyeliniserande tillstånd. Allergiska reaktioner Allvarliga allergiska reaktioner har inte observerats efter subkutan administrering av Humira i kliniska studier. Icke-allvarliga allergiska reaktioner relaterade till Humira var sällsynta i de kliniska studierna. Om en anafylaktisk reaktion skulle inträffa skall administreringen av Humira avbrytas omedelbart och lämpliga behandlingsåtgärder insättas. Immunosuppression I en studie på 64 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Humira, fann man inga tecken på försämrad fördröjd hypersensitivitet, sänkning av immunoglobulinnivåerna eller förändringar i antalet effektor T- och B-celler, NK-celler, monocyter/makrofager och neutrofiler. Det är inte känt om exponering för adalimumab kan öka risken för att utveckla maligniteter och lymfoproliferativa störningar. Vaccinationer I en studie på 61 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Humira och metotrexat fann man hos flertalet patienter effektiva B-cellsimmunsvar efter pneumokockvaccination. Eftersom ingen data finns tillgängliga, rekommenderas inte samtidig administrering av levande vaccin och Humira. Kronisk hjärtsvikt I en klinisk prövning med en annan TNF antagonist har försämrad kronisk hjärtsvikt och ökad mortalitet beroende på kronisk hjärtsvikt observerats. Humira skall användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Humira är kontraindicerat vid måttlig eller svår hjärtsvikt (se 4.3). Behandling med Humira skall avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrar symtomen på kronisk hjärtsvikt. Autoimmuna processer Behandling med Humira kan resultera i bildning av autoimmuna antikroppar. Långtidseffekten av Humirabehandling för utvecklande av autoimmuna sjukdomar är okänd Samtidig administrering av TNF-alfa inhibitor och anakinra Samtidig administrering av etanercept (en annat ämne som hämmar TNFα) och anakinra (en rekombinant, icke-glykosylerad form av den humana interleukin-1 receptorantagonisten) har associerats med en ökad risk för allvarliga infektioner, en ökad risk för neutropeni och ingen fördel jämfört med dessa läkemedel ensamma. Säkerheten och effektiviteten av anakinra som används i kombination med adalimumab är inte känd. Därför rekommenderas inte en kombination av adalimumab och anakinra. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner 4

5 Humira har studerats både hos reumatoid artrit patienter som tar Humira som monoterapi och de som samtidigt tar metotrexat. Bildningen av antikroppar var låg (<1%) när Humira gavs tillsammans med metotrexat i jämförelse med användning i monoterapi. Administrering av Humira utan metotrexat resulterade i ökad bildning av antikroppar och ökade clearance av adalimumab (se 5.1). Det finns ingen erfarenhet gällande effekt och säkerhet på patienter som tidigare har behandlats med andra TNF-antagonister. 4.6 Graviditet och amning Det finns ingen erfarenhet av användning av adalimumab på gravida kvinnor. I en utvecklingstoxicitetsstudie utförd på apor, fanns det ingen indikation på maternal toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Prekliniska data på effekter på postnatal toxicitet och fertilitet av adalimumab finns inte (se 5.3). Beroende på sin hämning av TNFα, kan adalimumab som administreras under graviditet påverka normalt immunsvar hos den nyfödda. Administrering av adalimumab rekommenderas inte under graviditet. Kvinnor i fertil ålder rekommenderas starkt att använda adekvat preventivmetod för att undvika graviditet och fortsätta använda detta i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira. Användning under amning Det är inte känt om adalimumab utsöndras i modersmjölk eller om det absorberas systemiskt efter intag. Eftersom humana immunoglobuliner utsöndras i mjölk, ska kvinnor inte amma i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar Humira har studerats i 2334 patienter i placebo-kontrollerade studier och i långtidsuppföljningsstudier, 2073 patienter exponerades i sex månader och 1497 patienter exponerades under längre tid än ett år. Data i tabellen är baserade på de adekvata och välkontrollerade studierna I, II, III och IV (se 5.1) som omfattar 1380 patienter som fick adalimumab under den placebo-kontrollerade perioden som randomiserad behandling. Populationen hade en medelålder på 54,5 år, 77% var kvinnor, 91% var kaukasier och hade måttlig till svår reumatoid artrit. De flesta patienter fick 40 mg Humira varannan vecka. Proportionen av patienter som på grund av biverkningar avbröt behandling under den dubbelblinda, placebo-kontrollerade delen av studie I, II, III och IV var 6.6% för patienter som fick Humira och 4.2% för placebobehandlade patienter. Biverkningar, både kliniska och laboratoriemässiga, som bedömdes vara åtminstone möjligt relaterade till adalimumab visas i tabell 1 nedan, uppdelade i organklasser och frekvens (mycket vanlig > 1/10; vanlig > 1/100 1/10; mindre vanlig > 1/1000 1/100). Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier Organsystem Frekvens Biverkningar Neoplasier Mindre vanlig Benigna hudtumörer 5

6 Blodet och lymfsystemet Metabolism och nutrition Vanlig Mindre vanlig Vanlig Minskat hemoglobin Granulocytopeni, ökad koagulationstid, förekomst av antinukleära antikroppar, leukopeni, lymfadenopati, lymfocytos, minskad mängd blodplättar, purpura Hyperlipidemi Mindre vanlig Hyperkolesterolemi, förhöjt alkaliskt fosfatas, förhöjt urea, hyperuricemi, periferalt ödem, viktuppgång, förhöjd kreatininfosfokinas, abnormal läkning, hypokalemi, förhöjd laktasdehydrogenas Psykiska störningar Mindre vanlig Depression, somnolence, sömnlöshet, agitation Nervsystemet Vanlig Huvudvärk, yrsel Mindre vanlig Parestesi, vertigo, hyperestesi, neuralgi, skakningar Syn, hörsel och smak Mindre vanlig Konjunktivit, ögonbesvär*, mediaotit, smakförändringar, synstörning, dimsyn, torra ögon, öronbesvär*, ögonsmärta Kardiovaskulära systemet Mindre vanlig Hypertension, vasodilatation, bröstsmärta, migrän Blödning Mindre vanlig Ekkymoser Andningsvägar Mag-tarmkanalen Huden Vanlig Mindre vanlig Vanlig Mindre vanlig Vanlig Övre luftvägsinfektion, rinit, sinusit, bronkit, ökad hosta, lunginflammation Faryngit, dyspné, lungbesvär*, astma Illamående, diarré, ont i halsen Abnormal leverfunktionstest, Förhöjd ASAT, Förhöjd ALAT, munsår, esofagit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, gastrointestinal smärta, tandbesvär*, gastrit, gastroenterit, tungbesvär*, oral monilias, aftös stomatit, dysfagi, stomatit, sårig stomatit Utslag, klåda, herpes simplex Mindre vanlig Hudbesvär, herpes zoster, makulopapular klåda, nagelbesvär, torr hud, ökad svettning, alopeci, hudsvamp, urtikaria, hudknutor, hudsår, eksem, subkutana hematom Muskuloskeletala systemet Mindre vanlig Artralgi, muskelkramper, myalgi, ledbesvär, synovit, senstörning Urogenitala systemet Vanlig Urinvägsinfektion Mindre vanlig Vaginal monilias, hematuri, cystit, menorrhagia, proteinuri, tätare urinträgningar Allmänna Vanlig Abnormala laboratorietester, asteni, klinisk flarereaktion, influensasyndrom, buksmärta, infektion 6

7 Reaktion på injektionsstället Mindre vanlig Mycket vanlig Feber, slemhinnebesvär*, smärta i extremiteter, ansiktsödem, ryggsmärta, celluliter, frossa, sepsis, kirurgi Smärta på injektionsstället Vanlig Reaktion på injektionsstället, blödning vid injektionsstället, sår vid injektionsstället Överkänslighetsreaktioner Mindre vanlig Allergisk reaktion * (inte närmare specificerat) Reaktioner på injektionsstället I placebo-kontrollerade prövningar utvecklade 20% av patienterna som behandlades med Humira, reaktioner på injektionsstället (erythem och/eller klåda, blödning, smärta eller svullnad), jämfört med 14% av patienterna som fick placebo. Reaktioner på injektionsstället ledde generellt sett inte till att behandlingen med läkemedlet avbröts. Infektioner I placebokontrollerade studier beräknades förekomsten av infektion till 1 per patientår hos de patienter som fick Humira och 0,9 per patientår hos de patienter som fick placebo. Den respektiva förekomsten av allvarliga infektioner beräknades till 0,04 per patientår hos patienter som behandlades med Humira och 0,02 per patientår hos patienter som fick placebo. De vanligaste infektionerna var övre luftvägsinfektion, bronkit och urinvägsinfektion. De flesta patienterna fortsatte med behandlingen efter att infektionen hade läkt. Maligniteter Tjugofyra (24) icke-melanom hudcancerfall och 30 andra maligniteter av varierande typ observerades hos 2334 reumatoid artrit patienter som behandlades i kliniska prövningar i upp till 53 månader med Humira. Den observerade frekvensen och incidensen överensstämde med den förväntade för den studerade populationen. Autoantikroppar Vid flera tillfällen undersöktes patienternas serum för att se om autoantikroppar kunde påvisas. Av de patienter hos vilka man inte kunde påvisa autoantikroppar initialt utvecklade 12.6 % av patienterna som behandlades med Humira och 7.3 % av patienterna som fick placebo, positiva titrar av autoantikroppar efter 24 veckor. En av de 2334 patienter som behandlades med Humira utvecklade ett lupusliknande syndrom. Patienten förbättrades efter att behandlingen avbrutits. Inga patienter utvecklade lupusnefrit eller fick symptom från CNS. 4.9 Överdos Ingen dosbegränsande toxicitet observerades under kliniska prövningar på reumatoid artrit patienter. Den högsta dosen som evaluerades har varit multipla intravenösa doser på 10 mg/kg. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel, ATC kod: L04AA17 Verkningsmekanism 7

8 Adalimumab binder specifikt till TNFα och neutraliserar TNFα:s biologiska funktion genom att blockera dess interaktion med TNFα-receptorna p55 och p75 på cellmembranen. Adalimumab modulerar också det biologiska svar som induceras eller regleras genom TNF, inklusive förändringarna i nivåerna av adhesionsmolekyler ansvariga för leukocytmigration (E-selektin, ELAM- 1 och ICAM-1 med en IC 50 på 1-2 X M). Farmakodynamisk effekt Efter behandling med Humira observerar man hos patienter med reumatoid artrit en snabb sänkning i nivåerna av CRP, SR och serumcytokiner (IL-6) jämfört med utgångsvärdet. Serumnivåerna av metalloproteinaser (MMP-1 och MMP-3) som initierar de processer som ligger bakom broskdestruktionen sjunker också efter administration av Humira. Patienter som behandlas med Humira erfar oftast en förbättring i hematologiska tecken på kronisk inflammation. Kliniska prövningar Humira har utvärderats i mer än 2330 patienter i alla kliniska studier. Några patienter behandlades i mer än 36 månader. Effekten och säkerheten av Humira undersöktes i fyra randomiserade, dubbelblinda och välkontrollerade studier. Studie I involverade 271 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, som inte hade svarat på minst ett och högst fyra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel och hade otillräcklig effekt av metotrexat i doser mellan 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) en gång i veckan och vilkas metotrexatdosering var oförändrad på mg i veckan. Humira eller placebo gavs i doserna 20, 40 eller 80 mg varannan vecka i 24 veckor. Studie II utvärderade 544 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit och inte hade svarat på minst ett sjukdomsmodifierande, anti-reumatiska läkemedel. Humira i doserna 20 eller 40 mg injicerades subkutant varannan vecka med placebo alternerande veckor eller varje vecka i 26 veckor; placebo gavs varje vecka under samma tidsperiod. Inga andra sjukdomsmodifierande läkemedel var tillåtna. Studie III utvärderade 619 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, hade otillräcklig effekt av metotrexat vid doser 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) varje vecka vars metotrexatdos hölls konstant vid 12,5-25 mg varje vecka. Det fanns tre grupper i denna studien. Den första fick placebo injektioner varje vecka i 52 veckor. Den andra fick 20 mg Humira varje vecka i 52 veckor. Den tredje gruppen fick 40 mg Humira varannan vecka med placebo alternerande veckor. Därefter togs patienterna in i en öppen förlängningsfas i vilken 40 mg Humira administrerades varannan vecka. Studie IV bedömde huvudsakligen säkerheten hos 636 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit. Patienterna tilläts antingen vara DMARD -naiva eller stå kvar på sin pågående reumatologiska behandling, förutsatt att denna var stabil sedan minst 28 dagar. Dessa terapier inkluderade metotrexat, leflunomid, hydroxyklorokin, sulfasalazin och/eller guldsalter. Patienterna randomiserades till 40 mg Humira eller placebo varannan vecka i 24 veckor. Den primära endpointen i studie I, II och III och den sekundära endpointen i studie IV yttrycks som procentandelen patienter som nådde ett ACR-svar 20 vid vecka 24 eller 26. Studie III hade ytterligare primära endpointer vid 52 veckor avseende fördröjning av sjukdomsprogression (som visas med röntgenresultat) och förändringar i livskvalitet. ACR-svar 8

9 Andelen av de Humirabehandlade patienterna som uppnådde ACR 20, 50 och 70 effekt var likartad i studierna I, II och III. Resultaten från 40 mg varannan vecka-studien är summerade i tabell 2. Tabell 2: ACR-svar i placebo-kontrollerade studier (% av patienterna) Svar Studie I a * Studie II a * Studie III a * Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 månader 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 månader NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 månader 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 månader NA NA NA NA 9,5 % 41,5 % ACR 70 6 månader 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 månader NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studie I vid 24 veckor, studie II vid 26 veckor och studie III vid 24 och 52 veckor b 40 mg Humira administrerat varannan vecka c MTX = Metotrexat *p<0.01, Humira jämfört med placebo I studie I-IV förbättrades alla de individuella komponenterna i ACR effekt kriterierna jämfört med placebo (antal svullna och ömma leder, läkares och patients bedömning av sjukdomsaktivitet och smärta, invaliditets index (HAQ) och CRP (mg/l) värden) vid vecka 24 eller 26. I studie III kvarstod dessa förbättringar under alla 52 veckor. Dessutom kvarstod ACR-svarsfrekvenserna hos majoriteten av patienterna i den öppna förlängningsfasen till vecka 104. I studie IV, var ACR 20 svaret hos patienter behandlade med Humira plus omhändertagande statistiskt signifikant bättre än hos patienter som behandlades med placebo plus standardbehandling (p<0.001). I alla fyra studier uppnådde de Humirabehandlade patienterna statistiskt signifikant högre ACR 20 och 50 svar jämfört med placebo så tidigt som en till två veckor efter initieringen av behandlingen. Radiografisk behandlingseffekt I Studie III, där de Humira-behandlade patienterna hade en medelduration av reumatoid artrit på ungefär 11 år, mättes strukturell ledförstörelse radiografiskt och uttrycktes som förändring i totalt "Sharp Score" och dess komponenter, erosions-"score" och broskhöjdsminsknings-"score". Humira/metotrexat-patienter uppvisade signifikant mindre radiografisk progression vid 6 och 12 månader än patienter som enbart fick metotrexat. Data från den öppna förlängningsfasen visar på att minskningen i progressionhastigheten av strukturell förstörelse upprätthålls i 104 veckor. 9

10 Tabell 3: Radiografisk förändring över 12 månader i studie III Placebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg varannan vecka Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% konfidens intervall b ) P-värde Total Sharp score 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001 c Erosion score 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001 JSN d score 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotrexat b 95% konfidens intervall för skillnaden i förändringen av scores mellan metotrexat och Humira. c Baserat på rank analys d Joint Space Narrowing Livskvalitet och fysisk funktion Hälsorelaterad livskvalitet och fysisk funktion bedömdes med hjälp av funktions-indexet (HAQ) i alla de fyra adekvata och välkontrollerade studierna och användas dessutom som primär effektparameter vid vecka 52 i studie III. Alla de använda doser/doseringsscheman för Humira, som användes i alla fyra studier, ledde till en statistiskt signifikant större förbättring av ingångsvärdena av invaliditetsindexet HAQ efter 6 månader jämfört med placebo och i studie 3 observerades samma efter 52 veckor. Resultat från Short Form Health Survey (SF 36) med alla doser(doseringsscheman) av Humira stödjer dessa observationer med en statistiskt signifikant förbättring av scoren för fysisk förmåga (PCS), och i tillägg en signifikant förbättring av domänerna smärta och vitalitet vid dosen 40 mg varannan vecka. I de tre studierna där detta bedömdes (studie I, III, IV) fann man en statistiskt signifikant sänkning av utmattning mätt med hjälp av FACIT scores (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). I studie III kvarstod förbättringen i fysisk funktion och livskvalité vid vecka 104 av öppen behandling. Immunogenicitet Patienter i studie I, II och III testades vid ett flertal tidpunkter för antikroppar mot adalimumab under 6 till 12 månaders perioden. I de pivotala prövningarna, identifierades anti-adalimumabantikroppar i 58/1053 (5,5%) patienter som behandlats med adalimumab, i jämförelse mot 2/370 (0,5%) för placebo. Hos patienter som inte samtidigt gavs metotrexat, var fördelningen 12,4%, i jämförelse med 0,6% när adalimumab användes som tillägg till metotrexat. Eftersom immunogenicitetsanalyser är produktspecifika, är en jämförelse med antikroppsförekomst från andra produkter inte tillämpbar. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter subkutan administrering av en singeldos på 40 mg var absorptionen och distributionen av adalimumab långsam och högsta serumkoncentrationen nåddes cirka 5 dagar efter administrering. Den genomsnittliga biotillgängligheten beräknat från tre studier efter administrering av 40 mg adalimumab var 64 %. Efter administrering av intravenösa singeldoser i intervallet 0,25 till 10 mg/kg var koncentrationerna dosberoende. Efter doser på 0,5 mg/kg (40 mg) varierade clearence från 11 till 15 ml/timme, distributionsvolymen (V ss ) varierade mellan 5 och 6 liter och medelvärdet för terminal 10

11 halveringstid var 2 veckor. Koncentrationen av adalimumab i synovialvätska från ett flertal patienter med reumatoid artrit varierade mellan % av koncentrationen i serum. Efter subkutan administrering av 40 mg Humira varannan vecka var medelvärdet för de lägsta steadystate medelkoncentrationerna ca 5 µg/ml (utan samtidig metotrexat) och 8 till 9 µg/ml (med samtidig metotrexat). Predoskoncentrationen av adalimumab i serum vid steady-state ökade grovt räknat proportionellt med dosen efter subkutan tillförsel av 20, 40 och 80 mg varannan vecka och vid subkutan tillförsel varje vecka. Populationsbaserade farmakokinetiska analyser med data från mer än 1300 patienter visade en tendens till högre synbar clearence med ökande kroppsvikt. Efter justering för viktskillnader, verkade skillnader i kön och ålder ha minimal effekt på adalimumabs clearence. Serumnivåerna av fritt adalimumab (inte bundet till anti-adalimumab antikroppar, AAA) observerades vara lägre hos patienter med mätbara AAA. Humira har ej studerats hos barn eller hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmän toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. En embryo-fetal utvecklingstoxicitets-/perinatal utvecklingsstudie har utförts på apor med doser upp till 0,30 och 100 mg/kg (9-17 apor/grupp) och inga tecken på fosterskador beroende av adalimumab, kunde påvisas. Carcinogenicitetsstudier och standardbedömning av fertilitet och postnatal toxicitet har inte genomförts med adalimimab, på grund av att lämpliga modeller saknas för en antikropp med begränsad korsreaktivitet med gnagar-tnf och bildandet av neutraliserande antikroppar i gnagare. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Citronsyremonohydrat Natriumcitrat Natriumdivätefosfatdihydrat Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas, skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 18 månader 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara vid 2 C 8 C (i kylskåp). Förvaras i ytterförpackningen. Får ej frysas. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Humira 40 mg lösning för injektion i engångsflaska (typ I glas), utrustad med gummipropp, aluminiumlock och flip-off kapsyl. 11

12 Förpackningar; 1 flaska (0,8 ml steril lösning), 1 tom steril injektionsspruta i påse och 2 spritsuddar, allt i ett blister. 6.6 Anvisningar för användning och hantering, samt destruktion Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/03/256/001 EU/1/03/256/002 EU/1/03/256/003 EU/1/03/256/004 EU/1/03/256/005 EU/1/03/256/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 8 September DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 12

13 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje 0,8 ml endos innehåller 40 mg adalimumab. Adalimumab är en rekombinant human monoklonal antikropp uttryckt i CHO (Chinese Hamster Ovary-celler). För hjälpämnen, se LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Humira är indicerat för behandling av måttlig till svår, aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter när andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel inklusive metotrexat inte haft tillräcklig effekt. I denna population har Humira visats reducera progressionhastigheten av ledförstörelsen mätt med röntgen, och förbättra den fysiska funktionen, när det används i kombination med metotrexat. För att garantera maximal effekt ges Humira i kombination med metotrexat. Humira kan ges som monoterapi då metotrexat inte tolereras eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. 4.2 Dosering och administrering Behandling med Humira bör initieras och övervakas av specialist med erfarenhet av diagnos och behandling av reumatoid artrit. Patienter som behandlas med Humira skall ges ett speciellt patientkort. Efter noggrann instruktion i injektionsteknik, kan patienterna själva injicera Humira om deras läkare beslutar att det är lämpligt och om de kan få medicinsk uppföljning vid behov. Vuxna Den rekommenderade dosen av Humira för vuxna patienter med reumatoid artrit är 40 mg adalimumab administrerat varannan vecka som en singeldos via subkutan injektion. Behandling med metotrexat skall fortsätta under behandling med Humira. Behandling med glukokortikoider, salicylsyra, icke-steroida anti-inflammatoriska mediciner eller analgetika kan fortsätta under behandling med Humira. Angående kombination med andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska mediciner än metotrexat se 4.4 och 5.1. Vid monoterapi, kan vissa patienter som får ett minskat svar på behandlingen ha nytta av en ökning i dosintensiteten till 40 mg adalimumab varje vecka. Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 12 veckors behandling. Fortsatt terapi skall noga övervägas hos en patient som inte får något svar inom denna tidsperiod. 13

14 Äldre patienter Ingen dosjustering krävs. Barn och tonåringar Humira har inte studerats i denna patientpopulation. Därför kan inte behandling med Humira rekommenderas till patienter yngre än 18 år innan ytterligare data finns tillgänglig. Försämrad njur- och leverfunktion Humira har inte studerats i dessa patientpopulationer. Ingen dosrekommendation kan göras. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller någon utav hjälpämnena. Aktiv tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis och andra opportunistiska infektioner (se 4.4). Måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV) (se 4.4). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Infektioner Patienter måste monitoreras noggrant med avseende på infektioner, inklusive tuberkulos, före, under och efter behandling med Humira. Eftersom eliminering av adalimumab kan ta upp till fem månader, skall monitorering fortsätta under denna period. Behandling med Humira bör inte påbörjas hos patienter med pågående infektioner, inkludera kroniska eller lokaliserade infektioner tills infektionerna har behandlats adekvat. Patienter som utvecklar en ny infektion under tiden för behandling med Humira skall monitoreras noga. Behandling med Humira skall avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion, tills infektionerna är under kontroll. Läkare skall vara återhållsamma med behandling med Humira till patienter som tidigare haft återkommande infektioner, eller som har bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga. Allvarliga infektioner, sepsis och opportunistiska infektioner, dödsfall inkluderat, har rapporterats vid användning avhumira. Tuberkulos har observerats hos patienter som behandlats med Humira. Alla patienter återhämtade sig efter standard antimikrobiell terapi. Inga tuberkulosrelaterade dödsfall inträffade under de kliniska prövningarna. Innan behandling med Humira påbörjas ska alla patienter undersökas med avseende på både aktiv och inaktiv (latent) tuberkulosinfektion. Undersökningen bör inkludera en detaljerad anamnes som inkluderar möjlig tidigare tuberkulos eller exponering för patienter med pågående tuberkulos, och/eller pågående immunosuppressiv terapi. Lämpliga screening undersökningar dvs tuberkulin test och lungröntgen, skall utföras på alla patienter (lokala rekommendationer). Det rekommenderas att utförandet av dessa tester skall skrivas in på patientens patientkort. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa tuberkulin test resultat, speciellt hos patienter som är allvarligt sjuka eller som har minskat immunförsvar. Om pågående tuberkulos diagnostiseras, får inte behandling med Humira påbörjas (se 4.3). Om latent tuberkulos diagnostiseras, skall lämplig anti-tuberkulos profylax i enlighet med lokala rekommendationer påbörjas innan behandlingen med Humira startar. I denna situation, måste risk/nytta balansen vid behandling med Humira noggrant övervägas. 14

15 Patienter skall instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken/symtom (t.ex. långvarig hosta, avmagring/viktminskning, subfebrilitet) som kan tyda på en tuberkulosinfektion, uppträder under och efter behandling med Humira. Neurologiska händelser Humira och andra TNF-antagonister har i sällsynta fall associerats med exacerbation av kliniska symptom och/eller radiografiska tecken på demyeliniserande sjukdom. Förskrivare ska vara försiktiga när användning av Humira övervägs till patienter med tidigare eller nyligen debuterande symptom som överensstämmer med en diagnos på demyeliniserande tillstånd. Allergiska reaktioner Allvarliga allergiska reaktioner har inte observerats efter subkutan administrering av Humira i kliniska studier. Icke-allvarliga allergiska reaktioner relaterade till Humira var sällsynta i de kliniska studierna. Om en anafylaktisk reaktion skulle inträffa skall administreringen av Humira avbrytas omedelbart och lämpliga behandlingsåtgärder insättas. Immunosuppression I en studie på 64 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Humira, fann man inga tecken på försämrad fördröjd hypersensitivitet, sänkning av immunoglobulinnivåerna eller förändringar i antalet effektor T- och B-celler, NK-celler, monocyter/makrofager och neutrofiler. Det är inte känt om exponering för adalimumab kan öka risken för att utveckla maligniteter och lymfoproliferativa störningar. Vaccinationer I en studie på 61 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Humira och metotrexat fann man hos flertalet patienter effektiva B-cellsimmunsvar efter pneumokockvaccination. Eftersom ingen data finns tillgänglig, rekommenderas inte samtidig administrering av levande vaccin och Humira. Kronisk hjärtsvikt I en klinisk prövning med en annan TNF antagonisthar försämrad kronisk hjärtsvikt och ökad mortalitet beroende på kronisk hjärtsvikt observerats. Humira skall användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Humira är kontraindicerat vid måttlig eller svår hjärtsvikt (se 4.3). Behandling med Humira skall avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrar symtomen på kronisk hjärtsvikt. Autoimmuna processer Behandling med Humira kan resultera i bildning av autoimmuna antikroppar. Långtidseffekten av Humirabehandling för utvecklande av autoimmuna sjukdomar är okänd. Samtidig administrering av TNF-alfa inhibitor och anakinra Samtidig administrering av etanercept (en annat ämne som hämmar TNFα) och anakinra (en rekombinant, icke-glykosylerad form av den humana interleukin-1 receptorantagonisten) har associerats med en ökad risk för allvarliga infektioner, en ökad risk för neutropeni och ingen fördel jämfört med dessa läkemedel ensamma. Säkerheten och effektiviteten av anakinra som används i kombination med adalimumab är inte känd. Därför rekommenderas inte en kombination av adalimumab och anakinra. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner 15

16 Humira har studerats både hos reumatoid artrit patienter som tar Humira som monoterapi och de som samtidigt tar metotrexat. Bildningen av antikroppar var låg (<1%) när Humira gavs tillsammans med metotrexat i jämförelse med användning i monoterapi. Administrering av Humira utan metotrexat resulterade i ökad bildning av antikroppar och ökade clearance av adalimumab (se 5.1). Det finns ingen erfarenhet gällande effekt och säkerhet på patienter som tidigare har behandlats med andra TNF-antagonister. 4.6 Graviditet och amning Det finns ingen erfarenhet av användning av adalimumab på gravida kvinnor. I en utvecklingstoxicitetsstudie utförd på apor, fanns det ingen indikation på maternal toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Prekliniska data på effekter på postnatal toxicitet och fertilitet av adalimumab finns inte (se 5.3). Beroende på sin hämning av TNFα, kan adalimumab som administreras under graviditet påverka normalt immunsvar hos den nyfödda. Administrering av adalimumab rekommenderas inte under graviditet. Kvinnor i fertil ålder rekommenderas starkt att använda adekvat preventivmetod för att undvika graviditet och fortsätta använda detta i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira. Användning under amning Det är inte känt om adalimumab utsöndras i modersmjölk eller om det absorberas systemiskt efter intag. Eftersom humana immunoglobuliner utsöndras i mjölk, ska kvinnor inte amma i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar Humira har studerats i 2334 patienter i placebo-kontrollerade studier och i långtidsuppföljningsstudier, 2073 patienter exponerades i sex månader och 1497 patienter exponerades under längre tid än ett år. Data i tabellen är baserade på de adekvata och välkontrollerade studierna I, II, III och IV (se 5.1) som omfattar 1380 patienter som fick adalimumab under den placebo-kontrollerade perioden som randomiserad behandling. Populationen hade en medelålder på 54,5 år, 77% var kvinnor, 91% var kaukasier och hade måttlig till svår reumatoid artrit. De flesta patienter fick 40 mg Humira varannan vecka. Proportionen av patienter som på grund av biverkningar avbröt behandling under den dubbelblinda, placebo-kontrollerade delen av studie I, II, III och IV var 6,6% för patienter som fick Humira och 4,2% för placebobehandlade patienter. Biverkningar, både kliniska och laboratoriemässiga, som bedömdes vara åtminstone möjligt relaterade till adalimumab visas i tabell 1 nedan, uppdelade i organklasser och frekvens (mycket vanlig > 1/10; vanlig > 1/100 1/10; mindre vanlig > 1/1000 1/100). 16

17 Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier Organsystem Frekvens Biverkningar Neoplasier Mindre vanlig Benigna hudtumörer Blodet och lymfsystemet Metabolism och nutrition Vanlig Mindre vanlig Vanlig Minskat hemoglobin Granulocytopeni, ökad koagulationstid, förekomst av antinukleära antikroppar, leukopeni, lymfadenopati, lymfocytos, minskad mängd blodplättar, purpura Hyperlipidemi Mindre vanlig Hyperkolesterolemi, förhöjt alkaliskt fosfatas, förhöjt urea, hyperuricemi, periferalt ödem, viktuppgång, förhöjd kreatininfosfokinas, abnormal läkning, hypokalemi, förhöjd laktasdehydrogenas Psykisska störningar Mindre vanlig Depression, somnolence, sömnlöshet, agitation Nervsystemet Vanlig Huvudvärk, yrsel Mindre vanlig Parestesi, vertigo, hyperestesi, neuralgi, skakningar Syn, hörsel och smak Mindre vanlig Konjunktivit, ögonbesvär*, mediaotit, smakförändringar, synstörning, dimsyn, torra ögon, öronbesvär*, ögonsmärta Kardiovaskulära systemet Mindre vanlig Hypertension, vasodilatation, bröstsmärta, migrän Blödning Sällsynt Ekkymoser Andningsvägar Mag-tarmkanalen Huden Vanlig Mindre vanlig Vanlig Mindre vanlig Vanlig Övre luftvägsinfektion, rinit, sinusit, bronkit, ökad hosta, lunginflammation Faryngit, dyspné, lungbesvär*, astma Illamående, diarré, ont i halsen Abnormal leverfunktionstest, Förhöjd ASAT, Förhöjd ALAT, munsår, esofagit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, gastrointestinal smärta, tandbesvär*, gastrit, gastroenterit, tungbesvär*, oral monilias, aftös stomatit, dysfagi, stomatit, sårig stomatit Utslag, klåda, herpes simplex Mindre vanlig Hudbesvär*, herpes zoster, makulopapular klåda, nagelbesvär*, torr hud, ökad svettning, alopeci, hudsvamp, urtikaria, hudknutor, hudsår, eksem, subkutana hematom Muskuloskeletala systemet Mindre vanlig Artralgi, muskelkramper, myalgi, ledbesvär, synovit, senstörning* Urogenitala systemet Vanlig Urinvägsinfektion 17

18 Mindre vanlig Vaginal monilias, hematuri, cystit, menorrhagia, proteinuri, tätare urinträngningar Allmänna Reaktion på injektionsstället Vanlig Mindre vanlig Mycket vanlig Abnormala laboratorietester, asteni, klinisk flare reaktion, influensasyndrom, buksmärta, infektion Feber, slemhinnebesvär*, smärta i extremiteter, ansiktsödem, ryggsmärta, celluliter, frossa, sepsis, kirurgi Smärta på injektionsstället Vanlig Reaktion på injektionsstället, blödning vid injektionsstället, sår vid injektionsstället Överkänslighetsreaktioner Mindre vanlig Allergisk reaktion * (inte närmare specificerat) Reaktioner på injektionsstället I placebo-kontrollerade prövningar utvecklade 20% av patienterna som behandlades med Humira, reaktioner på injektionsstället (erythem och/eller klåda, blödning, smärta eller svullnad), jämfört med 14% av patienterna som fick placebo. Reaktioner på injektionsstället ledde generellt sett inte till att behandlingen med läkemedlet avbröts. Infektioner I placebo-kontrollerade studier beräknades förekomsten av infektion till 1 per patientår hos de patienter som fick Humira och 0,9 per patientår hos de patienter som fick placebo. Den respektiva förekomsten av allvarliga infektioner beräknades till 0,04 per patientår hos patienter som behandlades med Humira och 0,02 per patientår hos patienter som fick placebo. De vanligaste infektionerna var övre luftvägsinfektion, bronkit och urinvägsinfektion. De flesta patienterna fortsatte med behandlingen efter att infektionen hade läkt. Maligniteter Tjugofyra (24) icke-melanom hudcancerfall och 30 andra maligniteter av varierande typ observerades hos 2334 reumatoid artrit patienter som behandlades i kliniska prövningar i upp till 53 månader med Humira. Den observerade frekvensen och incidensen överensstämde med den förväntade för den studerade populationen. Autoantikroppar Vid flera tillfällen undersöktes patienternas serum för att se om autoantikroppar kunde påvisas. Av de patienter hos vilka man inte kunde påvisa autoantikroppar initialt utvecklade 12,6 % av patienterna som behandlades med Humira och 7,3 % av patienterna som fick placebo, positiva titrar av autoantikroppar efter 24 veckor. En av de 2334 patienter som behandlades med Humira utvecklade ett lupusliknande syndrom. Patienten förbättrades efter att behandlingens avbrutits. Inga patienter utvecklade lupusnefrit eller fick symptom från CNS. 4.9 Överdos Ingen dosbegränsande toxicitet observerades under kliniska prövningar på reumatoid artrit patienter. Den högsta dosen som evaluerades har varit multipla intravenösa doser på 10 mg/kg. 18

19 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel, ATC kod: L04AA17 Verkningsmekanism Adalimumab binder specifikt till TNFα och neutraliserar TNFα:s biologiska funktion genom att blockera dess interaktion med TNFα-receptorerna p55 och p75 på cellmembranen. Adalimumab modulerar också det biologiska svar som induceras eller regleras genom TNF, inklusive förändringarna i nivåerna av adhesionsmolekyler ansvariga för leukocytmigration (E-selektin, ELAM- 1 och ICAM-1 med en IC 50 på 1-2 X M). Farmakodynamisk effekt Efter behandling med Humira observerar man hos patienter med reumatoid artrit en snabb sänkning i nivåerna av CRP, SR och serumcytokiner (IL-6) jämfört med utgångsvärdet. Serumnivårna av metalloproteinaser (MMP-1 och MMP-3) som initierar de processer som ligger bakom broskdestruktionen sjunker också efter administration av Humira. Patienter som behandlas med Humira erfar oftast en förbättring i hematologiska tecken på kronisk inflammation. Kliniska prövningar Humira har utvärderats i mer än 2330 patienter i alla kliniska studier. Några patienter behandlades i mer än 36 månader. Effekten och säkerheten av Humira undersöktes i fyra randomiserade, dubbelblinda och välkontrollerade studier. Studie I involverade 271 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, som inte hade svarat på minst ett och högst fyra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel och hade otillräcklig effekt av metotrexat i doser mellan 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) en gång i veckan och vilkas metotrexatdosering var oförändrad på mg i veckan. Humira eller placebo gavs i doserna 20, 40 eller 80 mg varannan vecka i 24 veckor. Studie II utvärderade 544 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit och inte hade svarat på minst ett sjukdomsmodifierande, anti-reumatiska läkemedel. Humira i doserna 20 eller 40 mg injicerades subkutant varannan vecka med placebo alternerande veckor eller varje vecka i 26 veckor; placebo gavs varje vecka under samma tidsperiod. Inga andra sjukdomsmodifierande läkemedel var tillåtna. Studie III utvärderade 619 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artritx, hade otillräcklig effekt av metotrexat vid doser 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) varje vecka vars metotrexatdos hölls konstant vid 12,5-25 mg varje vecka. Det fanns tre grupper i denna studien. Den första fick placebo injektioner varje vecka i 52 veckor. Den andra fick 20 mg Humira varje vecka i 52 veckor. Den tredje gruppen fick 40 mg Humira varannan vecka med placebo alternerande veckor. Därefter togs patienterna in i en öppen förlängningsfas i vilken 40 mg Humira administrerades varannan vecka. Studie IV bedömde huvudsakligen säkerheten hos 636 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit. Patienterna tilläts antingen vara DMARD -naiva eller stå kvar på sin 19

20 pågående reumatologiska behandling, förutsatt att denna var stabil sedan minst 28 dagar. Dessa terapier inkluderade metotrexat, leflunomid, hydroxyklorokin, sulfasalazin och/eller guldsalter. Patienterna randomiserades till 40 mg Humira eller placebo varannan vecka i 24 veckor. Den primära endpointen i studie I, II och III och den sekundära endpointen i studie IV yttrycks som procentandelen patienter som nådde ett ACR-svar 20 vid vecka 24 eller 26. Studie III hade ytterligare primära endpointer vid 52 veckor avseende fördröjning av sjukdomsprogression (som visas med röntgenresultat) och förändringar i livskvalitet. ACR-svar Andelen av de Humirabehandlade patienterna som uppnådde ACR 20, 50 och 70 effekt var likartad i studierna I, II och III. Resultaten från 40 mg varannan vecka-studien är summerade i tabell 2. Tabell 2: ACR-svar i placebo-kontrollerade studier (% av patienterna) Svar Studie I a * Studie II a * Studie III a * Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 månader 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 månader NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 månader 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 månader NA NA NA NA 9,5 % 41,5 % ACR 70 6 månader 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 månader NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studie I vid 24 veckor, studie II vid 26 veckor och studie III vid 24 och 52 veckor b 40 mg Humira administrerat varannan vecka c MTX = Metotrexat *p<0.01, Humira jämfört med placebo I studie I-IV förbättrades alla de individuella komponenterna i ACR effekt kriterierna jämfört med placebo (antal svullna och ömma leder, läkares och patients bedömning av sjukdomsaktivitet och smärta, invaliditets index (HAQ) och CRP (mg/l) värden) vid vecka 24 eller 26. I studie III kvarstod dessa förbättringar under alla 52 veckor. Dessutom kvarstod ACR-svarsfrekvenserna hos majoriteten av patienterna i den öppna förlängningsfasen till vecka 104. I studie IV, var ACR 20 svaret hos patienter behandlade med Humira plus omhändertagande statistiskt signifikant bättre än hos patienter som behandlades med placebo plus standardbehandling (p<0.001). I alla fyra studier uppnådde de Humirabehandlade patienterna statistiskt signifikant högre ACR 20 och 50 svar jämfört med placebo så tidigt som en till två veckor efter initieringen av behandlingen. Radiografisk behandlingseffekt I Studie III, där de Humira-behandlade patienterna hade en medelduration av reumatoid artrit på ungefär 11 år, mättes strukturell ledförstörelse radiografiskt och uttrycktes som förändring i totalt "Sharp Score" och dess komponenter, erosions-"score" och broskhöjdsminsknings-"score". Humira/metotrexat-patienter uppvisade signifikant mindre radiografisk progression vid 6 och 12 månader än patienter som enbart fick metotrexat. Data från den öppna förlängningsfasen visar på att minskningen i progressionhastigheten av strukturell förstörelse upprätthålls i 104 veckor. 20

21 Tabell 3: Radiografisk förändring över 12 månader i studie III Placebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg varannan vecka Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% konfidens intervall b ) P-värde Total Sharp score 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001 c Erosion score 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001 JSN d score 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotrexat b 95% konfidens intervall för skillnaden i förändringen av scores mellan metotrexat och Humira. c Baserat på rank analys d Joint Space Narrowing Livskvalitet och fysisk funktion Hälsorelaterad livskvalitet och fysisk funktion bedömdes med hjälp av funktions-indexet (HAQ) i alla de fyra adekvata och välkontrollerade studierna och användas dessutom som primär effektparameter vid vecka 52 i studie III. Alla de använda doser/doseringsscheman för Humira, som användes i alla fyra studier, ledde till en statistiskt signifikant större förbättring av ingångsvärdena av invaliditetsindexet HAQ efter 6 månader jämfört med placebo och i studie 3 observerades samma efter 52 veckor. Resultat från Short Form Health Survey (SF 36) med alla doser(doseringsscheman) av Humira stödjer dessa observationer med en statistiskt signifikant förbättring av scoren för fysisk förmåga (PCS), och i tillägg en signifikant förbättring av domänerna smärta och vitalitet vid dosen 40 mg varannan vecka. I de tre studierna där detta bedömdes (studie I, III, IV) fann man en statistiskt signifikant sänkning av utmattning mätt med hjälp av FACIT scores (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). I studie III kvarstod förbättringen i fysisk funktion och livskvalité vid vecka 104 av öppen behandling. Immunogenicitet Patienter i studie I, II och III testades vid ett flertal tidpunkter för antikroppar mot adalimumab under 6 till 12 månaders perioden. I de pivotala prövningarna, identifierades anti-adalimumabantikroppar i 58/1053 (5,5%) patienter som behandlats med adalimumab, i jämförelse mot 2/370 (0,5%) för placebo. Hos patienter som inte samtidigt gavs metotrexat, var fördelningen 12,4%, i jämförelse med 0,6% när adalimumab användes som tillägg till metotrexat. Eftersom immunogenicitetsanalyser är produktspecifika, är en jämförelse med antikroppsförekomst från andra produkter inte tillämpbar. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter subkutan administrering av en singeldos på 40 mg var absorptionen och distributionen av adalimumab långsam och högsta serumkoncentrationen nåddes cirka 5 dagar efter administrering. Den genomsnittliga biotillgängligheten beräknat från tre studier efter administrering av 40 mg adalimumab var 64 %. Efter administrering av intravenösa singeldoser i intervallet 0,25 till 10 mg/kg var koncentrationerna dosberoende. Efter doser på 0,5 mg/kg (40 mg) varierade clearence från 11 till 15 ml/timme, distributionsvolymen (V ss ) varierade mellan 5 till 6 liter och medelvärdet för terminal 21

22 halveringstid var 2 veckor. Koncentrationen av adalimumab i synovialvätska från ett flertal patienter med reumatoid artrit varierade mellan % av koncentrationen i serum. Efter subkutan administrering av 40 mg Humira varannan vecka var medelvärdet för de lägsta steadystate medelkoncentrationerna ca 5 µg/ml (utan samtidig metotrexat) och 8 till 9 µg/ml (med samtidig metotrexat). Predoskoncentrationen av adalimumab i serum vid steady-state ökade grovt räknat proportionellt med dosen efter subkutan tillförsel av 20, 40 och 80 mg varannan vecka och vid subkutan tillförsel varje vecka. Populationsbaserade farmakokinetiska analyser med data från mer än 1300 patienter visade en tendens till högre synbar clearence med ökande kroppsvikt. Efter justering för viktskillnader, verkade skillnader i kön och ålder ha minimal effekt på adalimumabs clearence. Serumnivåerna av fritt adalimumab (inte bundet till anti-adalimumab antikroppar, AAA) observerades vara lägre hos patienter med mätbara AAA. Humira har ej studerats hos barn eller hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmän toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. En embryo-fetal utvecklingstoxicitets-/perinatal utvecklingsstudie har utförts på apor med doser upp till 0,30 och 100 mg/kg (9-17 apor/grupp) och inga tecken på fosterskador beroende av adalimumab, kunde påvisas. Carcinogenicitetsstudier och standardbedömning av fertilitet och postnatal toxicitet har inte genomförts med adalimimab, på grund av att lämpliga modeller saknas för en antikropp med begränsad korsreaktivitet med gnagar-tnf och bildandet av neutraliserande antikroppar i gnagare. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Citronsyremonohydrat Natriumcitrat Natriumdivätefosfatdihydrat Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas, skall detta läkemdel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 18 månader 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara vid 2 C 8 C (i kylskåp). Förvaras i ytterförpackningen. Får ej frysas. 22

23 6.5 Förpackningstyp och innehåll Humira 40 mg injektionsvätska i förfylld spruta (typ I glas) för engångsbruk med för patientanvändning: Förpackningar: 1 förfylld spruta (0,8 ml sterila lösning) i ett blister och 1 spritsudd 2 förfyllda sprutor (0,8 ml sterila lösning) i ett blister och 2 spritsuddar 4 förfyllda sprutor (0,8 ml sterila lösning) i ett blister och 4 spritsuddar 6 förfyllda sprutor (0,8 ml sterila lösning) i ett blister och 6 spritsuddar Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs. 6.6 Anvisningar för användning och hantering, samt destruktion Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/03/256/001 EU/1/03/256/002 EU/1/03/256/003 EU/1/03/256/004 EU/1/03/256/005 EU/1/03/256/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 8 September DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 23

24 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning i förfyllda sprutor med nålskydd 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje 0,8 ml endos innehåller 40 mg adalimumab. Adalimumab är en rekombinant human monoklonal antikropp uttryckt i CHO (Chinese Hamster Ovary-celler). För hjälpämnen, se avsnitt LÄKEDEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta med nålskydd 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Humira är indicerat för behandling av måttlig till svår, aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter när andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel inklusive metotrexat inte haft tillräcklig effekt. I denna population har Humira visats reducera progressionhastigheten av ledförstörelsen mätt med röntgen, och förbättra den fysiska funktionen, när det används i kombination med metotrexat. För att garantera maximal effekt ges Humira i kombination med metotrexat. Humira kan ges som monoterapi då metotrexat inte tolereras eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. 4.2 Dosering och administrering Behandling med Humira bör initieras och övervakas av specialist med erfarenhet av diagnos och behandling av reumatoid artrit. Patienter som behandlas med Humira skall gs ett speciellt patientkort. Efter noggrann instruktion i injektionsteknik, kan patienterna själva injicera Humira om deras läkare beslutar att det är lämpligt och om de kan få medicinsk uppföljning vid behov. Vuxna Den rekommenderade dosen av Humira för vuxna patienter med reumatoid artrit är 40 mg adalimumab administrerat varannan vecka som en singeldos via subkutan injektion. Behandling med metotrexat skall fortsätta under behandling med Humira. Behandling med glukokortikoider, salicylsyra, icke-steroida anti-inflammatoriska mediciner eller analgetika kan fortsätta under behandling med Humira. Angående kombination med andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska mediciner än metotrexat se 4.4 och 5.1. Vid monoterapi, kan vissa patienter som får ett minskat svar på behandlingen ha nytta av en ökning i dosintensiteten till 40 mg adalimumab varje vecka. Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 12 veckors behandling. Fortsatt terapi skall noga övervägas hos en patient som inte får något svar inom denna tidsperiod. 24

25 Äldre patienter Ingen dosjustering krävs. Barn och tonåringar Humira har inte studerats i denna patientpopulation. Därför kan inte behandling med Humira rekommenderas till patienter yngre än 18 år innan ytterligare data finns tillgänglig. Försämrad njur- och leverfunktion Humira har inte studerats i dessa patientpopulationer. Ingen dosrekommendation kan göras. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller någon utav hjälpämnena. Aktiv tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis och andra opportunistiska infektioner (se 4.4). Måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV) (se 4.4). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Infektioner Patienter måste monitoreras noggrant med avseende på infektioner, inklusive tuberkulos, före, under och efter behandling med Humira. Eftersom eliminering av adalimumab kan ta upp till fem månader, skall monitorering fortsätta under denna period. Behandling med Humira bör inte påbörjas hos patienter med pågående infektioner, inkluderande kroniska eller lokaliserade infektioner tills infektionerna har behandlats adekvat. Patienter som utvecklar en ny infektion under tiden för behandling med Humira skall monitoreras noga. Behandling med Humira skall avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion, tills infektionerna är under kontroll. Läkare skall vara återhållsamma med behandling med Humira till patienter som tidigare haft återkommande infektioner, eller som har bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga. Allvarliga infektioner, sepsis och opportunistiska infektioner, dödsfall inkluderat, har rapporterats vid användning avhumira. Tuberkulos har observerats hos patienter som behandlats med Humira. Alla patienter återhämtade sig efter standard antimikrobiell terapi. Inga tuberkulosrelaterade dödsfall inträffade under de kliniska prövningarna. Innan behandling med Humira påbörjas ska alla patienter undersökas med avseende på både aktiv och inaktiv (latent) tuberkulosinfektion. Undersökningen bör inkludera en detaljerad anamnes som inkluderar möjlig tidigare tuberkulos, eller exponering för patienter med pågående tuberkulos och/eller pågående immunosuppressiv terapi. Lämpliga screening undersökningar dvs tuberkulin test och lungröntgen, skall utföras på alla patienter (lokala rekommendationer bör följas). Det rekommenderas att utförandet av dessa tester skall skrivas in på patientens patientkort. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa tuberkulin test resultat, speciellt hos patienter som är allvarligt sjuka eller som har minskat immunförsvar. Om pågående tuberkulos diagnostiseras, får inte behandling med Humira påbörjas (se 4.3). Om latent tuberkulos diagnostiseras, skall lämplig anti-tuberkulos profylax i enlighet med lokala rekommendationer påbörjas innan behandlingen med Humira startar. I denna situation, måste risk/nytta balansen vid behandling med Humira noggrant övervägas. 25

26 Patienter skall instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken/symtom (t.ex. långvarig hosta, avmagring/viktminskning, subfebrilitet) som kan tyda på en tuberkulos infektion, uppträder under och efter behandling med Humira. Neurologiska händelser Humira och andra TNF-antagonister har i sällsynta fall associerats med exacerbation av kliniska symptom och/eller radiografiska tecken på demyeliniserande sjukdom. Förskrivare ska vara försiktiga när användning av Humira övervägs till patienter med existerande eller nyligen debuterande symptom som överensstämmer med en diagnos på demyeliniserande tillstånd. Allergiska reaktioner Allvarliga allergiska reaktioner har inte observerats efter subkutan administrering av Humira i kliniska studier. Icke-allvarliga allergiska reaktioner relaterade till Humira var sällsynta i de kliniska studierna. Om en anafylaktisk reaktion skulle inträffa skall administreringen av Humira avbrytas omedelbart och lämpliga behandlingsåtgärder insättas. Immunosuppression I en studie på 64 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Humira, fann man inga tecken på försämrad fördröjd hypersensitivitet, sänkning av immunoglobulinnivåerna eller förändringar i antalet effektor T- och B-celler, NK-celler, monocyter/makrofager och neutrofiler. Det är inte känt om exponering för adalimumab kan öka risken för att utveckla maligniteter och lymfoproliferativa störningar. Vaccinationer I en studie på 61 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Humira och metotrexat fann man hos flertalet patienter effektiva B-cellsimmunsvar efter pneumokockvaccination. Eftersom ingen data finns tillgängliga, rekommenderas inte samtidig administrering av levande vaccin och Humira. Kronisk hjärtsvikt I en klinisk prövning med en annan TNF antagonisthar försämrad kronisk hjärtsvikt och ökad mortalitet beroende på kronisk hjärtsvikt observerats. Humira skall användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Humira är kontraindicerat vid måttlig eller allvarlig hjärtsvikt (se 4.3). Behandling med Humira skall avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrar symtomen på kronisk hjärtsvikt. Autoimmuna processer Behandling med Humira kan resultera i bildning av autoimmuna antikroppar. Långtidseffekten av Humirabehandling för utvecklande av autoimmuna sjukdomar är okänd. Samtidig administrering av TNF-alfa inhibitor och anakinra Samtidig administrering av etanercept (en annat ämne som hämmar TNFα) och anakinra (en rekombinant, icke-glykosylerad form av den humana interleukin-1 receptorantagonist) har associerats med en ökad risk för allvarliga infektioner, en ökad risk för neutropeni och ingen fördel jämfört med dessa läkemedel ensamma. Säkerheten och effektiviteten av anakinra som används i kombination med adalimumab är inte känd. Därför rekommenderas inte en kombination av adalimumab och anakinra. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner 26

27 Humira har studerats både hos reumatoid artrit patienter som tar Humira som monoterapi och de som samtidigt tar metotrexat. Bildningen av antikroppar var låg (<1%) när Humira gavs tillsammans med metotrexat i jämförelse med användning i monoterapi. Administrering av Humira utan metotrexat resulterade i ökad bildning av antikroppar och ökade clearance av adalimumab (se 5.1). Det finns ingen erfarenhet gällande effekt och säkerhet på patienter som tidigare har behandlats med andra TNF-antagonister. 4.6 Graviditet och amning Det finns ingen erfarenhet av användning av adalimumab på gravida kvinnor. I en utvecklingstoxicitetsstudie utförd på apor, fanns det ingen indikation på maternal toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Prekliniska data på effekter på postnatal toxicitet och fertilitet av adalimumab finns inte (se 5.3). Beroende på sin hämning av TNFα, kan adalimumab som administreras under graviditet påverka normalt immunsvar hos den nyfödda. Administrering av adalimumab rekommenderas inte under graviditet. Kvinnor i fertil ålder rekommenderas starkt att använda adekvat preventivmetod för att undvika graviditet och fortsätta använda detta i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira. Användning under amning Det är inte känt om adalimumab utsöndras i modersmjölk eller om det absorberas systemiskt efter intag. Eftersom humana immunoglobuliner utsöndras i mjölk, ska kvinnor inte amma i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar Humira har studerats i 2334 patienter i placebo-kontrollerade studier och i långtidsuppföljningsstudier, 2073 patienter exponerades i sex månader och 1497 patienter exponerades under längre tid än ett år. Data i tabellen är baserade på de adekvata och välkontrollerade studierna I, II, III och IV (se 5.1) som omfattar 1380 patienter som fick adalimumab under den placebo-kontrollerade perioden som randomiserad behandling. Populationen hade en medelålder på 54,5 år, 77% var kvinnor, 91% var kaukasier och hade måttlig till svår reumatoid artrit. De flesta patienter fick 40 mg Humira varannan vecka. Proportionen av patienter som på grund av biverkningar avbröt behandling under den dubbelblinda, placebo-kontrollerade delen av studie I, II, III och IV var 6.6% för patienter som fick Humira och 4.2% för placebobehandlade patienter. Biverkningar, både kliniska och laboratoriemässiga, som bedömdes vara åtminstone möjligt relaterade till adalimumab visas i tabell 1 nedan, uppdelade i organklasser och frekvens (mycket vanlig > 1/10; vanlig > 1/100 1/10; mindre vanlig > 1/1000 1/100). Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier Organsystem Frekvens Biverkningar Neoplasier Mindre vanlig Benigna hudtumörer 27

28 Blodet och lymfsystemet Metabolism och nutrition Vanlig Mindre vanlig Vanlig Minskat hemoglobin Granulocytopeni, ökad koagulationstid, förekomst av antinukleära antikroppar, leukopeni, lymfadenopati, lymfocytos, minskad mängd blodplättar, purpura Hyperlipidemi Mindre vanlig Hyperkolesterolemi, förhöjt alkaliskt fosfatas, förhöjt urea, hyperuricemi, periferalt ödem, viktuppgång, förhöjd kreatininfosfokinas, abnormal läkning, hypokalemi, förhöjd laktasdehydrogenas Psykiska störningar Mindre vanlig Depression, somnolence, sömnlöshet, agitation Nervsystemet Vanlig Huvudvärk, yrsel Mindre vanlig Parestesi, vertigo, hyperestesi, neuralgi, skakningar Syn, hörsel och smak Mindre vanlig Konjunktivit, ögonbesvär*, mediaotit, smakförändringar, synstörning, dimsyn, torra ögon, öronbesvär*, ögonsmärta Kardiovaskulära systemet Mindre vanlig Hypertension, vasodilatation, bröstsmärta, migrän Blödning Mindre vanlig Ekkymoser Andningsvägar Mag-tarmkanalen Huden Vanlig Mindre vanlig Vanlig Mindre vanlig Vanlig Övre luftvägsinfektion, rinit, sinusit, bronkit, ökad hosta, lunginflammation Faryngit, dyspné, lungbesvär*, astma Illamående, diarré, ont i halsen Abnormal leverfunktionstest, Förhöjd ASAT, Förhöjd ALAT, munsår, esofagit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, gastrointestinal smärta, tandbesvär*, gastrit, gastroenterit, tungbesvär*, oral monilias, aftös stomatit, dysfagi, stomatit, sårig stomatit Utslag, klåda, herpes simplex Mindre vanlig Hudbesvär*, herpes zoster, makulopapular klåda, nagelbesvär*, torr hud, ökad svettning, alopeci, hudsvamp, urtikaria, hudknutor, hudsår, eksem, subkutana hematom Muskuloskeletala systemet Mindre vanlig Artralgi, muskelkramper, myalgi, ledbesvär, synovit, senstörning* Urogenitala systemet Vanlig Urinvägsinfektion Mindre vanlig Vaginal monilias, hematuri, cystit, menorrhagia, proteinuri, tätare uringträngningar Allmänna Vanlig Abnormala laboratorietester, asteni, klinisk flare reaktion, influensasyndrom, buksmärta, infektion 28

29 Reaktion på injektionsstället Mindre vanlig Mycket vanlig Feber, slemhinnebesvär*, smärta i extremiteter, ansiktsödem, ryggsmärta, celluliter, frossa, sepsis, kirurgi Smärta på injektionsstället Vanlig Reaktion på injektionsstället, blödning vid injektionsstället, sår vid injektionsstället Överkänslighetsreaktioner Mindre vanlig Allergisk reaktion * (inte närmare specificerat) Reaktioner på injektionsstället I placebo-kontrollerade prövningar utvecklade 20% av patienterna som behandlades med Humira, reaktioner på injektionsstället (erythem och/eller klåda, blödning, smärta eller svullnad), jämfört med 14% av patienterna som fick placebo. Reaktioner på injektionsstället ledde generellt sett inte till att behandlingen med läkemedlet avbröts. Infektioner I placebo-kontrollerade studier beräknades förekomsten av infektion till 1 per patientår hos de patienter som fick Humira och 0,9 per patientår hos de patienter som fick placebo. Den respektiva förekomsten av allvarliga infektioner beräknades till 0,04 per patientår hos patienter som behandlades med Humira och 0,02 per patientår hos patienter som fick placebo. De vanligaste infektionerna var övre luftvägsinfektion, bronkit och urinvägsinfektion. De flesta patienterna fortsatte med behandlingen efter att infektionen hade läkt. Maligniteter Tjugofyra (24) icke-melanom hudcancerfall och 30 andra maligniteter av varierande typ observerades hos 2334 reumatoid artrit patienter som behandlades i kliniska prövningar i upp till 53 månader med Humira. Den observerade frekvensen och incidensen överensstämde med den förväntade för den studerade populationen. Autoantikroppar Vid flera tillfällen undersöktes patienternas serum för att se om autoantikroppar kunde påvisas. Av de patienter hos vilka man inte kunde påvisa autoantikroppar initialt utvecklade 12,6 % av patienterna som behandlades med Humira och 7,3 % av patienterna som fick placebo, positiva titrar av autoantikroppar efter 24 veckor. En av de 2334 patienter som behandlades med Humira utvecklade ett lupusliknande syndrom. Patienten förbättrades efter att behandlingen avbrutits. Inga patienter utvecklade lupusnefrit eller fick symptom från CNS. 4.9 Överdos Ingen dosbegränsande toxicitet observerades under kliniska prövningar på reumatoid artrit patienter. Den högsta dosen som evaluerades har varit multipla intravenösa doser på 10 mg/kg. 29

30 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel, ATC kod: L04AA17 Verkningsmekanism Adalimumab binder specifikt till TNFα och neutraliserar TNFα:s biologiska funktion genom att blockera dess interaktion med TNFα-receptorna p55 och p75 på cellmembranen. Adalimumab modulerar också det biologiska svar som induceras eller regleras genom TNF, inklusive förändringarna i nivåerna av adhesionsmolekyler ansvariga för leukocytmigration (E-selektin, ELAM- 1 och ICAM-1 med en IC 50 på 1-2 X M). Farmakodynamisk effekt Efter behandling med Humira observerar man hos patienter med reumatoid artrit en snabb sänkning i nivåerna av CRP, SR och serumcytokiner (IL-6) jämfört med utgångsvärdet. Serumnivåerna av metalloproteinaser (MMP-1 och MMP-3) som initierar de processer som ligger bakom broskdestruktionen sjunker också efter administration av Humira. Patienter som behandlas med Humira erfar oftast en förbättring i hematologiska tecken på kronisk inflammation. Kliniska prövningar Humira har utvärderats i mer än 2330 patienter i alla kliniska studier. Några patienter behandlades i mer än 36 månader. Effekten och säkerheten av Humira undersöktes i fyra randomiserade, dubbelblinda och välkontrollerade studier. Studie I involverade 271 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, som inte hade svarat på minst ett och högst fyra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel och hade otillräcklig effekt av metotrexat i doser mellan 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) en gång i veckan och vilkas metotrexatdosering var oförändrad på mg i veckan. Humira eller placebo gavs i doserna 20, 40 eller 80 mg varannan vecka i 24 veckor. Studie II utvärderade 544 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit och inte hade svarat på minst ett sjukdomsmodifierande, anti-reumatiska läkemedel. Humira i doserna 20 eller 40 mg injicerades subkutant varannan vecka med placebo alternerande veckor eller varje vecka i 26 veckor; placebo gavs varje vecka under samma tidsperiod. Inga andra sjukdomsmodifierande läkemedel var tillåtna. Studie III utvärderade 619 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, hade otillräcklig effekt av metotrexat vid doser 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) varje vecka vars metotrexatdos hölls konstant vid 12,5-25 mg varje vecka. Det fanns tre grupper i denna studien. Den första fick placebo injektioner varje vecka i 52 veckor. Den andra fick 20 mg Humira varje vecka i 52 veckor. Den tredje gruppen fick 40 mg Humira varannan vecka med placebo alternerande veckor. Därefter togs patienterna in i en öppen förlängningsfas i vilken 40 mg Humira administrerades varannan vecka. Studie IV bedömde huvudsakligen säkerheten hos 636 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit. Patienterna tilläts antingen vara DMARD -naiva eller stå kvar på sin pågående reumatologiska behandling, förutsatt att denna var stabil sedan minst 28 dagar. Dessa terapier inkluderade metotrexat, leflunomid, hydroxyklorikin, sulfasalazin och/eller guldsalter. Patienterna randomiserades till 40 mg Humira eller placebo varannan vecka i 24 veckor. 30

31 Den primära endpointen i studie I, II och III och den sekundära endpointen i studie IV yttrycks som procentandelen patienter som nådde ett ACR-svar 20 vid vecka 24 eller 26. Studie III hade ytterligare primära endpointer vid 52 veckor avseende fördröjningav sjukdomsprogression (som visas med röntgenresultat) och förändringar i livskvalitet. ACR-svar Andelen av de Humirabehandlade patienterna som uppnådde ACR 20, 50 och 70 effekt var likartad i studierna I, II och III. Resultaten från 40 mg varannan vecka-studien är summerade i tabell 2. Tabell 2: ACR-svar i placebo-kontrollerade studier (% av patienterna) Svar Studie I a * Studie II a * Studie III a * Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 månader 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 månader NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 månader 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 månader NA NA NA NA 9,5 % 41,5 % ACR 70 6 månader 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 månader NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studie I vid 24 veckor, studie II vid 26 veckor och studie III vid 24 och 52 veckor b 40 mg Humira administrerat varannan vecka c MTX = Metotrexat *p<0,01, Humira jämfört med placebo I studie I-IV förbättrades alla de individuella komponenterna i ACR effekt kriterierna jämfört med placebo (antal svullna och ömma leder, läkares och patients bedömning av sjukdomsaktivitet och smärta, invaliditets index (HAQ) och CRP (mg/l) värden) vid vecka 24 eller 26. I studie III kvarstod dessa förbättringar under alla 52 veckor. Dessutom kvarstod ACR-svarsfrekvenserna hos majoriteten av patienterna i den öppna förlängningsfasen till vecka 104. I studie IV, var ACR 20 svaret hos patienter behandlade med Humira plus omhändertagande statistiskt signifikant bättre än hos patienter som behandlades med placebo plus standardbehandling (p<0,001). I alla fyra studier uppnådde de Humirabehandlade patienterna statistiskt signifikant högre ACR 20 och 50 svar jämfört med placebo så tidigt som en till två veckor efter initieringen av behandlingen. Radiografisk behandlingseffekt I Studie III, där de Humira-behandlade patienterna hade en medelduration av reumatoid artrit på ungefär 11 år, mättes strukturell ledförstörelse radiografiskt och uttrycktes som förändring i totalt "Sharp Score" och dess komponenter, erosions-"score" och broskhöjdsminsknings-"score". Humira/metotrexat-patienter uppvisade signifikant mindre radiografisk progression vid 6 och 12 månader än patienter som enbart fick metotrexat. Data från den öppna förlängningsfasen visar på att minskningen i progressionhastigheten av strukturell förstörelse upprätthålls i 104 veckor. 31

32 Tabell 3: Radiografisk förändring över 12 månader i studie III Placebo/ MTX a HUMIRA/MTX 40 mg varannan vecka Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% konfidens intervall b ) P-värde Total Sharp score 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001 c Erosion score 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001 JSN d score 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotrexat b 95% konfidens intervall för skillnaden i förändringen av scores mellan metotrexat och Humira. c Baserat på rank analys d Joint Space Narrowing Livskvalitet och fysisk funktion Hälsorelaterad livskvalitet och fysisk funktion bedömdes med hjälp av funktions-indexet (HAQ) i alla de fyra adekvata och välkontrollerade studierna och användas dessutom som primär effektparameter vid vecka 52 i studie III. Alla de använda doser/doseringsscheman för Humira, som användes i alla fyra studier, ledde till en statistiskt signifikant större förbättring av ingångsvärdena av invaliditetsindexet HAQ efter 6 månader jämfört med placebo och i studie 3 observerades samma efter 52 veckor. Resultat från Short Form Health Survey (SF 36) med alla doser(doseringsscheman) av Humira stödjer dessa observationer med en statistiskt signifikant förbättring av scoren för fysisk förmåga (PCS), och i tillägg en signifikant förbättring av domänerna smärta och vitalitet vid dosen 40 mg varannan vecka. I de tre studierna där detta bedömdes (studie I, III, IV) fann man en statistiskt signifikant sänkning av utmattning mätt med hjälp av FACIT scores (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). I studie III kvarstod förbättringen i fysisk funktion och livskvalité vid vecka 104 av öppen behandling. Immunogenicitet Patienter i studie I, II och III testades vid ett flertal tidpunkter för antikroppar mot adalimumab under 6 till 12 månaders perioden. I de pivotala prövningarna, identifierades anti-adalimumabantikroppar i 58/1053 (5,5%) patienter som behandlats med adalimumab, i jämförelse mot 2/370 (0,5%) för placebo. Hos patienter som inte samtidigt gavs metotrexat, var fördelningen 12,4%, i jämförelse med 0,6% när adalimumab användes som tillägg till metotrexat. Eftersom immunogenicitetsanalyser är produktspecifika, är en jämförelse med antikroppsförekomst från andra produkter inte tillämpbar. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter subkutan administrering av en singeldos på 40 mg var absorptionen och distributionen av adalimumab långsam och högsta serumkoncentrationen nåddes cirka 5 dagar efter administrering. Den genomsnittliga biotillgängligheten beräknat från tre studier efter administrering av 40 mg adalimumab var 64 %. Efter administrering av intravenösa singeldoser i intervallet 0,25 till 10 mg/kg var koncentrationerna dosberoende. Efter doser på 0,5 mg/kg (40 mg) varierade clearence från 11 till 15 ml/timme, distributionsvolymen (V ss ) varierade mellan 5 till 6 liter och medelvärdet för terminal 32

33 halveringstid var 2 veckor. Koncentrationen av adalimumab i synovialvätska från ett flertal patienter med reumatoid artrit varierade mellan % av koncentrationen i serum. Efter subkutan administrering av 40 mg Humira varannan vecka var medelvärdet för de lägsta steadystate medelkoncentration ca 5 µg/ml (utan samtidig metotrexat) och 8 till 9 µg/ml (med samtidig metotrexat). Predokoncentrationen av adalimumab i serum vid steady-state ökade grovt räknat proportionellt med dosen efter subkutan tillförsel av 20, 40 och 80 mg varannan vecka och vid subkutan tillförsel varje vecka. Populationsbaserade farmakokinetiska analyser med data från mer än 1300 patienter visade en tendens till högre synbar clearence med ökande kroppsvikt. Efter justering för viktskillnader, verkade skillnader i kön och ålder ha minimal effekt på adalimumab clearence. Serumnivåerna av fritt adalimumab (inte bundet till anti-adalimumab antikroppar, AAA) observerades vara lägre hos patienter med mätbara AAA. Humira har ej studerats hos barn eller hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmän toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. En embryo-fetal utvecklingstoxicitets-/perinatal utvecklingsstudie har utförts på apor med doser upp till 0,30 och 100 mg/kg (9-17 apor/grupp) och inga tecken på fosterskador beroende av adalimumab, kunde påvisas. Carcinogenicitetsstudier och standardbedömning av fertilitet och postnatal toxicitet har inte genomförts med adalimimab, på grund av att lämpliga modeller saknas för en antikropp med begränsad korsreaktivitet med gnagar-tnf och bildandet av neutraliserande antikroppar i gnagare. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Citronsyremonohydrat Natriumcitrat Natriumdivätefosfatdihydrat Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas, skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 18 månader 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara vid 2 C 8 C (i kylskåp). Förvaras i ytterförpackningen. Får ej frysas. 33

34 6.5 Förpackningstyp och innehåll Humira 40 mg injektionsvätska i förfyllda sprutor (typ I glas) för engångsbruk,med nålskydd för användning på sjukhus och av vårdgivare: Förpackningar: 1 förfylld spruta med nålskydd (0,8 ml steril lösning) i ett blister och 1 spritsudd. 6.6 Anvisningar för användning och hantering, samt destruktion Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/03/256/001 EU/1/03/256/002 EU/1/03/256/003 EU/1/03/256/004 EU/1/03/256/005 EU/1/03/256/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 8 September DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 34

35 BILAGA II A. TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 35

36 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare av aktivta innehållsämne av biologiskt ursprung Abbott Bioresearch Center 100 Research Drive Worcester MA USA Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Germany I läkemedlets tryckta bipacksedel skall namn på och adress till innehavaren av tillverkningstillståndet som ansvarar för frisläppandet av den relevanta satsen anges. B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén 4.2). ÖVRIGA VILLKOR PSUR: Innehavaren av marknadsföringstillståndet skall fortsättningsvis skicka in årliga PSURs. 36

37 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 37

38 A. MÄRKNING 38

39 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN Ytterkartong 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Adalimumab 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) En förfylld spruta, 0,8ml, innehåller 40 mg adalimumab 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Övriga innehållsämnen: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdivätefosfatdihydrat, dinatriumfosfatdihydrat, natriumklorid, polysorbat 80, natriumhydroxid och vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 1 förfylld spruta innehåller 40 mg adalimumab 1 spritsudd 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Subkutan användning Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 39

40 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp) och förvara sprutan i ytterförpackningen Får ej frysas 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/030/256/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 40

41 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN Ytterkartong 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Adalimumab 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) En förfylld spruta, 0,8ml, innehåller 40 mg adalimumab 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Övriga innehållsämnen: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdivätefosfatdihydrat, dinatriumfosfatdihydrat, natriumklorid, polysorbat 80, natriumhydroxid och vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 2 förfyllda sprutor. Varje spruta innehåller 40 mg adalimumab. 2 spritsuddar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Subkutan användning Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 41

42 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp) förvara sprutan i ytterförpackningen Får ej frysas 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/030/256/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 42

43 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN Ytterkartong 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Adalimumab 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) En förfylld, 0,8ml, spruta innehåller 40 mg adalimumab 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Övriga innehållsämnen: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdivätefosfatdihydrat, dinatriumfosfatdihydrat, natriumklorid, polysorbat 80, natriumhydroxid och vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 4 förfyllda sprutor, varje spruta innehåller 40 mg adalimumab. 4 spritsuddar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Subkutan användning Läs bipacksedeln innan användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 43

44 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp) förvara sprutan i ytterförpackningen Får ej frysas 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/030/256/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 44

45 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN Ytterkartong 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Adalimumab 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) En förfylld spruta, 0,8ml, innehåller 40 mg adalimumab 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Övriga innehållsämnen: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdivätefosfatdihydrat, dinatriumfosfatdihydrat, natriumklorid, polysorbat 80, natriumhydroxid och vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 6 förfyllda sprutor, varje spruta innehåller 40 mg adalimumab. 6 spritsuddar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Subkutan användning Läs bipacksedeln innan användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 45

46 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp) förvara sprutan i ytterförpackningen Får ej frysas 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/030/256/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 46

47 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ TRYCKFÖRPACKNINGAR ELLER STRIPS Bricktext 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Adalimumab Förvara vid 2 C 8 C 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Abbott Laboratories Ltd 3. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 47

48 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN Sprutetikett 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Humira 40 mg injektion Subkutan användning 2. ADMINISTRERINGSSÄTT 3. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 40 mg/0,8 ml 48

49 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN Ytterkartong 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta med nålskydd Adalimumab 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) En förfylld spruta, 0,8ml, med nålskydd innehåller 40 mg adalimumab 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Övriga innehållsämnen: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdivätefosfatdihydrat, dinatriumfosfatdihydrat, natriumklorid, polysorbat 80, natriumhydroxid och vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 1 förfylld spruta med nålskydd innehåller 40 mg adalimumab 1 spritsudd 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Subkutan användning Läs bipacksedeln innan användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR 49

50 Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp) och förvara sprutan i ytterkartongen Får ej frysas 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/030/256/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 50

51 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ TRYCKFÖRPACKNINGAR ELLER STRIPS Bricktext 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta med nålskydd Adalimumab Förvara vid 2 C 8 C 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Abbott Laboratories Ltd 3. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 51

52 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN Sprutetikett 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Humira 40 mg injektion Subkutan användning 2. ADMINISTRERINGSSÄTT 3. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 40 mg/0,8 ml 52

53 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER, DÄR SÅDAN SAKNAS, DIREKT PÅ LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN Ytterkartong 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning Adalimumab 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) En flaska, 0,8ml innehåller 40 mg adalimumab 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Övriga innehållsämnen: mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdivätefosfatdihydrat, dinatriumfosfatdihydrat, natriumklorid, polysorbat 80, natriumhydroxid och vatten för injektionsvätskor 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 1 injektionsflaska innehåller 40 mg adalimumab 1 steril injektionsspruta med fixerad nål 2 spritsuddar 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Subkutan användning Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 53

54 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid 2 C 8 C (i kylskåp) och förvara flaskan i ytterförpackningen. Får ej frysas 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/030/256/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 54

55 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ TRYCKFÖRPACKNINGAR ELLER STRIPS Bricktext 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning Adalimumab Förvara vid 2 C 8 C 2. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Abbott Laboratories Ltd 3. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 55

56 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN Flasketikett 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Humira 40 mg injektion Subkutan användning 2. ADMINISTRERINGSSÄTT 3. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS LOT: 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 40 mg/0,8 ml 56

57 KOM I HÅG KLISTERETIKETTER (inkluderade i förpackningen) Humira För att lättare komma ihåg datumet för nästa dos, markera i almanackan med de medföljande klisteretiketterna. 57

58 PATIENTKORT TEXT (inte inkluderat i paketet eller del av bipacksedeln) Humira Patient Kort Detta kort innehåller viktig säkerhetsinformation som du behöver känna till innan du får Humira och under behandlingen med Humira. Visa detta kort vid varje tillfälle då du besöker läkare. Infektioner Humira ökar risken för att få infektioner. Infektioner kan utvecklas snabbare och bli mer allvarliga. Detta gäller även tuberkulos (TBC). Före behandling med Humira: Du ska inte behandlas med Humira om du har en allvarlig infektion. Du ska undersökas beträffande tuberkulos. Det är mycket viktigt att du berättar för din läkare om du någonsin har haft tuberkulos eller om har varit i nära kontakt med någon som har haft tuberkulos. Vänligen notera datum för senaste undersökningen för tuberkulos: Tuberkulin test: Lungröntgen: Under Humira behandling: Om du utvecklar symtom som tyder på infektioner, såsom feber, ihållande hosta, viktminskning eller sjukdomskänsla, sök läkarhjälp omgående. Hjärtsvikt Före behandling med Humira: Humira ska inte användas om du har måttlig till svår hjärtsvikt. Under Humira behandling: Om du utvecklar symtom på hjärtsvikt (andfåddhet eller svullna fötter) sök genast läkarhjälp. Datum för Humira behandling: 1:a injektionen: Följande injektioner: Läs bipacksedeln för mer information. Var vänlig och se till att du har en lista på alla andra mediciner med dig vid varje besök på vårdinrättning Patientens namn: Läkarens namn: Läkarens telefonnummer: Behåll detta kort 5 månader efter din sista dos Humira, eftersom biverkningar kan uppkomma en lång tid efter din sista dos Humira. 58

59 B. BIPACKSEDEL 59

60 BIPACKSEDEL Läs igenom all information noggrant innan du börjar använda detta läkemedel. - Behåll denna bipacksedel. Du behöver kanske läsa den igen. - Din läkare kommer även att ge dig ett Patientkort, som innehåller viktig säkerhetsinformation som du måste vara medveten om före Humira ges till dig och under behandling med Humira. Behåll detta Patientkort tillsammans med bipacksedeln. - Om du har fler frågor, fråga din läkare eller apotekare. - Detta läkemedel har skrivits ut till dig personligen och du skall inte ge den till någon annan. Även om deras symtom liknar dina, kan läkemedlet vara olämpligt för dem. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är Humira och vad används det för? 2. Innan du börjar använda Humira 3. Hur används Humira 4. Eventuella biverkningar 5 Förvaring av Humira 6. Övriga upplysningar Humira 40 mg injektionsvätska Adalimumab - Den aktiva substansen är adalimumab. - Varje flaska innehåller 40 mg adalimumab - De andra innehållsämnena är mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdivätefosfatdihydrat, dinatriumfosfatdihydrat, natriumklorid, polysorbat 80, natriumhydroxid och vatten för injektionsvätskor. Marknadsföringstillstånd: Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Storbrittannien Tillverkare: Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Tyskland 1. VAD ÄR HUMIRA OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? Humira 40 mg injektionsvätska tillhandahålls som en steril lösning av 40 mg adalimumab löst i 0,8 ml lösning. Varje förpackning innehåller 1 flaska med en tom steril injektionsspruta och 2 spritsuddar. Humira är tänkt som behandling av reumatoid artrit. Det är ett läkemedel som minskar inflammationsprocessen av sjukdomen. Den aktiva substansen, adalimumab, är en human monoklonal 60

61 antikropp tillverkad med cellodling. Monoklonala antikroppar är proteiner som känner igen och binder till andra unika proteiner. Adalimumab binder till ett specifikt protein (tumörnekrosfaktor eller TNFα), vilket ansamlas i lederna och kan göra din reumatoid artrit värre. Reumatoid artrit är en inflammatorisk sjukdom i lederna. Om du har måttlig till svår aktiv reumatoid artrit, kommer du i regel först att få annan sjukdomsmodifierande behandling, såsom metotrexat. Om du inte svarar tillräckligt väl på dessa läkemedel, kan läkaren sätta in Humira för att behandla din reumatoid artrit. Humira har också visats bromsa förstörelsen av dina leder, och kan därför hjälpa till att öka din förmåga att utföra dagliga aktiviteter. Metotrexat används tillsammans med Humira. Om din läkare beslutar att metotrexat är olämpligt, kan Humira ges ensamt. 2. INNAN DU BÖRJAR ANVÄNDA HUMIRA Använd inte Humira: Om du är överkänslig (allergisk) mot adalimumab eller något av de övriga innehållsämnena i Humira. Om du har en allvarlig infektion, inklusive tuberkulos (se Var särskilt försiktig med Humira ). Det är viktigt att du talar om för din läkare om du har symtom på infektioner, t.ex. feber, sår, trötthetskänsla, tandproblem. Om du har måttlig eller svår hjärtsvikt. Det är viktigt att berätta för din läkare om du har eller har haft en allvarlig hjärtåkomma (se Var extra försiktig med Humira ) Var särskilt försiktig med Humira: Om du får allergiska reaktioner såsom trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, yrsel, svullnad eller klåda, skall du sluta injicera Humira och kontakta din läkare omgående. Om du har någon infektion, inklusive kroniska infektioner eller lokala infektioner (t.ex. bensår) måste du rådgöra med din läkare innan du börjar med Humira. Om du är osäker, kontakta din läkare. Du kanske lättare får infektioner medan du får behandling med Humira. Det är viktigt att berätta för din läkare om du får symtom såsom feber, sår, trötthetskänsla eller tandbesvär. Eftersom fall av tuberkulos har rapporterats hos patienter som behandlats med Humira, kommer läkaren att undersöka dig för tecken och symtom på tuberkulos innan behandling med Humira påbörjas. Denna inkluderar en omfattande sjukdomshistoria, lungröntgen och ett tuberkulintest. Uppgifter om dessa undersökningar ska skrivas in på ditt Patientkort. Det är mycket viktigt att du berättar för din läkare om du har eller har haft tuberkulos, eller om du har varit i nära kontakt med någon som har tuberkulos. Om du får symptom på tuberkulos (ihållande hosta, viktminskning, apati, lätt feber), eller om någon annan infektion uppkommer under eller efter behandlingen, måste du genast berätta detta för din läkare. Upplys din läkare om du tidigare har haft problem med återkommande infektioner eller andra åkommor som ökar risken för infektioner. Om du har multipel skleros (MS), kommer din läkare att göra en bedömning om du kan få Humira. 61

62 Vissa vaccinationer skall inte ges under behandlingen med Humira. Kontrollera med din läkare innan du vaccineras. Om du har mild hjärtsvikt och behandlas med Humira, måste dina hjärtproblem övervakas noggrant av din läkare. Det är viktigt att tala om för din läkare om du har eller har haft en allvarlig hjärtåkomma. Om du utvecklar nya symtom eller om dina symtom på hjärtsvikt förvärras (t.ex. andfåddhet eller svullna fötter), måste du kontakta din läkare omedelbart. Graviditet Effekterna av adalimumab på gravida kvinnor är inte kända så läkemedlet bör därför ej användas under graviditet. Du avråds från att bli gravid och du måste använda adekvat preventivmetod när du använder Humira och minst 5 månader efter den sista behandlingen med Humira. Amning Det är inte känt om Humira utsöndras i bröstmjölk. Om du ammar så ska du avbryta amningen under behandling med Humira, och inte amma under minst 5 månader efter den sista behandlingen med Humira. Användning av andra läkemedel Informera din läkare eller apoteket om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Humira kan tas tillsammans med metotrexat eller vissa sjukdomsmodifierande anti-reumatiska medel (sulfasalazin, hydroxyklorokin, leflunomid och guldberedningar för injektion), steroider eller smärtstillande läkemedel även inkluderat icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel. 3. HUR ANVÄNDS HUMIRA Ta alltid Humira exakt enligt läkarens instruktion. Du ska alltid fråga din läkare eller på apoteket om du är osäker. Humira injiceras under huden (subkutan användning). Den vanliga doseringen för vuxna med reumatoid artrit är 40 mg adalimumab givet varannan vecka som en enkel dos. Du ska fortsätta injicera Humira så länge som din läkare ordinerar detta. Metotrexat används tillsammans med Humira. Om din läkare beslutar att metotrexat är olämpligt, kan Humira ges ensamt. Om du inte får metotrexat tillsammans med din Humirabehandling, så kanske din läkare beslutar sig för att ge 40 mg adalimumab varje vecka. Instruktioner för förberedelse och injicering av Humira: Följande instruktioner förklarar hur man injicerar Humira. Läs instruktionerna noggrant och följ dem steg för steg. Du kommer att instrueras av din läkare eller hans/hennes assistent angående tekniken för självinjicering. Försök inte att injicera själv förrän du är säker på att du förstår hur man förbereder och ger injektionen. Efter genomgången träning kan injektionen ges av dig själv eller av en annan person, till exempel en familjemedlem eller vän. Denna injektion får inte blandas i samma spruta eller flaska med något annat läkemedel. 62

63 1) Förberedelse Tvätta dina händer grundligt. Lägg fram följande saker på en ren yta o o o En flaska av Humira för injektion En spruta med fixerad nål Två spritsuddar Titta på utgångsdatum på sprutan. Använd inte produkten efter den månad och det år som visas. 2) Välj och förbered ett injektionsställe Välj ett ställe på ditt lår eller din mage Varje ny injektion skall ges minst 3 cm från det förra injektionsstället. o Injicera inte i ett område där huden är röd, har blåmärke eller är hård. Detta kan betyda att området är infekterat. o Torka av injektionsstället med den medföljande spritsudden, använd en cirklande rörelse. o Rör inte området igen före injektionen. 3) Att injicera Humira Förberedelse av injektion av Humira-dosen Skaka INTE flaskan. Ta bort plastlocket från flaskan med Humira. Ta INTE bort den grå plastproppen eller aluminiumringen runt toppen på flaskan. Använd en ny spritsudd för att rengöra den grå proppen på flaskan. Efter rengöring, rör inte proppen med dina händer. 63

64 Ta bort skyddet från sprutnålen, försiktigt så att inte nålen vidrörs eller att den kommer åt någon yta. Se till att kolven är helt intryckt i sprutan. Med flaskan upprätt på en platt yta, såsom ett bord, stick in nålen rakt genom mittringen på den grå proppen. Om nålen är rätt införd, kommer du att känna ett lätt motstånd och sedan ett pop när nålen går igenom mitten på proppen. Kolla efter nålspetsen inuti proppfönstret. Om nålen inte är korrekt införd i linje med mitten av proppen, så känner du ett konstant motstånd medan den går igenom proppen och inget pop. Nålen kanske sedan går igenom i en vinkel och böjs, bryts eller förhindrar korrekt avlägsnande av innehållet i flaskan. Om detta händer, använd inte sprutan eller flaskan. Med nålen fortfarande i flaskan, vänd flaskan upp och ner i ögonhöjd. Kontrollera att nålen är under ytan på lösningen. Dra sakta tillbaka kolven för att dra upp lösning i sprutan. Med nålen fortfarande i flaskan, kolla om sprutan innehåller luftbubblor. Knacka försiktigt på sprutan för att få eventuella bubblor att åka upp till toppen på sprutan. Tryck kolven försiktigt för att pressa bubblorna ur sprutan in i flaskan. Om du råkar trycka tillbaka lösning i flaskan, när du gör detta så dra långsamt tillbaks kolven för att dra upp hela flaskans innehåll tillbaka i sprutan. Dra ut hela nålen från flaskan. Åter igen, rör INTE nålen eller låt den komma åt någon yta. Att injicera Humira Ta försiktigt tag i den rengjorda ytan på huden, med ena handen och håll stadigt. Håll sprutan med den andra handen i 45 graders vinkel mot huden, med nålens räfflade sida upp. Tryck in nålen hela vägen in i huden med en snabb, kort rörelse. Släpp huden med den första handen. Tryck ner kolven för att injicera lösning det kan ta 2 till 5 sekunder att tömma sprutan. När sprutan är tom, dra bort nålen från huden, var försiktig och håll den i samma vinkel som när den stacks in. Använd din tumme eller en bit gasbinda och tryck på injektionsstället i 10 sekunder. En liten blödning kan uppstå. Gnugga inte på injektionsstället. Använd ett plåster om du vill. 4) Kasta använt material Humira sprutan skall ALDRIG återanvändas. SÄTT aldrig tillbaka skyddet på nålen. Efter injicering med Humira, kasta genast bort den använda sprutan i en speciell behållare enligt instruktionen från din läkare, sköterska eller apotek. Förvara behållaren utom räckhåll för barn. Om du tar mer Humira än du borde: Om du råkar injicera Humira oftare än din läkare har ordinerat, bör du ringa din läkare. Ta alltid med dig den yttre kartongen eller injektionsflaskan, även om den är tom. 64

65 Om du glömmer bort att ta Humira:: Om du glömmer bort att ge dig själv en injektion, skall du ta en dos av Humira så snart du kommer ihåg detta. Ta sedan din nästa dos på den bestämda dagen som du skulle ha gjort, om du inte hade glömt bort en dos. 4. BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Humira ha biverkningar. De flesta biverkningar är milda till måttliga. Vissa kan emellertid vara allvarliga och kräva behandling. Biverkningar kan uppträda upp till 5 månader efter den sista behandlingen. Tala omedelbart om för din läkare omgående om du märker något av följande: Allvarlig klåda, nässelutslag eller andra tecken på allergisk reaktion Svullet ansikte, svullna händer, fötter Ansträngd andning, svårt att svälja Andnöd vid ansträngning eller då man ligger ner eller om fötterna svullnar Berätta för din läkare så fort som möjligt om du märker något av det följande: Tecken på infektion såsom feber, illamående, sår, tandproblem, brännande känsla då man kissar Svaghets- eller trötthetskänsla Hosta Stickningar Känselbortfall Dubbelseende Arm eller bensvaghet Symtomen som beskrivs ovan kan vara tecken på biverkningar som beskrivs nedan och som har observerats vid användning av Humira. Mycket vanlig (>1/10 patienter): Reaktioner vid injektionsstället (inflammation vid injektionsstället). Vanlig (>1/100 och 1/10 patienter): Infektioner, t ex urinvägsinfektion, luftvägsinfektioner (förkylning, nästäppa, bihåleinflammation, hosta, lunginflammation), huvudvärk, utslag, yrsel, illamående, diarré, halsont, klåda, munsår, magsmärta, blodbrist. Mindre vanlig (>1/1000 och 1/100 patienter): Tuberkulos, andra allvarliga infektioner (t ex blodförgiftning), allergiska reaktioner, nervstörningar (t ex multipel skleros), lågt antal blodkroppar inklusive blodbrist, svullnad av fötter, viktökning, depression, svårighet att sova, upphetsning, påverkan på ögon och öron, smak- och synrubbningar, högt blodtryck, astma, onormal leverfunktion, magsymptom (t ex kräkning, matsmältningsbesvär, förstoppning), besvär på munnen och huden (t ex eksem), hårlossning, besvär från urinvägarna (t ex blod eller äggvita, ökat behov av att kissa). Din läkare kanske också utför tester för att kontrollera din leverfunktion och/eller blodvärden. Om några biverkningar oroar dig, om du har några ovanliga effekter eller om du upplever några biverkningar som inte nämns i denna information, informera din läkare eller apotekare. 5. FÖRVARING AV HUMIRA: Förvara utom syn- och räckhåll för barn. Förvara vid 2 C 8 C (i kylskåp) och förvara de förfyllda sprutorna i ytterkartongen. Får inte frysas. Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som står på etikett/blister/kartong. 65

66 6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för innehavaren av godkännandet för försäljning. België/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park Evropská 2590/33d Praha 6 Tel: Danmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tlf: Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 Delkenheim D Wiesbaden Tel: + 49 (0) Eesti Abbott Laboratories Bruņinieku iela 34 LV-1011 Riia Läti Tel: Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Teve u. 1/a-c. H-1139 Budapest Tel.: Malta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel: Nederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) Norge Abbott Norge AS PO Box 1 Martin Linges vei 25 N-1367 Snarøya Tlf:

67 Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512 GR Άλιµος, Αθήνα Τηλ: España Abbott Laboratories, S.A. Avenida de Burgos, 91 E Madrid Tel: France Abbott France 10, rue d Arcueil BP F Rungis Cedex Tél: + 33 (0) Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL Dublin 24, Tel: (0) Ísland PharmaNor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: Italia Abbott SpA I Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Θεοτόκη 4Β 1055 Λευκωσία Τηλ.: Österreich Abbott Ges.m.b.H. Perfektastrasse 86 A-1230 Wien Tel: Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul. Domaniewska 41 PL Warszawa Tel.: Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Rua Cidade de Córdova, 1-A Alfragide P Amadora Tel: (0) Slovenija Abbott Laboratories S.A. Podružnica Ljubljana Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: (1) Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Trnavská cesta 70 SK Bratislava 2 Tel: (0) Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1A/Gårdsbrinken 1A FIN Espoo/Esbo Puh/Tel: (0) Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/Gårdsvägen 8 S Solna/S Solna Tel: + 46 (0)

68 Latvija Abbott Laboratories Bruņinieku iela 34 Rīga, LV-1011 Tel: United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Tel: + 44 (0) Lietuva Abbott Laboratories Bruņinieku iela 34 Rīga, LV-1011 Latvia Tel: Denna text senast godkänd 68

69 BIPACKSEDEL Läs igenom all information noggrant innan du börjar använda detta läkemedel. - Behåll denna bipacksedel. Du behöver kanske läsa den igen. - Din läkare kommer även att ge dig ett Patientkort, som innehåller viktig säkerhetsinformation som du måste vara medveten om före Humira ges till dig och under behandling med Humira. Behåll detta Patientkort tillsammans med bipacksedeln. - Om du har fler frågor, fråga din läkare eller apotekare. - Detta läkemedel har skrivits ut till dig personligen och du skall inte ge den till någon annan. Även om deras symtom liknar dina, kan läkemedlet vara olämpligt för dem. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är Humira är och vad används det för? 2. Innan du börjar använda Humira 3. Hur används Humira 4. Eventuella biverkningar 5 Förvaring av Humira 6. Övriga upplysningar Humira 40 mg injektionsvätska i förfylld spruta Adalimumab - Den aktiva substansen är adalimumab. - Varje förfylld spruta innehåller 40 mg adalimumab - De andra innehållsämnena är mannitol, citronsyremonohydrat, natriumcitrat, natriumdivätefosfatdihydrat, dinatriumfosfatdihydrat, natriumklorid, polysorbat 80, natriumhydroxid och vatten för injektionsvätskor. Marknadsföringstillstånd: Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Storbrittannien Tillverkare: Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Tyskland 1. VAD ÄR HUMIRA OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? Humira 40 mg injektionsvätska tillhandahålls som en steril lösning av 40 mg adalimumab löst i 0,8 ml lösning i följande förpackning: Varje förpackning innehåller 1, 2, 4 eller 6 förfyllda sprutor för patientbruk med vardera 1, 2, 4 eller 6 spritsuddar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 69

70 Humira är tänkt som behandling av reumatoid artrit. Det är ett läkemedel som minskar inflammationsprocessen av sjukdomen. Den aktiva substansen, adalimumab, är en human monoklonal antikropp tillverkad med cellodling. Monoklonala antikroppar är proteiner som känner igen och binder till andra unika proteiner. Adalimumab binder till ett specifikt protein (tumörnekrosfaktor eller TNFα), vilket ansamlas i lederna och kan göradin reumatoid artrit värre. Reumatoid artrit är en inflammatorisk sjukdom i lederna. Om du har måttlig till svår aktiv reumatoid artrit, kommer du i regel först att få annan sjukdomsmodifierande behandling, såsom metotrexat. Om du inte svarar tillräckligt väl på dessa läkemedel, kan läkaren sätta in Humira för att behandla din reumatoid artrit. Humira har också visats bromsa förstörelsen av dina leder, och kan därför hjälpa till att öka din förmåga att utföra dagliga aktiviteter. Metotrexat används tillsammans med Humira. Om din läkare beslutar att metotrexat är olämpligt, kan Humira ges ensamt. 2. INNAN DU BÖRJAR ANVÄNDA HUMIRA Använd inte Humira: Om du är överkänslig (allergisk) mot adalimumab eller något av de övriga innehållsämnena i Humira. Om du har en allvarlig infektion, inklusive tuberkulos (se Var särskilt försiktig med Humira ). Det är viktigt att du talar om för din läkare om du har symtom på infektioner, t.ex. feber, sår, trötthetskänsla, tandproblem. Om du har måttlig eller svår hjärtsvikt. Det är viktigt att berätta för din läkare om du har eller har haft en allvarlig hjärtåkomma (se Var extra försiktig med Humira ). Var särskilt försiktig med Humira: Om du får allergiska reaktioner såsom trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, yrsel, svullnad eller klåda, skall du sluta injicera Humira och kontakta din läkare omgående. Om du har någon infektion, inklusive kroniska infektioner eller lokala infektioner (t.ex. bensår) måste du rådgöra med din läkare innan du börjar med Humira. Om du är osäker, kontakta din läkare. Du kanske lättare får infektioner medan du får behandling med Humira. Det är viktigt att berätta för din läkare om du får symtom såsom feber, sår, trötthetskänsla eller tandbesvär. Eftersom fall av tuberkulos har rapporterats hos patienter som behandlats med Humira, kommer läkaren att undersöka dig för tecken och symtom på tuberkulos innan behandling med Humira påbörjas. Denna inkluderar en omfattande sjukdomshistoria, lungröntgen och ett tuberkulintest. Uppgifter om dessa undersökningar ska skrivas in på ditt Patientkort. Det är mycket viktigt att du berättar för din läkare om du har eller har haft tuberkulos, eller om du har varit i nära kontakt med någon som har tuberkulos. Om du får symptom på tuberkulos (ihållande hosta, viktminskning, apati, lätt feber), eller om någon annan infektion uppkommer under eller efter behandlingen, måste du genast berätta detta för din läkare. Upplys din läkare om du tidigare har haft problem med återkommande infektioner eller andra åkommor som ökar risken för infektioner. Om du har multipel skleros (MS), kommer din läkare att göra en bedömning om du kan få Humira. 70

71 Vissa vaccinationer skall inte ges under behandlingen med Humira. Kontrollera med din läkare innan du vaccineras. Om du har mild hjärtsvikt och behandlas med Humira, måste dina hjärtproblem övervakas noggrant av din läkare. Det är viktigt att tala om för din läkare om du har eller har haft en allvarlig hjärtåkomma. Om du utvecklar nya symptom eller om dina symtom på hjärtsvikt förvärras (t.ex. andfåddhet eller svullna fötter), måste du kontakta din läkare omedelbart. Graviditet Effekterna av adalimumab på gravida kvinnor är inte kända så läkemedlet bör därför ej användas under graviditet. Du avråds från att bli gravid och du måste använda adekvat preventivmetod när du använder Humira och minst 5 månader efter den sista behandlingen med Humira. Amning Det är inte känt om Humira utsöndras i bröstmjölk. Om du ammar så ska du avbryta amningen under behandling med Humira, och inte amma under minst 5 månader efter den sista behandlingen med Humira. Användning av andra läkemedel Informera din läkare eller apoteket om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Humira kan tas tillsammans med metotrexat eller vissa sjukdomsmodifierande anti-reumatiska medel (sulfasalazin, hydroxyklorokin, leflunomid och guldberedningar för injektion), steroider eller smärtstillande läkemedel även inkluderat icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel. 3. HUR ANVÄNDS HUMIRA Ta alltid Humira exakt enligt läkarens instruktion. Du ska alltid fråga din läkare eller på apoteket om du är osäker. Humira injiceras under huden (subkutan användning). Den vanliga doseringen för vuxna med reumatoid artrit är 40 mg adalimumab givet varannan vecka som en enkel dos. Du ska fortsätta injicera Humira så länge som din läkare ordinerar detta. Metotrexat används tillsammans med Humira. Om din läkare beslutar att metotrexat är olämpligt, kan Humira ges ensamt. Om du inte får metotrexat tillsammans med din Humirabehandling, så kanske din läkare beslutar sig för att ge 40 mg adalimumab varje vecka. Instruktioner för förberedelse och injicering av Humira: Följande instruktioner förklarar hur man injicerar Humira. Läs instruktionerna noggrant och följ dem steg för steg. Du kommer att instrueras av din läkare eller hans/hennes assistent angående tekniken för självinjicering. Försök inte att injicera själv förrän du är säker på att du förstår hur man förbereder och ger injektionen. Efter genomgången träning kan injektionen ges av dig själv eller av en annan person, till exempel en familjemedlem eller vän. Denna injektion får inte blandas i samma spruta eller flaska med något annat läkemedel. 1) Förberedelse 71

72 Tvätta dina händer grundligt. Lägg fram följande saker på en ren yta o o En förfylld spruta av Humira för injektion En spritsudd Titta på utgångsdatum på sprutan. Använd inte produkten efter den månad och det år som visas. 2) Välj och förbered ett injektionsställe Välj ett ställe på ditt lår eller din mage Varje ny injektion skall ges minst 3 cm från det förra injektionsstället. o Injicera inte i ett område där huden är röd, har blåmärke eller är hård. Detta kan betyda att området är infekterat. o Torka av injektionsstället med den medföljande spritsudden, använd en cirklande rörelse. o Rör inte området igen före injektionen. 3) Att injicera Humira Ta bort skyddet från nålen, försiktigt så att inte nålen vidrörs eller att den kommer åt någon yta. Ta försiktigt tag i den rengjorda ytan på huden, med ena handen och håll stadigt. Håll sprutan med den andra handen i 45 graders vinkel mot huden, med nålens räfflade sida upp. Tryck in nålen hela vägen in i huden med en snabb, kort rörelse. Släpp huden med den första handen. Tryck ner kolven för att injicera lösning det kan ta 2 till 5 sekunder att tömma sprutan. När sprutan är tom, dra bort nålen från huden, var försiktig och håll den i samma vinkel som när den stacks in. 72