ANNEX I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 ANNEX I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje 0,8 ml endos innehåller 40 mg adalimumab. Adalimumab är en rekombinant human monoklonal antikropp uttryckt i CHO (Chinese Hamster Ovary-celler). För hjälpämnen, se LÄKEDEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Humira är indicerat för behandling av måttlig till svår, aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter när andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel inklusive metotrexat inte haft tillräcklig effekt. För att garantera maximal effekt ges Humira i kombination med metotrexat. Humira kan ges som monoterapi då metotrexat inte tolereras eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. 4.2 Dosering och administrering Behandling med Humira bör initieras och övervakas av specialist med erfarenhet av diagnos och behandling av reumatoid artrit. Patienter som behandlas med Humira skall ges ett speciellt patientkort. Efter noggrann instruktion i injektionsteknik, kan patienterna själva injicera Humira om deras läkare beslutar att det är lämpligt och om de kan få medicinsk uppföljning vid behov. Vuxna Den rekommenderade dosen av Humira för vuxna patienter med reumatoid artrit är 40 mg adalimumab administrerat varannan vecka som en singeldos via subkutan injektion. Behandling med metotrexat skall fortsätta under behandling med Humira. Behandling med glukokortikoider, salicylsyra, icke-steroida anti-inflammatoriska mediciner eller analgetika kan fortsätta under behandling med Humira. Angående kombination med andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska mediciner än metotrexat se 4.4 och 5.1. Vid monoterapi, kan vissa patienter som får ett minskat svar på behandlingen ha nytta av en ökning i dosintensiteten till 40 mg adalimumab varje vecka. Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 12 veckors behandling. Fortsatt terapi skall noga övervägas hos en patient som inte får något svar inom denna tidsperiod. Äldre patienter 2

3 Ingen dosjustering krävs. Barn och tonåringar Humira har inte studerats i denna patientpopulation. Därför kan inte behandling med Humira rekommenderas till patienter yngre än 18 år innan ytterligare data finns tillgänglig. Försämrad njur- och leverfunktion Humira har inte studerats i dessa patientpopulationer. Ingen dosrekommendation kan göras. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller någon utav hjälpämnena. Aktiv tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis och andra opportunistiska infektioner (se 4.4). Måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV) (se 4.4). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Infektioner Patienter måste monitoreras noggrant med avseende på infektioner, inklusive tuberkulos, före, under och efter behandling med Humira. Eftersom eliminering av adalimumab kan ta upp till fem månader, skall monitorering fortsätta under denna period. Behandling med Humira bör inte påbörjas hos patienter med pågående infektioner, inkluderande kroniska eller lokaliserade infektioner tills infektionerna har behandlats adekvat. Patienter som utvecklar en ny infektion under tiden för behandling med Humira skall monitoreras noga. Behandling med Humira skall avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion, tills infektionerna är under kontroll. Läkare skall vara återhållsamma med behandling med Humira till patienter som tidigare haft återkommande infektioner, eller som har bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga. Allvarliga infektioner, sepsis och opportunistiska infektioner, dödsfall inkluderat, har rapporterats vid användning avhumira. Tuberkulos har observerats hos patienter som behandlats Humira. Alla patienter återhämtade sig efter standard antimikrobiell terapi. Inga tuberkulosrelaterade dödsfall inträffade under de kliniska prövningarna. Innan behandling med Humira påbörjas ska alla patienter undersökas med avseende på både aktiv och inaktiv (latent) tuberkulosinfektion. Undersökningen bör inkludera en detaljerad anamnes som inkluderar möjlig tidigare tuberkulos, eller exponering för patienter med pågående tuberkulos och/eller pågående immunosuppressiv terapi. Lämpliga screening undersökningar dvs tuberkulintest och lungröntgen, skall utföras på alla patienter (lokala rekommendationer bör följas). Det rekommenderas att utförandet av dessa tester skall skrivas in på patientens patientkort. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa tuberkulintest resultat, speciellt hos patienter som är allvarligt sjuka eller med minskat immunförsvar. Om pågående tuberkulos diagnostiseras, får inte behandling med Humira påbörjas (se 4.3). Om latent tuberkulos diagnostiseras, skall lämplig anti-tuberkulos profylax i enlighet med lokala rekommendationer påbörjas innan behandlingen med Humira startar. I denna situation, måste risk/nytta balansen vid behandling med Humira noggrant övervägas. 3

4 Patienter skall instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken/symtom (t.ex. långvarig hosta, avmagring/viktminskning, subfebrilitet) som kan tyda på en tuberkulosinfektion, uppträder under och efter behandling med Humira. Neurologiska händelser Humira och andra TNF-antagonister har i sällsynta fall associerats med exacerbation av kliniska symptom och/eller radiografiska tecken på demyeliniserande sjukdom. Förskrivare ska vara försiktiga när användning av Humira övervägs till patienter med existerande eller nyligen debuterade symptom som överensstämmer med en diagnos på demyeliniserande tillstånd. Allergiska reaktioner Allvarliga allergiska reaktioner har inte observerats efter subkutan administrering av Humira i kliniska studier. Icke-allvarliga allergiska reaktioner relaterade till Humira var sällsynta i de kliniska studierna. Om en anafylaktisk reaktion skulle inträffa skall administreringen av Humira avbrytas omedelbart och lämpliga behandlingsåtgärder insättas. Immunosuppression I en studie på 64 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Humira, fann man inga tecken på försämrad fördröjd hypersensitivitet, sänkning av immunoglobulinnivåerna eller förändringar i antalet effektor T- och B-celler, NK-celler, monocyter/makrofager och neutrofiler. Det är inte känt om exponering för adalimumab kan öka risken för att utveckla maligniteter och lymfoproliferativa störningar. Vaccinationer I en studie på 61 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Humira och metotrexat fann man hos flertalet patienter effektiva B-cellsimmunsvar efter pneumokockvaccination. Eftersom ingen data finns tillgängliga, rekommenderas inte samtidig administrering av levande vaccin och Humira. Kronisk hjärtsvikt I en klinisk prövning med en annan TNF antagonist har försämrad kronisk hjärtsvikt och ökad mortalitet beroende på kronisk hjärtsvikt observerats. Humira skall användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Humira är kontraindicerat vid måttlig eller svår hjärtsvikt (se 4.3). Behandling med Humira skall avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrar symtomen på kronisk hjärtsvikt. Autoimmuna processer Behandling med Humira kan resultera i bildning av autoimmuna antikroppar. Långtidseffekten av Humirabehandling för utvecklande av autoimmuna sjukdomar är okänd Samtidig administrering av TNF-alfa inhibitor och anakinra Samtidig administrering av etanercept (en annat ämne som hämmar TNF=) och anakinra (en rekombinant, icke-glykosylerad form av den humana interleukin-1 receptorantagonisten) har associerats med en ökad risk för allvarliga infektioner, en ökad risk för neutropeni och ingen fördel jämfört med dessa läkemedel ensamma. Säkerheten och effektiviteten av anakinra som används i kombination med adalimumab är inte känd. Därför rekommenderas inte en kombination av adalimumab och anakinra. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner 4

5 Humira har studerats både hos reumatoid artrit patienter som tar Humira som monoterapi och de som samtidigt tar metotrexat. Bildningen av antikroppar var låg (<1%) när Humira gavs tillsammans med metotrexat i jämförelse med användning i monoterapi. Administrering av Humira utan metotrexat resulterade i ökad bildning av antikroppar och ökade clearance av adalimumab (se 5.1). Det finns ingen erfarenhet gällande effekt och säkerhet på patienter som tidigare har behandlats med andra TNF-antagonister. 4.6 Graviditet och amning Det finns ingen erfarenhet av användning av adalimumab på gravida kvinnor. I en utvecklingstoxicitetsstudie utförd på apor, fanns det ingen indikation på maternal toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Prekliniska data på effekter på postnatal toxicitet och fertilitet av adalimumab finns inte (se 5.3). Beroende på sin hämning av TNF=, kan adalimumab som administreras under graviditet påverka normalt immunsvar hos den nyfödda. Administrering av adalimumab rekommenderas inte under graviditet. Kvinnor i fertil ålder rekommenderas starkt att använda adekvat preventivmetod för att undvika graviditet och fortsätta använda detta i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira. Användning under amning Det är inte känt om adalimumab utsöndras i modersmjölk eller om det absorberas systemiskt efter intag. Eftersom humana immunoglobuliner utsöndras i mjölk, ska kvinnor inte amma i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar Humira har studerats i 2334 patienter i placebo-kontrollerade studier och i långtidsuppföljningsstudier, 2073 patienter exponerades i sex månader och 1497 patienter exponerades under längre tid än ett år. Data i tabellen är baserade på de adekvata och välkontrollerade studierna I, II, III och IV (se 5.1) som omfattar 1380 patienter som fick adalimumab under den placebo-kontrollerade perioden som randomiserad behandling. Populationen hade en medelålder på 54,5 år, 77% var kvinnor, 91% var kaukasier och hade måttlig till svår reumatoid artrit. De flesta patienter fick 40 mg Humira varannan vecka. Proportionen av patienter som på grund av biverkningar avbröt behandling under den dubbelblinda, placebo-kontrollerade delen av studie I, II, III och IV var 6.6% för patienter som fick Humira och 4.2% för placebobehandlade patienter. Biverkningar, både kliniska och laboratoriemässiga, som bedömdes vara åtminstone möjligt relaterade till adalimumab visas i tabell 1 nedan, uppdelade i organklasser och frekvens (mycket vanlig > 1/10; vanlig > 1/100 1/10; mindre vanlig > 1/1000 1/100). Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier Organsystem Frekvens Biverkningar Neoplasier Mindre vanlig Benigna hudtumörer 5

6 Blodet och lymfsystemet Metabolism och nutrition Vanlig Mindre vanlig Vanlig Minskat hemoglobin Granulocytopeni, ökad koagulationstid, förekomst av antinukleära antikroppar, leukopeni, lymfadenopati, lymfocytos, minskad mängd blodplättar, purpura Hyperlipidemi Mindre vanlig Hyperkolesterolemi, förhöjt alkaliskt fosfatas, förhöjt urea, hyperuricemi, periferalt ödem, viktuppgång, förhöjd kreatininfosfokinas, abnormal läkning, hypokalemi, förhöjd laktasdehydrogenas Psykiska störningar Mindre vanlig Depression, somnolence, sömnlöshet, agitation Nervsystemet Vanlig Huvudvärk, yrsel Mindre vanlig Parestesi, vertigo, hyperestesi, neuralgi, skakningar Syn, hörsel och smak Mindre vanlig Konjunktivit, ögonbesvär*, mediaotit, smakförändringar, synstörning, dimsyn, torra ögon, öronbesvär*, ögonsmärta Kardiovaskulära systemet Mindre vanlig Hypertension, vasodilatation, bröstsmärta, migrän Blödning Mindre vanlig Ekkymoser Andningsvägar Mag-tarmkanalen Huden Vanlig Mindre vanlig Vanlig Mindre vanlig Vanlig Övre luftvägsinfektion, rinit, sinusit, bronkit, ökad hosta, lunginflammation Faryngit, dyspné, lungbesvär*, astma Illamående, diarré, ont i halsen Abnormal leverfunktionstest, Förhöjd ASAT, Förhöjd ALAT, munsår, esofagit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, gastrointestinal smärta, tandbesvär*, gastrit, gastroenterit, tungbesvär*, oral monilias, aftös stomatit, dysfagi, stomatit, sårig stomatit Utslag, klåda, herpes simplex Mindre vanlig Hudbesvär, herpes zoster, makulopapular klåda, nagelbesvär, torr hud, ökad svettning, alopeci, hudsvamp, urtikaria, hudknutor, hudsår, eksem, subkutana hematom Muskuloskeletala systemet Mindre vanlig Artralgi, muskelkramper, myalgi, ledbesvär, synovit, senstörning Urogenitala systemet Vanlig Urinvägsinfektion Mindre vanlig Vaginal monilias, hematuri, cystit, menorrhagia, proteinuri, tätare urinträgningar Allmänna Vanlig Abnormala laboratorietester, asteni, klinisk flarereaktion, influensasyndrom, buksmärta, infektion 6

7 Reaktion på injektionsstället Mindre vanlig Mycket vanlig Feber, slemhinnebesvär*, smärta i extremiteter, ansiktsödem, ryggsmärta, celluliter, frossa, sepsis, kirurgi Smärta på injektionsstället Vanlig Reaktion på injektionsstället, blödning vid injektionsstället, sår vid injektionsstället Överkänslighetsreaktioner Mindre vanlig Allergisk reaktion * (inte närmare specificerat) Reaktioner på injektionsstället I placebo-kontrollerade prövningar utvecklade 20% av patienterna som behandlades med Humira, reaktioner på injektionsstället (erythem och/eller klåda, blödning, smärta eller svullnad), jämfört med 14% av patienterna som fick placebo. Reaktioner på injektionsstället ledde generellt sett inte till att behandlingen med läkemedlet avbröts. Infektioner I placebokontrollerade studier beräknades förekomsten av infektion till 1 per patientår hos de patienter som fick Humira och 0,9 per patientår hos de patienter som fick placebo. Den respektiva förekomsten av allvarliga infektioner beräknades till 0,04 per patientår hos patienter som behandlades med Humira och 0,02 per patientår hos patienter som fick placebo. De vanligaste infektionerna var övre luftvägsinfektion, bronkit och urinvägsinfektion. De flesta patienterna fortsatte med behandlingen efter att infektionen hade läkt. Maligniteter Tjugofyra (24) icke-melanom hudcancerfall och 30 andra maligniteter av varierande typ observerades hos 2334 reumatoid artrit patienter som behandlades i kliniska prövningar i upp till 53 månader med Humira. Den observerade frekvensen och incidensen överensstämde med den förväntade för den studerade populationen. Autoantikroppar Vid flera tillfällen undersöktes patienternas serum för att se om autoantikroppar kunde påvisas. Av de patienter hos vilka man inte kunde påvisa autoantikroppar initialt utvecklade 12.6 % av patienterna som behandlades med Humira och 7.3 % av patienterna som fick placebo, positiva titrar av autoantikroppar efter 24 veckor. En av de 2334 patienter som behandlades med Humira utvecklade ett lupusliknande syndrom. Patienten förbättrades efter att behandlingen avbrutits. Inga patienter utvecklade lupusnefrit eller fick symptom från CNS. 4.9 Överdos Ingen dosbegränsande toxicitet observerades under kliniska prövningar på reumatoid artrit patienter. Den högsta dosen som evaluerades har varit multipla intravenösa doser på 10 mg/kg. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel, ATC kod: L04AA17 7

8 Verkningsmekanism Adalimumab binder specifikt till TNFα och neutraliserar TNFα:s biologiska funktion genom att blockera dess interaktion med TNFα-receptorna p55 och p75 på cellmembranen. Adalimumab modulerar också det biologiska svar som induceras eller regleras genom TNF, inklusive förändringarna i nivåerna av adhesionsmolekyler ansvariga för leukocytmigration (E-selektin, ELAM- 1 och ICAM-1 med en IC 50 på 1-2 X M). Farmakodynamisk effekt Efter behandling med Humira observerar man hos patienter med reumatoid artrit en snabb sänkning i nivåerna av CRP, SR och serumcytokiner (IL-6) jämfört med utgångsvärdet. Serumnivåerna av metalloproteinaser (MMP-1 och MMP-3) som initierar de processer som ligger bakom broskdestruktionen sjunker också efter administration av Humira. Patienter som behandlas med Humira erfar oftast en förbättring i hematologiska tecken på kronisk inflammation. Kliniska prövningar Humira har utvärderats i mer än 2330 patienter i alla kliniska studier. Några patienter behandlades i mer än 36 månader. Effekten och säkerheten av Humira undersöktes i fyra randomiserade, dubbelblinda och välkontrollerade studier. Studie I involverade 271 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, som inte hade svarat på minst ett och högst fyra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel och hade otillräcklig effekt av metotrexat i doser mellan 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) en gång i veckan och vilkas metotrexatdosering var oförändrad på mg i veckan. Humira eller placebo gavs i doserna 20, 40 eller 80 mg varannan vecka i 24 veckor. Studie II utvärderade 544 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit och inte hade svarat på minst ett sjukdomsmodifierande, anti-reumatiska läkemedel. Humira i doserna 20 eller 40 mg injicerades subkutant varannan vecka med placebo alternerande veckor eller varje vecka i 26 veckor; placebo gavs varje vecka under samma tidsperiod. Inga andra sjukdomsmodifierande läkemedel var tillåtna. Studie III utvärderade 619 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, hade otillräcklig effekt av metotrexat vid doser 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) varje vecka vars metotrexatdos hölls konstant vid 12,5-25 mg varje vecka. Det fanns tre grupper i denna studien. Den första fick placebo injektioner varje vecka i 52 veckor. Den andra fick 20 mg Humira varje vecka i 52 veckor. Den tredje gruppen fick 40 mg Humira varannan vecka med placebo alternerande veckor. Studie IV bedömde huvudsakligen säkerheten hos 636 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit. Patienterna tilläts antingen vara DMARD -naiva eller stå kvar på sin pågående reumatologiska behandling, förutsatt att denna var stabil sedan minst 28 dagar. Dessa terapier inkluderade metotrexat, leflunomid, hydroxyklorokin, sulfasalazin och/eller guldsalter. Patienterna randomiserades till 40 mg Humira eller placebo varannan vecka i 24 veckor. Den primära endpointen i studie I, II och III och den sekundära endpointen i studie IV yttrycks som procentandelen patienter som nådde ett ACR-svar 20 vid vecka 24 eller 26. Studie III hade ytterligare primära endpointer vid 52 veckor avseende fördröjning av sjukdomsprogression (som visas med röntgenresultat) och förändringar i livskvalitet. 8

9 ACR-svar Andelen av de Humirabehandlade patienterna som uppnådde ACR 20, 50 och 70 effekt var likartad i studierna I, II och III. Resultaten från 40 mg varannan vecka-studien är summerade i tabell 2. Tabell 2: ACR-svar i placebo-kontrollerade studier (% av patienterna) Svar Studie I a * Studie II a * Studie III a * Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 månader 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 månader NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 månader 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 månader NA NA NA NA 9,5 % 41,5 % ACR 70 6 månader 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 månader NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studie I vid 24 veckor, studie II vid 26 veckor och studie III vid 24 och 52 veckor b 40 mg Humira administrerat varannan vecka c MTX = Metotrexat *p<0.01, Humira jämfört med placebo I studie I-IV förbättrades alla de individuella komponenterna i ACR effekt kriterierna jämfört med placebo (antal svullna och ömma leder, läkares och patients bedömning av sjukdomsaktivitet och smärta, invaliditets index (HAQ) och CRP (mg/l) värden) vid vecka 24 eller 26. I studie III kvarstod dessa förbättringar under alla 52 veckor. I studie IV, var ACR 20 svaret hos patienter behandlade med Humira plus omhändertagande statistiskt signifikant bättre än hos patienter som behandlades med placebo plus standardbehandling (p<0.001). I alla fyra studier uppnådde de Humirabehandlade patienterna statistiskt signifikant högre ACR 20 och 50 svar jämfört med placebo så tidigt som en till två veckor efter initieringen av behandlingen. Livskvalitet och fysisk funktion Hälsorelaterad livskvalitet och fysisk funktion bedömdes med hjälp av funktions-indexet (HAQ) i alla de fyra adekvata och välkontrollerade studierna och användas dessutom som primär effektparameter vid vecka 52 i studie III. Alla de använda doser/doseringsscheman för Humira, som användes i alla fyra studier, ledde till en statistiskt signifikant större förbättring av ingångsvärdena av invaliditetsindexet HAQ efter 6 månader jämfört med placebo och i studie 3 observerades samma efter 52 veckor. Resultat från Short Form Health Survey (SF 36) med alla doser(doseringsscheman) av Humira stödjer dessa observationer med en statistiskt signifikant förbättring av scoren för fysisk förmåga (PCS), och i tillägg en signifikant förbättring av domänerna smärta och vitalitet vid dosen 40 mg varannan vecka. I de tre studierna där detta bedömdes (studie I, III, IV) fann man en statistiskt signifikant sänkning av utmattning mätt med hjälp av FACIT scores (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Immunogenicitet Patienter i studie I, II och III testades vid ett flertal tidpunkter för antikroppar mot adalimumab under 6 till 12 månaders perioden. I de pivotala prövningarna, identifierades anti-adalimumabantikroppar i 58/1053 (5.5%) patienter som behandlats med adalimumab, i jämförelse mot 2/370 (0.5%) för placebo. Hos patienter som inte samtidigt gavs metotrexat, var fördelningen 12.4%, i jämförelse med 0.6% när adalimumab användes som tillägg till metotrexat. 9

10 Eftersom immunogenicitetsanalyser är produktspecifika, är en jämförelse med antikroppsförekomst från andra produkter inte tillämpbar. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter subkutan administrering av en singeldos på 40 mg var absorptionen och distributionen av adalimumab långsam och högsta serumkoncentrationen nåddes cirka 5 dagar efter administrering. Den genomsnittliga biotillgängligheten beräknat från tre studier efter administrering av 40 mg adalimumab var 64 %. Efter administrering av intravenösa singeldoser i intervallet 0,25 till 10 mg/kg var koncentrationerna dosberoende. Efter doser på 0,5 mg/kg (40 mg) varierade clearence från 11 till 15 ml/timme, distributionsvolymen (V ss ) varierade mellan 5 och 6 liter och medelvärdet för terminal halveringstid var 2 veckor. Koncentrationen av adalimumab i synovialvätska från ett flertal patienter med reumatoid artrit varierade mellan % av koncentrationen i serum. Efter subkutan administrering av 40 mg Humira varannan vecka var medelvärdet för de lägsta steadystate medelkoncentrationerna ca 5 g/ml (utan samtidig metotrexat) och 8 till 9 g/ml (med samtidig metotrexat). Predoskoncentrationen av adalimumab i serum vid steady-state ökade grovt räknat proportionellt med dosen efter subkutan tillförsel av 20, 40 och 80 mg varannan vecka och vid subkutan tillförsel varje vecka. Populationsbaserade farmakokinetiska analyser med data från mer än 1300 patienter visade en tendens till högre synbar clearence med ökande kroppsvikt. Efter justering för viktskillnader, verkade skillnader i kön och ålder ha minimal effekt på adalimumabs clearence. Serumnivåerna av fritt adalimumab (inte bundet till anti-adalimumab antikroppar, AAA) observerades vara lägre hos patienter med mätbara AAA. Humira har ej studerats hos barn eller hos patienter med nedsatt levereller njurfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmän toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. En embryo-fetal utvecklingstoxicitets-/perinatal utvecklingsstudie har utförts på apor med doser upp till 0,30 och 100 mg/kg (9-17 apor/grupp) och inga tecken på fosterskador beroende av adalimumab, kunde påvisas. Carcinogenicitetsstudier och standardbedömning av fertilitet och postnatal toxicitet har inte genomförts med adalimimab, på grund av att lämpliga modeller saknas för en antikropp med begränsad korsreaktivitet med gnagar-tnf och bildandet av neutraliserande antikroppar i gnagare. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Citronsyremonohydrat Natriumcitrat Natriumdivätefosfatdihydrat Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas, skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 10

11 6.3 Hållbarhet 18 månader 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara vid 2C 8C (i kylskåp). Förvaras i ytterförpackningen. Får ej frysas. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Humira 40 mg lösning för injektion i engångsflaska (typ I glas), utrustad med gummipropp, aluminiumlock och flip-off kapsyl. Förpackningar; 1 flaska (0.8 ml steril lösning), 1 tom steril injektionsspruta i påse och 2 spritsuddar, allt i ett blister. 6.6 Anvisningar för användning och hantering, samt destruktion Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 11

12 1. LÄKEMEDLETS NAMN Humira 40 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje 0,8 ml endos innehåller 40 mg adalimumab. Adalimumab är en rekombinant human monoklonal antikropp uttryckt i CHO (Chinese Hamster Ovary-celler). För hjälpämnen, se LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Humira är indicerat för behandling av måttlig till svår, aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter när andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel inklusive metotrexat inte haft tillräcklig effekt. För att garantera maximal effekt ges Humira i kombination med metotrexat. Humira kan ges som monoterapi då metotrexat inte tolereras eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. 4.2 Dosering och administrering Behandling med Humira bör initieras och övervakas av specialist med erfarenhet av diagnos och behandling av reumatoid artrit. Patienter som behandlas med Humira skall ges ett speciellt patientkort. Efter noggrann instruktion i injektionsteknik, kan patienterna själva injicera Humira om deras läkare beslutar att det är lämpligt och om de kan få medicinsk uppföljning vid behov. Vuxna Den rekommenderade dosen av Humira för vuxna patienter med reumatoid artrit är 40 mg adalimumab administrerat varannan vecka som en singeldos via subkutan injektion. Behandling med metotrexat skall fortsätta under behandling med Humira. Behandling med glukokortikoider, salicylsyra, icke-steroida anti-inflammatoriska mediciner eller analgetika kan fortsätta under behandling med Humira. Angående kombination med andra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska mediciner än metotrexat se 4.4 och 5.1. Vid monoterapi, kan vissa patienter som får ett minskat svar på behandlingen ha nytta av en ökning i dosintensiteten till 40 mg adalimumab varje vecka. Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 12 veckors behandling. Fortsatt terapi skall noga övervägas hos en patient som inte får något svar inom denna tidsperiod. Äldre patienter 12

13 Ingen dosjustering krävs. Barn och tonåringar Humira har inte studerats i denna patientpopulation. Därför kan inte behandling med Humira rekommenderas till patienter yngre än 18 år innan ytterligare data finns tillgänglig. Försämrad njur- och leverfunktion Humira har inte studerats i dessa patientpopulationer. Ingen dosrekommendation kan göras. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller någon utav hjälpämnena. Aktiv tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis och andra opportunistiska infektioner (se 4.4). Måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV) (se 4.4). 4.4 Varningar och försiktighetsmått Infektioner Patienter måste monitoreras noggrant med avseende på infektioner, inklusive tuberkulos, före, under och efter behandling med Humira. Eftersom eliminering av adalimumab kan ta upp till fem månader, skall monitorering fortsätta under denna period. Behandling med Humira bör inte påbörjas hos patienter med pågående infektioner, inkludera kroniska eller lokaliserade infektioner tills infektionerna har behandlats adekvat. Patienter som utvecklar en ny infektion under tiden för behandling med Humira skall monitoreras noga. Behandling med Humira skall avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion, tills infektionerna är under kontroll. Läkare skall vara återhållsamma med behandling med Humira till patienter som tidigare haft återkommande infektioner, eller som har bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionskänsliga. Allvarliga infektioner, sepsis och opportunistiska infektioner, dödsfall inkluderat, har rapporterats vid användning avhumira. Tuberkulos har observerats hos patienter som behandlats med Humira. Alla patienter återhämtade sig efter standard antimikrobiell terapi. Inga tuberkulosrelaterade dödsfall inträffade under de kliniska prövningarna. Innan behandling med Humira påbörjas ska alla patienter undersökas med avseende på både aktiv och inaktiv (latent) tuberkulosinfektion. Undersökningen bör inkludera en detaljerad anamnes som inkluderar möjlig tidigare tuberkulos eller exponering för patienter med pågående tuberkulos, och/eller pågående immunosuppressiv terapi. Lämpliga screening undersökningar dvs tuberkulin test och lungröntgen, skall utföras på alla patienter (lokala rekommendationer). Det rekommenderas att utförandet av dessa tester skall skrivas in på patientens patientkort. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa tuberkulin test resultat, speciellt hos patienter som är allvarligt sjuka eller som har minskat immunförsvar. Om pågående tuberkulos diagnostiseras, får inte behandling med Humira påbörjas (se 4.3). Om latent tuberkulos diagnostiseras, skall lämplig anti-tuberkulos profylax i enlighet med lokala rekommendationer påbörjas innan behandlingen med Humira startar. I denna situation, måste risk/nytta balansen vid behandling med Humira noggrant övervägas. 13

14 Patienter skall instrueras att söka medicinsk rådgivning om tecken/symtom (t.ex. långvarig hosta, avmagring/viktminskning, subfebrilitet) som kan tyda på en tuberkulosinfektion, uppträder under och efter behandling med Humira. Neurologiska händelser Humira och andra TNF-antagonister har i sällsynta fall associerats med exacerbation av kliniska symptom och/eller radiografiska tecken på demyeliniserande sjukdom. Förskrivare ska vara försiktiga när användning av Humira övervägs till patienter med tidigare eller nyligen debuterande symptom som överensstämmer med en diagnos på demyeliniserande tillstånd. Allergiska reaktioner Allvarliga allergiska reaktioner har inte observerats efter subkutan administrering av Humira i kliniska studier. Icke-allvarliga allergiska reaktioner relaterade till Humira var sällsynta i de kliniska studierna. Om en anafylaktisk reaktion skulle inträffa skall administreringen av Humira avbrytas omedelbart och lämpliga behandlingsåtgärder insättas. Immunosuppression I en studie på 64 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Humira, fann man inga tecken på försämrad fördröjd hypersensitivitet, sänkning av immunoglobulinnivåerna eller förändringar i antalet effektor T- och B-celler, NK-celler, monocyter/makrofager och neutrofiler. Det är inte känt om exponering för adalimumab kan öka risken för att utveckla maligniteter och lymfoproliferativa störningar. Vaccinationer I en studie på 61 patienter med reumatoid artrit som behandlades med Humira och metotrexat fann man hos flertalet patienter effektiva B-cellsimmunsvar efter pneumokockvaccination. Eftersom ingen data finns tillgänglig, rekommenderas inte samtidig administrering av levande vaccin och Humira. Kronisk hjärtsvikt I en klinisk prövning med en annan TNF antagonisthar försämrad kronisk hjärtsvikt och ökad mortalitet beroende på kronisk hjärtsvikt observerats. Humira skall användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Humira är kontraindicerat vid måttlig eller svår hjärtsvikt (se 4.3). Behandling med Humira skall avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrar symtomen på kronisk hjärtsvikt. Autoimmuna processer Behandling med Humira kan resultera i bildning av autoimmuna antikroppar. Långtidseffekten av Humirabehandling för utvecklande av autoimmuna sjukdomar är okänd. Samtidig administrering av TNF-alfa inhibitor och anakinra Samtidig administrering av etanercept (en annat ämne som hämmar TNF=) och anakinra (en rekombinant, icke-glykosylerad form av den humana interleukin-1 receptorantagonisten) har associerats med en ökad risk för allvarliga infektioner, en ökad risk för neutropeni och ingen fördel jämfört med dessa läkemedel ensamma. Säkerheten och effektiviteten av anakinra som används i kombination med adalimumab är inte känd. Därför rekommenderas inte en kombination av adalimumab och anakinra. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner 14

15 Humira har studerats både hos reumatoid artrit patienter som tar Humira som monoterapi och de som samtidigt tar metotrexat. Bildningen av antikroppar var låg (<1%) när Humira gavs tillsammans med metotrexat i jämförelse med användning i monoterapi. Administrering av Humira utan metotrexat resulterade i ökad bildning av antikroppar och ökade clearance av adalimumab (se 5.1). Det finns ingen erfarenhet gällande effekt och säkerhet på patienter som tidigare har behandlats med andra TNF-antagonister. 4.6 Graviditet och amning Det finns ingen erfarenhet av användning av adalimumab på gravida kvinnor. I en utvecklingstoxicitetsstudie utförd på apor, fanns det ingen indikation på maternal toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. Prekliniska data på effekter på postnatal toxicitet och fertilitet av adalimumab finns inte (se 5.3). Beroende på sin hämning av TNF=, kan adalimumab som administreras under graviditet påverka normalt immunsvar hos den nyfödda. Administrering av adalimumab rekommenderas inte under graviditet. Kvinnor i fertil ålder rekommenderas starkt att använda adekvat preventivmetod för att undvika graviditet och fortsätta använda detta i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira. Användning under amning Det är inte känt om adalimumab utsöndras i modersmjölk eller om det absorberas systemiskt efter intag. Eftersom humana immunoglobuliner utsöndras i mjölk, ska kvinnor inte amma i minst fem månader efter den sista behandlingen med Humira. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. 4.8 Biverkningar Humira har studerats i 2334 patienter i placebo-kontrollerade studier och i långtidsuppföljningsstudier, 2073 patienter exponerades i sex månader och 1497 patienter exponerades under längre tid än ett år. Data i tabellen är baserade på de adekvata och välkontrollerade studierna I, II, III och IV (se 5.1) som omfattar 1380 patienter som fick adalimumab under den placebo-kontrollerade perioden som randomiserad behandling. Populationen hade en medelålder på 54,5 år, 77% var kvinnor, 91% var kaukasier och hade måttlig till svår reumatoid artrit. De flesta patienter fick 40 mg Humira varannan vecka. Proportionen av patienter som på grund av biverkningar avbröt behandling under den dubbelblinda, placebo-kontrollerade delen av studie I, II, III och IV var 6.6% för patienter som fick Humira och 4.2% för placebobehandlade patienter. Biverkningar, både kliniska och laboratoriemässiga, som bedömdes vara åtminstone möjligt relaterade till adalimumab visas i tabell 1 nedan, uppdelade i organklasser och frekvens (mycket vanlig > 1/10; vanlig > 1/100 1/10; mindre vanlig > 1/1000 1/100). 15

16 Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier Organsystem Frekvens Biverkningar Neoplasier Mindre vanlig Benigna hudtumörer Blodet och lymfsystemet Metabolism och nutrition Vanlig Mindre vanlig Vanlig Minskat hemoglobin Granulocytopeni, ökad koagulationstid, förekomst av antinukleära antikroppar, leukopeni, lymfadenopati, lymfocytos, minskad mängd blodplättar, purpura Hyperlipidemi Mindre vanlig Hyperkolesterolemi, förhöjt alkaliskt fosfatas, förhöjt urea, hyperuricemi, periferalt ödem, viktuppgång, förhöjd kreatininfosfokinas, abnormal läkning, hypokalemi, förhöjd laktasdehydrogenas Psykisska störningar Mindre vanlig Depression, somnolence, sömnlöshet, agitation Nervsystemet Vanlig Huvudvärk, yrsel Mindre vanlig Parestesi, vertigo, hyperestesi, neuralgi, skakningar Syn, hörsel och smak Mindre vanlig Konjunktivit, ögonbesvär*, mediaotit, smakförändringar, synstörning, dimsyn, torra ögon, öronbesvär*, ögonsmärta Kardiovaskulära systemet Mindre vanlig Hypertension, vasodilatation, bröstsmärta, migrän Blödning Sällsynt Ekkymoser Andningsvägar Mag-tarmkanalen Huden Vanlig Mindre vanlig Vanlig Mindre vanlig Vanlig Övre luftvägsinfektion, rinit, sinusit, bronkit, ökad hosta, lunginflammation Faryngit, dyspné, lungbesvär*, astma Illamående, diarré, ont i halsen Abnormal leverfunktionstest, Förhöjd ASAT, Förhöjd ALAT, munsår, esofagit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, gastrointestinal smärta, tandbesvär*, gastrit, gastroenterit, tungbesvär*, oral monilias, aftös stomatit, dysfagi, stomatit, sårig stomatit Utslag, klåda, herpes simplex Mindre vanlig Hudbesvär*, herpes zoster, makulopapular klåda, nagelbesvär*, torr hud, ökad svettning, alopeci, hudsvamp, urtikaria, hudknutor, hudsår, eksem, subkutana hematom Muskuloskeletala systemet Mindre vanlig Artralgi, muskelkramper, myalgi, ledbesvär, synovit, senstörning* Urogenitala systemet Vanlig Urinvägsinfektion 16

17 Mindre vanlig Vaginal monilias, hematuri, cystit, menorrhagia, proteinuri, tätare urinträngningar Allmänna Reaktion på injektionsstället Vanlig Mindre vanlig Mycket vanlig Abnormala laboratorietester, asteni, klinisk flare reaktion, influensasyndrom, buksmärta, infektion Feber, slemhinnebesvär*, smärta i extremiteter, ansiktsödem, ryggsmärta, celluliter, frossa, sepsis, kirurgi Smärta på injektionsstället Vanlig Reaktion på injektionsstället, blödning vid injektionsstället, sår vid injektionsstället Överkänslighetsreaktioner Mindre vanlig Allergisk reaktion * (inte närmare specificerat) Reaktioner på injektionsstället I placebo-kontrollerade prövningar utvecklade 20% av patienterna som behandlades med Humira, reaktioner på injektionsstället (erythem och/eller klåda, blödning, smärta eller svullnad), jämfört med 14% av patienterna som fick placebo. Reaktioner på injektionsstället ledde generellt sett inte till att behandlingen med läkemedlet avbröts. Infektioner I placebo-kontrollerade studier beräknades förekomsten av infektion till 1 per patientår hos de patienter som fick Humira och 0,9 per patientår hos de patienter som fick placebo. Den respektiva förekomsten av allvarliga infektioner beräknades till 0,04 per patientår hos patienter som behandlades med Humira och 0,02 per patientår hos patienter som fick placebo. De vanligaste infektionerna var övre luftvägsinfektion, bronkit och urinvägsinfektion. De flesta patienterna fortsatte med behandlingen efter att infektionen hade läkt. Maligniteter Tjugofyra (24) icke-melanom hudcancerfall och 30 andra maligniteter av varierande typ observerades hos 2334 reumatoid artrit patienter som behandlades i kliniska prövningar i upp till 53 månader med Humira. Den observerade frekvensen och incidensen överensstämde med den förväntade för den studerade populationen. Autoantikroppar Vid flera tillfällen undersöktes patienternas serum för att se om autoantikroppar kunde påvisas. Av de patienter hos vilka man inte kunde påvisa autoantikroppar initialt utvecklade 12.6 % av patienterna som behandlades med Humira och 7.3 % av patienterna som fick placebo, positiva titrar av autoantikroppar efter 24 veckor. En av de 2334 patienter som behandlades med Humira utvecklade ett lupusliknande syndrom. Patienten förbättrades efter att behandlingens avbrutits. Inga patienter utvecklade lupusnefrit eller fick symptom från CNS. 4.9 Överdos Ingen dosbegränsande toxicitet observerades under kliniska prövningar på reumatoid artrit patienter. Den högsta dosen som evaluerades har varit multipla intravenösa doser på 10 mg/kg. 17

18 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel, ATC kod: L04AA17 Verkningsmekanism Adalimumab binder specifikt till TNFα och neutraliserar TNFα:s biologiska funktion genom att blockera dess interaktion med TNFα-receptorerna p55 och p75 på cellmembranen. Adalimumab modulerar också det biologiska svar som induceras eller regleras genom TNF, inklusive förändringarna i nivåerna av adhesionsmolekyler ansvariga för leukocytmigration (E-selektin, ELAM- 1 och ICAM-1 med en IC 50 på 1-2 X M). Farmakodynamisk effekt Efter behandling med Humira observerar man hos patienter med reumatoid artrit en snabb sänkning i nivåerna av CRP, SR och serumcytokiner (IL-6) jämfört med utgångsvärdet. Serumnivårna av metalloproteinaser (MMP-1 och MMP-3) som initierar de processer som ligger bakom broskdestruktionen sjunker också efter administration av Humira. Patienter som behandlas med Humira erfar oftast en förbättring i hematologiska tecken på kronisk inflammation. Kliniska prövningar Humira har utvärderats i mer än 2330 patienter i alla kliniska studier. Några patienter behandlades i mer än 36 månader. Effekten och säkerheten av Humira undersöktes i fyra randomiserade, dubbelblinda och välkontrollerade studier. Studie I involverade 271 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit, som inte hade svarat på minst ett och högst fyra sjukdomsmodifierande anti-reumatiska läkemedel och hade otillräcklig effekt av metotrexat i doser mellan 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) en gång i veckan och vilkas metotrexatdosering var oförändrad på mg i veckan. Humira eller placebo gavs i doserna 20, 40 eller 80 mg varannan vecka i 24 veckor. Studie II utvärderade 544 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit och inte hade svarat på minst ett sjukdomsmodifierande, anti-reumatiska läkemedel. Humira i doserna 20 eller 40 mg injicerades subkutant varannan vecka med placebo alternerande veckor eller varje vecka i 26 veckor; placebo gavs varje vecka under samma tidsperiod. Inga andra sjukdomsmodifierande läkemedel var tillåtna. Studie III utvärderade 619 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artritx, hade otillräcklig effekt av metotrexat vid doser 12,5-25 mg (10 mg om patienten var metotrexatintolerant) varje vecka vars metotrexatdos hölls konstant vid 12,5-25 mg varje vecka. Det fanns tre grupper i denna studien. Den första fick placebo injektioner varje vecka i 52 veckor. Den andra fick 20 mg Humira varje vecka i 52 veckor. Den tredje gruppen fick 40 mg Humira varannan vecka med placebo alternerande veckor. Studie IV bedömde huvudsakligen säkerheten hos 636 patienter som var 18 år gamla med måttlig- till högaktiv reumatoid artrit. Patienterna tilläts antingen vara DMARD -naiva eller stå kvar på sin pågående reumatologiska behandling, förutsatt att denna var stabil sedan minst 28 dagar. Dessa 18

19 terapier inkluderade metotrexat, leflunomid, hydroxyklorokin, sulfasalazin och/eller guldsalter. Patienterna randomiserades till 40 mg Humira eller placebo varannan vecka i 24 veckor. Den primära endpointen i studie I, II och III och den sekundära endpointen i studie IV yttrycks som procentandelen patienter som nådde ett ACR-svar 20 vid vecka 24 eller 26. Studie III hade ytterligare primära endpointer vid 52 veckor avseende fördröjning av sjukdomsprogression (som visas med röntgenresultat) och förändringar i livskvalitet. ACR-svar Andelen av de Humirabehandlade patienterna som uppnådde ACR 20, 50 och 70 effekt var likartad i studierna I, II och III. Resultaten från 40 mg varannan vecka-studien är summerade i tabell 2. Tabell 2: ACR-svar i placebo-kontrollerade studier (% av patienterna) Svar Studie I a * Studie II a * Studie III a * Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 månader 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 månader NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 månader 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 månader NA NA NA NA 9,5 % 41,5 % ACR 70 6 månader 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 månader NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studie I vid 24 veckor, studie II vid 26 veckor och studie III vid 24 och 52 veckor b 40 mg Humira administrerat varannan vecka c MTX = Metotrexat *p<0.01, Humira jämfört med placebo I studie I-IV förbättrades alla de individuella komponenterna i ACR effekt kriterierna jämfört med placebo (antal svullna och ömma leder, läkares och patients bedömning av sjukdomsaktivitet och smärta, invaliditets index (HAQ) och CRP (mg/l) värden) vid vecka 24 eller 26. I studie III kvarstod dessa förbättringar under alla 52 veckor. I studie IV, var ACR 20 svaret hos patienter behandlade med Humira plus omhändertagande statistiskt signifikant bättre än hos patienter som behandlades med placebo plus standardbehandling (p<0.001). I alla fyra studier uppnådde de Humirabehandlade patienterna statistiskt signifikant högre ACR 20 och 50 svar jämfört med placebo så tidigt som en till två veckor efter initieringen av behandlingen. Livskvalitet och fysisk funktion Hälsorelaterad livskvalitet och fysisk funktion bedömdes med hjälp av funktions-indexet (HAQ) i alla de fyra adekvata och välkontrollerade studierna och användas dessutom som primär effektparameter vid vecka 52 i studie III. Alla de använda doser/doseringsscheman för Humira, som användes i alla fyra studier, ledde till en statistiskt signifikant större förbättring av ingångsvärdena av invaliditetsindexet HAQ efter 6 månader jämfört med placebo och i studie 3 observerades samma efter 52 veckor. Resultat från Short Form Health Survey (SF 36) med alla doser(doseringsscheman) av Humira stödjer dessa observationer med en statistiskt signifikant förbättring av scoren för fysisk förmåga (PCS), och i tillägg en signifikant förbättring av domänerna smärta och vitalitet vid dosen 40 mg varannan vecka. I de tre studierna där detta bedömdes (studie I, III, IV) fann man en statistiskt signifikant sänkning av utmattning mätt med hjälp av FACIT scores (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). 19

20 Immunogenicitet Patienter i studie I, II och III testades vid ett flertal tidpunkter för antikroppar mot adalimumab under 6 till 12 månaders perioden. I de pivotala prövningarna, identifierades anti-adalimumabantikroppar i 58/1053 (5.5%) patienter som behandlats med adalimumab, i jämförelse mot 2/370 (0.5%) för placebo. Hos patienter som inte samtidigt gavs metotrexat, var fördelningen 12.4%, i jämförelse med 0.6% när adalimumab användes som tillägg till metotrexat. Eftersom immunogenicitetsanalyser är produktspecifika, är en jämförelse med antikroppsförekomst från andra produkter inte tillämpbar. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Efter subkutan administrering av en singeldos på 40 mg var absorptionen och distributionen av adalimumab långsam och högsta serumkoncentrationen nåddes cirka 5 dagar efter administrering. Den genomsnittliga biotillgängligheten beräknat från tre studier efter administrering av 40 mg adalimumab var 64 %. Efter administrering av intravenösa singeldoser i intervallet 0,25 till 10 mg/kg var koncentrationerna dosberoende. Efter doser på 0,5 mg/kg (40 mg) varierade clearence från 11 till 15 ml/timme, distributionsvolymen (V ss ) varierade mellan 5 till 6 liter och medelvärdet för terminal halveringstid var 2 veckor. Koncentrationen av adalimumab i synovialvätska från ett flertal patienter med reumatoid artrit varierade mellan % av koncentrationen i serum. Efter subkutan administrering av 40 mg Humira varannan vecka var medelvärdet för de lägsta steadystate medelkoncentrationerna ca 5 g/ml (utan samtidig metotrexat) och 8 till 9 g/ml (med samtidig metotrexat). Predoskoncentrationen av adalimumab i serum vid steady-state ökade grovt räknat proportionellt med dosen efter subkutan tillförsel av 20, 40 och 80 mg varannan vecka och vid subkutan tillförsel varje vecka. Populationsbaserade farmakokinetiska analyser med data från mer än 1300 patienter visade en tendens till högre synbar clearence med ökande kroppsvikt. Efter justering för viktskillnader, verkade skillnader i kön och ålder ha minimal effekt på adalimumabs clearence. Serumnivåerna av fritt adalimumab (inte bundet till anti-adalimumab antikroppar, AAA) observerades vara lägre hos patienter med mätbara AAA. Humira har ej studerats hos barn eller hos patienter med nedsatt levereller njurfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende allmän toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. En embryo-fetal utvecklingstoxicitets-/perinatal utvecklingsstudie har utförts på apor med doser upp till 0,30 och 100 mg/kg (9-17 apor/grupp) och inga tecken på fosterskador beroende av adalimumab, kunde påvisas. Carcinogenicitetsstudier och standardbedömning av fertilitet och postnatal toxicitet har inte genomförts med adalimimab, på grund av att lämpliga modeller saknas för en antikropp med begränsad korsreaktivitet med gnagar-tnf och bildandet av neutraliserande antikroppar i gnagare. 20

21 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Mannitol Citronsyremonohydrat Natriumcitrat Natriumdivätefosfatdihydrat Dinatriumfosfatdihydrat Natriumklorid Polysorbat 80 Natriumhydroxid Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Då blandbarhetsstudier saknas, skall detta läkemdel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 18 månader 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara vid 2C 8C (i kylskåp). Förvaras i ytterförpackningen. Får ej frysas. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Humira 40 mg injektionsvätska i förfylld spruta (typ I glas) för engångsbruk med för patientanvändning: Förpackningar: 1 förfylld spruta (0,8 ml steril lösning) i ett blister och 1 spritsudd. 2 förfyllda sprutor (0,8 ml steril lösning) i ett blister och 2 spritsuddar. 4 förfyllda sprutor (0,8 ml steril lösning) i ett blister och 4 spritsuddar. 6 förfyllda sprutor (0,8 ml steril lösning) i ett blister och 6 spritsuddar. Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs. 6.6 Anvisningar för användning och hantering, samt destruktion Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 21