BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN ZOSTAVAX pulver och vätska för injektionsvätska, suspension vaccin mot bältros (herpes zoster), levande 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Efter beredning innehåller 1 dos (0,65 ml): Varicella zoster-virus 1, Oka/Merck-stam, (levande, försvagat) inte mindre än PFU 2 1 Framställt i humana diploidceller (MRC-5) 2 PFU = Plaque-forming units Vaccinet kan innehålla spår av neomycin. Se avsnitt 4.3 och 4.4. Hjälpämnen med känd effekt: För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, suspension. Pulvret är en vit till benvit kompakt kristallisk klump. Vätskan är klar och färglös. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer ZOSTAVAX är indicerat för prevention av herpes zoster ( zoster eller bältros) och herpes zosterassocierad postherpetisk neuralgi (PHN). ZOSTAVAX är indicerat för immunisering av personer som är 50 år eller däröver. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Individer skall få en singeldos (0,65 ml) administrerad subkutant. Behovet av ytterligare en dos är för närvarande okänt. Se avsnitt 5.1. Pediatrisk population ZOSTAVAX är inte indicerat för förebyggande av primär varicellainfektion (vattkoppor) och skall inte användas på barn och ungdomar. Administreringssätt Vaccinet skall injiceras SUBKUTANT, helst i deltoideumområdet. 2

3 Får ej injiceras intravaskulärt. För försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet se avsnitt 6.6. För instruktioner om beredning av läkemedlet före administrering se avsnitt Kontraindikationer Känd överkänslighet mot den aktiva substansen, mot något hjälpämne eller mot restspårmängder (t.ex. neomycin) (se avsnitt 4.4 och 6.1). Primära och förvärvade immunbristtillstånd på grund av sådana sjukdomar som: akuta och kroniska leukemier; lymfom; övriga tillstånd som påverkar benmärgen eller lymfsystemet; immunsuppression på grund av HIV/AIDS; cellulära immunbrister. Immunsuppressiv terapi (inklusive kortikosteroider i höga doser); ZOSTAVAX är dock inte kontraindicerat för användning till personer som får topiska/inhalerade kortikosteroider eller låga doser av systemiska kortikosteroider, eller till patienter som får kortikosteroider som ersättningsterapi, t.ex. för binjuresvikt (se avsnitt 4.8 och 5.1). Aktiv obehandlad tuberkulos. Graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6). 4.4 Varningar och försiktighet Relevant medicinsk behandling och övervakning skall alltid finnas snabbt tillgänglig i fall av en sällsynt anafylaktisk/anafylaktoid reaktion efter vaccinadministreringen, eftersom det finns en risk för överkänslighetsreaktioner, inte bara mot de aktiva substanserna, utan även mot hjälpämnena och spårmängder (t.ex. neomycin) som förekommer i vaccinet (se avsnitt 4.3, 4.8 och 6.1). Neomycinallergi manifesteras vanligtvis som en kontaktdermatit. Kontaktdermatit på grund av neomycin i anamnesen är dock inte någon kontraindikation mot att få vaccin med levande virus. Innan kvinnor i fertil ålder kan vaccineras måste graviditet uteslutas och effektiv preventivmetod skall användas under 3 månader efter vaccinationen (se avsnitt 4.3 och 4.6). ZOSTAVAX är inte indicerat för behandling av herpes zoster eller PHN. Om patienten har feber bör vaccinationen eventuellt uppskjutas. Liksom med alla vacciner leder vaccination med ZOSTAVAX eventuellt inte till skydd hos alla som vaccineras. Se avsnitt 5.1. Säkerheten och effekten för ZOSTAVAX har inte fastställts på vuxna med känd HIV-infektion med eller utan tecken på immunsuppression (se avsnitt 4.3). Överföring I kliniska prövningar med ZOSTAVAX har ingen överföring av vaccinviruset rapporterats. Erfarenheter efter godkännandet av varicella-vacciner tyder dock på att överföring av vaccinvirus kan förekomma i sällsynta fall mellan vaccinerade personer som utvecklar ett varicella-liknande hudutslag och mottagliga kontakter (till exempel barnbarn i späd ålder som är mottagliga för varizella zoster-virus). Överföring av vaccinvirus från varicella-vaccinerade personer som inte utvecklar varicella-liknande hudutslag har rapporterats. Detta utgör en teoretisk risk vid vaccination med ZOSTAVAX. Risken att överföra det försvagade vaccinviruset från en vaccinerad person till en känslig kontakt skall vägas mot risken för att utveckla en naturlig zoster och potentiellt överföra VZV av vildtyp till en känslig kontakt. 3

4 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner ZOSTAVAX kan administreras samtidigt med inaktiverat influensavaccin som separata injektioner och på olika ställen på kroppen (se avsnitt 5.1). ZOSTAVAX och 23-valent polysackaridvaccin mot pneumokockinfektioner skall inte ges samtidigt eftersom samtidig användning i en klinisk prövning resulterade i reducerad immunogenicitet av ZOSTAVAX (se avsnitt 5.1). För närvarande saknas data om samtidig användning med andra vacciner. Samtidig administrering av ZOSTAVAX och virushämmande läkemedel som man vet är effektiva mot VZV har inte utvärderats. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Det saknas data från behandling av gravida kvinnor. Det är också okänt om ZOSTAVAX kan ge fosterskador när det administreras till en gravid kvinna eller om det kan påverka reproduktionsförmågan. Naturligt förekommande infektioner med varicella zoster-virus ger dock ibland fosterskador. Eftersom ZOSTAVAX inte är indicerat till individer under 50 år, är ZOSTAVAX inte avsedd för administrering till gravida kvinnor. Graviditet bör under alla omständigheter undvikas under 3 månader efter vaccination. (se avsnitt 4.3 och 4.4). Amning Det är okänt om VZV utsöndras i bröstmjölk. Därför, eftersom vissa virus utsöndras i bröstmjölk, skall administrering av ZOSTAVAX till ammande kvinnor ske med försiktighet. Fertilitet ZOSTAVAX har inte utvärderats i fertilitetsstudier. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts av effekten på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. ZOSTAVAX förväntas emellertid ha ingen, eller endast försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen ZOSTAVAX har i kliniska prövningar utvärderats beträffande allmän säkerhet på mer än vuxna. Shingles Prevention Study (SPS) med försökspersoner i åldern 60 år och äldre I den största av dessa prövningar, Shingles Prevention Study (SPS), fick försökspatienter en singeldos av antingen ZOSTAVAX som frusen beredning (n=19 270) eller placebo (n=19 276) och kontrollerades beträffande säkerhet under hela studien. Under studien rapporterades vaccinrelaterade allvarliga biverkningar för 2 patienter som vaccinerats med ZOSTAVAX (astmaexacerbation och polymyalgia rheumatica) och 3 patienter som fick placebo (Goodpastures syndrom, anafylaktisk reaktion, och polymyalgia rheumatica). 4

5 I substudien för kontroll av biverkningar gavs en subgrupp av individer från SPS (n=3 345 fick ZOSTAVAX och n=3 271 fick placebo) vaccinationsrapportkort för att notera biverkningar som inträffade från dag 0 till 42 efter vaccinationen förutom att de genomgick rutinmässiga säkerhetskontroller under hela studien. De vaccinrelaterade biverkningar vid injektionsstället och systemiska biverkningar, som rapporterades med en signifikant högre incidens i vaccingruppen jämfört med placebogruppen i substudien för biverkningskontroll, anges i tabell 1. De flesta av dessa biverkningar rapporterades vara lindriga. I tabell 1 framgår även ytterligare biverkningar, som har spontanrapporterats genom övervakning efter introduktion på marknaden. Den totala incidensen av vaccinrelaterade biverkningar vid injektionsstället var signifikant högre för patienter som vaccinerats med ZOSTAVAX jämfört med patienter som fått placebo (48 % för ZOSTAVAX och 17 % för placebo). Återstoden av patienter i SPS genomgick rutinmässig säkerhetskontroll, men fick inga rapportkort. Typerna av händelser som rapporterades för dessa patienter var generellt sett likvärdiga med subgruppen patienter i substudien för biverkningskontroll. Inom den 42 dagar långa rapportperioden efter vaccinationen i SPS var antalet rapporterade zosteriforma hudutslag bland alla patienter litet (17 för ZOSTAVAX, 36 för placebo; p=0,009). Från 41 av dessa 53 zosteriforma hudutslag fanns prover som var tillgängliga och lämpliga för PCR-testning. VZV av vildtyp upptäcktes i 25 (5 för ZOSTAVAX, 20 för placebo) av dessa prover. Oka/Merck-stammen av VZV upptäcktes inte i något av dessa prover. Inom samma 42-dagars rapporteringsperiod efter vaccination i SPS var även antalet (n=59) rapporterade varicella-liknande hudutslag litet. Från 10 av dessa varicella-liknande hudutslag fanns prover som var tillgängliga och lämpliga för PCR-testning. VZV upptäcktes inte i något av dessa prover. ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial (ZEST) med försökspersoner i åldern 50 till 59 år I ZEST-studien fick försökspersonerna en singeldos av antingen ZOSTAVAX (n=11 184) eller placebo (n=11 221) och övervakades med avseende på säkerhet under hela studien. Under studien rapporterades en vaccinrelaterad allvarlig biverkning hos 1 försöksperson som vaccinerats med ZOSTAVAX (anafylaktisk reaktion). Alla försökspersoner fick ett vaccinationsrapportkort (VRK) för att registrera biverkningar som inträffade från dag 1 till 42 efter vaccination förutom att genomgå rutinmässiga säkerhetskontroller under hela studien. De vaccinrelaterade biverkningarna vid injektionsstället och de systemiska biverkningar som rapporterades i ZEST-studien presenteras i tabell 1. Tabell 1 omfattar även ytterligare biverkningar, som har spontanrapporterats genom övervakning efter introduktion på marknaden. Den totala incidensen av vaccinrelaterade biverkningar vid injektionsstället var signifikant högre för patienter som vaccinerats med ZOSTAVAX jämfört med patienter som fått placebo (63,9 % för ZOSTAVAX och 14,4 % för placebo). De flesta av dessa biverkningar rapporterades vara lindriga. Inom den 42 dagar långa rapportperioden efter vaccination i ZEST rapporterades zosteriforma hudutslag som inte fanns vid injektionsstället av 34 patienter (19 för ZOSTAVAX och 15 för placebo). Av de 24 prover som var tillgängliga och lämpliga för PCR (Polymerase Chain Reaction) upptäcktes VZV av vildtyp i 10 (3 för ZOSTAVAX, 7 för placebo) av dessa prover. Oka/Merck-stammen av VZV upptäcktes inte i något av dessa prover. 5

6 Inom samma 42 dagar långa rapportperiod efter vaccination i ZEST rapporterades varicella-liknande hudutslag av 124 patienter (69 för ZOSTAVAX och 55 för placebo). Av de 23 prover som var tillgängliga och lämpliga för PCR-test upptäcktes VZV i ett av dessa prover från den patientgrupp som fick ZOSTAVAX, men virusstammen (vildtyp eller Oka/Merck-stam) kunde inte fastställas. Andra studier I andra kliniska prövningar till stöd för det första godkännandet av den frusna beredningen av ZOSTAVAX var även de rapporterade frekvenserna av zosteriforma och varicella-liknande hudutslag som inte fanns vid injektionsstället inom 42 dagar efter vaccination låga både hos de som fått zoster-vaccin och de som fått placebo. Från 10 av de 17 rapporterade zosteriforma och varicella-liknande hudutslagen, som inte fanns vid injektionsstället, fanns prover tillgängliga och lämpliga för PCR-testning. Oka/Merckstammen identifierades med PCR-analys från lesionsprover från endast två patienter som rapporterade varicella-liknande hudutslag (debut dag 8 och 17). I andra kliniska prövningar som utvärderade ZOSTAVAX till patienter som var 50 år eller äldre, inklusive en studie med samtidig administrering av inaktiverat influensavaccin, var säkerhetsprofilen generellt sett liknande den som sågs i SPS-substudien för biverkningskontroll. I dessa prövningar rapporterades dock en högre frekvens av biverkningar vid injektionsstället med lindrig till måttlig intensitet bland patienter som var år jämfört med patienter som var 60 år (se avsnitt 5.1). Data från en klinisk prövning påvisade att den föreliggande kylda beredningen i allmänhet tolererades väl med en säkerhetsprofil jämförbar med den hos den frusna beredningen. I en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning, i vilken ZOSTAVAX administrerades till 100 patienter som var 50 år eller äldre och som haft herpes zoster (HZ) före vaccination, var säkerhetsprofilen generellt sett liknande den som sågs i SPS-substudien för biverkningskontroll. Baserat på begränsade data från 2 kliniska prövningar som rekryterade VZV-seronegativa patienter eller patienter med låg seropositivitet (27 patienter som var 30 år eller äldre fick levande försvagat zostervaccin) var reaktioner på injektionsstället och systemiska biverkningar i allmänhet likvärdiga med dem som rapporterades av andra patienter som fick ZOSTAVAX i kliniska prövningar. Två av de 27 patienterna rapporterade feber. Inga patienter rapporterade varicellaliknande eller herpes zoster-liknande hudutslag. Inga allvarliga vaccinrelaterade biverkningar rapporterades. I en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning administrerades ZOSTAVAX till 206 patienter som var 60 år eller äldre som fick kronisk/underhållsbehandling med systemiska kortikosteroider med en daglig dos motsvarande 5 till 20 mg prednison under minst 2 veckor innan inklusion, och under 6 veckor eller mer efter vaccination för att utvärdera immunogenicitet och säkerhetsprofil för ZOSTAVAX. I denna kliniska studie, var säkerhetsprofilen i stort sett jämförbar med den som observerats i substudien av SPS för biverkningsmonitorering (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer avseende kortikosteroider). b. Sammanfattning av biverkningar i tabellform Tabell 1 visar de vaccinrelaterade biverkningar vid injektionsstället och de systemiska biverkningar som rapporterades med en signifikant högre incidens jämfört med placebogruppen i substudien för biverkningskontroll. De är rankade efter frekvens med följande indelning: [Mycket vanlig ( 1/10); Vanlig ( 1/100, <1/10); Mindre vanlig ( 1/1 000, <1/100); 6

7 Sällsynt ( 1/10 000, <1/1 000); Mycket sällsynt (<1/10 000)] Tabell 1 inkluderar ytterligare biverkningar som har spontanrapporterats genom övervakning efter introduktion på marknaden. Eftersom dessa biverkningar rapporteras frivilligt från en population av okänd storlek, är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta frekvens eller att säkerställa ett kausalt samband till exponering av vaccinet. Följaktligen betecknas frekvensen av dessa incidenter som ingen känd frekvens. Tabell 1 MedDRA klassificering av Biverkningar Frekvens organsystem Blodet och lymfsystemet Lymfadenopati (cervikal, axillär) Ingen känd frekvens ** Immunsystemet Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner Ingen känd frekvens ** Centrala och perifera Huvudvärk Vanlig nervsystemet Magtarmkanalen Illamående Ingen känd frekvens ** Hud och subkutan vävnad Utslag Ingen känd frekvens ** Muskuloskeletala systemet och bindväv Artralgi, myalgi Ingen känd frekvens ** Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället Smärta i extremitet Erytem *, smärta/ömhet *, svullnad *, pruritus Hematom, värmekänsla, induration Vanlig Mycket vanlig Vanlig Utslag, urtikaria, pyrexi Ingen känd frekvens ** Infektioner och infestationer Varicella Mycket sällsynt * Flera biverkningar var förväntade (inom 5 dagar efter vaccination). ** Biverkningar efter introduktion på marknaden (frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar vid injektionsstället 4.9 Överdosering Administrering av högre doser ZOSTAVAX än rekommenderat rapporterades sällan och biverkningsprofilen var jämförbar med den som observerades vid den rekommenderade dosen av ZOSTAVAX. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Vacciner, virusvaccin; ATC-kod: J07BK02 7

8 Verkningsmekanism Alla som har smittats med VZV, inklusive de som saknar en klinisk sjukdomshistoria med varicella, löper risk att utveckla herpes zoster. Denna risk verkar vara kausalt relaterad till en nedgång i VZV-specifik immunitet. ZOSTAVAX har visat sig förstärka VZV-specifik immunitet, vilket anses vara mekanismen med vilken det skyddar mot herpes zoster och dess komplikationer (Se Immunogenicitet). Utvärdering av klinisk effekt av ZOSTAVAX Shingles Prevention Study (SPS) med försökspersoner i åldern 60 år och äldre ZOSTAVAX reducerade signifikant risken för att utveckla herpes zoster och PHN jämfört med placebo. Dessutom reducerade ZOSTAVAX signifikant zoster-associerad smärta enligt mätning med HZsmärtpoäng för "Burden of Illness" (BOI) (se resultat och definition i Tabell 2). Tabell 2 Effekt av ZOSTAVAX jämfört med placebo i studien för bältrosprevention Resultatmått Vaccinets effekt* 95 % KI Zosterincidens 51% 44 till 58% Incidens av PHN** 67% 48 till 79% HZ-smärta BOI*** 61% 51 till 69% *Vaccinets effekt = relativ reduktion av resultatmåttsmätningen i vaccingruppen jämfört med placebogruppen **Kliniskt signifikant zoster-associerad smärta som kvarstår eller uppstår minst 90 dagar efter debuten av hudutslag. ***HZ-smärta enligt BOI-poäng är en sammansatt poäng som innefattar incidensen, svårighetsgraden och varaktigheten av akut och kronisk zoster-associerad smärta över en 6-månaders uppföljningsperiod. I Shingles Prevention Study (SPS), en placebokontrollerad, dubbelblind klinisk prövning av ZOSTAVAX randomiserades patienter, 60 år och äldre, till att få en singeldos av antingen ZOSTAVAX (n=19 270) eller placebo (n=19 276). ZOSTAVAX sänkte signifikant incidensen av herpes zoster jämfört med placebo (315 [5,4/1 000 personår] respektive 642 fall [11,1/1 000 personår], p<0,001). Skyddseffekten av ZOSTAVAX mot zoster var 51 % (95 % KI: [44 till 58 %]). ZOSTAVAX reducerade incidensen av zoster med 64 % (95 % KI: [56 till 71 %]) hos individer år och med 38 % (95 % KI: [25 till 48 %]) hos individer > 70 år. I SPS sågs reduktion av zoster i nästan alla dermatom. Oftalmisk zoster uppkom hos 35 patienter som vaccinerats med ZOSTAVAX jämfört med 69 patienter som fick placebo. Försämrad syn uppkom hos 2 patienter som vaccinerats med ZOSTAVAX jämfört med 9 patienter som fick placebo. ZOSTAVAX sänkte incidensen av PHN jämfört med placebo (27 [0,5/1 000 personår] respektive 80 fall [1,4/1 000 personår], p<0.001). I den här prövningen var definitionen av PHN kliniskt signifikant zosterassocierad smärta som kvarstår eller uppstår minst 90 dagar efter debuten av hudutslag. Skyddseffekten av ZOSTAVAX mot PHN var 67 % (95 % KI: [48 till 79 %]). När man enbart refererar till patienter som utvecklade zoster fanns en minskad risk för att därefter utveckla PHN. I vaccingruppen var risken för att utveckla PHN efter zoster 9 % (27/315), medan den i placebogruppen var 13 % (80/642). Denna effekt var mer uttalad i gruppen med äldre patienter (>70 år), där risken att utveckla PHN efter zoster var reducerad till 10 % i vaccingruppen jämfört med 19 % i placebogruppen. 8

9 ZOSTAVAX reducerade HZ-smärtan enligt BOI-poängen med cirka 61 % (95 % KI: [51 till 69 %]), jämfört med placebo. Effekten var mer uttalad i den yngre åldersgruppen (60 till 69 år) där effekten av ZOSTAVAX på HZ-smärtan enligt BOI-poängen var 66 % jämfört med 55 % hos patienter >70 år. Denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant (p=0,266). Prevention av HZ-fall med svår smärta i hela studiepopulationen ZOSTAVAX reducerade incidensen av zoster med svår och långvarig smärta (poäng för svårighetsgrad och varaktighet >600) med 73 % (95 % KI: [46 till 87 %]) jämfört med placebo (11 respektive 40 fall). Reduktion av zoster-smärtans svårighetsgrad och varaktighet hos vaccinerade individer som utvecklat zoster Med avseende på den akuta smärtan (smärta mellan dag 0-30) fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan vaccingruppen och placebogruppen. HZ-smärtans poäng för svårighetsgrad och varaktighet var 89 (95 % KI: [82 till 97 %]) för vaccingruppen, jämfört med 92 (95 % KI: [87 till 97 %]) för placebogruppen. Den totala användningen av smärtstillande medel var likvärdig i de båda undersökta grupperna. Bland vaccinerade individer som utvecklat PHN reducerade ZOSTAVAX signifikant PHN-associerad (kronisk) smärta jämfört med placebo. Under perioden från 90 dagar efter utslagens debut till uppföljningens slut skedde en 57-procentig minskning av poängen för svårighetsgrad och varaktighet (medelpoängen var 347 för ZOSTAVAX och 805 för placebo; p=0,016). Bland vaccinerade individer som utvecklat zoster reducerade ZOSTAVAX signifikant total akut och kronisk zoster-associerad smärta jämfört med placebo. Över den 6 månader långa (akut och kronisk) uppföljningsperioden skedde en 22 % reduktion (p =0,008) i poängen för svårighetsgrad och varaktighet och en 52 % (95 % KI [7 till 74 %]) reduktion (från 6,2 % till 3,5 %) av risken att få HZ med svår och långvarig smärta (poäng för svårighetsgrad och varaktighet på >600). Short-term Persistence Substudy (STPS): STPS-studien inleddes för att inskaffa ytterligare information om hur länge vaccinets effekt kvarstår och för att behålla en undergrupp med patienter från SPS-studien till LTPS-studien. STPS-studien omfattade patienter som tidigare vaccinerats med ZOSTAVAX och patienter som tidigare vaccinerats med placebo i SPS-studien. Genomsnittlig ålder vid inkluderingen i STPS-studien var 73,3 år. Under STPS-studiens gång erbjöds patienter ZOSTAVAX, vid en tidpunkt då de ansågs ha fullföljt STPSstudien. STPS-analyser avseende vaccinets effekt är baserade på data insamlade huvudsakligen 4 till 7 år efter vaccination i SPS. Median uppföljning i STPS var ~1,2 år (intervall är en dag till 2,2 år). I STPS fanns det 84 utvärderingsbara HZ-fall [8,4/1000 personår] i ZOSTAVAX-gruppen och 95 utvärderingsbara fall [14,0/1000 personår] i placebogruppen. Vaccinets beräknade effekt under STPS-studiens uppföljningsperiod var 40 % (95 % KI: [18 till 56%]) för HZ-incidens, 60% (95 KI: [-10 till 87 %]) för PHN-incidens och 50 % (95 % KI: [14 till 71%]) för HZ BOI. Long-term Persistence Substudy (LTPS): Efter avslutad STPS utvärderades hur länge skyddet mot HZ, PHN och HZ BOI hos totalt patienter som tidigare behandlats med ZOSTAVAX i SPS kvarstod. Genomsnittlig ålder vid inkluderingen i LTPSstudien var 74,5 år. En samtidig placebokontroll var inte tillgänglig i LTPS; data från tidigare placebobehandlade patienter användes för att beräkna vaccinets effekt. 9

10 LTPS-analyserna för vaccinet är baserade på data insamlade huvudsakligen från år 7 till år 10 efter vaccination i SPS. Median uppföljning i LTPS var ~3,9 år (intervall är en vecka till 4,75 år). Under LTPS rapporterades 263 utvärderingsbara HZ-fall bland 261 patienter [10,3/1000 personår]. Vaccinets beräknade effekt under LTPS-studiens uppföljningsperiod var 21 % (95 % KI: [11 till 30 %]) för HZincidens, 35 % (95 KI: [9 till 56 %]) för PHN-incidens och 37 % (95 % KI: [27 till 46%]) för HZ BOI. ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial (ZEST) med försökspersoner i åldern 50 till 59 år I ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial (ZEST), en placebokontrollerad, dubbelblind klinisk prövning i vilken försökspersoner i åldern 50 till 59 år randomiserades till att få en singeldos av antingen ZOSTAVAX (n=11 211) eller placebo (n=11 228) och följdes med avseende på utveckling av herpes zoster under en mediantid på 1,3 år (spridning 0 till 2 år). Alla misstänkta fall av herpes zoster bedömdes av en klinisk utvärderingskommitté. Det slutgiltiga fastställandet av fall av herpes zoster gjordes med PCR (Polymerase Chain Reaction) [86 %] eller, i avsaknad av virusdetektion, enligt fastställande av en klinisk utvärderingskommitté [14 %]. ZOSTAVAX minskade signifikant incidensen av herpes zoster jämfört med placebo (30 fall [2,0/1 000 personår] respektive 99 fall [6,6/1 000 personår], p<0,001). ZOSTAVAX skyddande effekt mot herpes zoster var 70 % (95 % KI: [54 till 81 %]). ZOSTAVAX immunogenicitet Inom Shingles Prevention Study (SPS) evaluerades immunresponserna på vaccination i en delgrupp av de rekryterade patienterna (N=1395). ZOSTAVAX framkallade högre VZV-specifika immunresponser vid 6 veckor efter vaccination jämfört med placebo. Ökningar påvisades av både VZV-antikroppsnivå, uppmätt med glykoproteinenzymkopplad immunadsorberande analys (gpelisa) (1,7-faldig differens, geometrisk medeltiter [GMT] för 479 jämfört med 288 gpelisa enheter/ml, p <0,001), och T-cellsaktivitet, uppmätt med VZV interferon-gamma-enzymkopplad "immunospot assay" (IFN- ELISPOT) (2,2-faldig differens, geometriskt medelantal [GMC] för 70 jämfört med 32 "spot-forming" celler per miljon mononukleära celler i perifert blod [SFC/10 6 PBMCs], p<0,001). När utvärdering gjordes 4 veckor efter vaccination visades immunogeniciteten hos den föreliggande, i kylskåp stabila beredningen vara liknande immunogeniciteten hos den tidigare frusna beredningen av ZOSTAVAX. I ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial (ZEST) utvärderades immunsvaren på vaccination i en slumpmässig subgrupp (n=1 136 för ZOSTAVAX och n=1 133 för placebo) med 10 % av de rekryterade försökspersonerna i ZEST. ZOSTAVAX framkallade högre VZV-specifika immunsvar vid 6 veckor efter vaccination jämfört med placebo. Ökningar i VZV-antikroppsnivå, uppmätt med glykoproteinenzymkopplad immunadsorberande analys (gpelisa), påvisades (2,3-faldig skillnad (95 % KI [2,2; 2,4]), geometrisk medeltiter [GMT] på 664 mot 288 gpelisa-enheter/ml, p<0,001). Immunogenicitet efter samtidig administrering I en dubbelblind, kontrollerad klinisk prövning randomiserades 762 vuxna personer som var 50 år eller äldre till att få en enda dos ZOSTAVAX, administrerad antingen samtidigt (N=382) eller icke-samtidigt (N=380) med ett inaktiverat, spjälkat influensavaccin. Liknande antikroppssvar erhölls för båda vaccinerna fyra veckor efter vaccinering, vare sig administreringen var samtidig eller icke-samtidig. I en dubbelblind, kontrollerad klinisk prövning randomiserades 473 vuxna personer som var 60 år eller äldre till att få en enda dos ZOSTAVAX, administrerad antingen samtidigt (N=237) eller icke-samtidigt med 23-valent polysackaridvaccin mot pneumokockinfektioner (N=236). Fyra veckor efter vaccineringen var VZV-antikroppsnivåerna för samtidig administrering inte likvärdiga VZV-antikroppsnivåerna för icke-samtidig administrering (GMT på 338 respektive 484 gpelisa enheter/ml; GMT-kvot = 0,70 (95 % KI: [0,61; 0,80])). Fyra veckor efter vaccineringen hade VZV-antikroppsnivåerna ökat 1,9-faldigt (95 % KI: [1,7; 2,1]; och når upp till det förspecificerade acceptanskriteriet) i gruppen för samtidig administrering jämfört med 3,1-faldigt (95 % KI: [2,8; 3,5]) i gruppen för icke-samtidig administrering. GMT för antigen mot 23-valent polysackaridvaccin mot pneumokockinfektioner var likvärdiga i de två 10

11 grupperna. Det fanns ingen signifikant skillnad i säkerhetsprofilen mellan samtidig och icke-samtidig administrering av Zostavax och 23-valent polysackaridvaccin mot pneumokockinfektioner, utom för huvudvärk samt erytem och svullnad vid injektionsstället för pneumokockvaccinet, vilket var mer vanligt i gruppen som fick vaccinen samtidigt. Immunogenicitet hos patienter som haft herpes zoster (HZ) före vaccination I en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning administrerades ZOSTAVAX till 100 patienter, som var 50 år eller äldre och som haft herpes zoster (HZ) före vaccination, för att bedöma immunogenicitet och säkerhet (se avsnitt 4.8) för ZOSTAVAX. ZOSTAVAX inducerade ett signifikant högre VZV-specifikt immunsvar uppmätt med gpelisa 4 veckor efter vaccination, jämfört med placebo (2,1-faldig differens (95% KI: [1,5 till 2,9]), p<0,001, GMT på 812 resp. 393 gpelisa enheter/ml). VZVantikroppssvaren var generellt liknande hos patienter i åldrarna 50 till 59 jämfört med patienter 60 års ålder. Immunogenicitet hos patienter som behandlas med kronisk/underhållsbehandling med systemiska kortikosteroider I en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning administrerades ZOSTAVAX till 206 patienter som var 60 år eller äldre som fick kronisk/underhållsbehandling med systemiska kortikosteroider med en daglig dos motsvarande 5 till 20 mg prednison under minst 2 veckor innan inklusion, och under 6 veckor eller mer efter vaccination för att utvärdera immunogenicitet och säkerhetsprofil för ZOSTAVAX. Jämfört med placebo, genererade ZOSTAVAX en högre VZV-specifik gpelisa-antikropps-gmt 6 veckor efter vaccination (GMT på 531,1 respektive 224,3 gpelisaenheter/ml). GMFR (geometric mean fold-rise) för immunresponsen efter vaccination som uppmättes med gpelisa var 2,3-faldig (95 % KI: [2,0 till 2,7]) jämfört med 1,1-faldig (95 % KI: [1,0 till 1,2]) i placebogruppen. Revaccinering Behovet av, eller tidpunkten för, revaccinering med ZOSTAVAX har ännu inte fastställts. I en placebokontrollerad, dubbelblind studie fick 98 vuxna, 60 år eller äldre, en andra dos ZOSTAVAX 42 dagar efter den första dosen. Vaccinet tolererades i allmänhet väl. Frekvensen av vaccinrelaterade biverkningar efter den andra dosen ZOSTAVAX var i allmänhet likvärdig med den som sågs vid den första dosen. Patienter med försvagat immunförsvar Vaccinet har inte studerats på patienter med försvagad immunitet. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Ej tillämpligt. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Inga gängse icke-kliniska studier har utförts, men det finns inga icke-kliniska problem som anses relevanta för klinisk säkerhet utöver data som ingår i andra avsnitt i produktresumén. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Pulver: Sackaros 11

12 Hydrolyserad gelatin Natriumklorid Kaliumdihydrogenfosfat Kaliumklorid Natrium-L-glutamat Vattenfri dinatriumfosfat Natriumhydroxid (för att justera ph) Urea Vätska: Vatten för injektionsvätskor 6.2 Inkompatibiliteter Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel i samma spruta. 6.3 Hållbarhet 18 månader. Efter beredning skall vaccinet användas omedelbart. Brukslösningens hållbarhet har dock visats vara 30 minuter vid förvaring vid 20 o C 25 o C. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras och transporteras kallt (2 C 8 C). Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen för att skyddas mot ljus. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Förpackningstyp och innehåll Pulver i en injektionsflaska (glas) med en propp (butylgummi) och "flip off"-lock (aluminium) och vätska i en injektionsflaska (glas) med propp (klorbutylgummi) och "flip off"-lock (aluminium) i en förpackningsstorlek med 1 eller 10. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Undvik kontakt med desinfektionsmedel. För att bereda vaccinet, använd den medföljande vätskan. I berett skick är ZOSTAVAX en halvklar till klar, benvit till blekgul vätska. Det är viktigt att använda en separat steril spruta och kanyl till varje patient för att undvika överföring av smittämnen från en individ till en annan. Beredningsanvisningar Dra upp hela innehållet i injektionsflaskan med vätska i en spruta. Injicera all vätska i injektionsflaskan med frystorkat vaccin. Blanda försiktigt för att lösa upp pulvret helt. 12

13 Dra upp allt berett vaccin i en injektionsspruta. Vaccinet bör administreras omedelbart efter beredning för att minimera aktivitetsförlust. Kassera berett vaccin om det inte använts inom 30 minuter. Använd inte det färdigberedda vaccinet om du observerar partiklar eller om vätskans eller det färdigberedda vaccinets utseende skiljer sig från vad som beskrivs ovan. Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING SANOFI PASTEUR MSD SNC 8, rue Jonas Salk F Lyon Frankrike 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/06/341/001 EU/1/06/341/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för första godkännande: den 23 maj 2006 Datum för förnyat godkännande: den 23 maj DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats 13

14 1. LÄKEMEDLETS NAMN ZOSTAVAX pulver och vätska till injektionsvätska, suspension i en förfylld spruta vaccin mot bältros (herpes zoster), levande 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Efter beredning innehåller 1 dos (0,65 ml): Varicella zoster-virus 1, Oka/Merck-stam, (levande, försvagat) inte mindre än PFU 2 1 Framställt i humana diploidceller (MRC-5) 2 PFU = Plaque-forming units Vaccinet kan innehålla spår av neomycin. Se avsnitt 4.3 och 4.4. Hjälpämnen med känd effekt: För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, suspension i en förfylld spruta. Pulvret är en vit till benvit kompakt kristallisk klump. Vätskan är klar och färglös. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer ZOSTAVAX är indicerat för prevention av herpes zoster ( zoster eller bältros) och herpes zosterassocierad postherpetisk neuralgi (PHN). ZOSTAVAX är indicerat för immunisering av personer som är 50 år eller däröver. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Individer skall få en singeldos (0,65 ml) administrerad subkutant. Behovet av ytterligare en dos är för närvarande okänt. Se avsnitt 5.1. Pediatrisk population ZOSTAVAX är inte indicerat för förebyggande av primär varicellainfektion (vattkoppor) och skall inte användas på barn och ungdomar. Administreringssätt Vaccinet skall injiceras SUBKUTANT, helst i deltoideumområdet. 14

15 Får ej injiceras intravaskulärt. För försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet se avsnitt 6.6. För instruktioner om beredning av läkemedlet före administrering se avsnitt Kontraindikationer Känd överkänslighet mot den aktiva substansen, mot något hjälpämne eller mot restspårmängder (t.ex. neomycin) (se avsnitt 4.4 och 6.1). Primära och förvärvade immunbristtillstånd på grund av sådana sjukdomar som: akuta och kroniska leukemier; lymfom; övriga tillstånd som påverkar benmärgen eller lymfsystemet; immunsuppression på grund av HIV/AIDS; cellulära immunbrister. Immunsuppressiv terapi (inklusive kortikosteroider i höga doser); ZOSTAVAX är dock inte kontraindicerat för användning till personer som får topiska/inhalerade kortikosteroider eller låga doser av systemiska kortikosteroider, eller till patienter som får kortikosteroider som ersättningsterapi, t.ex. för binjuresvikt (se avsnitt 4.8 och 5.1). Aktiv obehandlad tuberkulos. Graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6). 4.4 Varningar och försiktighet Relevant medicinsk behandling och övervakning skall alltid finnas snabbt tillgänglig i fall av en sällsynt anafylaktisk/anafylaktoid reaktion efter vaccinadministreringen, eftersom det finns en risk för överkänslighetsreaktioner, inte bara mot de aktiva substanserna, utan även mot hjälpämnena och spårmängder (t.ex. neomycin) som förekommer i vaccinet (se avsnitt 4.3, 4.8 och 6.1). Neomycinallergi manifesteras vanligtvis som en kontaktdermatit. Kontaktdermatit på grund av neomycin i anamnesen är dock inte någon kontraindikation mot att få vaccin med levande virus. Innan kvinnor i fertil ålder kan vaccineras måste graviditet uteslutas och effektiv preventivmetod skall användas under 3 månader efter vaccinationen (se avsnitt 4.3 och 4.6). ZOSTAVAX är inte indicerat för behandling av herpes zoster eller PHN. Om patienten har feber bör vaccinationen eventuellt uppskjutas. Liksom med alla vacciner leder vaccination med ZOSTAVAX eventuellt inte till skydd hos alla som vaccineras. Se avsnitt 5.1. Säkerheten och effekten för ZOSTAVAX har inte fastställts på vuxna med känd HIV-infektion med eller utan tecken på immunsuppression (se avsnitt 4.3). Överföring I kliniska prövningar med ZOSTAVAX har ingen överföring av vaccinviruset rapporterats. Erfarenheter efter godkännandet av varicella-vacciner tyder dock på att överföring av vaccinvirus kan förekomma i sällsynta fall mellan vaccinerade personer som utvecklar ett varicella-liknande hudutslag och mottagliga kontakter (till exempel barnbarn i späd ålder som är mottagliga för varizella zoster-virus). Överföring av vaccinvirus från varicella-vaccinerade personer som inte utvecklar varicella-liknande hudutslag har rapporterats. Detta utgör en teoretisk risk vid vaccination med ZOSTAVAX. Risken att överföra det 15

16 försvagade vaccinviruset från en vaccinerad person till en känslig kontakt skall vägas mot risken för att utveckla en naturlig zoster och potentiellt överföra VZV av vildtyp till en känslig kontakt. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner ZOSTAVAX kan administreras samtidigt med inaktiverat influensavaccin som separata injektioner och på olika ställen på kroppen (se avsnitt 5.1). ZOSTAVAX och 23-valent polysackaridvaccin mot pneumokockinfektioner skall inte ges samtidigt eftersom samtidig användning i en klinisk prövning resulterade i reducerad immunogenicitet av ZOSTAVAX (se avsnitt 5.1). För närvarande saknas data om samtidig användning med andra vacciner. Samtidig administrering av ZOSTAVAX och virushämmande läkemedel som man vet är effektiva mot VZV har inte utvärderats. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Det saknas data från behandling av gravida kvinnor. Det är också okänt om ZOSTAVAX kan ge fosterskador när det administreras till en gravid kvinna eller om det kan påverka reproduktionsförmågan. Naturligt förekommande infektioner med varicella zoster-virus ger dock ibland fosterskador. Eftersom ZOSTAVAX inte är indicerat till individer under 50 år, är ZOSTAVAX inte avsedd för administrering till gravida kvinnor. Graviditet bör under alla omständigheter undvikas under 3 månader efter vaccination. (se avsnitt 4.3 och 4.4). Amning Det är okänt om VZV utsöndras i bröstmjölk. Därför, eftersom vissa virus utsöndras i bröstmjölk, skall administrering av ZOSTAVAX till ammande kvinnor ske med försiktighet. Fertilitet ZOSTAVAX har inte utvärderats i fertilitetsstudier. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts av effekten på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. ZOSTAVAX förväntas emellertid ha ingen, eller endast försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen ZOSTAVAX har i kliniska prövningar utvärderats beträffande allmän säkerhet på mer än vuxna. Shingles Prevention Study (SPS) med försökspersoner i åldern 60 år och äldre I den största av dessa prövningar, Shingles Prevention Study (SPS), fick försökspatienter en singeldos av antingen den frusna beredningen av ZOSTAVAX (n=19 270) eller placebo (n=19 276) och kontrollerades beträffande säkerhet under hela studien. Under studien rapporterades vaccinrelaterade allvarliga biverkningar för 2 patienter som vaccinerats med ZOSTAVAX (astmaexacerbation och polymyalgia rheumatica) och 3 patienter som fick placebo (Goodpastures syndrom, anafylaktisk reaktion, och polymyalgia rheumatica). 16

17 I substudien för kontroll av biverkningar gavs en subgrupp av individer från SPS (n=3 345 fick ZOSTAVAX och n=3 271 fick placebo) vaccinationsrapportkort för att notera biverkningar som inträffade från dag 0 till 42 efter vaccinationen förutom att de genomgick rutinmässiga säkerhetskontroller under hela studien. De vaccinrelaterade biverkningar vid injektionsstället och systemiska biverkningar som rapporterades med en signifikant högre incidens i vaccingruppen jämfört med placebogruppen i substudien för biverkningskontroll, anges i tabell 1. De flesta av dessa biverkningar rapporterades vara lindriga. I tabell 1 framgår även ytterligare biverkningar, som har spontanrapporterats genom övervakning efter introduktion på marknaden. Den totala incidensen av vaccinrelaterade biverkningar vid injektionsstället var signifikant högre för patienter som vaccinerats med ZOSTAVAX jämfört med patienter som fått placebo (48 % för ZOSTAVAX och 17 % för placebo). Återstoden av patienter i SPS genomgick rutinmässig säkerhetskontroll, men fick inga rapportkort. Typerna av händelser som rapporterades för dessa patienter var generellt sett likvärdiga med subgruppen patienter i substudien för biverkningskontroll. Inom den 42 dagar långa rapportperioden efter vaccinationen i SPS var antalet rapporterade zosteriforma hudutslag bland alla patienter litet (17 för ZOSTAVAX, 36 för placebo; p=0,009). Från 41 av dessa 53 zosteriforma hudutslag fanns prover som var tillgängliga och lämpliga för PCR-testning. VZV av vildtyp upptäcktes i 25 (5 för ZOSTAVAX, 20 för placebo) av dessa prover. Oka/Merck-stammen av VZV upptäcktes inte i något av dessa prover. Inom samma 42-dagars rapporteringsperiod efter vaccination i SPS var även antalet (n=59) rapporterade varicella-liknande hudutslag litet. Från 10 av dessa varicella-liknande hudutslag fanns prover som var tillgängliga och lämpliga för PCR-testning. VZV upptäcktes inte i något av dessa prover. ZOSTAVAX Efficacy and Safety Trial (ZEST) med försökspersoner i åldern 50 till 59 år I ZEST-studien fick försökspersonerna en singeldos av antingen ZOSTAVAX (n=11 184) eller placebo (n=11 221) och övervakades med avseende på säkerhet under hela studien. Under studien rapporterades en vaccinrelaterad allvarlig biverkning hos en försöksperson som vaccinerats med ZOSTAVAX (anafylaktisk reaktion). Alla försökspersoner fick ett vaccinationsrapportkort (VRK) för att registrera biverkningar som inträffade från dag 1 till 42 efter vaccination förutom att de genomgå rutinmässiga säkerhetskontroller under hela studien. De vaccinrelaterade biverkningarna vid injektionsstället och de systemiska biverkningar som rapporterades i ZEST-studien presenteras i tabell 1. Tabell 1 omfattar även ytterligare biverkningar, som har spontanrapporterats genom övervakning efter introduktion på marknaden. Den totala incidensen av vaccinrelaterade biverkningar vid injektionsstället var signifikant högre för patienter som vaccinerats med ZOSTAVAX jämfört med patienter som fått placebo (63,9 % för ZOSTAVAX och 14,4 % för placebo). De flesta av dessa biverkningar rapporterades vara lindriga. Inom den 42 dagar långa rapportperioden efter vaccination i ZEST rapporterades zosteriforma hudutslag som inte fanns vid injektionsstället av 34 patienter (19 för ZOSTAVAX och 15 för placebo). Av de 24 prover som var tillgängliga och lämpliga för PCR (Polymerase Chain Reaction) upptäcktes VZV av vildtyp i 10 (3 för ZOSTAVAX, 7 för placebo) av dessa prover. Oka/Merck-stammen av VZV upptäcktes inte i något av dessa prover. 17

18 Inom samma 42 dagar långa rapportperiod efter vaccination i ZEST rapporterades varicella-liknande hudutslag av 124 patienter (69 för ZOSTAVAX och 55 för placebo). Av de 23 prover som var tillgängliga och lämpliga för PCR-test upptäcktes VZV i ett av dessa prover från den patientgrupp som fick ZOSTAVAX, men virusstammen (vildtyp eller Oka/Merck-stam) kunde inte fastställas. Andra studier I andra kliniska prövningar till stöd för det första godkännandet av den frusna beredningen av ZOSTAVAX var även de rapporterade frekvenserna av zosteriforma och varicella-liknande hudutslag som inte fanns vid injektionsstället inom 42 dagar efter vaccination låga både hos de som fått zoster-vaccin och de som fått placebo. Från 10 av de 17 rapporterade zosteriforma och varicella-liknande hudutslagen, som inte fanns vid injektionsstället, fanns prover tillgängliga och lämpliga för PCR-testning. Oka/Merckstammen identifierades med PCR-analys från lesionsprover från endast två patienter som rapporterade varicella-liknande hudutslag (debut dag 8 och 17). I andra kliniska prövningar som utvärderade ZOSTAVAX till patienter som var 50 år eller äldre, inklusive en studie med samtidig administrering av inaktiverat influensavaccin, var säkerhetsprofilen generellt sett liknande den som sågs i SPS-substudien för biverkningskontroll. I dessa prövningar rapporterades dock en högre frekvens av biverkningar vid injektionsstället med lindrig till måttlig intensitet bland patienter som var år jämfört med patienter som var 60 år (se avsnitt 5.1). Data från en klinisk prövning påvisade att den föreliggande kylda beredningen i allmänhet tolererades väl med en säkerhetsprofil jämförbar med den hos den frusna beredningen. I en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning, i vilken ZOSTAVAX administrerades till 100 patienter som var 50 år eller äldre och som haft herpes zoster (HZ) före vaccination, var säkerhetsprofilen generellt sett liknande den som sågs i SPS-substudien för biverkningskontroll. Baserat på begränsade data från 2 kliniska prövningar som rekryterade VZV-seronegativa patienter eller patienter med låg seropositivitet (27 patienter som var 30 år eller äldre fick levande försvagat zostervaccin) var reaktioner på injektionsstället och systemiska biverkningar i allmänhet likvärdiga med dem som rapporterades av andra patienter som fick ZOSTAVAX i kliniska prövningar. Två av de 27 patienterna rapporterade feber. Inga patienter rapporterade varicellaliknande eller herpes zoster-liknande hudutslag. Inga allvarliga vaccinrelaterade biverkningar rapporterades. I en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning administrerades ZOSTAVAX till 206 patienter som var 60 år eller äldre som fick kronisk/underhållsbehandling med systemiska kortikosteroider med en daglig dos motsvarande 5 till 20 mg prednison under minst 2 veckor innan inklusion, och under 6 veckor eller mer efter vaccination för att utvärdera immunogenicitet och säkerhetsprofil för ZOSTAVAX. I denna kliniska studie, var säkerhetsprofilen i stort sett jämförbar med den som observerats i substudien av SPS för biverkningsmonitorering (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer avseende kortikosteroider). b. Sammanfattning av biverkningar i tabellform Tabell 1 visar de vaccinrelaterade biverkningar vid injektionsstället och de systemiska biverkningar som rapporterades med en signifikant högre incidens jämfört med placebogruppen i substudien för biverkningskontroll. De är rankade efter frekvens med följande indelning: [Mycket vanlig ( 1/10); Vanlig ( 1/100, <1/10); 18

19 Mindre vanlig ( 1/1 000, <1/100); Sällsynt ( 1/10 000, <1/1 000); Mycket sällsynt (<1/10 000)] Tabell 1 inkluderar ytterligare biverkningar som har spontanrapporterats genom övervakning efter introduktion på marknaden. Eftersom dessa biverkningar rapporteras frivilligt från en population av okänd storlek, är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta frekvens eller att säkerställa ett kausalt samband till exponering av vaccinet. Följaktligen betecknas frekvensen av dessa incidenter som ingen känd frekvens. Tabell 1 MedDRA klassificering av Biverkningar Frekvens organsystem Blodet och lymfsystemet Lymfadenopati (cervikal, axillär) Ingen känd frekvens** Immunsystemet Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner Ingen känd frekvens** Centrala och perifera Huvudvärk Vanlig nervsystemet Magtarmkanalen Illamående Ingen känd frekvens ** Hud och subkutan vävnad Utslag Ingen känd frekvens** Muskuloskeletala systemet och bindväv Artralgi, myalgi Ingen känd frekvens** Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället Smärta i extremitet Erytem *, smärta/ömhet *, svullnad *, pruritus Hematom, värmekänsla, induration Vanlig Mycket vanlig Vanlig Utslag, urtikaria, pyrexi Ingen känd frekvens ** Infektioner och infestationer Varicella Mycket sällsynt * Flera biverkningar var förväntade (inom 5 dagar efter vaccination). ** Biverkningar efter introduktion på marknaden (frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningar vid injektionsstället 4.9 Överdosering Administrering av högre doser ZOSTAVAX än rekommenderat rapporterades sällan och biverkningsprofilen var jämförbar med den som observerades vid den rekommenderade dosen av ZOSTAVAX. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Vacciner, virusvaccin; ATC-kod: J07BK02 19

20 Verkningsmekanism Alla som har smittats med VZV, inklusive de som saknar en klinisk sjukdomshistoria med varicella, löper risk att utveckla herpes zoster. Denna risk verkar vara kausalt relaterad till en nedgång i VZV-specifik immunitet. ZOSTAVAX har visat sig förstärka VZV-specifik immunitet, vilket anses vara mekanismen med vilken det skyddar mot herpes zoster och dess komplikationer (Se Immunogenicitet). Utvärdering av klinisk effekt av ZOSTAVAX Shingles Prevention Study (SPS) med försökspersoner i åldern 60 år och äldre ZOSTAVAX reducerade signifikant risken för att utveckla herpes zoster och PHN jämfört med placebo. Dessutom reducerade ZOSTAVAX signifikant herpes zoster-associerad smärta enligt mätning av HZsmärtpoäng för "Burden of Illness" (BOI) (se resultat och definition i Tabell 2). Tabell 2 Effekt av ZOSTAVAX jämfört med placebo i studien för bältrosprevention Resultatmått Vaccinets effekt* 95 % KI Zosterincidens 51% 44 till 58% Incidens av PHN** 67% 48 till 79% HZ-smärta BOI*** 61% 51 till 69% *Vaccinets effekt = relativ reduktion av resultatmåttsmätningen i vaccingruppen jämfört med placebogruppen **Kliniskt signifikant zoster-associerad smärta som kvarstår eller uppstår minst 90 dagar efter debuten av hudutslag. ***HZ-smärta enligt BOI-poäng är en sammansatt poäng som innefattar incidensen, svårighetsgraden och varaktigheten av akut och kronisk zoster-associerad smärta över en 6-månaders uppföljningsperiod. I Shingles Prevention Study (SPS), en placebokontrollerad, dubbelblind klinisk prövning av ZOSTAVAX randomiserades patienter, 60 år och äldre, till att få en singeldos av antingen ZOSTAVAX (n=19 270) eller placebo (n=19 276). ZOSTAVAX sänkte signifikant incidensen av herpes zoster jämfört med placebo (315 [5,4/1 000 personår] respektive 642 fall [11,1/1 000 personår], p<0,001). Skyddseffekten av ZOSTAVAX mot zoster var 51 % (95 % KI: [44 till 58 %]). ZOSTAVAX reducerade incidensen av zoster med 64 % (95 % KI: [56 till 71 %]) hos individer år och med 38 % (95 % KI: [25 till 48 %]) hos individer > 70 år. I SPS sågs reduktion av zoster i nästan alla dermatom. Oftalmisk zoster uppkom hos 35 patienter som vaccinerats med ZOSTAVAX jämfört med 69 patienter som fick placebo. Försämrad syn uppkom hos 2 patienter som vaccinerats med ZOSTAVAX jämfört med 9 patienter som fick placebo. ZOSTAVAX sänkte incidensen av PHN jämfört med placebo (27 [0,5/1 000 personår] respektive 80 fall [1,4/1 000 personår], p<0.001). I den här prövningen var definitionen av PHN kliniskt signifikant zosterassocierad smärta som kvarstår eller uppstår minst 90 dagar efter debuten av hudutslag. Skyddseffekten av ZOSTAVAX mot PHN var 67 % (95 % KI: [48 till 79 %]). När man enbart refererar till patienter som utvecklade zoster fanns en minskad risk för att därefter utveckla PHN. I vaccingruppen var risken för att utveckla PHN efter zoster 9 % (27/315), medan den i placebogruppen var 13 % (80/642). Denna effekt var mer uttalad i gruppen med äldre patienter (>70 år), där risken att utveckla PHN efter zoster var reducerad till 10 % i vaccingruppen jämfört med 19 % i placebogruppen. 20