2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller 2,0 mg cyproteronacetat och 35 mikrogram etinylestradiol.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Diane 2 mg/35 mikrogram, tablett. 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller 2,0 mg cyproteronacetat och 35 mikrogram etinylestradiol. Hjälpämnen med känd effekt: Laktosmonohydrat 31,1 mg/tablett, sackaros För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Tablett. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av måttlig till svår akne relaterad till androgenkänslighet (med eller utan seborré) och/eller hirsutism hos kvinnor i fertil ålder. Diane ska endast användas för behandling av akne efter uteblivet svar på topikal behandling eller systemisk antibiotikabehandling. Eftersom Diane även verkar som ett hormonellt preventivmedel ska det inte användas i kombination med andra hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.3). 4.2 Dosering och administreringssätt Administreringssätt För oralt bruk. Dosering Diane ska tas regelbundet. Ett oregelbundet intag kan leda till mellanblödningar och medföra en försämring av både den antikonceptionella och den terapeutiska effekten. Eventuell användning av annat hormonellt preventivmedel ska avbrytas. Varje behandlingscykel består av 21 dagars tablettintag och ett 7-dagars uppehåll utan tabletter (3 veckors behandling, 1 veckas uppehåll). Behandlingstid Tiden till symtomlindring är minst tre månader. Behovet av fortsatt behandling ska regelbundet utvärderas av behandlande läkare. Första behandlingscykeln: 1 tablett dagligen vid samma tidpunkt i 21 dagar med början på menstruationens första blödningsdag. Därefter görs ett 7 dagars tablettfritt uppehåll. Under den tablettfria perioden

2 inträffar vanligtvis en bortfallsblödning. Den första behandlingscykeln blir något kortare än vanligt, medan följande cykler kommer att sträcka sig över fyra veckor. Fortsatt behandling: Efter de 7 tablettfria dagarna påbörjas en ny tablettkarta om 21 tabletter även om bortfallsblödningen fortfarande pågår. Denna samt påföljande tablettkartor påbörjas på samma veckodag som den första tablettkartan. Om bortfallsblödningen uteblir ska graviditet uteslutas innan behandlingen med Diane fortsätter. Om graviditet misstänks, ska läkemedelsbehandlingen avbrytas. Diane förhindrar ägglossning och därmed befruktning även om den antikonceptionella effekten ej är dokumenterad enligt nu gällande krav. Patienter som använder Diane ska därför inte använda sig av ytterligare ett hormonellt antikonceptionsmedel, eftersom detta inte är nödvändigt för att förhindra graviditet och dessutom kommer att utsätta patienten för en alltför hög dos av hormoner. Detta förutsätter att angiven dosering och administrering följs. Om man har glömt att ta tabletter Om det har gått mindre än 12 timmar sedan tabletten skulle ha tagits är det preventiva skyddet inte nedsatt. Tabletten bör tas så snart som möjligt och nästa tablett tas sedan vid ordinarie tidpunkt. Om det har gått mer än 12 timmar sedan tabletten skulle ha tagits, kan den preventiva säkerheten vara nedsatt. Följande två grundregler gäller vid glömd tablett: 1. Tablettuppehållet får aldrig överskrida 7 dagar 2. 7 dagars oavbrutet tablettintag krävs för att uppnå tillräcklig hämning av ägglossningen Vid glömda tabletter och vid utebliven bortfallsblödning under det första normala tablettuppehållet, bör möjligheten för graviditet beaktas. Vid glömd tablett, liksom vid kraftiga gastrointestinala störningar då absorptionen kan vara ofullständig, bör extra kontraceptivt skydd användas och läkare eller barnmorska bör kontaktas för rådgivning. Vid kräkningar eller kraftig diarré inom 3-4 timmar efter tablettintaget, gäller de råd vid glömda tabletter som ges ovan. Om recidiv uppkommer efter utsättandet kan behandlingen återupptas. Om behandlingen återupptas (efter ett tablettuppehåll på 4 veckor eller längre) ska den ökade risken för VTE övervägas (se avsnitt 4.4). Särskilda patientgrupper Barn och ungdomar Diane ska endast användas efter första menstruation. Äldre Diane ska inte användas efter menopaus. Patienter med nedsatt leverfunktion Diane är kontraindicerad hos kvinnor med pågående leversjukdom med nedsatt leverfunktion, se avsnitt 4.3.

3 Patienter med nedsatt njurfunktion Diane har inte specifikt studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Tillgängliga data föranleder ingen ändring i behandling av dessa patienter. 4.3 Kontraindikationer Diane ska inte användas vid något av följande tillstånd. Om något av tillstånden skulle uppträda för första gången under behandlingen ska den avslutas. - Samtidig användning av annat hormonellt preventivmedel (se avsnitt 4.1). - Pågående eller tidigare venös trombos (djup ventrombos, lungembolism) inklusive familjär förekomst (VTE hos syskon eller förälder vid relativt låg ålder). - Pågående eller tidigare arteriell trombos (t.ex. myokardinfarkt) eller prodromala tillstånd (t.ex. angina pectoris och transitorisk ischemisk attack). - Pågående eller tidigare cerebrovaskulär händelse. - Förekomst av en allvarlig riskfaktor eller flera riskfaktorer för venös eller arteriell trombos (se avsnitt 4.4) såsom: - diabetes mellitus med vaskulära symtom - svår hypertoni - svår dyslipoproteinemi. - Ärftlig eller förvärvad disposition för venös eller arteriell trombos, såsom aktiverat protein C-(APC)-resistens, antitrombin-iii-brist, protein C-brist, protein S-brist, hyperhomocysteinemi och antifosfolipidantikroppar (antikardiolipinantikroppar, lupus antikoagulans). - Migrän med fokala neurologiska symtom i anamnesen. - Östrogenberoende tumörer. - Odiagnostiserad vaginalblödning. - Pågående leversjukdom med nedsatt leverfunktion. - Känd eller misstänkt graviditet. - Amning. - Överkänslighet mot någon av de ingående komponenterna. Diane är kontraindicerat vid samtidig behandling med läkemedel som innehåller ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir (se avsnitt 4.4 och 4.5). Diane ska inte användas av män. 4.4 Varningar och försiktighet Varningar Om något av nedanstående tillstånd/riskfaktorer föreligger, bör fördelarna med användningen av Diane vägas mot de eventuella riskerna i varje enskilt fall och diskuteras med kvinnan innan hon beslutar sig för att ta läkemedlet. Vid försämring, exacerbation eller debut av någon av dessa tillstånd eller riskfaktorer ska kvinnan kontakta läkare. Läkaren beslutar sedan om användningen av Diane ska avbrytas. Diane innehåller gestagenet cyproteronacetat och östrogenet etinylestradiol och ges 21 dagar under en månadscykel. Diane har en sammansättning som liknar den i kombinerade p-piller. Behandlingstid

4 Tid till symtomlindring är minst tre månader. Behovet av fortsatt behandling ska regelbundet utvärderas av behandlande läkare (se avsnitt 4.2). Cirkulationsrubbningar Epidemiologiska studier har antytt ett samband mellan användningen av p-piller av kombinationstyp liknande Diane och en ökad risk för arteriell och venös trombotisk och tromboembolisk sjukdom som hjärtinfarkt, stroke, djup ventrombos och lungemboli. Dessa sjukdomar är sällsynta. Venös tromboembolism (VTE) manifesterad som djup ventrombos och/eller lungemboli kan inträffa under användning av alla p-piller av kombinationstyp Användning av Diane medför en ökad risk för venös tromboembolism (VTE) jämfört med ingen användning. Den förhöjda risken för VTE är störst under det första året av behandling, eller vid återupptagande eller byte till behandling med Diane efter ett behandlingsfritt intervall på minst en månad. Venös tromboembolism kan ha dödlig utgång i 1-2 % av fallen. Den ungefärliga incidensen av VTE hos användare av p-piller med östrogen i låga doser (<0,05 mg etinylestradiol) är upp till 4 per kvinnoår, jämfört med 0,5-1 per kvinnoår hos kvinnor som inte använder p-piller. Incidensen av VTE i anslutning till graviditet är 6 per graviditetsår. Epidemiologiska studier har visat att incidensen av VTE är 1,5 till 2 gånger högre hos användare av Diane än hos användare av levonorgestrelinnehållande kombinerade p-piller och kan vara densamma som risken associerad med kombinerade p- piller som innehåller desogestrel/gestoden/drospirenon. Bland kvinnor som använder Diane finns det troligen patienter som kan ha en egen förhöjd kardiovaskulär risk, t ex den risk som är förenad med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS). Epidemiologiska studier har också associerat användning av kombinerade hormonella preventivmedel med en ökad risk för arteriell (myokardinfarkt, transitorisk ischemisk attack) tromboembolism. I mycket sällsynta fall har trombos i andra blodkärl, t.ex. vener och artärer i levern, mesenteriet, njurarna, hjärnan eller retina, rapporterats hos användare av kombinerade hormonella preventivmedel. Symtom på venös eller arteriell trombos/tromboembolisk sjukdom eller på cerebrovaskulär sjukdom kan inkludera: - ovanlig, ensidig bensmärta och/eller svullnad - plötslig svår smärta i bröstet med eller utan utstrålning i vänster arm - plötslig andnöd - plötsliga hostattacker - ovanlig, kraftig, långvarig huvudvärk - plötsligt partiellt eller fullständigt synbortfall - dubbelseende - sluddrigt tal eller afasi - svindel - kollaps med eller utan fokal kramp - matthet eller en mycket uttalad domning som plötsligt uppträder i ena kroppshalvan eller en del av kroppen - motoriska störningar - akut buk

5 Risken för venösa tromboemboliska komplikationer ökar med: - stigande ålder - rökning (risken ökar ytterligare vid stor cigarettkonsumtion och med stigande ålder, särskilt hos kvinnor över 35 år. Kvinnor över 35 år ska starkt avrådas från att röka om de vill använda Diane). - förekomst i familjen(venös tromboembolim hos syskon eller en förälder i relativt ung ålder). Vid misstanke om hereditär predisposition, bör kvinnan remitteras till specialist för konsultation innan beslut om användning av något hormonellt preventivmedel fattas. - långvarig immobilisering, större kirurgiskt ingrepp, kirurgiskt ingrepp i benen eller större trauma. I dessa fall är det tillrådligt att sätta ut användning (vid elektiv kirurgi minst fyra veckor i förväg) och inte återuppta den förrän två veckor efter fullständig remobilisering. Antitrombosbehandling bör övervägas om Diane inte har satts ut i förväg. - uttalad fetma (BMI över 30 kg/m 2 ) - det råder ej konsensus om den eventuella roll som åderbråck och ytliga tromboflebiter har för utveckling av venös trombos Risken för arteriella tromboemboliska komplikationer eller cerebrovaskulär sjukdom ökar med: - stigande ålder - rökning (risken ökar ytterligare vid stor cigarettkonsumtion och med stigande ålder, särskilt hos kvinnor över 35 år. Kvinnor över 35 år ska starkt avrådas från att röka om de vill använda Diane.) - dyslipoproteinemi - hypertoni - migrän - uttalad fetma (BMI över 30 kg/m 2 ) - förekomst i familjen (dvs arteriell tromboembolism hos syskon eller en förälder i relativt ungålder). Vid misstanke om hereditär predisposition, bör kvinnan remitteras till specialist för konsultation innan beslut om användning av något hormonellt preventivmedel fattas. - hjärtklaffsjukdom - förmaksflimmer Den ökade risken för tromboembolism i puerperiet måste övervägas (se avsnitt 4.6). Andra medicinska tillstånd som har associerats med kärlkomplikationer inkluderar diabetes mellitus, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk-uremiskt syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) samt sickle cell sjukdom. En ökad frekvens eller svårighetsgrad av migränanfall vid användning av Diane (som kan vara ett tidigt tecken på en cerebrovaskulär incident) kan vara skäl för att omedelbart avbryta användningen av Diane. Biokemiska faktorer som kan indikera ärftlig eller förvärvad predisponering för venös eller arteriell trombos inkluderar aktiverat protein C-(APC-) resistens, hyperhomocysteinemi, antitrombin-iii-brist, protein C-brist, protein S-brist, antifosfolipida antikroppar (antikardiolipinantikroppar, lupusantikoagulant).

6 Vid övervägande av för- och nackdelar bör läkaren ta i beaktning att adekvat behandling av ett givet tillstånd kan minska risken för trombos och att risken för utveckling av trombos under graviditet är högre än vid användning av lågdos p-piller (< 0,05 mg etinylestradiol). Kvinnor som använder Diane ska särskilt uppmanas om att kontakta läkare vid eventuella symtom på trombos. I händelse av misstänkt eller bekräftad trombos ska användning av Diane avbrytas. Adekvat antikonception ska sättas in på grund av antikoagulantias (kumariner) teratogenicitet. Tumörer En ökad risk för cervixcancer hos kvinnor som använt kombinerade p-piller under lång tid (>5 år) har rapporterats i vissa epidemiologiska studier, men fortsatt oenighet råder om i vilken omfattning detta kan vara resultat av ett sexuellt beteende och andra faktorer såsom humant papillomavirus (HPV). En metaanalys av 54 epidemiologiska studier visade på en något ökad relativ risk (RR = 1,24) att få bröstcancer diagnostiserad hos kvinnor som använder kombinerade p-piller. Den ökade risken försvinner gradvis under loppet av tio år efter avslutad användning. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 års ålder är den ökade risken för bröstcancerdiagnos hos användare och före detta användare av kombinerade p-piller liten i jämförelse med den generella risken för bröstcancer. Dessa studier visar inte på något kausalt samband. Det observerade mönstret för en ökad risk kan bero på att bröstcancer diagnostiseras tidigare hos p-piller, de biologiska effekterna av kombinerade p-piller eller en kombination av dessa. Bröstcancer som diagnostiseras hos de som någon gång använt p-piller tenderar att vara mindre kliniskt avancerade jämfört med cancer hos de som aldrig använt p- piller. I sällsynta fall har godartade levertumörer och, ännu mer sällan, maligna levertumörer rapporterats hos användare av kombinerade p-piller. I enstaka fall har dessa tumörer lett till livshotande intra-abdominala blödningar. Levertumör bör övervägas som differentialdiagnos när svår smärta i övre delen av buken, leverförstoring eller tecken på intra-abdominella blödningar uppträder hos kvinnor som använder kombinerade p-piller. Övriga tillstånd Kvinnor med hypertriglyceridemi eller sådan i familjeanamnesen kan ha en förhöjd risk för pankreatit vid användning av kombinerade p-piller. Även om små höjningar av blodtrycket har rapporterats hos många kvinnor som använder kombinerade p-piller eller Diane, är kliniskt relevanta höjningar sällsynta. Endast i dessa sällsynta fall finns skäl för att omedelbart avbryta användning av kombinerade p-piller eller Diane. Stiger blodtrycksvärden konstant eller en kliniskt signifikant blodtrycksökning inte svarat tillräckligt på blodtryckssänkande behandling hos kvinnor som redan har hypertoni, måste det kombinerade p-pillret eller Diane sättas ut. När det anses lämpligt kan användningen av ett kombinerat p-piller eller Diane återupptas om normala blodtrycksvärden uppnås med blodtryckssänkande terapi. Följande tillstånd har rapporterats förekomma eller förvärras både i samband med graviditet och vid användning av kombinerade p-piller, men det finns inte övertygande bevis för ett samband med användning av kombinerade p-piller: epilepsi, gulsot och/eller klåda relaterad till kolestas, gallsten, porfyri s, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt-uremiskt syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, otosklerosrelaterad hörselnedsättning.

7 Hos kvinnor med ärftlighet för angioödem kan exogena östrogener inducera eller förvärra symtom på angioödem. Akuta eller kroniska störningar i leverfunktionen kan göra det nödvändigt att sätta ut användningen av Diane tills värdena för leverfunktionen återgår till normala. Recidiv av kolestatisk gulsot och/eller kolestasrelaterad klåda som tidigare uppträtt under en graviditet eller under tidigare användning av könshormoner gör det nödvändigt att avbryta användningen av kombinerade p-piller. Även om kombinerade p-piller kan påverka den perifera insulinresistansen och glukostoleransen, finns det inga bevis för att det är nödvändigt att ändra doseringen hos diabetiker som använder kombinerade p-piller i lågdos (innehåller <0,05 mg etinylestradiol). Kvinnor som har diabetes bör dock stå under noggrann läkarkontroll, speciellt under den första tiden med kombinerade p-piller. Crohns sjukdom och ulcerös kolit har associerats med användning av kombinerade p-piller. Ibland kan kloasma förekomma, särskilt hos kvinnor som haft kloasma under tidigare graviditet. Kvinnor med benägenhet för kloasma bör undvika solexponering eller exponering för ultraviolett ljus under användning av kombinerade p-piller. Diane innehåller laktos och sackaros. Patienter med något av följande ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist, glukosgalaktosmalabsorbtion, fruktosintolearans eller sukras-isomaltas-brist. Transaminasstegring I kliniska studier med patienter som behandlas för hepatit C-virusinfektioner (HCV) med läkemedel som innehåller ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir, med eller utan ribavirin, sågs en transaminasstegring som var mer än 5 gånger högre än den normala övre gränsen. Transaminasstegringen inträffade signifikant oftare hos kvinnor som använde etinylestradiolinnehållande läkemedel, såsom kombinerade preventivmedel (CHCs) (se avsnitt 4.3 och 4.5). Medicinsk undersökning/konsultation Innan behandling med Diane påbörjas eller återinsätts bör en fullständig anamnes upptas (inklusive familjeanamnes) och graviditet ska uteslutas. Blodtrycket bör mätas och en allmän undersökning bör utföras med tanke på kontraindikationerna (avsnitt 4.3) och varningarna (se avsnitt 4.4). Kvinnan bör också uppmanas att noga läsa igenom bipacksedeln och följa de råd som ges i denna. Hur ofta kvinnan bör komma på kontroll och vilka slags undersökningar som bör utföras avgörs utifrån etablerad praxis och anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnor bör upplysas om att orala preventivmedel inte skyddar mot HIV-infektioner (AIDS) och andra sexuellt överförbara sjukdomar. Minskad effekt Säkerheten hos kombinerade p-piller kan försämras t.ex. vid glömd tablett (avsnitt 4.2), vid gastrointestinala störningar (se avsnitt 4.2) eller samtidig användning av andra läkemedel (se avsnitt 4.5).

8 Försämrad cykelkontroll Oregelbundna blödningar (spotting eller genombrottsblödning) kan förekomma med alla kombinerade p-piller, särskilt under de första månadernas användning och en tillvänjningsperiod på ca tre cykler behövs innan en utvärdering kan göras. Kvarstår de oregelbundna blödningarna eller om de uppträder efter tidigare regelbundna cykler, bör icke-hormonella orsaker övervägas och malignitet eller graviditet uteslutas. Abrasio kan också bli aktuellt. Hos vissa kvinnor kan bortfallsblödningen utebli under tablettuppehållet. Om p-pillret har tagits enligt anvisningarna före den första uteblivna bortfallsblödningen, eller om två bortfallsblödningar uteblir måste graviditet uteslutas innan kvinnan fortsätter använda kombinerade p-piller. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Observera: Produktresumé för andra samtidigt använda läkemedel bör konsulteras för att identifiera potentiella interaktioner. Interaktioner med leverinducerande läkemedel som kan orsaka ökat clearance av könshormoner kan leda till genombrottsblödning och/eller nedsatt kontraceptiv effekt. Enzyminduktion kan observeras redan efter några dagars behandling. Maximal enzyminduktion observeras i allmänhet inom några veckor. Efter avslutad behandling kan enzyminduktionen kvarstå i ungefär 4 veckor. Kvinnor som samtidigt behandlas med något av dessa läkemedel bör tillfälligt använda ett icke-hormonellt preventivmedel som tillägg för att undvika graviditet. Barriärmetod bör användas under hela behandlingen samt i ytterligare 28 dagar efter avslutad behandling. Om behandlingen med det interagerande läkemedlet pågår längre än antal tabletter i kartan, måste nästa karta med Diane påbörjas utan tablettfritt intervall. Substanser som ökar clearance av Diane (minskar effekten av Diane genom att inducera leverenzymer) t.ex.: fenytoin, barbiturater, primidon, karbamazepin, rifampicin, möjligen också oxkarbazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin och produkter innehållande johannesört (Hypericum perforatum). Substanser som har varierande effekt på clearance av Diane: Många HIV/HCV proteas inhibitorer (tex Ritonavir) och omvända transkriptashämmare av icke-nukleosid typ (tex Nevirapin) har rapporterats att potentiellt kunna påverka clearance Diane och där med den systemiska exponeringen av östrogen och progestin. Substanser som minskar clearance av kombinerade p-piller (enzymhämmare): Den kliniska relevansen av potentiella interaktioner med enzymhämmare är okänd. Samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare kan öka plasmakoncentrationer av östrogen eller progestin, eller båda. När doser med etoricoxib mg/dag tas samtidigt med ett kombinationspreparat som innehåller 35 mikrogram etinylestradiol ökar plasmakoncentrationen av etinylestradiol 1,4-1,6 gånger.

9 Dianes effekt på andra läkemedel P-piller kan påverka metabolismen av vissa andra läkemedel. Därmed kan koncentrationerna i plasma och vävnader antingen öka s (t.ex. ciklosporin) eller minska (t ex lamotrigin). Kliniska data visar att etinylestradiol hämmar clearance av CYP1A2-substrat vilket ger en svag (t.ex teofyllin) eller måttlig (t.ex tizanidin) ökning i plasmakoncentrationen för dessa. Farmakodynamiska interaktioner Samtidig behandling med läkemedel som innehåller ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir, med eller utan ribavirin kan öka risken för transaminasstegring (se avsnitt 4.3 och 4.4). Därför måste patienter som behandlas med Diane byta till ett alternativt preventivmedel (t.ex. endast gestagen-innehållande preventivmedel eller icke hormonella metoder) innan denna kombinationsbehandling påbörjas. Diane kan påbörjas igen 2 veckor efter att kombinationsbehandlingen avslutats. Laboratorietester Användningen av steroider för antikonception kan påverka resultaten av vissa laboratorietest inklusive biokemiska parametrar för lever-, sköldkörtel, binjure- och njurfunktioner, plasmanivåer för bärarproteiner (t.ex. kortikosteroidbindande globulin och lipid/lipoproteinfraktioner, parametrar för kolhydratmetabolismen och parametrar koagulation och fibrinolys). Förändringarna ligger vanligtvis inom normala laboratorievärden. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet Diane ska inte användas under graviditet. Om graviditet inträffar under användning av Diane ska behandlingen omedelbart avslutas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Om graviditet inträffar ska behandlingen omedelbart avbrytas. Amning Diane ska inte användas under amning. Användning av Diane kan leda till minskad mjölkproduktion. Cyproteronacetat och etinylestradiol passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även i terapeutiska doser. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har gjorts där påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner studerats. Inga effekter på förmågan att köra och använda maskiner har observerats hos användare av Diane. 4.8 Biverkningar Sammanfattning av säkerhetsprofilen De vanligaste rapporterade biverkningarna med Diane är illamående, magsmärta, viktökning, huvudvärk, nedstämdhet, humörsvängningar, bröstsmärtor, bröstspänning. Dessa inträffar hos >1% av användarna.

10 Det finns en ökad risk för tromboembolism för alla kvinnor som använder Diane (se avsnitt 4.4.) Tabell över biverkningar Klassificering av organsystem (MedDRA) Ögon Blodkärl Magtarmkanalen Vanliga (> 1/100, < 1/10) Illamående, magsmärta Mindre vanliga (>1/1000, < 1/100) Kräkningar, diarré Sällsynta (> 1/10 000, < 1/1000) Ökad känslighet vid användning av kontaktlinser Immunsystemet Överkänslighet Undersökningar Ökad vikt Minskad vikt Metabolism och Vätskeretention nutrition Centrala och perifera nervsystemet Huvudvärk Migrän Psykiska störningar Nedstämdhet/ humörsvängningar Reproduktionsorgan och bröstkörtel Hud och subkutan vävnad Bröstsmärtor, bröstspänning Minskad libido Bröstförstoring Utslag, urtikaria Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Tromboembolism Förhöjt blodtryck Ökad libido Sekretion från vagina, sekretion från bröst Erythema nodosum, erythema multiforme De mest passande MedDRA termerna (version 12.0) har använts för att beskriva en viss biverkning. Synonymer eller liknande tillstånd har inte tagits med men dessa bör tas i beaktande likväl Beskrivning av utvalda biverkningar En ökad risk för arteriella och venösa trombotiska och trombemboliska händelser, t.ex. myokardiell infarkt, stroke, transitoriska ischemiska attacker, venös trombos och lungemboli har observerats hos kvinnor som använder kombinerade hormonella preventivmedel, vilket diskuteras mer i detalj i avsnitt 4.4. Följande biverkningar har rapporterats hos användare av kombinerade p-piller, se text under avsnitt 4.4: - venösa tromboemboliska sjukdomar

11 - arteriella tromboemboliska sjukdomar - högt blodtryck - levertumörer - förekomst eller försämring av tillstånd där ett samband med användning av kombinerade p- piller inte är säkerställt: Crohns sjukdom, ulcerös kolit, epilepsi, uterint myom, porfyri, systemisk lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhams korea, hemolytisk uremiskt syndrom, kolestasisk gulsot - kloasma - akut eller kroniskt nedsatt leverfunktion kan göra det nödvändigt att avbryta behandlingen med kombinerade p-piller tills värdena i leverfunktionstester åter är normala. - hos kvinnor med ärftlighet för angioödem kan exogena östrogener inducera eller förvärra symtom på angioödem. Frekvensen av diagnosticerad bröstcancer är något ökad bland användare av kombinerade p- piller. Eftersom bröstcancer är sällsynt hos kvinnor under 40 år är denna ökning av antalet fall liten jämfört med den totala risken att drabbas av bröstcancer. Sambandet med användning av kombinerade p-piller är okänt. För ytterligare information, se avsnitten 4.3 samt 4.4. Interaktioner Genombrottsblödning och/eller utebliven preventiv effekt kan bero på interaktioner av andra läkemedel (enzyminducerare) med p-piller (se avsnitt 4.5). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan) Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Det finns inga rapporterade fall av överdosering med Diane. Symtom som kan uppträda i samband med överdosering är illamående, kräkningar samt bortfallsblödning. Bortfallsblödning kan även ske hos flickor före den första menstruationen, om de av misstag tagit läkemedlet. Ingen speciell antidot finns, behandlingen ska vara symtomatisk baserad på effekten av de ingående substanserna cyproteronacetat och etinylestradiol. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Könshormoner, antiandrogener och östrogener ATC-kod G03HB01 Talgkörteln och hårfollikeln bildar tillsammans en androgenkänslig hudkomponent. Akne och seborré är kliniska tillstånd till följd av rubbningar hos denna orsakade av t.ex. ökad känslighet eller förhöjda plasma-androgenhalter. Dianes två aktiva substanser motverkar detta hyper-androgena tillstånd: Cyproteronacetat är en kompetetiv antagonist som verkar på

12 androgenreceptorn, har hämmande effekt på androgensyntesen och minskar androgenhalten i blodet genom en antigonadotrop effekt. Denna antigonadotropa effekt förstärks av etinylestradiol som ökar halten av sexualhormon-bindande globulin (SHBG) i plasma, vilket leder till lägre nivåer av fritt, biologiskt aktivt androgen i blodet. Efter 3-4 månader har behandlingen ofta lett till en förbättring av akne och seborré. Om enbart cyproteronacetat ges till kvinnan uppkommer blödningsrubbningar, vilka minskar genom kombinationen med etinylestradiol. Diane hämmar ägglossningen och ändrar cervixsekretet. Utöver att förhindra graviditet har estradiol/progestogen i kombination förutom dess biverkningar - följande positiva effekter: Mer regelbundna menstruationscykler, mindre smärtor samt mindre blödningar under menstruationen. Det senare kan innebära att risken för järnbrist minskar. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Cyproteronacetat Absorption Cyproteronacetat absorberas snabbt och fullständigt efter oralt intag. Vid intag av Diane uppnås en maximal serumkoncentration av 15 ng/ml efter ca 1,6 timmar. Biotillgängligheten efter oral tillförsel är ca 88% jämfört med intramuskulär administrering. Distribution Cyproteronacetat är så gott som helt bundet till plasmaalbumin. Endast c:a 3,5-4,0 % av den totala serumkoncentrationen är obunden. Den skenbara distributionsvolymen av cyproteronacetat är ca 1000 liter. Metabolism Cyproteronacetat metaboliseras i stort sett fullständigt. Huvudmetaboliten i plasma har identifierats som 15 -OH-CPA vilken bildas via enzym CYP3A4 som tillhör cytokrom P450- systemet. Oralt clearance har rapporterats vara ca 3,6 ml/min/kg. Elimination Serumkoncentrationen av cyproteronacetat avtar i två faser med halveringstider på ca 0,8 timmar respektive 2,3 3,3 dagar. Cyproteronacetat utsöndras till viss del i oförändrad form. Metaboliterna utsöndras i urin och galla i förhållandet 1:2. Steady-state Farmakokinetiken för cyproteronacetat påverkas inte av SHBG-nivåer. Vid dagligt intag ökar serumkoncentrationen med en faktor 2,5 och steady-state nås under den senare halvan av en behandlingscykel. Etinylestradiol Absorption Etinylestradiol absorberas snabbt och fullständigt efter oralt intag. Maximal serumnivå på ca 71 pg/ml uppnås efter 1,6 timmar. Etinylestradiol genomgår en omfattande första-passagemetabolism, vilket resulterar i en genomsnittlig biotillgänglighet på ca 45% med stora interindividuella skillnader (20-65%).

13 Distribution Etinylestradiol binds i hög grad ospecifikt till albumin (cirka 98 %) och inducerar en ökning av serumkoncentrationen av SHBG. Den skenbara distributionsvolymen har rapporterats vara 2,8-8,6 l. Metabolism Etinylestradiol genomgår presystemisk konjugering i både tunntarmens slemhinna och levern. Etinylestradiol metaboliseras primärt via aromatisk hydroxylering, men ett brett spektrum av hydroxylerade och metylerade metaboliter bildas. Dessa förekommer både som fria metaboliter samt som konjugat (glukuronider och sulfater). Clearance har rapporterats vara 2,3-7 ml/min/kg. Etinylestradiol är in vitro en reversibel hämmare av CYP2C19, CYP1A1 och CYP1A2 samt även en mekanismbaserad hämmare av CYP3A4/5, CYP2C8 och CYP2J2. Elimination Serumkoncentrationen av etinylestradiol avtar i två faser med halveringstider på cirka 1 timme respektive timmar. Oförändrat etinylestradiol utsöndras inte. Metaboliterna av etinylestradiol utsöndras i urin och galla i förhållandet 4:6. Steady-state Steady-state-förhållanden nås under den senare hälften av behandlingscykeln då läkemedelshalterna i serum är 60 % högre jämfört med nivån efter en engångsdos. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Cyproteronacetat och etinylestradiol i kombination orsakade inte embryotoxicitet eller missbildningar i reproduktionstoxicitetstudier utförda på djur. Däremot förekom femininisering av hanfoster. Femininisering har ej setts hos pojkar vars mödrar tagit cyproteronacetat/etinylestradiol under den kritiska perioden då de yttre genitalierna differentieras. Cyproteonacetat är inte genotoxiskt i konventionella tester för att påvisa mutagenicitet eller kromosomala förändringar. Andra studier visar genotoxisk potential genom att cyproteronacetat binder kovalent till DNA och ökar DNA-reparationsaktiviteten i leverceller. I karcinogenicitetsstudier i mus och råtta inducerade cyproteronacetat tumörer i lever, bröst och hypofys vid terapeutiska doser. Den kliniska betydelsen av den potentiella genotoxiciteten av cyproteronacetat och inducering av tumörer i långtidsstudier på djur är oklar. Hittills har inte några epidemiologiska studier visat att en ökad risk för levertumörer föreligger vid användning av cyproteronacetat. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon , magnesiumstearat, sackaros, povidon , makrogol 6000, kalciumkarbonat, talk, glycerol, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172) och vax. 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant.

14 6.3 Hållbarhet 5 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Tabletterna är förpackade i en blisterkarta om 21 tabletter. Varje förpackning innehåller tre blisterkartor. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Bayer AB Box 606 SE Solna 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN